KR20090033410A - 메만타인 또는 네라멕산의 직접 압축으로 제조된 마실수 있는 즉시 방출형 제제 - Google Patents

메만타인 또는 네라멕산의 직접 압축으로 제조된 마실수 있는 즉시 방출형 제제 Download PDF

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니란잔 라오
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마헨드라 지. 데디히야
에르하르트 사일러
베른하르트 하웁트마이어
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메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아
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Abstract

본 발명은 1-아미노시클로헥산, 바람직하게는 메만타인 또는 네라멕산, 및 임의로 제약학적으로 허용가능한 코팅을 함유하는 즉시 방출 고체 경구 투여 형태에 관한 것이고, 여기에서 활성 성분은 용량 비례성을 나타내며, 사용 환경에 도입한 후 대략 처음 60분 내에 약 80% 초과의 용출 속도로 방출된다. 투여 형태는 직접적으로 압축되고, 약 3 내지 40Kp 범위의 경도를 가지며, 약 2.5 내지 약 150mg의 범위 내의 활성 성분 부하량에서 약 2 내지 약 8시간 내에 평균 Tmax를 나타낸다. 제제는, Tmax의 불변 평균을 유지하면서, 1일 1회 또는 1일 2회 투여를 위한 용량-비례적 조성물이다.
1-아미노시클로헥산, 메만타인, 네라멕산, 즉시 방출 고체 경구 투여 형태

Description

메만타인 또는 네라멕산의 직접 압축으로 제조된 마실수 있는 즉시 방출형 제제{DRINKABLE IMMEDIATE RELEASE TABLET MADE WITH DIRECT COMPRESSION OF MEMANTINE OR NERAMEXANE}
관련 출원과의 상호-참조
본 출원은 미국 가출원 일련번호 60/581,244호 (2004년 6월 17일 출원) 및 미국 가출원 일련번호 60/636,899호 (2004년 12월 16일 출원) (양쪽 모두 그 전체내용이 참고문헌으로 포함된다)를 기초로 하여 35 U.S.C.§119 하에서 우선권주장을 청구한다.
본 발명은, 즉시 방출 프로파일을 나타내고 유리한 안정성 프로파일을 갖고 추가로 수용액 중에서 빨리 붕해되는, 1-아미노시클로헥산 화합물의 조성물의 제약학적 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명은, 투여 직후에 사용 환경에서 활성 성분의 치료적 유효 량을 이용할 수 있는, 1-아미노시클로헥산 화합물의 고체 제약학적 투여 형태를 위해 특히 적절하다. 이러한 조성물은 경구용 수용액으로서 투여하기 위한 분산성 정제로서 제공될 수 있다. 하나의 구현양태에서, 활성 성분은 바람직하게는 1-아미노시클로헥산, 메만타인(memantine)이다. 다른 바람직한 구현양태에서, 1-아미노시클로헥산은 네라멕산(neramexane)이다.
메만타인 (1-아미노-3,5-디메틸아다만탄) 및 네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산)과 같은 1-아미노시클로헥산은, 강한 전압 의존성 및 빠른 차단/해제 동역학을 가진 중간 정도의 친화성, 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다. 따라서, 1-아미노시클로헥산 화합물의 고체 경구 제제, 더욱 바람직하게는 메만타인 HCl (1-아미노-3,5-디메틸아다만탄 히드로클로라이드) 및 네라멕산 메실레이트 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산 메실레이트)의 고체 경구 제제가 당 기술분야에서 현재 계속적으로 요구되고 있다.
고체 경구 약물 조성물 또는 제제는 FDA 지침에 의해 인용된 즉시 방출 프로파일 ("즉시 방출 고체 경구 투여 형태의 용출 시험", 1997년 8월 발행, 항목 IV-A) 또는 FDA 지침에 의해 인용된 연장 방출 프로파일 ("연장 방출 경구 투여 형태: 시험관내/생체내 상관관계의 개발, 평가 및 응용", 식품 의약 안전청, CDER, 1997년 9월, 17면)과 같은 다양한 방출 프로파일을 갖는다. 즉시 방출 프로파일을 위한 용출 시험 지침에서, 용액 중에서 처음 30 내지 60분에 적어도 80%를 용출시키는 물질이 즉시 방출 프로파일로서 자격을 갖는다. 따라서, 즉시 방출 고체 투여 형태는 단 시간에 걸쳐, 예컨대 60분 이하에 걸쳐 활성 성분의 대부분 또는 전부를 방출할 수 있고, 약물의 빠른 흡수를 가능하게 만든다. 반대로, 연장 방출 고체 경구 투여 형태는, 유사하게 연장된 기간에 걸쳐 치료적으로 효과적인 혈장 수준을 유지하고, 투약 순응성을 개선시키고 및/또는 활성 성분의 다른 약동학적 성질을 변형시키기 위한 노력에서 장기간에 걸쳐 활성 성분을 방출할 수 있다.
미국 특허 5,382,601호는, 연장된 2-상 방출 프로파일을 나타내고 약물의 일부가 즉시 방출된 다음 나머지가 지속적으로 방출되는, 메만타인을 함유하는 고체 제약학적 투여 형태를 제공한다. 이러한 제제의 기질은 카제인의 수용성 및 수-불용성 염, 바람직하게는 소듐 및 칼슘 카제이네이트를 함유한다. 그러나, 카제인은 불쾌한 맛을 가지며; 미국 특허 6,413,556호에 개시된 것과 같이 일부 악화시키는 부작용과 같은 바람직하지 못한 역효과와 연관되고, pH를 변화시킴에 있어서 불안정성을 나타낸다. 카제인에 관한 다른 염려는, 카제인이 동물-유래 제품이기 때문에, 소 해면상 뇌염(BSE) 오염 또는 다른 감염인자가 전달될 가능성이다.
변형된 방출 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제를 제조하는 일반적인 방법은 미국 특허 6,194,000호에 기재되어 있다. 이 방법은 최종 제제에 도달하기 위하여 순간 방출 성분 및 변형 방출 성분을 제조하는 것과 관련된다. 이 특허는 유기 용매계 체계를 사용하여 미리 코팅된 캡슐화 비이드로 구성되어진 제제를 개시하고 있다. 그러나, 이 특허는 메만타인 또는 네라멕산을 함유하는조성물을 구체적으로 개시하지 않는다. 특허는 방출 속도가 Tmax (최대 혈장 농도까지의 시간)에 어떻게 영향을 미치는지 또는 이러한 절차에 의해 용량-비례적 제제가 얻어질 것인지에 관해 교시하고 있지 않다.
현재, 비-용량 비례적 즉시 방출 정제를 사용하여, 1일 2회의 메만타인 투여 섭생법이 사용된다. 사람에서의 경구 투여 후에, 메만타인이 완전히 흡수된다 (약 100%의 절대 생체이용률). 10 내지 40mg 메만타인의 경구 투여 후 최대 혈장 농도 까지의 시간(Tmax)은 3 내지 7시간이고, 단일 20mg 경구 투여 후 피크 혈장 농도(Cmax)는 22 내지 46ng/ml의 범위이다. 메만타인의 AUC 및 Cmax 값은 5 내지 40mg의 투여량 범위에 걸쳐 용량에 따라 비례적으로 증가한다. 메만타인의 제거 반감기(T1/2)는 대략 60 내지 80시간이다.
즉시 방출 제제에 의해 쉽게 달성되는 용량-비례적 메만타인 제제가 요구되고 있다. 즉시 방출 용량-비례적 제제의 장점은, 투여되어야 할 정제의 수를 증가시키지 않으면서 용량을 증가시킴으로써 투여 용이성을 개선하고, 표적 약물을 다수의 저 농도 제제로서 또는 하나의 더 높은 농도 제제로서 투여함으로써 약물 투여의 유연성을 증가시키는 것이다. 고 용해성 및 고 투과성 약물, 특히 메만타인 및 네라멕산의 용량-비례적 제제의 다른 장점은 여러 농도, 예를들어 10mg 대 80mg의 생체이용률이 동일하게 간주되고 지침 "생약 분류 체계를 기초로 하여 즉시 방출 고체 경구 투여 형태에 관한 체내 생체이용률 및 생물학적동등성 연구의 공개" (미국 보건복지부 식품의약청)에 따른다는 것이다. 약물 용량을 증가시키는 투여법은, 이러한 섭생법이 내약성을 개선시키기 때문에, 바람직한 치료 용량으로의 상향-적정 섭생법의 일부로서 종종 요구된다. 사실상, 알쯔하이머 병의 치료에서 메만타인의 사용을 위해 통용되는 지침은, 메만타인을 5mg/일의 출발 용량으로 투여하여 주당 5mg씩 용량을 증가시켜 20mg/일 용량까지 증가시키는 것을 추천한다. 용량 비례적 제제는 예컨대 신경병적 통증과 같은 질병의 치료를 위해 특히 중요하고, 더욱 높은 용량까지의 상향-적정을 필요로 한다. 따라서, 2.5mg 내지 80mg 범위의 상이한 농도의 메만타인을 함유하는 용량 비례적 즉시 방출 제제가 존재하면, 상향 적정 단계 동안 및 더 높은 치료 용량 수준으로 유지하는 동안에 투여 용이성 및 편의성을 얻을 수 있다.
본 발명에 따르면, 1-아미노시클로헥산, 예컨대 메만타인 (1-아미노-3,5-디메틸아다만탄) 및 네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산) 및 이들의 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 메실레이트 염 뿐만 아니라 기타 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 이들의 염이, 용량-비례적 생체이용률 및 유리한 안정성 프로파일을 갖고, 바람직하게는 투여 형태가 빠르게 붕해되는 즉시 방출 투여 형태로 제형될 수 있다는 것을 알아내었다.
본 발명의 제형은, 단일 경구 투여 형태로 바람직하게는 하루 한번 투여되어지는 1-아미노시클로헥산, 예컨대 메만타인 (1-아미노-3,5-디메틸아다만탄) 및 네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산), 임의로 제약학적으로 허용가능한 코팅, 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 대안적으로, 투여 형태는 각 투여 사이에 약 4 내지 약 8시간 간격으로 하루 2회 투여될 수도 있다. 바람직하게는, 투여 형태는 정제 또는 분산된 정제의 수용액이다.
구체적으로, 본 발명은 투여 형태를 사용 환경에 도입한 후 처음 60분 내에 활성 약제, 예를들어 메만타인 또는 네라멕산을 약 80% 이상의 비율로 즉시 방출하는 투여 형태를 제공한다. 바람직하게는, 투여 형태는 처음 30분, 더욱 바람직하게는 처음 15분 내에 이 정도로 방출된다.
본 발명에서, 사용 환경에 투여 형태를 도입한 후 평균 약 3시간 내지 약 7시간의 시간 간격에서 메만타인 함유 투여 형태를 위한 Tmax가 달성된다. 바람직하 게는, 시간 간격은 평균 약 4시간 내지 약 6시간이다. 사용 환경으로 투여 형태를 도입한 후 평균 약 2시간 내지 약 8시간의 시간 간격에서 네라멕산 함유 투여 형태를 위한 Tmax가 달성된다. 바람직하게는, 시간 간격은 평균 약 3 내지 약 8시간이다.
활성 성분이 메만타인 히드로클로라이드인 특정한 구현양태에서, 본 발명의 활성 성분은 보통 약 2%w/w 내지 약 20%w/w 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 양은 전체 투여 형태의 중량을 기준으로 하여 약 3.2%w/w 내지 약 10%w/w, 더욱 바람직하게는 약 3.9%w/w 내지 약 8.4%w/w이다.
활성 성분이 네라멕산 메실레이트인 특정한 구현양태에서, 본 발명의 활성 성분은 보통 약 2%w/w 내지 약 50%w/w 범위의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 양은 약 2%w/w 내지 약 40%w/w, 더욱 바람직하게는 약 3%w/w 내지 약 25%w/w의 범위이다.
본 발명에서, 바람직한 임의의 제약학적으로 허용가능한 코팅은 약 2%w/w 내지 약 7%w/w, 바람직하게는 약 2%w/w 내지 약 5%w/w 범위의 양으로 존재하는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 예컨대 오파드라이(Opadry)(R) (컬러콘, 미국 펜실바니아주 웨스트포인트) 또는 세피필름(Sepifilm)(R) (미국 뉴저지주 세픽)을 함유한다.
적절한 구현양태에서, 제제는 전분 및 전분 유도체, 수화 당 알콜, 인산칼슘 및 셀룰로스 기재 부형제 및 그의 유도체와 같은 충진제를 함유한다.
본 발명의 경구 투여 형태는 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체, 부 형제, 부착방지제, 안정화제, 결합제, 착색제, 붕해제, 활택제 및 윤활제를 더욱 포함할 수도 있다.
본 발명의 다른 구현양태에서, 투여 형태는 실온에서 36개월동안 저장시에 개선된 안정성을 갖고 3.0%w/w 미만, 바람직하게는 2.5%w/w 미만의 락토스 부가생성물을 형성하는 부형제를 함유한다. 본 발명은 락토스 부가생성물 형성을 발견하였으며, 이것은 예견된 부가생성물 형성 반응이 아니었다. 당업자라면, 락토스 부가생성물과 같은 부가생성물이 1-아미노시클로헥산 유사체 활성 성분과 락토스 부형제 간의 마일라드(Maillard) 반응에 의해 형성된다는 것을 인식할 것이다.
하나의 구현양태에서, 투여 형태가 충진제 미세결정성 셀룰로스를 함유하고, 이것은 약 10%w/w 내지 약 35%w/w 범위의 양으로 존재하고, 조성물이 추가로 약 18%w/w 내지 약 22%w/w의 락토스 일수화물을 포함한다. 이러한 투여 형태는 36개월 내에 3% 미만의 부가생성물 형성을 나타낸다. 대안적인 구현양태에서, 락토스(또는 기타 환원제)가 존재하지 않을 경우에, 미세결정성 셀룰로스 충진제는 약 20% w/w 내지 약 95% w/w의 양으로, 바람직하게는 약 60% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 존재한다. 이러한 투여 형태는 36개월 내에 0.5% 미만의 부가생성물 형성을 나타낸다.
본 발명의 다른 구현양태에서, 투여 형태는 윤활제 마그네슘 스테아레이트를 함유하고, 이것은 약 0% w/w 내지 약 2% w/w, 바람직하게는 약 0.2% w/w 내지 약 0.5% w/w의 양으로 존재한다.
다른 구현양태에서, 투여 형태는 제제의 붕해를 뒷받침하는 부형제를 함유한 다. 이 부형제는 약 0.2 내지 10% w/w 범위의 양으로 전분-기재 또는 그의 유도체, 셀룰로스-기재 또는 그의 유도체, 또는 피롤리돈 기재 또는 그의 유도체일 수도 있다.
바람직한 구현양태에서, 조성물은 정제 형태이다. 정제 형태는 약 3 내지 약 40Kp의 경도를 갖는다. 바람직하게는, 경도는 약 4 내지 약 30Kp이다. 당업자라면 정제의 경도가 정제의 형태 및 크기에 관련된다는 것을 인식할 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명에 따르면, 1-아미노시클로헥산, 바람직하게는 메만타인 또는 네라멕산 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 인간 또는 동물 피시험자에게 투여하기 위해 즉시 방출 제약학적 조성물이 제공되며, 여기에서 조성물은 경구 고체 투여 형태, 바람직하게는 정제 형태를 포함한다.
본 발명에서, 제약학적 조성물은 치료적 유효 량의 1-아미노시클로헥산, 바람직하게는 메만타인(자유 염기) 또는 네라멕산(자유 염기) 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 HCl 염 및 임의로 제약학적으로 허용가능한 코팅 뿐만 아니라 임의로 하나 이상의 담체, 충진제, 부착방지제, 부형제, 안정화제, 결합제, 착색제, 붕해제, 활택제 및 윤활제 (모두 제약학적으로 허용가능함)를 포함한다.
메만타인 (1-아미노-3,5-디메틸아다만탄) 및 네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산)은 1-아미노-시클로헥산 (예를들어 미국 특허 4,122,193; 4,273,774; 5,061,703에 개시됨)의 유사체로 간주될 수 있고, 수용체에 대해 낮은 정도 내지 중간 정도의 친화성 및 강한 전압 의존성 및 빠른 차단/해제 동역학을 가진 전신-활성 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다. 이러한 약리학적 특징은, 메만타인 및 네라멕산이 병리학적 조건 하에서 수용체의 지속적인 활성화를 차단하게 하고, 정상적인 채널의 생리 활성화 동안에 NMDA 채널을 급속히 떠나는 것을 가능하게 한다. 메만타인 및 그의 염 (예, HCl 염, MW 215.77)은 알쯔하이머 병과 같은 CNS 질병의 치료를 위해 필요하다. 메만타인은 알쯔하이머 병의 치료를 위해 미국에서 승인되었으며, 현재 알쯔하이머 병과 파킨슨씨 병을 위한 경구 제제로서 미국 밖에서도 승인되었고 1982년 이후로 시판되고 있다. 이것은 현재 신경병적 통증의 치료를 위해 연구 중에 있다.
NMDA-길항질 활성을 가진 본 발명의 1-아미노시클로헥산 화합물을 하기 화학식 I에 나타낼 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112009017273441-PAT00001
상기 식에서,
R*은 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4이고,
여기에서 n 및 m은 정수이고, n+m=0, 1 또는 2이고,
A는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬(C1-C6), 직쇄 또는 분지쇄 저급 알케닐(C2-C6) 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알키닐(C2-C6)로 구성된 군에서 선택되고,
R1 및 R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬(C1-C6), 직쇄 또는 분지쇄 저급 알케닐(C2-C6), 직쇄 또는 분지쇄 저급 알키닐(C2-C6)아릴, 치환된 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬(C1-C6), 직쇄 또는 분지쇄 저급 알케닐(C2-C6), 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알키닐(C2-C6)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 알킬렌(C2-C10) 또는 알케닐렌(C2-C10)을 형성하거나 또는 치환된 (알킬(C1-C6), 알케닐(C2-C6)) 3-7원 아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 포함하여 N과 함께 3-7원 아자시클로알칸 또는 아자시클로알켄을 형성하거나; 또는 독립적으로 R3 또는 R4가 Rp, Rq, Rr 또는 Rs과 결합하여 알킬렌 사슬 -CH(R6)-(CH2)t- (여기에서, t=0 또는 1이다)을 형성하고, 알킬렌 사슬의 왼쪽 편은 U 또는 Y에 부착되고, 알킬렌 사슬의 오른쪽 편은 N에 부착되며, R6은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C6), 직쇄 또는 분지쇄 저급 알케닐(C2-C6), 직쇄 또는 분지쇄 저급 알키닐(C2-C6), 아릴, 치환된 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 독 립적으로 R3 또는 R4가 R5와 결합하여 화학식 -CH2-CH2-CH2-(CH2)t-로 표시되는 알킬렌 사슬 또는 화학식 -CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2)t- 또는 -CH2-CH=CH-(CH2)t- (식중, t는 0 또는 1이다)로 표시되는 알케닐렌 사슬을 형성할 수도 있고, 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬의 왼쪽 편은 W에 부착되고 알킬렌 고리의 오른쪽 편은 N에 부착되며;
R5는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬(C1-C6), 직쇄 또는 분지쇄 저급 알케닐(C2-C6) 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알키닐(C2-C6)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R5가 이것이 부착된 탄소 및 이후의 인접한 고리 탄소와 조합되어 이중 결합을 형성하고;
Rp, Rq, Rr 및 Rs은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬(C1-C6), 직쇄 또는 분지쇄 저급 알케닐(C1-C6), 직쇄 또는 분지쇄 저급 알키닐(C2-C6), 시클로알킬(C3-C6) 및 아릴, 치환된 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs은 독립적으로 이것이 부착된 U 또는 Y와 이중 결합을 형성할 수도 있거나, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs은 함께 조합되어 저급 알킬렌 -(CH2)x- 또는 저급 알케닐렌 다리걸침 (식중, x는 2 내지 5 (경계 포함)이다)를 나타낼 수 있고, 여기에 서 알킬렌 다리걸침은 다시 R5와 조합되어 추가의 저급 알킬렌 -(CH2)y 또는 저급 알케닐렌 다리걸침 (여기에서 y는 1 내지 3 (경계 포함)이다)을 형성할 수 있으며;
U-V-W-X-Y-Z로 한정되는 고리는 임의로 불포화 시클로헥산 고리를 나타내고, 여기에서 U, W 및 Y는 탄소 원자를 나타내고 V, X 및 Z은 각각 독립적으로 탄소 원자, CH 또는 CH2 (또는 한편에 있는 U, W, Y의 정의와 V, X 및 Z의 정의는 R기 R*, R5, Rp, Rq, Rr 및 Rs의 상응하는 배치를 포함하여 거꾸로 될 수 있다)를 나타내고, 고리 원자의 원자가 요건이 고려되는 것으로 이해되고, 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 다형태, 거울상이성질체, 수화물, 제약학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 I의 화합물의 혼합물을 포함한다.
U-V-W-X-Y-Z에 의해 정의되는 고리는 바람직하게는 시클로헥산, 시클로헥스-2-엔, 시클로헥스-3-엔, 시클로헥스-1,4-디엔, 시클로헥스-1,5-디엔, 시클로헥스-2,4-디엔 및 시클로헥스-2,5-디엔으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I의 화합물은 아다만틸 물질일 수도 있다.
본 발명에 따라 사용되는 1-아미노시클로헥산 화합물의 비-제한적 예는 하기 화합물의 군에서 선택되는 1-아미노알킬시클로헥산 유도체를 포함한다.
1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1(트랜스), 3(트랜스), 5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1(시스), 3(시스),5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산(네라멕산),
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-시스-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-(1S, 5S)시스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-트랜스-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-(1R,5S)트랜스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘,
3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실메틸아민,
1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5(트랜스)-테트라메틸시클로헥산 (축 아미노 기),
3-프로필-1,3,5,5-테트라메틸시클로헥실아민 반수화물,
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-프로필시클로헥산,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸-3(시스)-프로필시클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
시스-3-에틸-1(트랜스)-3(트랜스)-5-트리메틸시클로헥사민,
1-아미노-1,3(트랜스)-디메틸시클로헥산,
1,3,3-트리메틸-5,5-디프로필시클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-프로필시클로헥산,
1-메틸-3(시스)-프로필시클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(시스)-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(트랜스)-에틸시클로헥산,
시스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,
트랜스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,
N-에틸-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실아민,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
1-아미노-1-메틸시클로헥산,
N,N-디메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에틸아민,
2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)프로필-2-아민,
2-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실-1)에틸아민 반수화물,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-피롤리딘,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-(1R,SS)트랜스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-(1S,SS)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(시스)-이소프로필-시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(트랜스)-이소프로필-시클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-에틸-시클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-메틸-시클로헥산,
1-아미노-5,5-디에틸-1,3,3-트리메틸-시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-(1,3,5-트리메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(시스)5(시스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-시스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1S,SS)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-트랜스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1R, SS)트랜스-5-에틸-3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘,
이들의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 혼합물.
네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산)은 예를들어 미국 특허 6,034,134호(그 전체내용이 참고문헌으로 포함된다)에 개시되고 있다.
3개의 축 알킬 치환기, 예를들어 Rp, Rr 및 R5 모두가 함께 브릿지헤드를 형성하여 화합물 (이른바 1-아미노아다만탄)을 수득하는 화학식 I의 특정한 1-아미노시클로헥산 유도체를 하기 화학식 IIb 및 IId로 나타낸다:
Figure 112009017273441-PAT00002
n+m이 0이고, U,V,W,X,Y 및 Z가 시클로헥산 고리를 형성하며, R3 및 R4의 하나 또는 양쪽 모두가 Rp, Rq, Rr, Rs 또는 R5를 통해 형성된 알킬렌 다리걸침을 통해 독립적으로 상기 시클로헥산 고리에 연결되는, 화학식 I의 특정한 1-아미노시클로헥산 유도체는 하기 화학식 IIIa 내지 IIIc로 표시된다:
Figure 112009017273441-PAT00003
상기 식에서, Rq, Rr, Rs 또는 R5는 화학식 I을 위해 상기 정의된 것과 같고, R6은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬(C1-C6), 직쇄 또는 분지쇄 저급 알케닐 (C2-C6), 직쇄 또는 분지쇄 저급 알키닐(C2-C6), 아릴, 치환 아릴 또는 아릴알킬이 고, Y는 포화이거나 R6와 조합되어 그것이 부착된 고리 탄소와 함께 탄소-수소 결합을 형성할 수도 있고, l=0 또는 1이고, k=0, 1 또는 2이고, 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
본 발명에 따라 사용되는 1-아미노시클로헥산 화합물의 비-제한적인 예는 1-아미노 아다만탄 및 다음으로 구성된 군에서 선택되는 그의 유도체를 포함한다.
1-아미노-3-페닐 아다만탄,
1-아미노-메틸 아다만탄,
1-아미노-3,5-디메틸 아다만탄 (메만타인),
1-아미노-3-에틸 아다만탄,
1-아미노-3-이소프로필 아다만탄,
1-아미노-3-n-부틸 아다만탄,
1-아미노-3,5-디에틸 아다만탄,
1-아미노-3,5-디이소프로필 아다만탄,
1-아미노-3,5-디-n-부틸 아다만탄,
1-아미노-3-메틸-5-에틸 아다만탄,
1-N-메틸아미노-3,5-디메틸 아다만탄,
1-N-에틸아미노-3,5-디메틸 아다만탄,
1-N-이소프로필-아미노-3,5-디메틸 아다만탄,
1-N,N-디메틸-아미노-3,5-디메틸아다만탄,
1-N-메틸-N-이소프로필-아미노-3-메틸-5-에틸 아다만탄,
1-아미노-3-부틸-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3-펜틸 아다만탄,
1-아미노-3,5-디펜틸 아다만탄,
1-아미노-3-펜틸-5-헥실 아다만탄,
1-아미노-3-펜틸-5-시클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3-펜틸-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3-헥실 아다만탄,
1-아미노-3,5-디헥실 아다만탄,
1-아미노-3-헥실-5-시클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3-헥실-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3-시클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3,5-디시클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3-시클로헥실-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3,5-디페닐 아다만탄,
1-아미노-3,5,7-트리메틸 아다만탄,
1-아미노-3,5-디메틸-7-에틸 아다만탄,
1-아미노-3,5-디에틸-7-메틸 아다만탄,
1-N-피롤리디노 및 1-N-피페리딘 유도체,
1-아미노-3-메틸-5-프로필 아다만탄,
1-아미노-3-메틸-5-부틸 아다만탄,
1-아미노-3-메틸-5-펜틸 아다만탄,
1-아미노-3-메틸-5-헥실 아다만탄,
1-아미노-3-메틸-5-시클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3-메틸-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3-에틸-5-프로필 아다만탄,
1-아미노-3-에틸-5-부틸 아다만탄,
1-아미노-3-에틸-5-펜틸 아다만탄,
1-아미노-3-에틸-5-헥실 아다만탄,
1-아미노-3-에틸-5-시클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3-에틸-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3-프로필-5-부틸 아다만탄,
1-아미노-3-프로필-5-펜틸 아다만탄,
1-아미노-3-프로필-5-헥실 아다만탄,
1-아미노-3-프로필-5-시클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3-프로필-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3-부틸-5-펜틸 아다만탄,
1-아미노-3-부틸-5-헥실 아다만탄,
1-아미노-3-부틸-5-시클로헥실 아다만탄,
이들의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, N-메틸, N,N-디메틸, N-에틸, N-프로필 유도체, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물.
메만타인(1-아미노-3,5-디메틸 아다만탄)은 예를들어 미국 특허 4,122,193호 및 4,273,774호 (양쪽 모두 그 전체내용이 참고문헌으로 포함됨)의 주제이다. 네라멕산은 예를들어 미국 특허 6,034,134호 (그 전체내용이 참고문헌으로 포함됨)의 주제이다.
메만타인을 포함하는 화학식 IIb 및 IId의 1-아미노 아다만탄 화합물은 할로겐화 아다만탄, 바람직하게는 브로모- 또는 클로로아다만탄의 알킬화에 의해 일반적으로 제조된다. 이- 또는 삼-치환된 아다만탄은 추가의 할로겐화 및 알킬화 절차에 의해 수득된다. 아미노 기는 크롬삼산화물과의 산화 및 HBr과의 브롬화 또는 브롬과의 브롬화 및 포름아미드와의 반응에 이어서 가수분해에 의해 도입된다. 아미노 작용기는 일반적으로 허용되는 방법에 따라 알킬화될 수 있다. 메틸화는 예를들어 클로로메틸 포르메이트와의 반응에 이어서 환원 반응에 의해 실행될 수 있다. 에틸기는 각각의 아세트아미드의 환원에 의해 도입될 수 있다. 합성에 관한 추가의 세부사항을 위하여, 예를들어 미국 특허 5,061,703호 및 6,034,134호를 참고한다. 상기 화합물을 위한 추가의 합성 기술이 공고된 미국출원 2003/0166634 및 2004/0034055호 (모두 그 전체내용이 참고문헌으로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 1-아미노시클로헥산 유도체를 그 자체로서 적용할 수 있거나 그들의 제약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 화 합물의 적절한 염은, 이에 한정되지 않지만 산 부가염, 예컨대 염산, 메틸술폰산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 탄산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산, p-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산 및 2-아세톡시벤조산과 함께 형성된 염; 사카린과 함께 형성된 염을 포함한다. 바람직한 구현양태에서, 염은 메만타인 히드로클로라이드 (C12H21N·HCl, MW 215.77)이다. 다른 바람직한 구현양태에서, 염은 네라멕산 메실레이트 (C11H23N·CH4O3S, MW265.42)이다. 용어 "염"은 자유 산의 부가염을 포함할 수 있다. 이러한 모든 염(또는 기타 유사한 염)은 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 이러한 모든 염은, 이들이 비-독성이고 목적하는 약리학적 활성을 실질적으로 방해하지 않는 한, 허용될 수 있다.
본 발명은 모든 개개의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 및 이러한 구조적 변형이 가능한 화합물의 기타 이성질체를 더욱 포함한다. 또한, 본 발명은 모든 다형태 및 용매화물, 예컨대 수화물, 및 유기 용매와 함께 형성된 용매화물을 포함한다. 이러한 이성질체, 다형태, 및 용매화물은, 여기에 제공된 개시내용을 기초로 하여, 예컨대 상이한 용매로부터의 결정화, 또는 위치특이성 및/또는 거울상선택적 합성 및 분할에 의해 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 유도체를 포함한다. 본 발명에 적용가능한 유도체의 예는 이에 한정되지 않지만 니트록시-메만타인 유도체와 같은 아미노기 함유 삼고리형 10-탄소 고리로 구성된 구조적 관련 화합물을 포함한다 (예컨대, 미국 특허 5,234,956 및 5,455,279호에서 니트로프루시드, 니트로글리세린, 또는 니트로프루시드 또는 니트로글리세린의 NO-발생 유도체).
하나의 바람직한 구현양태에서, 활성 성분은 메만타인 히드로클로라이드이다. 활성 성분은 약 2.5mg 내지 약 80mg, 바람직하게는 약 5mg 내지 약 60mg의 양으로 존재한다. 바람직한 구현양태에서, 조성물은 약 2% 내지 약 20% w/w 메만타인, 바람직하게는 약 3.2% 내지 약 10% w/w의 메만타인; 가장 바람직하게는 약 3.9% 내지 약 8.4% w/w 메만타인을 함유한다.
다른 바람직한 구현양태에서, 활성 성분은 네라멕산 메실레이트이다. 활성 성분은 약 6.25mg 내지 약 150mg, 바람직하게는 약 12.5mg 내지 약 125mg의 양으로 존재한다. 본 발명의 경구 투여 형태에서 활성 성분, 예를들어 네라멕산 메실레이트는 보통 약 2% w/w 내지 약 50% w/w의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 양은 약 2% w/w 내지 약 40% w/w, 더욱 바람직하게는 약 3% w/w 내지 약 25% w/w의 범위이다.
즉시-방출 투여 형태는 임의로 단일 방출 코어의 전체 표면에 걸쳐 적용되거나 침착된 코팅을 갖는다. 약물의 즉시 방출은 매우 얇은 층 또는 코팅의 사용을 포함하여 당 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 달성되고, 그의 얇음(즉, 약 100마이크론 미만)으로 인하여 장액에 의해 빠른 속도로 침투되며 약물이 빨리 용 해된다.
본 발명에서, 빨리 붕해되고 분산되는 코팅 물질의 예는 락토스 및 미세결정성 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 친수성 중합체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스, PVA, 메타크릴레이트 (예, 유드라지트(R), 롬 파르마 폴리머, 미국 뉴저지주 피스카타웨이) 천연 중합체, 예컨대 크산탄 고무, 및 이들의 조합 (예, 프로솔브(R), 미세결정성 셀룰로스 및 콜로이드성 이산화규소 함유)을 포함한다. 무 락토스 환경을 가진 제형에서, 미세결정성 셀룰로스, 예를들어 아비셀(R)의 사용에 추가로 콜로이드성 이산화규소가 필요할 수도 있다. 이러한 물질들은 타정 보조제, 착색제, 결합제, 충진제, 활택제 및 윤활제 (모두 제약학적으로 허용가능함)를 포함하는 일반적인 보조제 및 첨가제 또는 충진제에 추가로 부형제로서 존재할 수도 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현양태에서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 코팅 물질로서 사용된다. 임의의 코팅 물질은 약 1mg 내지 약 70mg, 바람직하게는 약 3mg 내지 약 60mg, 더욱 바람직하게는 약 3mg 내지 약 40mg의 양으로 존재한다. 바람직한 구현양태에서, 조성물은 약 2% w/w 내지 약 5% w/w의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 함유 코팅 물질을 함유하고, 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 4% w/w의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 함유 코팅 물질을 함유한다.
충진제 또는 붕해제는 용출 패턴을 변경시키는 역할을 한다. 이러한 충진제 의 예는 락토스 일수화물, 미세결정성 셀룰로스, 프로솔브(R), 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 이들의 조합을 포함한다. 락토스 일수화물은 사용될 때 조성물의 저 용해성 성분과 균형을 맞추고, 이에 의해 붕해제로서 작용하는 반면, 미세결정성 셀룰로스 및 유사한 유형의 충진제는 무-락토스 환경에서 사용될 때 크로스카르멜로스 소듐과 같은 추가의 붕해제를 필요로 할 수도 있다. 투여 형태에서의 붕해제는 제제의 붕해를 지지하기 위한 부형제를 더욱 함유할 수도 있다. 당업자라면, 이러한 부형제가 약 0.2 내지 10% 범위의 양으로 존재하는 전분 기재, 셀룰로스 기재 또는 피롤리돈 기재 또는 이들의 유도체일 수도 있음을 인식하고 있다.
히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 에틸 셀룰로스가 기질 정제에서 사용될 때, 용출 속도는 목표로 하는 즉시 방출 속도에 비해 훨씬 낮다. 이것은, 중합체 침식 메카니즘에 의해 중합체가 약물을 방출할 때 소수성 기질 정제가 얻어지기 때문이다. 소수성 기질로부터의 침식이 매우 느리기 때문에, 쉽게 용해되는 활성 성분의 용출 속도도 또한 느리다.
메만타인을 함유하는 제제에서의 본 발명의 하나의 구현양태에서, 락토스 일수화물이 충진제로서 사용된다. 락토스 일수화물은 약 40mg 내지 약 1400mg, 바람직하게는 약 80mg 내지 약 1050mg의 양으로 존재한다. 다른 구현양태에서, 조성물은 약 50% 내지 약 80%w/w 락토스 일수화물, 바람직하게는 약 60% w/w 내지 약 75 w/w 락토스 일수화물을 함유한다. 락토스 부가생성물 형성은 3% w/w 미만, 더욱 바람직하게는 2.5% w/w 미만이다.
메만타인을 함유하는 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 미세결정성 셀룰로스(MCC)는 충진제로서 사용된다. 락토스 일수화물을 함유하는 제제에서 MCC가 추가의 충진제로서 사용되고, 단위 투여량 당 약 13mg 내지 약 420mg, 바람직하게는 약 25mg 내지 약 315mg의 양으로 존재한다. 하나의 구현양태에서, MCC는 약 10% w/w 내지 약 35% w/w, 바람직하게는 약 18% w/w 내지 약 22% w/w의 양으로 존재한다.
MCC가 락토스 일수화물의 부재하에서 충진제로서 사용된다면, MCC는 단위 투여 당 약 50mg 내지 약 1600mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 1200mg의 양으로 존재한다. 바람직한 구현양태에서, 조성물은 약 20% w/w 내지 약 95% w/w 미세결정성 셀룰로스; 더욱 바람직하게는 약 60% w/w 내지 약 90% w/w를 함유한다. 미세결정성 셀룰로스는 허용가능하거나 개선된 제제 및 가공 성질과 함께 바람직한 용출 프로파일을 제공한다. 당업자라면, 미세결정성 셀룰로스 기재 제제가 붕해제를 함유한다는 것을 인식할 것이다. 붕해제는 약 0.2 내지 약 10% w/w의 양으로 전분-기재, 셀룰로스-기재 또는 피롤리돈-기재 부형제이거나, 또는 상기 어느 하나의 유도체를 기재로 한다.
탈크(부착방지제), 전분, 인산이칼슘, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 콜로이드성 이산화규소, 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 추가의 부형제가 조합되어 사용될 수 있다. 붕해제 또는 가용성 충진제의 사용은 넓은 표면적에 노출되는 정제가 빨리 붕해되도록 하고 약물의 용출을 더욱 빠르게 할 수 있다.
추가로, 투여 형태는 무-락토스 제제 중에 3.0% 미만의 부가생성물, 바람직 하게는 2.5% 미만, 심지어 0% 미만의 부가생성물을 형성하는 부형제를 함유한다. 당업자라면, 메만타인 및 네라멕산 부가생성물과 같은 물질이 마일라드 반응으로부터 얻어진다는 것을 인식할 것이다. 락토스 또는 기타 환원당 부가생성물과 같은 부가생성물은 아다만탄 유도체에서 아민과 함께 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 제약 제형 산업에서 알려진 통상적인 혼합, 분쇄, 및 타정 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를들어 즉시-방출 정제는 회전식 타정 프레스에 꼭맞는 펀치 및 다이에 의한 직접적인 압축, 사출 또는 압축 성형, 입상화에 이은 압축, 또는 페이스트를 형성하고 페이스트를 몰드 내로 압출하거나 압출물을 짧은 길이로 절단한 다음 압축하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 즉시 방출 성분은 분무, 침지 또는 팬-코팅에 의해 코어 위에 코팅으로서 적용될 수 있거나, 또는 타정 또는 압축에 의해 추가의 층으로서 적용될 수 있다. 바람직하게는, 정제를 제조하기 위해 사용되는 방법은 배합물의 직접적인 압축이다. 통상적으로, 직접 배합은 어려운 공정이고, 배합물 분리, 낮은 압축성 및 낮은 정도의 균일성과 같은 문제가 발생할 수 있다. 그러나, 본 발명에 기재된 어느 제제나 이의 제조 방법의 어느 것도 이러한 문제를 나타내지 않거나, 또는 이러한 문제는 상당히 덜 중요하다. 근 적외선 분광분석 방법은 정제에서 약물의 양호한 분포를 나타내었다.
정제를 직접적인 압축에 의해 제조할 때, 윤활제의 첨가가 도움이 될 수도 있고, 때때로 분말 유동을 촉진하고, 압력이 경감될 때 정제의 "캡핑(capping)"(정제 일부의 파손)을 막기 위해 중요하다. 유용한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 수소화 식물성 유(바람직하게는 수소화 및 정제된 스테아르산 및 팔미트산의 트리글리세리드)이다. 바람직한 구현양태에서, 마그네슘 스테아레이트는 약 0mg 내지 약 6mg, 바람직하게는 약 0.3mg 내지 약 4.0mg의 양으로 윤활제로서 사용된다. 바람직한 구현양태에서, 조성물은 약 0% w/w 내지 약 2% w/w 마그네슘 스테아레이트, 더욱 바람직하게는 약 0.2% w/w 내지 약 0.5% w/w 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 정제 경도, 분말 유동성을 증진시키고, 정제 파쇄성 및 다이 벽으로의 부착성을 감소시키기 위하여 추가의 부형제가 첨가될 수도 있다.
정제 경도는 상이한 압축력, 정제의 형태 및 크기에 의해 선형으로 영향을 받는다. 압축력이 증가함에 따라(kN), 정제 경도의 선형 증가가 존재한다(Kp). 바람직하게는, 경도 값은 약 3 내지 약 40Kp, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 30Kp의 범위이다. 또한, 낮은 압축력에서, 즉 낮은 경도 값, 예를들어 3Kp 보다 낮은 경도 값에서, 로고 및 제품 확인 음각(de-bossing)이 "패어지게(picked)"되며, 이것은 판독을 어렵게 만들고 미적으로 덜 호감이 가게 만든다. 더욱 높은 압축력 및 경도 값에서는, 30분에서 용출률에 영향을 미치지 않으면서 패임이 제거되었다 (실시예 1 참조).
용량 비례적인 즉시 방출 메만타인 제제의 혈장 농도는, 인간 환자에서 약 3 내지 약 7시간 범위, 더욱 종종 평균 약 4 내지 약 6시간 범위의 최대 혈장 농도의 시간(Tmax)을 가지며, 약 60분, 더욱 바람직하게는 약 30분에서 약 80% 이상의 시험관내 방출 속도를 갖는다.
용량 비례적 즉시 방출 네라멕산 제제의 혈장 농도는, 인간 환자에서 약 2 내지 약 8시간, 더욱 종종 평균 약 2 내지 약 7시간 범위의 최대 혈장 농도 시간(Tmax)을 가지며, 약 60분, 더욱 바람직하게는 약 30분에서 약 80% 이상의 시험관내 방출 속도를 갖는다.
본 발명의 제약학적 제제는, 약물의 Tmax에 실질적인 영향을 미치지 않으면서 제제의 강도를 변화시킴으로써, 용량-비례적 조성물 및 Cmax의 변형을 가능하게 한다. 본 발명에 기재된 30-분 즉시 방출 제제는 메만타인 또는 네라멕산 염의 특징인 초기 피크(Cmax)를 손상시키지 않으면서 바람직한 Tmax를 제공한다.
또한, 더욱 긴 T1/2는 즉시 방출 투여 형태를 위해 하루 2번, 또는 바람직하게는 하루 한번의 투여를 가능하게 하고, 제품의 약리학적 효능을 위해 필수적으로 간주되는 비교적 높은 Cmax를 달성한다. 예를들어, 20mg 메만타인 (4시간 간격으로 2개의 10mg 정제 투여)을 위한 Cmax는 약 15 내지 약 40ng/ml의 범위에 속하고, 평균 약 25ng/ml의 값이다. 메만타인 또는 네라멕산 투여 형태가 1일 2번 투여된다면, 투여는 약 4시간 간격이고, 평균 Tmax는 약 8시간±2시간이다. 또한, 용량 비례성은, 필수적으로 동일한 제제 조성물을 사용하여 환자를 위해 낮은 용량에서부터 시작하여, 상이한 농도를 달성하기 위해 메만타인 또는 네라멕산의 중량 함량 만을 필수적으로 변화시킴으로써 상향-적정을 가능하게 한다.
본 발명에 따르면, 메만타인 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 바람직 하게는 그의 HCl 염을 인간 또는 동물 피시험자에게 1일 1회 투여하기 위해, 또는 바람직하다면 1일 2회 투여하기 위하여, 즉시 방출 제약학적 조성물이 제공된다. 본 발명에 따르면, 네라멕산 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 그의 메실레이트 염을 인간 또는 동물 피시험자에게 1일 1회 투여하기 위해, 또는 바람직하다면 1일 2회 투여하기 위해 즉시 방출 제약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 대안적인 구현양태에서, 정제의 빠른 용출 프로파일은 정제를 섭취할 수 없는 환자를 위해 마실 수 있는 용액을 만들 수 있도록 한다.
본 발명의 메만타인 및 네라멕산 제제는, 이에 한정되지 않지만 알쯔하이머 병, 파킨슨씨 병, AIDS 치매 (미국 특허 5,506,231호, Parsons 등, Neurophamacology 1999, Jun; 38(6): 735-67 참조), 신경병적 통증(미국 특허 5,334,618호), 뇌 허혈, 간질, 녹내장, 간성뇌병증, 다발경화증, 뇌졸중, 우울증 (미국 특허 6,479,553호), 지연발생운동이상증, 말라리아, 보나(Borna) 바이러스, C형 간염 (미국 특허 6,034,134 및 6,071,966호)의 치료를 포함하여 CNS 질병의 치료를 위해 적절하다. 치료를 위해 메만타인이 적절한 추가의 병리학은 미국 특허 5,614,560호 및 6,444,702호에 개시되어 있다. 따라서, 본 발명은 인간 또는 동물 피시험자에서 CNS 질병의 치료 또는 예방적 치료 방법을 더욱 제공하고, 이 방법은 본 발명에 따른 조성물을 피시험자에게 투여하는 것을 포함한다.
여기에서 사용된 "부가생성물 형성"이란 고체상 반응에 의해 조성물의 특별한 제제와 함께 화합물을 형성하는 것을 가리킨다. 첨가 화합물이라고도 불리우는, 화합물에 대한 일반적인 용어 "부가생성물"은, 2개 이상의 상이한 화합물의 직 접적인 조합으로부터 생겨난다. 예를들어, 본 발명에서, 락토스 부가생성물 형성은 락토스 함유 제제와 함께 일어날 수 있다. 이러한 부가생성물 형성은 생성물의 효능을 손상시키고 다른 부작용의 위험을 증가시킨다.
여기에서 사용된 "치료적 유효 량"은, 상태, 질환 또는 질병을 치료하기 위해 포유동물에 투여될 때 이러한 치료를 실행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효 량"은 화합물, 질병 및 그의 중증도, 및 치료되어지는 포유동물의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 의존하여 변할 것이다. 본 발명에 따르면, 하나의 구현양태에서, 메만타인의 치료적 유효 량은 알쯔하이머 병 또는 파킨슨씨 병을 포함한 CNS 질병을 치료하기 위해 효과적인 양이다. 다른 용도는, 이에 한정되지 않지만 치매 및 우울증의 치료를 포함한다. 약리학적 작용을 위한 약물의 유효 량, 및 따라서 정제 농도는 질병 자체에 의존하고, 예를들어 알쯔하이머 병에서 환자는 초기에 5mg 투여량으로 주어지고, 투여량은 1일 2회 10mg 내지 1일 1회 20mg으로 점진적으로 증가된다. 더욱 높은 기본 양에서 출발하는 것 이외의 유사한 상향-적정 (예를들어, 약 12 내지 약 15mg에서 출발하여 약 80mg까지 적정)이 통증 경감, 예를들어 신경병적 통증의 경감을 위해 유용하다. 표준 또는 일반 투여량, 예를들어 활성 물질의 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 40mg 및 80mg 투여량을 나타내는 정제의 선택을 제공함으로써 이러한 적정이 수월해질 수 있다. 따라서, 용량 비례적 제제를 갖는 것이 중요하다.
여기에서 사용된 용어 "제약학적으로 허용가능한"이란 생체내 사용을 위해 생물학적 또는 약리학적으로 친화성이고, 바람직하게는 연방 또는 주 정부의 관리 국에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 동물, 더욱 특별하게는 인간에서 사용하기 위해 일반적으로 인정된 기타 약전에 기재되어 있음을 의미한다.
여기에서 사용된 용어 "치료" 및 그의 파생어는 과민한 포유동물, 또는 CNS 질병, 예를들어 치매 또는 파킨슨씨 병을 앓고 있는 포유동물에서 통증을 경감시키거나 완화시키는 것을 의미하기 위해 여기에서 사용된다. 용어 "치료"는 주어진 자극(예, 압력, 조직 손상, 저온 등)에 대한 반응에서 피시험자에 의해 경험되는 질병의 표시의 강도 및/또는 지속기간을 경감 또는 완화시키는 것을 의미할 수도 있다. 예를들어, 치매에 관련하여, 용어 "치료"는 인지 손상(예컨대 기억 및/또는 방향감 손상) 또는 통괄 기능의 손상(일일 생활의 활성, ADL)을 경감 또는 완화시키고/시키거나 ADL 또는 인지 손상에서의 진행성 손상을 느리게 하거나 역전시키는 것을 의미할 수도 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료"는 병의 진행을 억제하고, 개시 (즉, 질병의 임상적 표시 이전의 기간)를 지연시키고, 및/또는 질병의 발생 위험 또는 악화를 감소시키는 것을 나타낸다. 용어 "예방"은 적절한 경우 피시험자에서 질병의 발생 또는 계속 또는 악화를 방지하거나, 지연시키거나 또는 치료하는 것을 의미하기 위해 사용된다. 본 발명의 의미 내에서, 치매는 이에 한정되지 않지만 알쯔하이머 병(AD)과 같은 신경변성 질병을 포함하여 CNS 장애와 관련된다.
용어 "패임(picking)"은 다른 물체와 접촉 시에 그리고 다른 물체(예컨대 다른 정제 또는 도구)의 표면에 부착 시에 정제의 표면으로부터 물질 (예컨대 필름 단편)이 박리되는 것을 가리킨다. ([Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 3, H.A.Lieberman and L.Lachman 발행, pp,101 및 272 (Marcel Dekker, Inc. 1982)]참조). 패임은 예를들어 정제가 압축되거나 뒤섞였을 때 발생할 수 있다. 제거된 물질은 정제의 표면에 나타나게 만들어진 로고, 모노그램, 문자 및 숫자를 불명료하게 하거나 또는 지워지게 만들 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "용량 비례"는 약물의 용량과 생체이용률 간의 관계를 가리킨다. 예를들어, 본 발명에서, 약물을 2번 전달할 투여 형태를 만들기 위해 사용되는 동일한 조성물의 2배 량은, 투여 형태의 한번 용량과 동일한 생체이용률(즉, AUC 및 Cmax)을 제공할 것이다. 본 발명의 용량 비례는 본 명세서에 상세히 기재된 것과 같이 넓은 범위의 용량에 적용된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 바와 같이 특정한 값의 허용가능한 오차 범위 내에 있음을 의미하고, 이것은 값이 어떻게 측정되거나 결정되는지에 부분적으로 의존되며, 다시말해서 측정 시스템의 한계에 의존된다. 예를들어, "약"은 당 기술분야에서의 실행 당 1 이내 또는 1 이상의 표준 편차를 의미할 수 있다. 대안적으로, 조성물에 대해 "약"은 20% 까지, 바람직하게는 10% 까지, 더욱 바람직하게는 5%까지의 플러스 또는 마이너스 범위에 있음을 의미할 수 있다. 대안적으로, 생물학적 체계 또는 과정에 대하여, 용어는 크기의 정도, 바람직하게는 값의 5-배 이내, 더욱 바람직하게는 2-배 이내에 있음을 의미할 수 있다. 특정한 값이 본 출원 및 청구범위에 기재되어 있다면, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"은 특정한 값을 위해 허용가능한 오차 범위 내에 있음을 의미한다. 예를들어, 기간, 예컨대 시간에 관해 언급하자면, 현재의 값(±20%)이 더욱 적용될 수 있다. 즉, 6시간은 예를들어 일반적인 6시간 뿐만 아니라 4.8시간, 5.5시간, 6.5시간, 7.2시간일 수 있다.
제제에 적용될 때 용어 "사용 환경"은 제제가 투여되는 환자의 위액 또는 모방된 용출 매질을 의미한다.
즉시 방출 제제에 의해 쉽게 달성되는 용량-비례적 메만타인 제제를 얻어, 투여되어야 할 정제의 수를 증가시키지 않으면서 용량을 증가시킴으로써 투여 용이성을 개선하고, 표적 약물을 다수의 저 농도 제제로서 또는 하나의 더 높은 농도 제제로서 투여함으로써 약물 투여의 유연성을 증가시킬 수 있었다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하면 더욱 잘 이해될 것이고, 실시예는 단지 본 발명의 일례로서 제공된 것일 뿐 결코 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1: 메만타인 HCl 즉시 방출 정제의 제조
이 실시예는 2.5, 5, 10, 15, 20, 40, 60 및 80mg 용량으로 메만타인 히드로클로라이드 즉시 방출 정제를 제조하는 방법을 설명한다.
재료 및 방법
하기 표는 특정한 목표 방출 기간을 가진 특정한 투여 형태를 위하여 활성 성분, 코팅제 및 기타 부형제를 포함하는 즉시 방출 정제의 형성을 제공한다. 표 1 및 표 2는 락토스를 가진 정제의 형성을 제공하고, 각각 절대(mg) 또는 상대(% w/w) 값으로 표현된 동일한 데이타를 포함한다.
Figure 112009017273441-PAT00004
표 1의 용량 비례적 제제를 위하여, 각각의 활성 성분 및 부형제를 위한 퍼센트 w/w를 표 2에 나타낸다.
정제의 중량 % w/w (락토스/MCC)
성분 모든 농도
메만타인 HCl 3.9
미세결정성 셀룰로스 20.2
락토스 일수화물 67.8
콜로이드성 이산화규소 0.5
탈크 4.3
마그네슘 스테아레이트 0.3
코팅 오파드라이(히드록시프로필 메틸셀룰로스 함유) 전체 2.9 100.0
표 3a 내지 3c 및 표 4는 락토스를 갖지 않은 정제의 형성을 제공하고, 각각 절대(mg) 또는 상대(% w/w) 값으로 표현된 동일한 데이타를 함유한다.
Figure 112009017273441-PAT00005
*충진제를 사용하여 충진제 밀도에 따라 +/- 10%까지 코어 중량을 조절할 수도 있다.
프로솔브(R)는 미세결정성 셀룰로스와 콜로이드성 이산화규소의 혼합물이다.
Figure 112009017273441-PAT00006
*충진제를 사용하여 충진제 밀도에 따라 +/- 10%까지 코어 중량을 조절할 수도 있다.
Figure 112009017273441-PAT00007
* 충진제를 사용하여 충진제 밀도에 따라 +/- 10%까지 코어 중량을 조절할 수도 있다.
** 콜로이드성 이산화규소가 사용되지 않을 수도 있다.
표 3c의 용량 비례적 제제를 위하여, 활성 성분 및 부형제의 각각에 대한 퍼센트 w/w를 표 4에 나타낸다.
정제의 중량%w/w (무-락토스, 고 약물 부하량을 포함한 모든 농도)
부형제 메만타인 정제(2.5mg 내지 80mg) 네라멕산 정제 (6.25 내지 150mg)
메만타인 히드로클로라이드 4.4-21.6 0
네라멕산 메실레이트 0 9.6
미세결정성 셀룰로스 (프로솔브(R) 또는 아비셀(R) + 콜로이드성 이산화규소) 68.4-85.6 79.4
콜로이드성 이산화규소 -- (프로솔브(R)) 1.0 (아비셀(R))
크로스카르멜로스 소듐 1.9 4.8
탈크 4.4 1.0
마그네슘 스테아레이트 0.3 0.4
코팅(HPMC) 오파드라이 또는 세피필름 2.9 3.8
전체 100.0% 100.0%
각각의 정제의 시험 회분을 하기 제시된 방법에 따라 제조하였다.
정제화를 위한 배합물의 제조 (락토스/MCC). 미세결정성 셀룰로스의 양의 대략 절반과 활성 약물을 20ft3 원뿔형 배합기 내에 넣었다. 약 0.71mm 스크린을 통하여 콜로이드성 이산화규소를 미세결정성 셀룰로스의 나머지와 함께 선별하고, 20ft3 원추형 배합기에 첨가하였다. 강화장치 막대를 중지시킨 채로, 성분들을 6분동안 혼합하였다. 락토스 일수화물 (화학식에서 명명될 때) 및 탈크를 약 0.71mm 체를 통해 선별하고 원추형 배합기에 첨가하였다. 강화장치 막대를 중지시킨 채로, 배합기 내용물을 20분동안 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 약 0.8mm 필터를 통해 선별하고 원추형 배합기에 첨가하였다. 강화장치 막대를 중지시킨 채로 혼합물을 추가로 5분동안 배합하였다. 당업자라면, MCC 및 기타 충진제를 위하여, 상기 공정을 변형시킬 수 있다는 것을 이해할 것이다. 당업자라면, 교대되는 첨가 및 혼합 방법이 허용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
정제의 제조 방법 동안에, 정제 형태로 압축하기 전에, 배합된 생성물의 초기 회분을 2시간동안 배합하고, 이 기간에 걸쳐 샘플을 수득하였다. 분리를 위해 샘플을 시험하였다.
정제의 압축. 회전식 타정 프레스를 사용하여 배합물을 압축하였다. 5 내지 25Kp 범위의 상이한 압축력에서 정제를 압축하고, 물리적 성질 경도, 용출률, 두께, 파쇄성 및 내용물 균일성에 대해 시험하였다. 용출률 시험을 위하여, 900ml의 pH 1.2 완충액을 사용하는 USP 장치 II를 사용하여 상이한 경도의 정제를 시험하였다. 압축 후에 정제 집진장치 및 금속 체커를 통해 정제를 통과시켰다. 정제를 구멍뚫린 코팅 팬에서 코팅하였다.
용출률 및 안정성에 미치는 코팅의 영향을 연구하기 위해 시험을 수행하였다. 정제를 오파드라이(히드록시프로필 메틸셀룰로스) 물질로 코팅하였다. 결과를 얻기 위해 100rpm에서 용출률 시험 장치를 사용하였다. 적절한 USP 장치를 사용하여 예를들어 50rpm에서의 대안적인 용출 방법도 또한 허용될 수 있다. 다양한 수준의 중량 획득(코팅의 양 기준) 후에 샘플을 수집하고, 15, 30 및 45분에서 용출률을 시험하였다. 안정성을 결정하기 위하여, 열린 접시에서 3개월 동안 40℃/75% RH 가속 조건 하에서 챔버 내에 코팅된 정제를 놓아두었다. 용출 시험을 15, 30 및 45분에 수행하였다.
근 IR 분광분석법. 적외선 화학 영상화 시스템 (스펙트랄 디멘션 (Spectral Dimension), 미국 미들랜드주 올네이)을 사용하여 메만타인 즉시 방출 제제를 위한 근적외선(근 IR) 분광분석을 수행하였다. 정제 단면을 측정하고, 메만타인을 위한 마커로서 1692nm에서의 단일 채널 영상을 사용하였다. 활성 성분의 분포를 나타내는 메만타인 풍부 도메인을 측정하였다. 메만타인 즉시 방출 정제의 상이한 로트를 3번 분석하였다. 데이타의 분석은, 상이한 로트 중에서 메만타인 분포가 유사함을 나타내었다.
결과 및 검토
2시간 배합 시험 동안에 수득된 샘플은, 현저한 배합분리를 나타내지 않았다. 결과는, 배합 성분들이 활성 성분을 양호하게 분포시킬 수 있고 일단 배합되면 활성 성분이 정제 기질 전체에 걸쳐 균일하게 분포되어 있음을 나타내었다. 바람직한 배합 시간으로서 20분의 혼합 시간(400회 회전)을 선택하였다. 배합 시간과는 관계없이, 입자 크기 분포에서 상당한 변화가 없는 것으로 관찰되었으며, 이것은 배합 동안에 측정가능한 입자 마모가 발생하지 않았음을 나타낸다. 결과는 정제를 위한 USP 함량 균일성 시험의 한계 내에 있다.
정제 경도에 미치는 압축력의 영향 결과는, 압축력(kN)이 증가함에 따라 정제 경도(Kp)에서의 선형 증가가 발생함을 나타내었다. 유사하게, 압축력이 증가함에 따라, 정제 두께에서의 선형 감소가 존재하였다 (인치). 압축 동안에 한가지 좋지 못한 발생은, 정제 점착성이 나타나는 것이다. 하부 펀치는 정제 농도(5, 10 또는 20)에서 양각되고, 상부 펀치는 "FP"로 양각되었다. 펀치에 점착되면, 낮은 압축력에서 특히 "P"가 관찰되었다. 더욱 경질의 정제를 제조하는 것이 점착성 문제를 없앴다.
용출률에 미치는 정제 경도의 영향을 더욱 평가하였다. 데이타는 경도가 용출률에 미치는 영향을 갖고 있음을 나타내었다. 이러한 영향은 15분 시점 동안에만 관찰되었으며, 이는 정제의 붕해에 관련된다. 30분 시점에서 완전한 방출이 수득되었다. 생성물을 위해 제안된 용출률 규정은 30분에서 80% 이상이 용출되는 것이었다. 데이타를 기초로 하여, 점착성을 피하기 위해 필요한 더욱 높은 정제 경도는 용출률 규정에 영향을 미치지 않을 것이다. 경도 및 용출률 값에 대한 데이타를 표 5a 및 5b 및 표 6a 및 6b에 나타낸다.
상이한 경도의 메만타인 HCl 비코팅 코어 정제의 용출
농도 mg 5mg 10mg 15mg 20mg
경도(Kp) 10(4-10) 7 13 12 14 12 20
시간(분) % 용출
15 52 99 79 97 74 100 34
30 97 99 96 101 103 100 97
45 98 99 96 100 102 100 99
상이한 경도의 네라멕산 메실레이트 코어 정제의 용출 (충진제 무-락토스)
농도 mg 12.5mg 25mg 50mg
로트 #RD- 0943-1B 0903-144A 0903-144C
경도(Kp) 6kp 11kp 13kp 22kp 21kp 35kp
시간(분) % 용출
15 105 104 96 96 101 99
30 106 107 101 99 109 103
60 102 105 101 100 110 107
상이한 경도의 메만타인 HCl 코팅 정제의 용출
농도 5mg 10mg 15mg 20mg
코어 정제 경도(Kp) 4-10 7-13 10-16 12-20
시간(분) % 용출
15 96 92 94 96
30 98 99 97 101
45 97 98 97 102
네라멕산 메실레이트 코팅 정제의 용출
농도 12.5mg 25mg
로트 #RD- 1033-29A 1033-4A
코어 정제 경도(Kp) 7-9 16-18
% 용출
15분 100 103
30분 102 103
60분 102 103
약물의 특징적인 맛을 차폐시키기 위해 생성물을 필름-코팅하기 때문에 정제 파쇄성을 시험하였다. 일반적으로, 파쇄성 값은 매우 낮고, 이것은 정제를 위해 양호한 기계적 무결성을 나타낸다. 균일성을 위하여 정제 함량을 검토하였으며, 모든 경우에 정제는 함량의 낮은 가변성을 가졌다.
초기 용출률 시험을 수행하였다. 메만타인 HCl은 고 용해성이고 고 투과성 약물이다. 약물을 위한 생체의약품 분류 시스템(BCS) 부류 1 분류를 뒷받침하기 위하여, 30분 내에 80% 이상의 표적 용출률이 요망되었다. 정제는 심지어 매우 높은 경도(20mg 정제를 위해 20Kp)에서도 신속한 용출을 나타내었다 (30분 내에 80% 초과).
연구 결과는 코팅 공정 및 코팅 수준이 최종 제품의 용출률 및 안정성에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타내었다. 극한 조건 하에서 3개월 후에도 상당한 변화가 관찰되지 않았으며, 이것은 제제의 안정성을 증명한다. 고안된 건조 배합 공정은 배합물 분리를 잘 견디고, 활성 약제 또는 배합물의 입자 크기 분포에 민감하지 않다. 정제는 양호한 기계적 무결성 (5mg 정제에 대해 10kN의 압축력에서) 및 양호한 함량 균일성을 나타내었다. 메만타인 입자의 응집을 감소시키기 위하여 2가지 방법을 사용하였다: 1) 희석제 대 약물의 비율을 증가시켜, 이에 의해 이용가능한 상호작용 경로를 감소시키고; 2) 적절한 시간 동안 활성제 및 희석제를 혼합한다.
실시예 2: 메만타인의 약동학적 연구
이 실시예는, 변형 방출 메만타인 정제에 비교하여, 즉시 방출 메만타인 정제의 생체이용률을 나타낸다.
재료 및 방법
본 실시예에서의 연구 설계는, 18세 내지 35세 범위의 24명의 젊고 건강한 피시험자에서 57-일 단일-중심, 개방-표지 연구였다. 피시험자들은, 철저한 병력, 생명 징후에 의한 철저한 신체 검사, 12-리드 ECG, CBC (감별 포함), 임상 화학, 검뇨, RPR/VDRL, 항HIV 1 및 2 시험, 약물 남용 선별 (알콜 및 니코틴 포함), 항-HCV 및 HbsAg로 구성되는 임상 연구 평가로 구성되어진 선별 평가를 받았다. 여성 피시험자는 1-일 째에 선별 및 뇨 임신 시험으로 수행되는 β-hCG 혈청 임신 시험을 받았다.
포함 기준은 정보에 근거한 일치, 정상 신체 검사, 18세 내지 35세 연령의 건강한 어른, 비-흡연자, 키에 대해 이상적인 체중의 15% 이내, 및 고동에 의해 1분당 50비트 이상의 좌위 맥박 속도, 및 ECG에 의해 기록되는 1분당 50비트 이상의 심장 속도를 포함하였다. 배제 기준은 메만타인 또는 기타 NMDA 길항제에 대한 과민성, 임상적으로 중요한 질병의 존재, 선별 시에 180mmHg 초과 또는 100mmHg 미만의 좌위 수축 혈압, 또는 100mmHg 초과 또는 60mmHg 미만의 좌위 확장 혈압, 의미있는 ECG 이상, 알콜 또는 물질 남용 병력, 약물 남용에 대한 양성 반응, 시험 전 48시간 이내 카페인 소비 또는 72시간 이내 알콜 소비, 30일 연구 기간 내에 다른 임상 조사의 참여, 메만타인, 부수적인 약제와 관련된 임상 상태, 또는 수유 중인 여성을 포함하였다.
즉시 방출(IR) 메만타인 HCl 10mg 정제 (30분 용출, 즉 처리 A), 변형된 방출(MR) 메만타인 HCl 20mg 정제 (제제 I, 6시간 용출, 즉 처리 B), 및 두번째 변형된 방출 메만타인 HCl 20mg 정제 (제제 II, 12시간 용출, 즉 처리 C)를 포함하는 3가지 치료 섭생법이 존재하였다. 변형된 방출 제제는 약 6시간 및 약 12시간 내에 70% 초과의 약물 방출 속도를 달성하도록 상이한 조성물을 함유하였다. 피시험자들은, 무작위 처리 순서를 기초로 하여 21일 장세척 시간 만큼 간격이 떨어진 교차 방식으로 연구 1일, 22일 및 43일에 3가지 처리를 받았다. 즉시 방출 처리를 0800 및 1200 시간에서 1 일에 투여하였다. 변형된 방출 처리를 0800시간에서 1 일에 투여하였다. 장세척 기간 후에, 피험자들을 다른 치료법과 교차시켰다 (MR 또는 IR). 제제 B 및 C는 본 출원과 동시에 출원된 동시 계류중인 출원 (대리인 서류 번호 03269/1200817-US1)에 상세히 언급되어 있다.
1일, 21일 및 42일에 대략 1900시간에서 피시험자들을 비-흡연 환경으로 입장시켰다. 각각의 피시험자에게 전체 6일 밤을 머무르게 하였다 (일 -1, 1, 21, 22, 42 및 43). 피시험자에게 식이요법을 시키고 유동식을 조절하였으며, 그에 동반하여 부수적인 약제를 주지 않았다.
연구 과정에 걸쳐 생명징후 및 역효과를 기록하였다. 하기 시간에서 0800 시간 약물 투여 후 연구 일을 기준으로 하여 연구 1, 22 및 43일의 과정 동안에 메만타인의 결정을 위한 혈액 샘플을 각각의 피시험자로부터 얻었다: 0.0시간 (투여 전), 처음 12시간동안 매 1시간 마다, 투여 후 14, 24, 36, 48, 72, 96, 144, 192, 240, 288 및 336 시간. 각각의 피시험자로부터 이 연구 과정 동안에 대략 390mL의 혈액을 수집하였다 (연구 전, 연구 후 및 추적 임상 분석 포함). 약동학적 분석을 위한 연구 동안에 전체 72개의 혈장 샘플을 수집하였다. 예비-냉각된 5mL 녹색 탑 배큐테이너(Vacutainer)(R) 관 (항응고제로서 소듐 헤파린 함유)을 사용하여 자격을 가진 정맥절개술자가 메만타인 농도의 결정을 위한 혈액 샘플을 수집하였다.
약 5ml의 혈액을 사전-냉각된 5-mL 녹색 탑 배큐테어너(R) 튜브 (소듐 헤파린 함유)내에 직접적으로 수집한 다음, 1, 22 및 43일에 투여하였다. 뽑아낸 시점에서 30분 내에 혈액 샘플을 4℃에서 10분동안 2,500g에서 원심분리하고, 혈장을 모으고 사전-냉각되고 포레스트(Forest) 코드화된 폴리프로필렌 관으로 옮겼다. 이어서, 이소프로필 알콜/드라이 아이스 욕에서 샘플을 순간 동결시키고, -70℃ 냉각기에서 보관하였다.
생체분석 절차 분석 절차의 정확성, 선형성, 재생성 및 정밀성을 증명하기 위하여, 혈장 메만타인 농도를 측정하기 위한 생체분석 절차를 확인하였다. 인간 혈장 내의 메만타인을 결정하기 위해 LC/MS/MS (액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼/직렬 질량 스펙트럼) 방법을 개발하였다. 10ng의 [2H6] 메만타인 내부 표준 및 0.5M 탄산나트륨 완충액을 혈장 표준 및 샘플에 첨가한 후에, 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 단리하고 실온에서 진공하에 샘플 농축장치(사반트)에서 건조시켰다. 이동 상에서 재구성한 후에, 건조 잔류물을 분석하였다. 재구성된 샘플의 성분을 조르박스 SB-C8 컬럼 (150×4.6mm, 3.5㎛)위에서 분리하고, 선택된 반응 검사(SRM) 포지티브 이온 방식으로 대기압 화학 이온화(APCI)에 의해 검출하였다. 메만타인 및 그의 내부 표준을 검사하기 위하여, SRM은 전구체 → m/z 180 → 163의 포지티브 생성물 이온 및 m/z 186 → 169를 사용하였다. 메만타인 및 [2H6] 메만타인의 양성자화 분자 이온은 SRM 방식을 위한 전구체 이온이다. 메만타인 생성물 이온 대 내부 표준의 피크 높이 비율은 정량화를 위해 사용된 반응이었다. 방법 확인의 혈장 표준은 ±8.2% 편차 내의 정확성을 나타내었으며, 정밀도는 7.6% CV를 초과하지 않았다. 혈장 품질 조절에서 메만타인의 결정을 위한 정확성은 ±8.8% 편차 이내이고, 정밀도는 9.8% CV를 초과하지 않는다. 방법의 정량화를 위한 하한값은 0.5 ng/mL이었다.
약동학적 분석 윈논린(WinNonlin) (버젼 3.3, 파르사이트 코포레이션(Pharsight Corporation), 미국 캘리포니아주 마운틴뷰)을 사용하여 약동학적 매개변수를 평가하였다. 단일 용량 투여 후 메만타인의 혈장 농도로부터 하기 매개변수를 결정하였다: 혈장 농도 시간 곡선하 면적 (AUC0-t, AUC0-24 및 AUC0-∞), 최대 혈장 농도(Cmax), 최대 혈장 농도 시간(Tmax), 소실 반감기(T1/2) 및 평균 체류 시간(MRT). 메만타인을 위한 최대 혈장 농도(Cmax) 및 최대 농도 시간(Tmax)을 관찰에 의해 결정하였다.
혈장에서의 말기 저하를 나타내는 1차 속도 상수 λz를, 메만타인의 평균 혈장 농도-시간 곡선의 말기 선형 단계의 로그-선형 회귀를 사용하여, 윈논린(버젼 3.3)에 의해 평가하였다.
말기 소실 반감기(T1/2) (시간)의 평가치를 하기 수학식 1로 계산하였다.
Figure 112009017273441-PAT00008
선형 사다리꼴 법칙(수학식 2)를 사용하여 적분법에 의해, 시간 t(AUC0-t) 또는 24시간(AUC0-24)에서 마지막 측정가능한 농도 이하까지 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적을 평가하였다.
Figure 112009017273441-PAT00009
여기에서, Ci는 상응하는 시료채취 시점 ti에서의 혈장 농도이다.
메만타인의 무한 시간(AUC0-∞)까지 혈장 농도-시간 곡선하 면적을 다음(수학식 3)을 사용하여 계산하였다.
Figure 112009017273441-PAT00010
여기에서, Clast는 농도-시간 프로파일에서 마지막 측정가능한 농도이다.
MRT를 하기 수학식 4를 사용하여 계산하였다.
Figure 112009017273441-PAT00011
여기에서, AUMC는 첫번째 모멘트 곡선 아래의 면적이다.
연구를 마친 피시험자들에 대해 메만타인 약동학적 매개변수 Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-24, AUC0-∞, 및 MRT에 대한 기술적 통계를 제공하였다.
결과
역효과 심각한 역효과가 보고되어 있지 않다. 23명의 피시험자의 19명(82.6%)이 처리 A, B 및 C의 투여 후에 총 42회의 응급 역효과를 보고하였다. 치료에서 관찰되는 역효과의 수에는 큰 차이가 없었다. 각각 치료 A, B 및 C 후에 총 14, 12 및 16회의 역효과가 관찰되었다. 가장 일반적인 역효과(3명 이상의 피시험자에서 발생)은 두통, 현기증, 위장가스팽만 및 감염이었다.
약동학적 결과 메만타인의 평균 혈장 농도를 도 1 (선형 눈금) 및 도 2(세미-로그 눈금)에 나타낸다. 도 1 및 도 2의 그래프는 3가지 처리법의 결과를 나타낸다. 차이를 도 3에 더욱 나타낸다. 도 3은 투여 후 처음 24시간 동안에 메만타인의 평균 혈장 농도를 나타낸다. 피크 메만타인 농도는 IR 제제 투여(처리 A) 후에 가장 높고, MR 제제 II의 투여(처리 C) 후에 가장 낮다.
처리 A, B 및 C 후에 메만타인의 평균(± SD) 약동학적 매개변수를 표 7에 나타낸다.
Figure 112009017273441-PAT00012
메만타인 매개변수의 통계적 비교를 표 8에 나타낸다.
Figure 112009017273441-PAT00013
변형된 방출 정제로부터 메만타인의 흡수는 즉시 방출 정제에 비해 지연되었다. 메만타인의 흡수 속도 및 흡수 정도는 즉시 방출 제제에 비하여 변형된 방출 제제의 투여 후에 감소되었다. 중요하게는, 흡수 속도(Tmax)가 IR 정제를 위해 8.2시간으로부터 지연되었다. (즉, 첫번째 정제의 투여 후 약 4시간에 투여된 BID가 각각 변형된 방출 정제 I 및 II를 위하여 12.1 시간 및 19.3시간에 흡수됨).
처리 A (IR 정제) 대 처리 B (MR 제제 I)를 위해 로그-변형된 Cmax, AUC0-24, AUC0-t 및 AUC0-∞의 비교를 위한 90% 신뢰 간격은, 상당히 높은 평균 Cmax 값을 나타내었지만, AUC 매개변수 값에서는 그렇지 않았다. 처리 A (IR 정제) 대 처리 C (MR 제제 II)를 위해 로그-변형된 Cmax, AUC0-24, AUC0-t 및 AUC0-∞의 비교를 위한 90% 신뢰 간격은 평균 Cmax 및 AUC 값에서 상당히 높았다. 이러한 결과는 IR 정제가 변형 방출 제제에 비하여 생체이용률을 개선시킴을 나타낸다.
IR 제제의 투여 후에 소실 반감기 및 중량-조절 Cmax, AUC0-t 및 AUC0-∞ 값에 대해 통계적으로 중요한 성별 효과는 존재하지 않았다.
검토
이 연구에서, 즉시 방출 정제의 2개의 10mg 용량을 4시간 간격으로 분리하여 투여하는 20mg 메만타인의 단일 1일 용량은 안전하고 허용되는 것으로 밝혀졌다. 이 연구에서 관찰되는 심각한 역효과는 없었다.
메만타인의 흡수 속도 및 흡수 정도는 즉시 방출 정제의 투여 후에 가장 높았다. Cmax 값은 즉시 방출 정제 (처리 A, 30분 방출), 변형 방출 정제 제제 I (처리 B, 6시간 방출) 및 변형 방출 정제 제제 II (처리 C, 12 시간 방출)를 위해 각각 평균 24.92, 20.37 및 17.48ng/mL이었다. AUC0-∞는 각각 즉시 방출 정제 (처리 A), 변형 방출 정제 제제 I(처리 B) 및 변형 방출 정제 제제 II (처리 C)를 위해 평균 1969, 1827 및 1730 ng·h/ml였다. 평균 Tmax는 각각 처리 A, B 및 C를 위해 8.2시간, 12.1시간 및 19.3시간이었다. 2개의 변형 방출 제제의 지연된 Tmax는, 즉시 방출 정제에 비하여 더욱 느린 흡수 속도를 암시한다. 이러한 결과는, 변형 및 즉시 방출 제제 양쪽 모두에 대해 목적하는 방출 특징이 수득됨을 나타낸다.
실시예 3: 메만타인 HCl 30분 즉시 방출 정제의 제조
본 실시예는 락토스 일수화물을 사용할 때와 사용하지 않을 때 30분 즉시 방출 메만타인 정제의 형성을 증명한다.
정제의 형성 방법은 실시예 1에 기재된 것과 동일하다. 구체적으로, 정제는 표 9 및 표 10에 나타낸 것과 같은 하기 활성 성분, 코팅제 및 기타 부형제로 이루어진다. 락토스 일수화물을 가진 정제를 요약하는 표 9 및 10은, 각각 절대(mg) 또는 상대(% w/w)값으로 표현된 동일한 데이타를 함유한다.
Figure 112009017273441-PAT00014
표 10의 용량 비례적 제제를 위하여, 각 성분을 위한 퍼센트 범위를 표 9에 나타낸다.
Figure 112009017273441-PAT00015
락토스를 갖지 않은 정제를 요약한 표 11 및 표 12는 각각 절대(mg) 또는 상대(% w/w) 값으로 표현된 동일한 데이타를 함유한다.
무-락토스 30분 방출 정제 (중량, mg/정제)
부형제 실제 조성 (mg)
바람직한 범위 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg
메만타인 HCl 5.0 80.0 5.0 10.0 15.0 20.0
미세결정성 셀룰로스 (프로솔브) 87.8 1716.0 97.5 195.0 292.5 390.0
크로스카르멜로스 소듐 2.0 38.7 2.2 4.4 6.6 8.8
탈크 4.5 88.0 5.0 10.0 15.0 20.0
Mg 스테아레이트 0.3 5.3 0.3 0.6 0.9 1.2
오파드라이 (히드록시프로필 메틸셀룰로스 함유) 코팅 3.0 58.1 3.3 6.6 9.9 13.2
전체 102.5 1986.1 113.3 226.6 339.9 453.2
표 11의 용량 비례적 제제를 위하여, 각 성분을 위한 퍼센트 범위를 표 12에 나타낸다.
Figure 112009017273441-PAT00016
도 4, 5, 6, 7 및 8은 각각 락토스 일수화물 및 MCC를 함유하는 제제에 대하여 5mg, 10mg, 15mg의 30분 IR 정제, 20mg 및 80mg의 2개 로트의 용출률을 나타낸다. 도 9는 5mg 및 20mg 무-락토스 제제의 용출률을 나타낸다. 도 7에서, 15분을 나타내는 20mg의 다른 로트는 초기 시점에서 용출률이 약 65%이지만 안정성에서 80% 초과이다. 이러한 변화는 로트마다의 변화이다. 결과는, 약물의 80% 초과가 30분 내에 방출되고, 많은 경우에 약물의 80% 초과가 15분 내에 방출됨을 나타낸다.
부가생성물 형성. 락토스 일수화물 및 환원 당으로서 공지된 유사한 부형제와 메만타인 간의 반응 결과로서 부가생성물이 형성된다. 부가생성물이 무-락토스/MCC 단독 제제에서 형성되지 않는다. 증발 광 산란 검출장치에 의한 HPLC 방법을 사용하여 부가생성물 형성이 검출된다. 40개월 이상 동안 주변 조건에서 저장된 생성물은 약 2.5% 이하의 부가생성물 수준을 함유하였다. 부가생성물 데이타를 표 13에 나타낸다.
농도 간격/조건 부가생성물% 배합
5mg 7개월 주변 0.61 락토스/MCC
5mg 36개월 25℃/60%RH 2.32 락토스/MCC
20mg 36개월 25℃/60%RH 1.30 락토스/MCC
20mg 5개월 주변 0.37 락토스/MCC
5mg 3개월 40℃/75%RH 검출되지 않음(<0.2%) MCC (무-락토스)
20mg 3개월 40℃/75%RH 검출되지 않음(<0.2%) MCC (무-락토스)
ICH 지침 Q3B(R), FDA 지침 (미국 미들랜드주 록빌)에 따르면, 약 3% 미만, 바람직하게는 약 2.5% 미만의 부가생성물 수준이 통과되는 것으로 결정된다.
본 발명은 여기에 기재된 특정한 구현양태에 의해 그 범위가 제한되지 않는다. 사실상, 여기에 기재된 것에 추가로, 상기 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 본 발명의 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 해석된다.
모든 수치는 근사값이고, 상세한 설명을 위해 제공된다는 것을 이해해야 한다.
본 출원 전체에 걸쳐 특허, 특허출원, 공보, 제품 설명 및 프로토콜이 인용되었으며, 이것의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고문헌으로 포함된 것이다.
도 1은 투여로부터 경과된 시간(시)에 걸쳐 젊고 건강한 남성 및 여성 피시험자에서 4시간 간격으로 본 발명의 10mg 메만타인 HCl 즉시 방출 정제를 2번 투여한 후에 메만타인의 평균 혈장 농도(ng/ml)를 그래프화한 것이다 (검은색 원). 또한, 2개의 변형된 방출 정제의 결과를 그래프에 나타낸다 (흰색 원 및 역삼각형).
도 2는 투여로부터 경과된 시간(시)에 걸쳐 젊고 건강한 남성 및 여성 피시험자에서 4시간 간격으로 본 발명의 10mg 메만타인 HCl 즉시 방출 정제(처리 A, 30분 방출) (검은색 원) 또는 변형된 방출 정제 (처리 B 및 C, 6시간 및 12시간 방출) (흰색 원 및 역삼각형)을 2번 투여한 후에 메만타인의 평균 혈장 농도(ng/ml)를 그래프화한 것이다.
도 3은 투여로부터 처음 24시간 동안 시간(시)에 대해 건강한 남성 및 여성 피시험자에서 4시간 간격으로 본 발명의 10mg 메만타인 HCl 즉시 방출 정제(처리 A) (검은색 원) 또는 HPMC를 함유한 기질 제형을 사용하여 제조된 변형된 방출 정제 (처리 B 및 C) (흰색 원 및 역삼각형)을 2번 투여한 후에 메만타인의 평균 혈장 농도(ng/ml)를 그래프화한 것이다.
도 4는 5mg 메만타인 HCl 정제의 용출률을 나타낸다. 용출률은 시간(분)에 걸쳐 용출되는 퍼센트로서 나타낸다.
도 5는 10mg 메만타인 HCl 정제의 용출률을 나타낸다. 용출률은 시간(분)에 걸쳐 용출되는 퍼센트로서 나타낸다.
도 6은 15mg 메만타인 HCl 정제의 용출률을 나타낸다. 용출률은 시간(분)에 걸쳐 용출되는 퍼센트로서 나타낸다.
도 7a은 20mg 메만타인 HCl 정제, 로트 A의 용출률을 나타낸다. 용출률은 시간(분)에 걸쳐 용출되는 퍼센트로서 나타낸다.
도 7b은 20mg 메만타인 HCl 정제, 로트 B의 용출률을 나타낸다. 용출률은 시간(분)에 걸쳐 용출되는 퍼센트로서 나타낸다.
도 8은 80mg 메만타인 HCl 정제의 용출률을 나타낸다. 용출률은 시간(분)에 걸쳐 용출되는 퍼센트로서 나타낸다.
도 9는 투여로부터의 시간(분)에 대해 프로솔브(R) (미세결정성 셀룰로스와 콜로이드성 이산화규소의 혼합물)을 사용하여 5mg 농도에서, 그리고 아비셀(R) (미세결정성 셀룰로스)를 사용하여 20mg 농도에서, 미세결정성 셀룰로스를 가진 (즉, 락토스를 갖지 않은) 메만타인의 용출률을 그래프로 나타낸 것이다.

Claims (1)

  1. 경증, 중등도 또는 중증 알쯔하이머 병을 치료하기 위한, 메만타인 및 메만타인의 제약학적으로 허용가능한 염 및 임의로 제약학적으로 허용가능한 코팅으로 구성된 군에서 선택되는 활성 성분의 용도.
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