JPS6216413A - キチン類誘導体を用いた徐放性医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〈産業上の利用分野〉 本発明はキチン類のカルボキシアルキル化誘導体を用い
た徐放性医薬品組成物に関する。 更に詳細には本発明はキチン類のカルボキシアルキル化
誘導体と親水性高分子化合物と薬物とからなることを特
徴とする徐放性医薬品組成物に関する。 〈従来技術〉 甲殻類、昆虫類の組織支持体として自然界に広く分布す
るキチン類、すなわちキチン及びそり脱アセチル化物で
あるキトサンは従来はとんどが廃棄されてきた。 しかし、近年それらの性質が次第に明らかにされ、毒性
のない天然高分子であることから各方面への応用が期待
されている。しかるに、キチン及びキトサンは通常の溶
媒に溶解しない、あるいは機械的に粉砕されに（い等の
欠点を有するため使用しに（（実用化された例はほとん
どない。 一方、医薬品を生木に投与（−だ場合に、生木内での医
薬品の溶出を制御

【−１吸収を調節する徐放性製剤技術
は古くから検討されている。例えば、薬物を種々の皮膜
で被覆する方法、あるいは薬物をワックス又は高分子の
マトリックス中に包含させる方法等が知られ℃いるが、
これらの方法はその調製法が複雑である。 〈発明が解決【、ようとする問題点〉 上記の事情に鑑み我々はキチン類を用いた徐放性製剤を
検討ｔ、た。キチン類を用いた徐放性製剤の一例と１．
ては、キトサンと薬物とを酢酸に溶解した後溶媒を留去
し℃乾燥キトサンゲルを調製する方法〔ニス・ミャザキ
（Ｓ、　Ｍｉｙａｚａｋ＋　）も、ケミカル・アンド・
ファーマシューテイカル・プレティン（Ｃｈｅｍ。 Ｐｈａｍ、　Ｂｕｌｌ、　）、２９（１０）、　３０６
７−３０６９（１９８１））か知られているが、この方
法では乾燥に長時間を要する上に、酢酸に弱い薬物には
適用できない等の欠点を有する。 キトサンの粉末を乳糖とともに錠剤とり、徐放性製剤と
する方法〔ワイ・サワヤナギ（Ｙ。 Ｓ　ａｗａｙａｎａｇｉ　）ら、ケミカル・アンド・フ
ァーマシューテイカル・プレティン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈ
ａｒｍ。 Ｂｕｌｌ、）、３０（１１）、４２１３−４２１５（１
９８２））も知られている。しかし上記のキトサンと乳
糖との混合物は酸性溶液中ではキトサンがゲル化して包
含された薬物が徐放化されるが、中性、アルカリ溶液中
ではキトサンが崩壊剤として働き錠剤は即座に崩壊し、
薬物は急激に溶解してしまう。したがって生体内で中性
、アルカリ性の部位では徐放性製剤とはならずかえって
速崩壊、溶出性製剤となる欠点を有１５ている。 したがって製造法が容易でかつ酸性のみならず中性、ア
ルカリ性部位でも薬物が徐放化さｎるキチン類からなる
徐放性製剤の開発か望まれていた。 一方、キチン類のカルボキシアルキル化誘導体と【７て
、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン
、カルホキジエチルキチン、カルボキシエチルキトサン
、カルボキシプルピルキチン、カルボキシプロピルキト
サン等が知られており、これらの誘導体は、キチンある
いはキトサンと異なり親水性であり、水に溶解してゲル
化する。従ってその特性を利用してゲルｒ過りｐマドグ
ラフィー担体、固定化酵素用組木、医用材料等への利用
が注目されている。 すなわち例えば、特開昭５５−１６１８０５には、カル
ボキシメチルキチンあるいはカルボキシメチルキトサン
とポリアクリル酸塩、ポリＬ−リジン、ポリＬ−グルタ
ミン酸塩とからポリイオンコンプレックスを調整し、そ
れをマイクロカプセル材１人工臓器９手術用剤等の用途
に応用する例が記載されている。しかしながらこれらを
薬物とともに用い″Ｃ製剤に適用することについ又は何
んら検討がなされていない。 特開昭５０−１２３８１５には、カルボキシメチルキチ
ンあるいはカルボキシメチルキトサンを薬物と混合して
混合組成物とし、徐放性医薬品組成物となすことが開示
されている。 しかし、本発明者らは、カルボキシメチルキチンあるい
はカルボキシメチルキトサンと薬物との徐放性医薬品組
成物について検討した結果、これらの組成物からなるゲ
ル構造は体液と接触すると脆（、徐放性が不十分である
ことを認めた。 〈問題点を解決するための手段〉 本発明者は、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチ
ルキトサン等のキチン類の誘導体について鋭意研究した
結果、カルボキシアルキル化キチン及び／又はカルボキ
シアルキル化キトサンと、親水性高分子との混合物に薬
物を混合して混合組成物とした場合に、該混合組成物か
らの薬物の溶出が、該混合組成物が置かれた溶媒の酸度
（ｐＨ）によらず著しく遅延し、また被混合組成物の体
液中での保型性が著しく改善され、該混合組成物が徐放
性製剤とし、て極めて優れていることを見出１一本発明
に到達したものである。 すなわち、本発明は、キチン類のカルボキシアルキル化
誘導体、親水性高分子化合物。 及び薬物からなることを特徴とするキチン類誘導体を用
いた徐放性医薬品組成物である。 本発明で用いられるキチン類のカルボキシアルキル化誘
導体は、カルホキジアルキル化キチン及び／又はカルボ
キシアルキル化キトサンである。カルボキシアルキル化
キチンは例えばキチンをモノクロル化カルボン酸あるい
はモノクロル化カルボン酸ナトリウムとフルカル中で反
応させることにより得られる。 例えばカルボキシエチルキチンはキチンをモノクロル酢
酸あるいはモノクロル酢酸ナトリウムと反応させること
により、またカルボキシエチルキチンはキチンをβ−モ
ノクールプロヒオン酸あるいはβ−モノクジルプロビオ
ン酸ナトリウムと反応させることにより、また力ルポキ
シプρビルキチンはキチンをｒ−モノクール酪酸あるい
はｒ−モノクロル酪酸ナトリウムと反応させることによ
り得られる。 得られたカルホキジアルキル化キチンのカルボキシル基
は遊離のカルボン酸でも、あるいはアルカリ金属塩でも
よい。カルボキシアルキル化度は単位構造であるＮ−７
セチルーＤ−グルコサミン燕つ０．１〜工、０．好まし
くは０．３−１．０である。 カルボキシアルキル化キトサンは通常、上記のカルボキ
シアルキル化キチンをアルカリ水溶液中で加熱（，１脱
アセチル化し、て得られるが、キトサンをモノクロル化
カルボン酸あるいはモノクロル化カルボン酸ナトリウム
とアルカリ中で反応させることによっても得られる。 例えば、カルボキシメチルキトサンはキトサンをモノク
ロル酢酸あるいはモノクロル酢酸ナトリウムと反応させ
ることにより、またカルボキシエチルキトサンはキトサ
ンをβ−モノクロルプｑピオン酸あるいはβ−モノクロ
ルプｐピオン酸ナトリウムと反応させることにより、ま
たカルボキシプルピルキトサンはキトサンをｒ−モノク
ロル酪酸あるいはｒ−モノクロル酪酸ナトリウムと反応
させることにより得られる。得られたカルボキシアルキ
ル化キトサンのカルボキシル基は遊離のカルボン酸でも
、あるいはアルカリ金属塩でもよい。カルボキシアルキ
ル化度は単位構造であるＤ−グルコサミン当り０．１〜
ｔ、ｏ、好ｔしくは０．３〜１．０である。 本発明で用いるキチン類のカルボキシアルキル化誘導体
の好ま【−い−態様を挙げれば、下記式印（カルボキシ
アルキル化キチン）又は下記式ｒＭ］（カルボキシアル
キル化キトサン）で表わされる構造単位をその分子中に
有するものである。 （式中、ｎは１〜３の整数を表わす） もちろん、式［１）、００において、３位の水酸基が更
にカルボキシアルキル化されていてもよいし、あるいは
６位に代わって３位の水酸基のみがカルボキシアルキル
化されていてもよい。 本発明で用いられる親水性高分子化合物はセルロース誘
導体あるいはその曲の親水性高分子化合物である。セル
ロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒトミキシエ
チルセルロース、メチルセルー−ス、エチルセルロース
等があげられる。その他の親水性高分子化合物としては
、ポリアクリル酸及びその塩、カルボキシビニルポリ７
−及びその塩、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合
体及びその加水分解物、ポリ乳酸、ポリビニル酢酸、酢
酸ビニル無水マレイン酸共重合本部分メチルエステル、
酢酸ビニルクートン酸共重合に、　　カルボキシメチル
セルロース。 カラギーナン、アルギン酸、ペクチン、ペクチン酸、カ
ラヤゴム、７ラビヤゴム、トラガント、ポリＬ−グルタ
Ｓン酸、ポリＬ−リジン等があげられる。なお本発明に
おいては、これら親水性高分子化合物の１種を単独で使
用し工も２種以上を併用するようにしてもよ（ゝＯ 上記親水性高分子化合物とカルボキシアルキル化キチン
及び／又はカルボキシアルキル化キトサンとの混合物に
おい℃、両者は如何なろ相互作用を有するかは明らかで
はないが、おそら（該混合物は体液と接触し℃ゲル構造
を形成し、親水性高分子化合物がセルロース誘導体の場
合には、セルロース誘導体の水酸基と、カルボキシアル
キル化キチンあるいはカルボキシアルキル化キトサンの
カルボキシル基あるいはアミノ基との水素結合が生じ、
薬物の徐放効果が促進されるものと推測される。 セルロース誘導本以外の親水性高分子化合物の場合には
、該親水性高分子化合物の７ニオン構造あるいはカチオ
ン構造とカルボキシアルキル化キチンあるいはカルボキ
シアルキル化キトサンのカルボキシル基あるいはアミン
基とのイオン結合が生じ、薬物の徐放効果が促進される
ものと推測される。 キチン類のカルボキシアルキル化誘導体と、親水性高分
子化合物との置割合いは、重量ル（キチン類のカルホキ
ジアルキル化誘導体：親水性高分子化合物）で通常、９
９：１〜１０：９０であり、好ましくは９９：１〜２０
：８０、更に好ましくは９８：２〜３０ニア０である。 本発明で用いられる薬物は、通常有効血中濃度あるいは
有効局所濃度を維持するために頻回投与を余儀な（され
る薬物であれば伺れの薬物でもよい。具体的には下記の
薬物が例とＩ、Ｃ挙げられよう。 メフェナム酸、アセメタシン、インドメタシン、アルク
ロフェナック、イブプロフェン。 塩酸チ７ラミド、ケトプロフェン、ジクロフェナックナ
トリウム、スリンタリ、ナブｐキセン、フエンブエン、
フルルビプロフェン。 メピリゾール等の解熱鎮痛消炎剤； 塩酸アセブト９−ル、塩酸アルプンノｐ−ル、塩酸イン
デノーール、塩酸オクスブレノロール、塩酸カルテオロ
ール、塩酸プルプラノロール、ピンドロール、シソビラ
ミド等の不整脈用剤； 塩暇クロニジン、塩酸プニトロロール、塩酸プラゾシン
、カプトプリル、酒石酸メトプレ０−ル、メチルドパ、
硫酸ペタニシン等の血圧降下剤； 塩酸エタフエノン、塩酸オキシフェトリン。 塩酸カルボクルメン、塩酸ジラゼプ、塩酸ジルチアゼム
、塩酸トリメタジジン、塩酸ベラパミル、ジビリダモー
ル、硝酸インソルビド。 トラピジル、ニコランジル、ニフェジピン。 イノシトールへキサニッチネート、塩酸イソクスプリン
、クエン酸二カメタート、シクランデレート、シンナリ
ジン等の血管拡張剤；クロフィブラート、シンフィブラ
ート、エラスターゼ、ソイステロール、ニコモール。 等の動脈硬化用剤； 塩酸ニカルジピン、塩酸ニモジピン、塩酸メクロフエノ
キサート、チトクロームＣ１酒石酸イフエンプロジル、
ニコチン酸トコフェロール、ペントキシフィリン、等の
循環器官用剤； 塩酸りｐルプレナリン、塩酸ピルダテロール、メシル酸
ビトルテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリ
ン、硫蒙ヘキソプレナリン、リン酸ジメモルフ７ン、塩
酸７ングロキンール、塩１ｌＬ−エチルシスティン、塩
酸トリメトキノール、塩酸プームヘキシン。 テオフィリン、トラニラスト等Ｖ鎮＠ｆＡ４剤：アセグ
ルタミドアルミニウム、Ｌ−グルタミン、ｐ−（）ラン
ス−４−７ミノメチルシクロヘキサンカルポニル）−フ
ェニルプロピオン酸塩酸塩、塩酸セトラ上サート。塩酸
ピレンゼピン、グフフルナート、シメチジン、臭化グリ
コピロニウム、スルピリド、１７．２０−ジメチル−６
〜オキンプロスタグランジンＥ１メチルエステル、６−
オキツプースタグランジンＥ、、１５−メチルーブロス
タグランクン＆、１６−メチル−１６−ヒドｐキシ−１
５−デヒドーキシプｐスタグランジン島メチルエステル
、７−チアプロスタグランジンａメチルエステル、１７
．２０−ジメチル−７−チ７プロスタグランジンＥ、メ
チルエステルの如きプロスタグランジン類等の抗潰瘍剤
：キモトリプシン、ストレプトキナーゼ、塩化リゾチー
ム、セアプローゼ、セラペプターゼ、プロナーゼ、プロ
メライン等の酵素製剤；メトトレキサート、カルボフン
、カルモフール、テガフール、フルオルウラシル等の抗
悪性腫瘍剤； オキサシリン、７エネシリンカリクム、７−モキシシリ
ン、アンピシリン、セファレキクン、セフラジン等の化
学療法剤； ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン
、デキサメタシン、ペタメタシン等の消炎ステロイド剤
； 塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸り−ルフエニラミ
ン等の抗ヒスタミン剤； ベンシカイン等の局所麻酔剤； 塩酸フィブラ−ト等の泌尿器官用剤； 塩酸クロルヘキシジン、ヘキシルレゾルシン、エタクリ
ジン等の口内殺菌剤等があげられる。 かかる薬物の使用量は、用いる薬物の作用の強さ等によ
って適宜決定される。通常薬物量は全体（キチン類のカ
ルボキシアルキル化誘導体、親水性高分子化合物及び薬
物）の０．０１〜５０重量％である。 かかる薬物と前記キチン類誘導体と親水性高分子化合物
とを、前記した置割合用いて混合して本発明の組成物が
得られる。各成分は十分に粉砕されかつ十分に混合され
粒度が小さい粉本であることが好ましい。 具体的には粒子径は５００μｍから５μｍ程度のものが
好ましく、２００μｍから１０ＪｆＦ１程度のものがよ
り好ましい。粉砕を必要とする時は通常の粉砕器、例え
ば遠心式粉砕器で粉砕すればよい。その場合に、あらか
じめ三成分を混合した後に咳混合粉本を粉砕してもよい
。 かくして得られるキチン類のカルボキシアルキル化誘導
体と親水性高分子化合物と薬物との混合物は、経口投与
２ロ腔内あるいは鼻腔内局所投与、あるいは直接組織内
投与のための製剤に好適であり、例えば粉剤、散剤。 顆粒剤１錠剤等に好ましく製剤化される。製剤を得るに
は以下の方法が挙げられる。 すなわち、得られる混合物をそのまま、あるいは必要に
応じ所望の滑沢剤、結合剤２着色剤、矯味矯臭剤の１種
又は２種以上加えて混合し、粉剤とすることができる。 ここで用いられる滑沢剤としては、例えばタルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸の塩、ワックス等が挙げられる
。結合剤としては、例えばデンプン、テキストリン、ト
ラガント、ゼラチン。 ポリビニルピーリドン、ヒドロキシプロピルセルロース
、ポリビニルアルコールナトカ挙げられる。着色剤とし
ては１例えばサンセットイエローの如きタール系色素な
どが挙げられる。 また、得られる混合物をそのまま、あるいは必要に応じ
て滑沢剤、結合剤１着色剤などを加えて直接圧縮するこ
とＫよって錠剤とすることかできるう また、通常の方法によって粒化することＫよって顆粒剤
とすることもでき、顆粒剤を更に粉砕することによって
散剤もしくは粉剤とすることもできる。 これらの製剤は、含有される薬物の効果が十分発揮され
るような方法で生木に投与される。例えば、解熱鎮痛消
炎剤、不整脈用剤。 血圧降下剤、血管拡張剤、動脈硬化用剤、循環器官用剤
、鎮咳五痰剤、抗潰瘍剤、酵素製剤、抗悪性！！瘍剤、
化学療法剤、消炎ステルイド剤、抗ヒスタミン剤等は経
口投与される。 不整眠用剤、血圧降下剤、血管拡張剤、動脈硬化用剤、
循環器用剤、消炎ステルイド剤。 局所麻心剤１口内殺菌剤等は口腔内あるいは鼻腔内に局
所投与される。抗悪性腋瘍剤は、直接組織内圧投与する
ことも可能である。 〈発明の効果〉 本発明の医薬品組゛成物によれば、通常有効血中濃度あ
るいは有効局所濃度を維持するために頻回投与を余儀な
（されている薬物の生体内での放出性が制御され投与回
数の低減が可能であり、新たな徐放性医薬品組成物を提
供するものとして本発明の意義は大きい。 〈実施例〉 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明する。 実施例１ カルボキシルメチルキチン７５．０重量部、ヒドロキシ
プロピルセルロース１２．０３ｉｆｉ［、インドメサシ
ン１２．５重量部、及びステアリン酸マグネシウム０．
５重量部を均一に混合して、本発明の組成物と【−１次
いで打錠機で打錠【−１錠剤を製しく１錠の重量＝　２
００　ｍＷ　）　、第十改正日本薬局方、溶出試験第２
法（パドル法）で試験液として第１液（ｐＨ＝　１．２
　）を用いて溶出試験を行なった。 錠剤は赤外線吸収スペクトル測定用のＫＢｒ錠剤成形器
と油圧プレスを使用１−Ｃｌ０ＯＫＩｉの圧縮圧で３０
秒間圧縮Ｃ１て直径１３明の平板婉と１、た。経時的に
試験液を採取］−１溶解したインドメサシンの量を分光
光度計で測定し、濃度から溶出率を算出１．たつ 同時！／ｃ対照と【、て、微結晶セルロース４３．５重
量部、乳糖４３．５重量部、インドメサシン１２．５重
量部及びステアリン酸マグネシウム０．５重量部からな
る錠剤（対照（１＋）−：カルボキシメチルキチン８フ
、０重量部、インドメサシン１２．５重量部及びステア
リン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤（対照（
２））につい℃も同様に溶出試験を行なった。 結果を表−１に示す。 実施例１が対照例１〜２に比較して溶出が遅延している
ことがわかる。 実施例２〜６ 表−２に記載〔−だ成分を均一に混合１．てカルボキシ
メチルキチン、ヒドロキシプロピルセルロース、インド
メサシン、及びステアリン酸マグネシウムからなる本発
明の組成物を得、次いで打錠機により打錠して錠剤を製
しく１錠の重１＝２００１１９）、実施例１と同様に溶
出試験を行なった。結果を表−３に示す。 表−２各錠剤の組成　（重量パーセント）表−３各錠剤
の溶出率　（チ）（第１液）実施例２〜６が対照例２に
比較して溶出が遅延【−℃いること、実施例２〜４が実
施例１とほぼ同様の溶出を示すｆｆＫ１し、実施例５及
び６では実施例１よりやや溶出が速いことがわかる。 実施例７ 実施例１で記載（、た各錠剤につき、試験液を第２液（
ｐＨ＝６８）とする以外は同様の方法で試験した結果を
表−４に示す。 表−４各錠剤の溶出率　（チ）　（第２液）実施例１０
錠剤か対照例１〜２の錠剤に比較して第２液中でも溶出
が遅延していることがわかる。 実施例８ 実施例１と同様Ｋ（−でカルボキシメチルキチン７ｓ、
ｏＪｉｆ１部、　　ヒドロキシプロピルセルｐ−１９，
５重量部、ニフェジピン１５．０重量部、及びステアリ
ン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤を製しく１
錠の重量＝　２００１１９　）　、第十改正日本薬局方
、溶出試験第２法（パドル法）で試験液として第１液（
ｐＨ＝　１．２　）を用いて溶出試験を行なった。 錠剤は赤外線吸収スペクトル測定用のＫＢｒ錠剤成形器
と油圧プレスを使用して１００Ｋｇの圧縮圧で３０秒間
圧縮【、て直径１３■の平板錠とした。経時的に試験液
を探求し、溶解（−だニフェジピンの量を分光光度計で
測定【１、濃度から溶出率を算出【、た。 同時に対照として、微結晶セルロース４２．５重量部、
乳糖４２．０重量部、ニフェジピン１５．０重量部及び
ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤（
対照＋３＋　）　：カルボキシメチルキチン８４．５　
ｆｉ’１部、ニフェジピン１５．０重量部及びステアリ
ン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤（対照（４
））についても同様に溶出試験を行なった。 結果を表−５に示す。 表−５各錠剤の溶出率　（チ）　（第１液）実施列８が
対照例３〜４に比較し℃溶出が遅延していることがわか
る。 実施例９ 実施例８で製した錠剤及び実施例８中の対照例３及び４
０錠剤について一夜絶食した体重的１０にダの雄性ピー
グル犬に水２０−とともに好日投与【−１投与後、経時
的に採血して血中のニフェジピン濃度をＥＣＤ　ｍガス
クロマトグラフィーで測定した。結果を表−６に示す。 実施例８０錠剤が、ピーグル犬に投与された場合でも対
照例３及び４よりも徐放化されていることがわかる。 表−６ 実施例１０ 実施例１と同様Ｋ　Ｌ、てカルボキシメチルキトサン７
５．ＯＭ置部、ヒドロキシプロピルセルロース１２．０
重量部、インドメサシン１２．５重量部、及びステアリ
ン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤を製しく１
錠の重量＝２００１１ｇ）。 第十改正日本薬局方、溶出試験第２法（パドル法）で試
験液として第１液（ｐＨ＝　１．２　）を用い℃溶出試
験を行なった。 錠剤は赤外線吸収スペクトル測定用のＫＢｒ錠剤成形器
と油圧プレスを使用［、て１　（１０Ｋ９の圧縮圧で３
０秒間圧縮１．て直径１３■の平板錠と１、た。経時的
に試験液を採取し、溶解１．たインドメサシンの量を分
光光度計で測定し、濃度から溶出率を算出ｊ、た。 同時に対照として、微結晶セルｐ−ス４３．５重量部、
乳！４３．５重量部、インドメサシン１２．５重１部及
びステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤
（対照（５１’）　：カルボキシメチルキトサン８フ、
０１４１部、インドメサシン１２．５重量部及びステア
リン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤（対照（
６））についても同様に溶出試験を行なった。 結果を表−７に示す。 表−７各錠剤の溶出率　（チ）　　（第１液）実施例７
が対照例５〜６に比較Ｌ−ｃ溶出が遅延１．ていること
かわかる。 実施例１１ 実施例１と同様に１−てカルボキシメチルキトサン７５
．０重量部、ヒドロキシプロピルセルロース９．５重量
部、ニフェジピン１５．０ＪＩ量部。 及びステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠
剤を製しく１錠の重量＝　２００　Ｑ　）　、第十改正
日本薬局方、溶出試験第２法（パドル法）で試験液とＣ
１て第１液（ｐＨ−１，２）を用いて溶出試験を行なっ
た。 錠剤は赤外線吸収スペクトル測定用のＫＢｒ錠剤成形器
と油圧プレスを使用して１００Ｋｆの圧縮圧で３０秒間
圧縮１．て直径１３ｗｍの平板錠とした。経時的に試験
液を採ｌ１ｌ（Ｌ、溶解【−たニフェジピンの量を分光
光度計で測定１１、濃度から溶出率を算出【、た。 同時に対照と１．て、微結晶セルロース４２．５重量部
、乳糖４２．０重量部、ニフエジピン１５．０重量部及
びステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤
（対照（７１）　：カルポキシメチルキトサン８４．５
重量部、ニフェジピン１５．０重量部及びステアリン酸
マグネシウム０．５重量部からなる錠剤（対照（８））
についても同様に溶出試験を行なった。 結果を表−８に示す。 表−８各錠剤の溶出率　（％）　（第１液）実施例１１
が対照例７〜８に比較（７て溶出が遅延していることが
わかる。 実施例１２ 実施例１のヒドロキシプロピルセルロースのかわりにカ
ルボキシビニルポリマー（Ｂ、Ｆ。 Ｇｏｏｄｒｌｃｈ社製カルボポール９４０）を用い、そ
の曲は、実施例１と同様に（５て錠剤を製した。 対照としては実施例１と同様に対照例ｆｌ＋及び対照例
（２）を用いて、実施例１と同様に溶出試験を行なった
。 結果を表−９に示す。 表−９各錠剤の溶出率　（％）　（第１液）実施例１２
が対照例１〜２に比較して溶出が遅延していることがわ
かる。 実施例】３ １１Ｆｌｉ例１０のヒドロキシプルピルセルロースのか
わりにカルボキシビニルポリマー（Ｂ、Ｆ。 Ｇｏｏｄｒｉｅｈ社製カルボポール９４０）を用い、そ
の他は実施例１Ｏと同様にし１錠剤を製した。 対照としては実施例１０と同様に、対照例５及び対照例
６を用いて、実施例１０と同様に溶出試験を行なった。 結果を表−１０に示す。 実施例１３が対照例５〜６に比較して溶出が遅延してい
ることがわかるっ 実施例１４〜２５ 本発明の方法により、キチン類誘導体に各種の親水性高
分子及びニフェジピン及びステアリン酸マグネシウムか
らなる錠剤′９Ｉ：製した。各部の重量パーセントは実
施例８と同様であろうこれらの錠剤について実施例８と
同様に溶出試験を行なった。 製造した錠剤の組成を表−１１に、またその溶出試験の
結果を表−１２に示す。 表−１２各錠剤の溶出率（％）　（第１液）実施例２６
〜３７ 実施例１と同様に１．てキチン類誘導体に各種の親水性
高分子及び二７エジピ／及びステアリン陵マグネシウム
からなる錠剤を製した。各部の重量パーセントは実施例
８と同様である。これらの錠剤について実施例８と同様
に溶出試験を行なった。 製造した錠剤の組成を表−１３に、またその溶出試験の
結果を表−１４に示す。 表−１４各錠剤の溶出率　（条）　（第１液）実施例３
８ 実施例１と同様にカルボキシメチルキチン７５．０重量
部、ヒドロキシブービルセルロース９．５重量部、塩酸
プロプラノール１５重量部及びステアリン酸マグネシウ
ム０，５重量部からなる１錠２００　ｍｇの錠剤を裏し
た。 実施例３９ 実施例１と同様にカルボキシメチルキチン８５．０第１
部、ヒドロキシプルピルセルロース１４．５重量部、ト
リアムシノロンアセトニド０．０１重量部、及びステア
リン酸マグネシウム０．５重量部からなる１錠４０１１
１Ｆの錠剤を製した。 実施例４０ カルボキシメチルキチン７５．０重量部、ヒドロキシプ
ロピルセルｐ−３１２０重量部、インドメサシン１２．
５重量部及びステアリン酸マグネシウム０，５重量部を
均一に混合して、本発明の組成物とし、次いで打錠機で
打錠して錠剤を製造した。錠剤をローラーグラニュレイ
ターで破砕し、顆粒剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、キチン類のカルボキシアルキル化誘導体、親水性高
   分子化合物、及び薬物からなることを特徴とするキチン
   類誘導体を用いた徐放性医薬品組成物。 ２、キチン類のカルボキシアルキル化誘導体がカルボキ
   シメチルキチン又はカルボキシメチルキトサンである特
   許請求の範囲第１項記載の徐放性医薬品組成物。 ３、親水性高分子化合物が、ヒドロキシプロピルセルロ
   ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
   シエチルセルロース、メチルセルロース、及びエチレン
   セルロースからなる群から選ばれた少くとも一種のセル
   ロース誘導体である特許請求の範囲第１項又は第２項記
   載の徐放性医薬品組成物。 ４、親水性高分子化合物が、ポリアクリル酸及びその塩
   、カルボキシビニルポリマー及びその塩、メトキシエチ
   レン無水マレイン酸共重合体及びその加水分解物、ポリ
   乳酸、ポリビニル酢酸、酢酸ビニル無水マレイン酸共重
   合体部分メチルエステル、酢酸ビニルクロトン酸共重合
   体、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、アル
   ギン酸、ペクチン、ペクチン酸、カラヤゴム、アラビヤ
   ゴム、トラガント、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、及びポリ
   −Ｌ−リジンからなる群から選ばれた少くとも一種の親
   水性高分子化合物である特許請求の範囲第１項又は第２
   項記載の徐放性医薬品組成物。 ５、薬物が通常有効血中濃度あるいは有効局所濃度を維
   持するために頻回投与を余儀なくされる薬物である特許
   請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の徐放性
   医薬品組成物。 ６、粉剤、散剤、顆粒剤又は錠剤のための組成物である
   特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の徐
   放性医薬品組成物。