KR20050035250A - 바이시파딘 포뮬레이션 - Google Patents

바이시파딘 포뮬레이션 Download PDF

Info

Publication number
KR20050035250A
KR20050035250A KR1020057001706A KR20057001706A KR20050035250A KR 20050035250 A KR20050035250 A KR 20050035250A KR 1020057001706 A KR1020057001706 A KR 1020057001706A KR 20057001706 A KR20057001706 A KR 20057001706A KR 20050035250 A KR20050035250 A KR 20050035250A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
composition
unit dosage
dosage form
tablet
Prior art date
Application number
KR1020057001706A
Other languages
English (en)
Inventor
코드자넷
볼랜드브라이언
Original Assignee
나사임 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 나사임 리미티드 filed Critical 나사임 리미티드
Publication of KR20050035250A publication Critical patent/KR20050035250A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

조절 방출형 및 즉시 방출형 부분을 함유하는, 바이시파딘 및 그 염을 함유하는 단위 제형 조성물의 경구투여용 조성물 및 방법.

Description

바이시파딘 포뮬레이션 {BICIFADINE FORMULATION}
본 출원은 2003년 7월 31일자에 출원된 미국 가출원 제 60/339,852호의 이익을 주장한다.
다음 화학식의 화합물
및 그 염은 마취제가 아닌(즉, 그 작용에 있어서, 모르핀과 유사하지 않음) 진통제이다. 미국 특허 제 4,231,935호 및 미국 특허 제 4,196,120호를 참조하라. 화학식 I의 화합물은 바이시파딘을 포함한다. 통증을 없애기 위하여 상기 화학식 I의 화합물을 투여하는 데에 있어서, 환자의 혈액계 내에 상기 화합물을 잔존시킴으로써 활성을 매우 신속하고 강하게 개시한 후, 이 활성을 지속 유지시키는 방식으로 투여하는 것이 중요하다. 이것은 대수술 후 및 회복 단계 중에 나타나는 급성 통증을 앓고 있는 환자에게 있어 특히 중요하다. 제제를 투여할 경우 혹독한 통증을 급속히 완화시키고 장기간 이 통증 완화를 유지시킬 수 있는 진통제 및 이를 전달하는 방법을 개발하는 것이 요망되어져 왔다.
발명의 요약
본 발명에 따라, 투여될 경우, 통증이 급속히 완화되고 장기간 이 통증 완화가 유지되는, 통증을 경감시키는 화학식 I의 화합물 또는 그 염류를 함유하는 제형 및 이를 전달하는 방법이 개발되었다. 본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물을 통증 완화 유효량으로 함유하는 조성물, 즉 활성성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 약 25 mg 내지 약 600 mg, 약학적 허용가능한 담체 약 40 중량% 내지 60 중량%의 (전체 조성물 중량 기준), 및 하이드록시프로피 메틸 셀룰로스 서방형 기재 15 중량 % 내지 25 중량% (전체 조성물 중량 기준)을 함유하는 조성물을 경구용 단위 제형으로서 하루 1회 또는 2회 투여할 경우 통증 완화에 효과가 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 이러한 통증을 앓고 있는 환자의 통증을 줄이기 위한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염류를 함유하는 새로운 단위 제형 및 상기 제형을 투여하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 통증을 신속하고 급격히 완화시킨 후, 이 통증 환화를 장기간 지속킨다. 본 발명의 경구용 단위 제형은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용가능한 염류를 약 25 내지 600 mg, 친수성 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 폴리머 기재와 혼합된 약학적 허용가능한 담체를 함유하는 서방형(徐放型) 조성물이다. 본 발명에 따라 상기 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 폴리머 기재 조성물의 전체 중량에 대하여, 15 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 25 중량%를 사용하여, 환자의 혈액계(blood system) 내에 상기 활성 성분의 초기 급속 방출을 야기하여 통증을 즉시 경감시킨 후, 연장기간 동안 상기 화학식 I의 화합물의 저속 방출을 유지시키는 상기 화학식 I의 화합물의 조절 방출형 포뮬레이션을 생산한다는 것을 발견하였다. 본 발명에 따르면, 통증의 혹독한 정도에 따라 1일 1회 또는 2회 경구용 단위 제형을 투여함으로써 상기 유리한 결과를 달성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화합물 바이시파딘과 그의 다양한 광학 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 상기 이성질체는 순수한 형태일 수 있고, 또는 혼합물일 수 있다. 화학식 I의 화합물은 상기 화합물뿐만 아니라, 상기 화합물의 모든 형태를 포함한다.
본 발명에 따라서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염류를 유효량으로 투여함으로써 통증을 완화시킨다. 일반적으로, 경구 복용량으로는 1일 약 0.5mg/kg 내지 약 20mg/kg이 사용된다. 그러나, 경구용 단위 제형으로서 화학식 I의 화합물 또는 그 염의 투여량은 통증의 정도와 환자의 체중에 따라 다르며, 물론 의사의 재량으로 결정된다. 침습 수술후에 나타나는 급성 통증의 경우, 예컨대, 상기 경구용 단위 제형을 1일 2회 투여하는 것이 가장 좋다. 한편, 치통, 치과나 소수술 후에 나타나는 통증의 경우, 상기 경구용 제형을 1일 1회 투여하는 것도 충분할 수 있다. 본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염류를 함유하는 경구용 단위 제형은 1일 1회 또는 2회로 25 내지 600 mg 투여될 수 있다. 약 60 kg 내지 80 kg의 환자의 경우, 약 100 mg 내지 약 600 mg을 함유하는 경구용 단위 제형을 사용할 수 있으며, 일반적으로 약 200 내지 400 mg의 양으로 복용하는 것이 바람직하다. 상기 경구용 단위 제형은 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 통증이 적고, 체중이 60 kg 미만인 환자의 경우, 약 25 mg 내지 약 200 mg을 함유하는 경구용 단위 제형을 환자에 따라, 1일 1회 또는 2회 복용할 수 있다.
본 발명에 따라, 친수성 서방형 폴리머인, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 사용함으로써 유리한 결과를 얻을 수 있음을 발견하였다. 이 친수성 폴리머는 통증을 즉시 완화시킨 다음, 상기 활성 성분을 환자의 혈류내에 지속적으로 유지시킬 수 있다. 본 발명에 따라 사용된 상기 친수성 서방형 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 폴리머의 점도는 약 100 cps 내지 약 100,000 cps의 범위이다. 일반적으로, 바람직한 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 폴리머의 점도는 약 15,000 cps 내지 약 100,000 cps의 범위이다.
수용성 유체(aqueous fluids)에 노출시, 예컨대, 환자의 체내로 정제 등의 경구용 제형을 삼키면, 정제 표면은 축축해지고, 상기 폴리머는 수화되기 시작하여 겔층을 형성하게 된다. 상기 활성 성분의 용해 특성은 정제의 외층을 초기에 파열시킨다. 그리고 나서, 수분이 정제내로 침투하면 겔층은 팽창하여 겔층의 두께가 커지게 된다. 가용성 약물은 겔층을 통해 확산한다. 부수적으로, 정제의 외층은 완전히 수화되어 용해되며, 이러한 과정을 일반적으로 침식(erosion)이라 지칭한다. 수분은 이 정제가 용해될때 까지 정제 핵쪽으로 계속해서 침투한다. 상기 활성 성분의 이와 같은 초기 파열 방출은 제형 중에 즉시 방출 부분의 별도의 인클루젼(inclusion)을 필요로 하지 않고, 활성을 신속히 개시하는 데 충분하다. 이 폴리머는 화학식 I 또는 그 염의 활성 성분을 초기에 파열시킨 다음, 방출을 지속시키는 단계로 구성되는 방출을 일으킨다. 본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그 염을 함유하는 조성물이 방출되어서, 상기 활성 성분의 10% 이상이 15분 내에 방출되고, 상기 활성 성분의 50% 이상이 4시간 내에 방출되고, 상기 활성 성분의 85 % 이상이 12시간 내에 방출된다.
화학식 I의 화합물은 이들의 산첨가 염 형태일 수 있다. 용어 "약학적 허용가능한 염류"는 모화합물의 산첨가 염류를 지칭하며, 이러한 산첨가 염류는 모화합물의 약학적 특성 (예컨대, 독성, 효력 등)에 상당한 악효과를 미치지 않으며, 일반적으로 약학 분야에 사용된다. 이들 산첨가 염류는 본 분야의 숙련자에게 잘 알려진 방식으로 모화합물을 적당한 유기 또는 무기산으로 처리함으로써 제조된다. 염산염, 인산염, 구연산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 파모산염 및 황산염 산첨가 염류가 바람직하다. 특히 바람직한 것은, 염산염이다. 본 발명의 목적을 위해, 산첨가 염류가 모유리 염기와 동일하다는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명에 따라서, 경구용 단위 제형의 조성물은 담체를 함유한다. 적합한 담체로는 미결정 셀룰로스, 젖당, 자당, 과당, 포도당(glucose dextrose) 또는 기타 당류, 제2 인산 칼슘(diabasic calcium phosphate), 황산 칼슘, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 카올린, 만니톨, 락티톨, 말티톨, 크실리톨, 소르비톨, 또는 기타 당알코올류, 건식 전분, 텍스트린, 말토딕세트린 또는 기타 폴리사카라이드, 이노시톨, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 담체는 제2 인산 칼슘이다. 상기 조성물 중에 희석제 또는 담체는 조성물의 약 40 중량% 내지 60 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 사용하기 위한 바람직한 경구용 단위 제형은 정제이다. 본 발명의 단위 제형을 제조하는 데 있어, 약학적 경구용 단위 제형을 제조하는 어떠한 통상의 방법도 사용될 수 있다. 정제 등의 약학적 경구용 단위 제형은 통상의 첨가 포뮬레이션 성분을 1개 이상 함유한다. 이러한 성분들은 약학적 포뮬레이션 분야에 공지된 각종 부형제 중에서 선택된다. 원하는 경구용 제형의 특성에 따라, 이러한 제형을 정제로 제조하는 데 잘 알려진 용도로, 여러가지 성분들을 단독으로 또는 병용하여 선택할 수 있다. 이러한 성분들은 제한은 없으나, 활택제, 압착 보조제, 붕괴제, 윤활제, 접합제, 풍미제, 풍미 강화제, 감미제 및 방부제를 들 수 있다.
적합한 윤활제로는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 운모, 스테아르산 칼슘, 수소화 식용유, 안식향산 나트륨, 염화 나트륨, 류신 카르보왁스, 라우릴 황산 마그네슘, 콜로이드성 이산화 규소 및 글리세릴 모노스테아르산염을 들 수 있다. 적합한 활택제로서는 콜로이드성 실리카, 퓸드(fumed) 이산화 규소, 실리카, 운모, 퓸드 실리카, 석고, 및 글리세릴 모노스테아르산염을 들 수 있다.
본 발명에 따라, 경구용 표준 단위 제형을 제조하는 어떠한 통상의 방법도 사용할 수 있다. 정제를 제조하는데 있어서, 상기 혼합물을 통상의 방법으로 압착하여 본 발명의 정제를 제조할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "정제"라 함은 피복되든지 피복되지 않든지 관계 없이 모든 크기 및 형태의 압착된 약학적 투약 포뮬레이션을 망라하는 것을 의미한다. 피막용으로 사용될 수 있는 물질로서는 하이드록시프로필 셀룰로스, 산화티타늄, 운모, 감미제 및 착색제를 들 수 있다.
이하 실시예에 의해 본 발명을 좀더 자세히 설명할 것이다.
바이시파딘 HCl은 화학식 I의 화합물의 염산염이다.
엠컴프레스는 담체로서 제2 인산 칼슘이다.
메토셀 K100M은 2% 수용액에 대하여 점도가 100,000 cps인 친수성 폴리머 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 [HPMC]이다.
메토셀 K100LV는 2% 수용액에 대하여 점도가 100 cps인 친수성 폴리머 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 [HPMC]이다.
카르보폴 971P는 pH 7.5의 0.5% 용액에 대하여 점도가 4,000 내지 12,000인 폴리아크릴산 폴리머이다.
에어로실 200은 콜로이드성 이산화 규소이다.
아비셀 PH101은 미결정 셀룰로스이다.
용해 정제로서 나타낸 샘플 중의 화학식 I의 활성 성분의 함유량은 HPLC에 의해 결정되었다.
실시예 1
200 MG. 바이시파딘 HCl 정제의 제조
바이시파딘 HCl 200 mg - 하기 성분을 사용하여 서방형 정제를 제조하였다. 이하 표에 있어서, "% 조성물"은 조성물 전체 중량에 대한 성분의 중량%이다.
(i) 바이시파딘 HCl 200 mg SR 정제
배치크기 (batch size) : 5.2 kg
물질 % 조성물 Mg/정제
바이시파딘 HCl 31.25 200.0
메토셀 K100M 20.00 128.0
엠컴프레스 47.75 305.6
스테아르산 마그네슘 0.50 3.2
에어로실 0.50 3.2
상기 성분으로 부터 이하에 나타낸 방식으로 상기 정제를 제조하였다.
(1) 바이시파딘 HCl을 1 mm 체에 걸러, 폴리에틸렌으로 피복된 용기내에 모은다. 필요량의 무게를 정확히 잰다.
(2) 에어로실 200을 엠컴프레스 부분에 첨가한다. 2분간 자루 혼합(bag blend)하여 600 미크론 체에 거른다.
(3) 스테아르산 마그네슘을 엠컴프레스의 부분에 첨가한다. 2분간 자루 혼합하여 600 미크론 체에 거른다.
(4) 상기 성분을 V 원뿔(cone) 혼합기 (25L V 원뿔이 장착된 Pharmatech Mobile Multi-Blend Blender)에 옮겨 18 rpm으로 20분간 혼합시킨다.
첨가 순서
·엠컴프레스 1/2
·체에 거른 엠컴프레스/에어로실 혼합물
·체에 거른 바이시파딘 HCl
·메토셀 K100M
·잔여분의 엠컴프레스
(5) 체에 거른 엠컴프레스/스테아르산 마그네슘 혼합물을 첨가하여 18 rpm으로 3분간 더 혼합시킨다.
(6) 정제기 (Rotary tablet press) (Piccola Tablet Press)를 사용하여 상기 혼합물을 정제 모양으로 만든다
정제화 변수
·압축 속도 설정 6
·펀치 특징 18×8 mm 타원형 표준 콘케이브
·펀치 번호 5
·주압축력 설정 2.5
·필로메틱(filomatic) 속도 설정 4
·대상 정제 무게 0.640g (범위 : 0.595 - 0.685 g)
·대상 정제 경도 150 N (범위 : 105 - 195 N)
실시예 2
200 MG. 바이시파딘 HCl 정제의 제조
하기 성분을 사용하여 바이시파딘 HCl 200 mg의 서방형 정제를 제조하였다. 이하 표에 있어서, "% 조성물"은 조성물 전체 중량에 대한 성분의 중량%이다.
바이시파딘 HCl 200 mg SR 정제
물질 % 조성물 Mg/정제
바이시파딘 HCl 31.25 200.0
메토셀 K100M 40.00 256.0
엠컴프레스 27.25 174.4
스테아르산 마그네슘 01.00 006.4
에어로실 200 00.50 003.2
실시예 1과 유사한 방식으로 바이시파딘 HCl 서방형 정제를 제조하였다.
실시예 3
200 MG. 바이시파딘 HCl 정제의 제조
하기 성분을 사용하여 바이시파딘 HCl 200 mg의 서방형 정제를 제조하였다. 이하 표에 있어서, "% 조성물"은 조성물 전체 중량에 대한 성분의 중량%이다.
바이시파딘 HCl 200 mg SR 정제
물질 % 조성물 Mg/정제
바이시파딘 HCl 31.25 200.0
메토셀 K100M 60.00 384.0
엠컴프레스 07.25 046.4
에어로실 200 00.50 003.2
스테아르산 마그네슘 01.00 006.4
실시예 1과 유사한 방식으로 바이시파딘 HCl 서방형 정제를 제조하였다.
실시예 4
200 MG. 바이시파딘 HCl 정제 용해
USP 1 장치를 사용하여, 20 메시 바스켓, 75 rpm, 900 ml 포스포산염 완충용액 pH 6.8 ±0.05, 37℃ ±0.5℃의 조건으로 실시예 1, 2 및 3의 용해도를 테스트하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3
시간 (Hrs) 평균 방출율 %
0.25 14.6 11.2 9.2
0.5 22.9 16.8 13.1
1 33.5 24.0 21.1
2 48.4 37.3 33.2
4 69.1 54.4 48.4
8 89.7 76.8 69.7
12 99.9 88.4 82.7
22 - 100.6 95.5
이들 정제의 경우, 상당한 양의 활성 성분이 초기 시점에서 방출되었다. 특히, 실시예 1의 경우, 활성 성분의 전체량 중 상당 부분(~15%)이 처음 15분 이내에 방출되고, 잔여분은 나머지 12시간 이상에 걸쳐 느린 속도로, 지속적으로 방출되었다.
실시예 5
200 MG. 바이시파딘 HCl 정제의 제조
하기 성분을 사용하여 바이시파딘 HCl 200 mg의 서방형 정제를 제조하였다. 이하 표에 있어서, "% 조성물"은 조성물 전체 중량에 대한 성분의 중량%이다.
물질 % 조성물 Mg/정제
바이시파딘 HCl 31.25 200.0
메토셀 K100M 30.00 192.00
엠컴프레스 37.75 241.60
에어로실 200 00.50 003.20
스테아르산 마그네슘 00.50 003.20
실시예 1과 유사한 방식으로 바이시파딘 HCl 서방형 정제를 제조하였다.
실시예 6
200 MG. 바이시파딘 HCl 정제의 제조
하기 성분을 사용하여 바이시파딘 HCl 200 mg의 서방형 정제를 제조하였다. 이하 표에 있어서, "% 조성물"은 조성물 전체 중량에 대한 성분의 중량%이다.
물질 % 조성물 Mg/정제
바이시파딘 HCl 31.25 200.0
메토셀 K100M 13.60 087.04
메토셀 K100LV 26.40 168.96
엠컴프레스 27.75 177.60
에어로실 200 00.50 003.20
스테아르산 마그네슘 00.50 003.20
실시예 1과 유사한 방식으로 바이시파딘 HCl 서방형 정제를 제조하였다.
실시예 7
200 MG. 바이시파딘 HCl 정제 용해
USP 1 장치를 사용하여, 20 메시 바스켓, 75 rpm, 900 ml 포스포산염 완충용액 pH 6.8 ±0.05, 37℃ ±0.5℃의 조건으로 실시예 5 및 6의 용해도를 테스트하였다.
실시예 5 실시예 6
시간 (Hrs) 평균 방출율 %
0.25 13.9 13.3
0.5 21.6 19.2
1 28.3 27.7
2 41.8 41.4
4 60.7 60.4
8 85.3 85.5
12 96.1 97.4
22 104.1 101.0
실시예 8
180 MG. 바이시파딘 HCl 정제의 제조
하기 성분을 사용하여 바이시파딘 HCl 180 mg의 서방형 정제를 제조하였다. 이하 표에 있어서, "% 조성물"은 조성물 전체 중량에 대한 성분의 중량%이다.
A B C D E F
물질 % 조성물
바이시파딘 HCl 30.0 30.0 30.0 30.0 40.0 40.0
메토셀 K100M 30.0 - 30.0 - 30.0 40.0
메토셀 K15M - 30.0 - 30.0 - -
엠컴프레스 - - 38.5 38.5 - -
파마토스 DCL 11 38.5 38.5 - - - -
만니톨 - - - 23.5 18.5
에어로실 200 00.5 00.5 00.5 00.5 00.5 00.5
스테아르산 마그네슘 01.0 01.0 01.0 01.0 01.0 01.0
정제 무게 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 450 mg 450 mg
손으로 혼합하여 상기 혼합물을 만들었다. 13 mm 표준 콘케이브 압형기를 사용하여 에너팩 싱글 스테이션 정제기 (Enerpac single station tablet press)로 300 bar 압력을 가하여 압축시켰다.
실시예 9
180 MG. 바이시파딘 HCl 정제 용해
USP 2 장치를 사용하여, 50 rpm, 900 ml 포스포산염 완충용액 pH 6.8 ±0.05, 37℃ ±0.5℃의 조건으로 실시예 8 용해도를 테스트하였다.
A B C D E F
시간 (Hrs) 평균 방출율 %
0.25 17.7 17.2 16.8 21.0 18.9 17.8
1 25.5 24.9 24.4 30.7 27.1 22.7
4 52.3 51.0 48.7 57.4 54.1 54.3
8 74.3 70.3 66.0 73.2 74.3 75.0
12 88.6 84.4 77.2 84.1 87.8 89.0
22 101.4 99.3 91.1 96.5 99.8 100.8
실시예 10
200 MG 바이시파딘 HCl 정제의 제조
이 실시예는 폴리아크릴산 폴리머 단독(실시예 10A) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 (실시예 10B)와의 혼합물 등의 또 다른 서방형 폴리머를 함유하는 200 mg 바이시파딘 HCl 정제의 제조에 관한 것이다.
하기 성분을 사용하여 바이시파딘 HCl 200 mg의 서방형 정제를 제조하였다. 이하 표에 있어서, "% 조성물"은 조성물 전체 중량에 대한 성분의 중량%이다.
A B
물질 % 조성물 양mg/정제 %조성물 양mg/정제
바이시파딘 HCl 31.25 200 31.25 200
카르보폴 971P 15.0 96 10.0 64
메토셀 K100M - - 40.0 256
엠컴프레스 52.25 334.4 17.25 110.4
에어로실 0.5 3.2 0.5 3.2
스테아르산 마그네슘 1.0 6.4 1.0 6.4
필요에 따라 메토셀 K100M 대신에 카르보폴 971P을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 바이시파딘 HCl 정제를 제조하였다. 얻은 정제의 경도는 200 N (범위 : 140-260 N)였다.
실시예 11
실시예 10A 및 10B의 200 MG 바이시파딘 HCl 정제의 제조
USP 1 장치를 사용하여, 20 메시 바스켓, 75 rpm로 실시예 10A 및 10B의 용해도 테스트를 수행하였다. 용해 매질의 사용량은 처음 2시간 동안은 0.01N HCl 900 ml를 사용하고, 그 다음, 남은 시간동안은 900 ml의 포스포산염 완충용액 pH 6.8 ±0.05, 37℃ ±0.5℃로 수행하였다.
실시예 10 (A) 실시예 10 (B)
시간 (hrs) 평균 방출율 %
0.25 17.6 12.0
0.5 23.6 16.7
1 31.2 22.9
2 42.9 32.8
4 49.9 42.9
8 59.7 58.1
12 65.7 67.4
22 74.2 81.2
실시예 12
100 MG 바이시파딘 HCl 정제의 제조
이 실시예는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스가 훨씬 적은, 어떠한 친수성 서방형 폴리머 기재도 함유하지 않은 바이시파딘 HCl 100 mg의 급속 방출형 정제의 제조에 관한 것이다. 이들 정제는 조절제용으로 제조되었다. 하기 성분을 사용하여 바이시파딘 HCl 100 mg의 급속 방출형 정제를 제조하였다. 이하 표에 있어서, "% 조성물"은 조성물 전체 중량에 대한 성분의 중량%이다.
물질 % 조성물 Mg/정제
바이시파딘 15.625 100
아비셀 PH101 72.875 466.4
폴리플라스돈 10.0 64
에어로실 0.5 6.4
스테아르산 마그네슘 1.0 3.2
하기에 나타낸 바와 같이, 상기 성분들로부터 정제를 제조하였다.
(1) 아비셀 PH101과 에어로실 200을 ca. 1 : 40의 비율로 2분간 혼합한 다음, 체의 구멍이 600 Tm인 체에 거른다.
(2) 아비셀 PH101과 스테아르산 마그네슘을 ca. 1 : 20의 비율로 2분간 혼합한 다음, 체의 구멍이 600 Tm인 체에 거른다.
(3) 바이시파딘 원료를 1 mm 체에 통과시킨다. 필요한 양을 정확히 쟨다.
(4) 상기 성분을 25 L 원뿔이 장착된 V 원뿔 혼합기 Pharmatech Mobile Multi-Blend Blender)에 옮겨 18 rpm으로 10분간 혼합시킨다.
첨가 순서
·잔여분의 아비셀 PH101의 대략 1/2
·폴리플라스돈
·체에 거른 아비셀/에어로실 혼합물을 혼합기에 첨가함
·잔여분의 아비셀을 혼합기에 첨가함
(5) 체에 거른 아비셀/스테아르산 마그네슘을 혼합기에 첨가하고, 18 rpm으로 3분간 혼합시킨다.
정제기 (Rotary tablet press) (Piccola Tablet Press)를 사용하고, 18 ×8 mm 타원형 표준 콘케이브 압형을 사용하여 상기 혼합물을 정제 모양으로 만들었다. 얻은 정제의 중량은 0.640 g (범위 : 0.595-0.685 g)이었다.
실시예 13
실시예 12의 100 MG 바이시파딘 HCl 정제 용해
USP 1 장치를 사용하여, 20 메시 바스켓, 75 rpm으로 실시예 12의 용해도 테스트를 수행하였다. 용해 매질로는 0.01N HCl 900 ml을 사용하였고, 37℃ ±0.5℃에서 수행하였다.
실시예 12
시간 (hrs) 방출율 %
0.083 95.6
0.5 101.1
실시예 14
생체내의 약동학 연구
이 실시예는 20-50 중량%의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 친수성 서방형 폴리머 기재를 함유한 경구용 제형인 바이시파딘을 사용함으로써 기타 서방형 폴리머 기재를 함유하는 계(systems) 뿐만 아니라, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스보다 50% 이상을 함유하는 비교 기재 계를 사용하는 것 보다 혈액 내에서 더 장기간 바이시파딘을 지속 유지시킬 수 있다는 것을 입증하기 위한 것이다.
상기 연구에 있어서, 다음의 치료제를 평가하였다. 1) 치료제 A = 비서방형인, 실시예 12의 정제, 2) 치료제 B = 실시예 2의 정제 (40% HPMC), 3) 치료제 C = 실시예 3의 정제 (60% HPCM), 4) 치료제 D = 실시예 10 B의 정제 (40% HPMC 및 10% PAA), 및 5) 치료제 E = 실시예 10A의 정제 (PAA).
건강한 지원자 15명을 대상으로 5개의 치료제에 대하여 다음과 같이 무작위 균형 교차시험을 행하여, 급속 방출형 정제에 대한 바이시파딘 HCl 서방형 정제의 흡수도를 시험하였다.
시험:
건강한 지원자를 대상으로 5개의 치료제에 대하여, 무작위의 균형 교차 시험을 행하여, 급속 방출형 정제에 대한 다양한 (바이시파딘) 서방형 정제의 흡수도를 시험하고, 경구 투여된 시험 화합물의 안전성 및 내약성을 평가하였다.
목적
·서방형 정제 내에서 서로 다른 종류/수준의 기재 형성 폴리머의 영향을 평가하기 위한 것이다.
·급속 방출형 정제로부터 바이시파딘 방출을 평가하기 위한 것이다.
·경구 투여된 시험 화합물의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것이다.
방법 :
각각의 복용량을 투여하는 사이에 3일 내지 4일의 워쉬아웃(washout) 기간을 가지면서, 5종의 치료제, 5단계(period)의, 급속, 균형 교차 시험을 행하였다.
대상 인원 :
건강한 지원자 15명.
대상(inclusion)에 대한 특징 및 주요 기준:
18세 이상 내지 40세 미만으로, 이상적인 체중의 ±10% 이내인, 건강한 남성 지원자.
치료 기간 :
시험 치료제를 1회 경구 투여량으로 투여하였다. 각 치료 기간에서, 임상 중의 체류 기간은 복용 전 약 12시간과 복용 후 24시간이었다. 치료단계는 5 단계로 이루어졌다. 각각의 복용량을 투여하는 사이에 3 - 4일의 워쉬아웃 기간이 있었다 (예컨대, 월/목 또는 동등한 투여 스케쥴).
총 연구 기간은 약 28일이었다. 연구기간 중 총 제한(confinement)일은 10박 10일이었다.
28일간 매일, 각 환자의 혈액을 체취하였고 혈액중의 바이시파딘의 농도를 평가 분석하여 nm/ml 단위로 기록하였다. 시간에 따른 혈중 약물의 농도 mg/nl를 그래프에 나타내었고 결과 곡선의 다양한 특색을 측정하여 하기 표에 기록하였다.
약어:
혈중 약물 농도-시간 곡선 하면적(area under the drug plasma concentration versus time curve) = AUCO-t.
무한대로 추정한 (extrapolated to infinity) 혈중 약물 농도-시간 곡선 하면적 = AUCO-int.
측정된 혈중 약물농도의 최대치 = Cmax.
Cmax가 측정된 시간 = tmax.
외견상 반감기 (apparent half ife) = t1/2
각각의 치료제에 대해 그래프로 나타낸 혈장 프로파일 및 표에 기록된 약동학적 매개변수로 부터, 하이드록시메틸 셀룰로스를 40 중량% 함유한 정제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 서방형 폴리머 기재를 60% 함유한 정제에서 제조된 것 보다 더 장시간 동안, 혈류 내에서의 약물의 농도가 높았다. 이는 치료제 B와 치료제 C를 비교함으로써 명백히 관찰되었다. 또한, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 친수성 서방형 폴리머 기재를 40 중량% 함유한 치료제 B는 서방형 폴리머 기재로서 폴리아크릴산 단독으로 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와의 혼합물(치료제 D)로 함유하는 정제에 의한 치료제 E 보다 혈류 내에서 바이시파딘이 장기간 유지하는 것에 대하여 매우 우수한 결과를 초래하였다.

Claims (13)

  1. 진통 치료를 필요로 하는 환자의 통증을 완화시키는 방법으로서, 다음 화학식의 화합물,
    또는 약학적 허용 가능한 염 중에서 선택되는 활성 성분 약 25 내지 600 mg, 약학적 허용 가능한 담체 약 40 중량% 내지 60 중량% (전체 조성물 중량 기준), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 친수성 서방형 폴리머 기재 약 15 중량% 내지 50 중량% (전체 조성물 중량 기준)를 함유하는 조성물을 경구용 단위 제형으로서, 환자에게 1일 1회 또는 2회 경구 투여하는 것을 특징으로 하는, 진통 치료를 필요로 하는 환자의 통증을 완화시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제형은 정제인 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 폴리머 기재 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 상기 조성물의 약 20 중량% 내지 40 중량%의 양으로 존재하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 폴리머 기재의 점도가 약 100 내지 100,000 cps인 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 담체가 제2 인산 칼슘인 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 활성 성분은 단위 제형 중에 약 150 - 400 mg의 양으로 존재하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 환자가 급성 통증을 앓고 있고, 단위 제형을 1일 1회 또는 2회 투여하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 환자가 약한 통증을 앓고 있고, 단위 제형을 1일 1회 투여하는 것인 방법.
  9. 다음 화학식의 화합물,
    또는 약학적 허용 가능한 염 중에서 선택되는 활성 성분 약 25 내지 600 mg, 약학적 허용가능한 담체 40 중량 % 내지 60 중량% (전체 조성물 중량 기준), 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 친수성 서방형 폴리머 기재 약 15 중량% 내지 50 중량% (전체 조성물 중량 기준)를 함유하는 조성물을 함유하는 경구용 단위 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물이 정제 형태인 것인 경구용 단위 제형.
  11. 제9항에 있어서, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 폴리머 기재가 상기 조성물의 약 20 중량% 내지 40 중량%의 양으로 존재하는 것인 단위 제형.
  12. 제9항에 있어서, 상기 폴리머 기재의 점도는 약 100 내지 약 100,000 cps인 것인 단위 제형.
  13. 제10항에 있어서, 상기 활성 성분은 200 mg의 양으로 존재하는 것인 단위 제형.
KR1020057001706A 2002-07-31 2003-07-21 바이시파딘 포뮬레이션 KR20050035250A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39985202P 2002-07-31 2002-07-31
US60/399,852 2002-07-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050035250A true KR20050035250A (ko) 2005-04-15

Family

ID=31495768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057001706A KR20050035250A (ko) 2002-07-31 2003-07-21 바이시파딘 포뮬레이션

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20040127541A1 (ko)
EP (1) EP1539148A2 (ko)
JP (1) JP2005537295A (ko)
KR (1) KR20050035250A (ko)
CN (1) CN1684681A (ko)
AU (1) AU2003253198A1 (ko)
CA (1) CA2493593A1 (ko)
IL (1) IL166478A0 (ko)
MX (1) MXPA05001127A (ko)
NO (1) NO20050771L (ko)
NZ (1) NZ538519A (ko)
PL (1) PL375086A1 (ko)
RU (1) RU2005105302A (ko)
WO (1) WO2004012722A2 (ko)
ZA (1) ZA200501541B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
KR20090033410A (ko) * 2004-06-17 2009-04-02 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 메만타인 또는 네라멕산의 직접 압축으로 제조된 마실수 있는 즉시 방출형 제제
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
EP2719384B1 (en) 2005-07-27 2018-08-08 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Novel 1-naphthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes:preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
EP2167083B1 (en) * 2007-06-06 2015-10-28 Euthymics Bioscience, Inc. 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4196120A (en) * 1975-07-31 1980-04-01 American Cyanamid Company Azabicyclohexanes, method of use and preparation of the same
US4231935A (en) * 1975-07-31 1980-11-04 American Cyanamid Company 1-Phenyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці

Also Published As

Publication number Publication date
PL375086A1 (en) 2005-11-14
WO2004012722A3 (en) 2004-04-08
CN1684681A (zh) 2005-10-19
CA2493593A1 (en) 2004-02-12
US20040127541A1 (en) 2004-07-01
NZ538519A (en) 2008-05-30
WO2004012722A2 (en) 2004-02-12
IL166478A0 (en) 2006-01-15
EP1539148A2 (en) 2005-06-15
MXPA05001127A (es) 2005-10-18
AU2003253198A1 (en) 2004-02-23
NO20050771L (no) 2005-03-31
JP2005537295A (ja) 2005-12-08
RU2005105302A (ru) 2005-08-27
ZA200501541B (en) 2006-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0914119B1 (en) Process for forming solid oral dosage forms of valsartan
JP4948691B2 (ja) 舌下又は頬投与によって送達される薬物の徐放
DK176018B1 (da) Formulering med pyridoxin, HC1 og doxylaminsuccinat, dets anvendelse og fremgangsmåde til dets fremstilling
JP2014167026A (ja) 医薬組成物
ZA200501541B (en) Bicifadine formulation
CA2182004C (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone
KR20010086062A (ko) 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템
KR102479497B1 (ko) 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법
JP2001172181A (ja) 経口投与後のトリメタジジンの持続性放出を可能とするマトリックス錠
US7943585B2 (en) Extended release antibiotic composition
WO2009027786A2 (en) Matrix dosage forms of varenicline
US20060182803A1 (en) Oral sustained-release pharmaceutical composition of indapamide, production and use thereof
KR102409102B1 (ko) 제약 조성물
WO2005016315A1 (en) Pharmaceutical compositions of nateglinide and a high amount of a water-soluble filler
WO2000013675A1 (en) Methazolamide compositions and method of use
NZ760868B2 (en) A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin
KR20050085386A (ko) 불안증 치료 방법 및 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application