KR100384215B1 - 방출지속성다분산하디로겔시스템-비정질약물 - Google Patents

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Abstract

본 발명에는 비정질 형태의 치료적으로 활성인 의약, 겔화제, 전리가능한 겔 강도 증강제 및 비활성 희석제로 이루어진 응집된 입자들을 포함하는 방출 지속성 경구용 고체 투여 형태, 그것의 제조 방법 및 그것을 사용하는 방법이 개시되어 있다. 방출 지속성 경구용 고체 투여 형태는 사람 환자에서 고혈압의 치료에 유용하다.

Description

방출 지속성 다분산 하이드로겔 시스템 - 비정질 약물
방출이 조절된 제품의 장점은 약학 분야에서 잘 알려져 있고, 그러한 장점중 하나는 비교적 더 긴 기간동안에 걸쳐 원하는 혈액내 의약 수준을 유지하면서 한편으로 이와 같은 목적을 이루기 위해 필요한 투여 횟수를 줄임으로써 환자의 순응도를 증가시킬 수 있는 능력이다. 이러한 장점들은 다양한 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면, 방출이 조절되는 의약에 사용하기 위한 상이한 하이드로겔이 개시되어 있고, 그것들중 일부는 합성된 것이지만, 대부분은 반합성 또는 천연적인 것이다. 극히 일부는 합성적인 것과 비-합성적인 것 둘다를 함유하고 있다. 그러나, 시스템의 일부는 특별한 과정 및 제조 장비를 필요로 하고 또한 그러한 시스템들중 일부는 가변적인 약물 방출에 대해 민감하다.
경구용의 방출 조절성 전달 시스템은 방출 경로 및 프로필이 생리적 및 만성치료적 (chronotherapeutic) 요구조건에 부합될 수 있도록 이상적으로 적응될 수 있어야 한다. 방출이 조절되거나 지속되는 형태의 많은 제형들이 공지되어 있지만, 특정의 중간 정도로 녹는 약물과 거의 녹지 않는 약물들은 예컨대 상대적으로 가용성 약물에 적당한 방출 지속성 제형에는 적용될 수 없도록 만드는 제형상의 어려움을 나타낸다. 특별한 방출 지속성 제형이 상대적으로 불용성인 약물에 대하여 원하는 방출 지속성을 제공할 것인지의 여부를 쉽게 예측하는 것이 때로는 가능하지 않으며, 일반적으로, 섭취되었을 때 원하는 생체내 활용성을 나타내는 그러한 약물, 특히 물에 거의 녹지 않는 약물에 대한 방출 지속성 제형을 얻기 위해서는 상당한 양의 실험을 수행할 필요가 있는 것으로 밝혀졌다,
물에 거의 녹지 않는 약물의 한 실예는 니페디핀(nifedipine)이다. 니페디핀은 때로 방출 지속성 제형안에 혼입되었을 때 불량한 생체내 활용성을 나타낸다. 따라서, 허용될만한 생체내 활용성을 제공하는 방출 지속성 니페디핀 제형의 제조에 큰 관심이 모아졌다. 미국 특허 제 4,765,989 호 (Wong et al.)에는, 실질적으로는 약물이 투과될 수 없는 벽에 의해 둘러 싸여 있는 분실(compartment) 안에 삼투성 중합체와 함께 니페디핀이 함유되어 있는 삼투성 시스템이 기재되어 있다. 삼투성 중합체는 외부의 유체에 대하여 벽을 가로지르는 삼투압 구배를 나타낸다. 벽에 있는 통로는 첫 번째 조성물 및 니페디핀을 통로로 전달하기 위한 장치의 외부와 연결되어 있다.
방출 지속성 니페디핀 제형을 제조하기 위하여 설명되어 있는 다른 기법들로는 결정성 니페디핀을 미세한 분말로 전환시키는 방법, 결정성 니페디핀을 비정질 형태로 전환시키는 방법, 베타시클로덱스트린과의 망상조직 또는 봉입 화합물을 형성시키는 방법, 및 폴리에틸렌 글리콜 ("PEGs")과의 고용액 (solid solution)을 형성시키는 방법 들이 있다.
여전히 다른 기법들은 니페디핀의 생체내 활용성을 증가시키는 방법에 관한 것들이다. 미국 특허 제 4,880,623 호 (Piergiorgio, et al)에는 니페디핀과 폴리에틸렌 글리콜이 용액으로부터 매우 높은 총 비면적을 가지고 있는 아주 미세한 입자의 형태를 가지는 생성물로 함께 침전되는 방법이 설명되어 있다. 한 구체예에서, 위장액과 접촉하게 되면 팽창하여 계속해서 서서히 녹는 물질 (히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 크산탄 고무로부터 선택됨)이 정제의 5 내지 50 % 의 양으로 정제에 첨가되어 연장된 지연 효과를 나타낸다.
포크 등 (Falk, et al,)은 미국 특허 제 4,803,081 호에서 액체 또는 반-고체 상태의 가용화제에 및 추가로 구주콩 깍지 고무(locust bean gum)를 포함하고 있지 않은 방출 조절 시스템에 녹아 있는 용해도가 낮은 활성 성분, 예컨대 니페디핀을 포함하는 방출 조절 제형을 제조하기 위한 조성물 및 방법을 설명하고 있다.
물리간 등 (Mulligan et al.)은 미국 특허 제 4,973,469 호 및 5,128,142호 (현재 Elan Corporation 에 양도됨)에서 약학적으로 유용한 활성 성분, 예컨대 니페디핀, 및 교차 결합된 중합체상에 흡착된 비활성 물질의 혼합물로부터 제조된 흡착물질을 포함하는 방출 조절 제형을 제조하기 위한 조성물 및 방법을 설명하고 있다. 이 특허에서, 흡착물질의 형성은 그 결과 활성 물질이 비정질 형태로 되려는 경향을 초래하는 것으로 기재되어 있다. 비활성 물질은 예컨대 수불용성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시에틸 셀룰로오스일 수 있다.
로데스 (Rhodes)는 미국 특허 제 5,145,683 호 (현재는 Ethical Pharmaceuticals, Ltd. 에 양도됨)에서 니페디핀의 중량에 대하여 10 내지 90 %의 중량비로 폴리비닐피롤리딘(PVP)을 포함하고 있는 조성물로서 100 미크론 또는 그 이하의 미세하게 분할된 입자들로서 제조된 비정질 니페디핀에 대해 설명하고 있다. 니페디핀으로 코팅된 담체 입자들은 니페디핀을 폴리비닐피롤리돈 및 아크릴-계 중합체와 용매, 예컨대 에탄올중에서 혼합함으로써 제조된다. 그런 다음 이 혼합물은 수용성 담체위에 코팅되고 용매가 증발되어 수용성 담체 입자들의 비정질 니페디핀 코팅인지가 확인된다.
헤가시 등 (Hegasy, et al.)은 미국 특허 제 4,562,069 호 (현재 Bayer Aktiengesellschaft 에 양도됨)에서 결정성 및 비-결정성 니페디핀의 조합을 포함하고 있는 제형을 개시하고 있다. 헤가시 투여 형태는 니페디핀이 결정성 및 비-결정성 형태로 존재하는 니페디핀 공침전물을 포함하고 있는 "2-상" 제형으로서 설명되고 있다. 이러한 헤가시 제형은 니페디핀과 공침전물 (예컨대 PVP, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스)을 적당한 유기용매 (예컨대 에탄올)중에 녹이고, 남아있는 고체 침전을 분쇄시킴으로써 제조된다.
앞서, 다분산(heterodisperse) 다당류 부형제 시스템 및 방출 조절 경구용 고체 투여 형태가 미국 특허 제 4,994,276 호, 5,128,143 호 및 5,135,757 호에 설명되어 있다. 이들 시스템은 에드워드 멘델 컴패니 (Edward Mendell Co., Inc., Patterson, N.Y.) 사에서 시판하는 상표명 TIMERx™ 으로 구입할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 불용성의 치료적으로 활성인 의약을 위한 방출 지속성 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 거의 녹지 않는 치료적으로 활성인 의약을 위한 생체내에서 활용될 수 있는 방출 지속성 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 거의 녹지 않는 치료적으로 활성인 의약의 방출 지속성 경구용 고체 투여 형태의 제조에 사용될 수 있는 방출 지속성 부형제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 비정질 형태의 의약과 조합되었을 때, 예컨대 약 12 시간 내지 약 24 시간동안 치료적으로 효과적인 혈액내 의약 수준을 제공하는 방출 지속성 제형을 제공하기에 적당한 방출 지속성 부형제를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명을 통하지 않으면 거의 생체내에서 활용될 수 없는 치료적으로 활성인 제제의 생체내 활용성이 허용되는 수준으로 이루어지는 방출 지속성 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
상기 언급된 목적들 및 다른 것들은 본 발명에 의해 이루어지는데, 본 발명을 한 부분으로, 약 10 g/l 이하의 용해도 (예컨대 물중의 용해도)를 가지고 있는 비정질 형태의 치료적으로 효과적인 양의 의약, 및 겔화제, 비활성 희석제, 및 방출조절 제형이 주변 유체에 노출될 때 형성되는 겔로부터의 방출 속도를 변형시키기에 적당한 유효량의 약학적으로 허용되는 전리가능한 겔 강도 증강제를 유효량으로 포함하고 있는 방출 조절 부형제로 이루어지는 방출 조절 제형에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 치료 효과를 나타내기 위하여 약 10 g/l 이하의용해도를 가지고 있는 비정질 형태의 유효량의 의약; 겔화제, 비활성 약학적 희석제, 및 투여 형태가 주변 유체에 노출되는 경우 제형의 겔 강도를 증가시키고 그로써 바람직하게는 겔로부터의 의약의 방출을 조절하여 의약을 지속적으로 방출시키는 유효량의 약학적으로 허용되는 전리가능한 겔 강도 증강제를 포함하는 방출 지속성 부형제로 이루어지는 방출 지속성 경구용 고체 투여 형태에 관한 것이다. 의약 대 겔화제의 비율은 바람직하게는 약 1:3 내지 약 1:8 이다. 방출 지속성 고체 투여형태는 바람직하게는 최소한 약 12 시간 또는 그 이상의 시간동안, 어떤 바람직한 구체예에서는 약 24 시간까지 의약의 치료적으로 효과적인 혈액내 수준을 유지시켜 준다. 활성 의약은 예컨대 고체 가용화제를 포함하고 있는 혼합물에 분산시킴으로써 비정질화되는 경향이 있다.
본 발명은 또한 물에 대한 용해도가 아주 낮은 의약의 방출 지속성 제형을 제공하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 약 10 내지 99 중량 % 의 겔화제, 겔 매트릭스의 겔 강도를 증가시키는 약 1 내지 약 20 중량 % 의 전리가능한 겔 강도 증강제, 및 0 내지 약 89 중량 %의 비활성 약학적 희석제를 포함하는 방출 지속성 부형제를 제조하는 단계; 원하는 치료 효과를 나타내기 위하여 약 10 g/l 이하의 용해도를 가지고 있는 유효량의 의약을 첨가하는 단계; 그런 다음 그 결과의 혼합물을, 의약 대 겔화제의 비율이 약 1:3 내지 약 1:8 인 생성물이 얻어지도록 정제화하는 단계로 이루어진다. 그 결과 생성된 정제는 최소한 약 12 시간동안, 바람직하게는 약 24 시간동안 치료적으로 효과적인 혈액내 의약 수준을 제공한다. 겔 매트릭스는 겔화제가 주변 유체 (예컨대 위장액 또는 시험관내에서는용해조(dissolution bath))에 노출됨으로써 형성된다.
본 발명은 또한 응집된 입자를 포함하여, 위장관에서 치료적으로 활성인 의약이 흡수되도록 하기 위한 방출 지속성 경구용 고체 투여 형태에 관한 것이다. 응집된 입자는 의약 및 방출 지속성 부형제를 포함한다. 방출 지속성 부형제는 크산탄 고무와 구주콩깍지 고무로 구성되고 본 발명에 따라 주변 유체에 노출되는 경우 방출을 조절하는 겔을 제공하는 겔화제로 구성된다. 방출 지속성 부형제는 또한 바람직하게도 비활성 약학적 희석제를 포함하며, 비활성 희석제 대 상기 겔화제의 비율은 약 1:8 내지 약 8:1 이다.
바람직한 구체예에서, 크산탄 고무 대 구주콩깍지 고무의 비율은 약 1:3 내지 약 3:1 이다. 그러한 구체예에서, 전리가능한 겔 증강제는 크산탄 고무와 구조 콩깍지 고무 사이의 교차 결합의 강도를 증강시킨다.
본 발명은 또한 예컨대 낮은 수용성을 가지고 있는 의약 및 상기에서 설명된 방출 지속성 부형제를 포함하고 있는 제형을 제조함에 의하여 방출 지속성 고체 경구용 투여 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
특정한 바람직한 구체예에서, 니페디핀은 투여 형태안에 혼입되기 전에 비정질 형태로 제조된다. 비정질 니페디핀은 니페디핀 결정을 비히클, 예컨대 바람직하게는 고체 가용화제에 녹이거나 또는 분산시킨 후, 제형 안에 혼입시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 상기에서 설명된 바와 같은 바람직한 경구용 투여 형태를 경구 투여함으로써 환자를 치료하는 방법에도 관한 것이다.
특정의 바람직한 구체예에서, 겔화제, 비활성 희석제, 및 전리가능한 겔 강도 증강제로 이루어진 혼합물은, 그로써 형성된 겔 매트릭스를 파괴하는 일 없이 겔화제의 수화를 늦추게 하기에 충분한 양의 약학적으로 허용되는 소수성 물질의 분산액 또는 용액을 사용하여 임의로 과립화된다.
의약은 수용액중에서 10 g/l 이하의 용해도를 가진다면 어떤 것이어도 좋은 반면, 특히 바람직한 구체예에서는, 의약은 치료적으로 효과적인 디히드로피리딘, 예를 들면 비정질 형태, 예컨대 비정질 입자로서 제조된 니페디핀을 포함한다.
용어 "방출 지속성 (sustained release)"이란 본 발명의 목적에 대해, 치료적으로 활성인 의약이 제형으로부터 조절된 속도로 방출되어서 치료적으로 유익한 의약의 혈액내 수준 (그러나 독성 수준 아래임)이 연장된 시간 동안, 예컨대 약 12 내지 약 24 시간동안 유지됨으로써 예를 들면 12 시간 또는 24 시간 투여 형태를 제공할 수 있는 것을 말한다.
용어 "생체내에서 활용가능하다"는 것은 본 발명의 목적에 대하여, 치료적으로 활성인 의약이 방출 지속성 제형으로부터 방출되어 체내에서 원하는 약물 작용부위에서 활용될 수 있게 되는 것을 말한다.
용어 "거의 녹지 않는"이란 말은 치료적으로 활성인 의약이 약 1000 mg/l 이하의 수성 용해도를 가지고 있는 것을 의미한다.
용어 "적당하게 용해하는"이란 말은 치료적으로 활성인 의약이 약 10 g/l 이하의 수성 용해도를 가지고 있는 것을 의미한다.
용어 "주변 유체"는 본 발명의 목적에 대하여, 예컨대 수용액, 또는 위장액또는 시험관내에서 예를 들면 제형의 용해 성질의 확인을 위하여 사용된 용해 매질을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "겔 강도를 증가시키는" 은 전리가능한 겔 강도 증강제가 방출 지속성 부형제에 사용된 겔화제와 상호작용하여, 제형이 예컨대 위장액에 노출되는 경우 약물이 제형으로부터 방출되는 것을 원하는 정도로까지 연장시킬 수 있는 것을 의미하며, 나아가 겔의 수화 및 겔 강도가 예를 들면 용량-덤핑(dose-dumping)으로 알려져 있는 현상을 나타내지 않으면서 1회 투여분으로부터 약물이 방출되는 속도를 원하는 속도로 제공할 수 있는 것을 의미한다.
용어 "용량-덤핑"은 1회 투여 형태가 주변 유체에 노출된 후 너무 빠른 시간에 주변 유체안으로 너무 많은 약물을 바람직하지 않게 방출하는 것을 말한다. 다르게 표현하면, 1회 투여 형태가 그로써 생체내에서 원하는 지속적인 방출 및 지속적인 효과를 제공할 수 없게 됨을 의미한다.
본 발명은 불용성의 치료적으로 활성인 의약을 위한 방출 지속성 (sustained release) 제형에 관한 것이다.
본 발명에서는, 발명에 따라 주변 유체에 노출될 때 조절 방출 겔을 제공하기에 적당한 물질들로 겔화제가 구성될 수 있는 것으로 측정되었다. 단지 겔화제(예컨대 친수성 고무)만을 포함하고 있는 방출 지속성 부형제는 불용성 의약의 적당한 지속적인 방출을 제공함으로써 24 시간 제형을 제공하기에는 충분하지 못할뿐더러, 제형이 그 제형을 사용중인 주변 유체, 예컨대 수용액 또는 위장액에 노출되는 경우 제형으로부터 방출되는 약물의 초기 "분출(burst) (즉 용량-덤핑)"을 방지하기에도 충분하지 못하다는 것이 밝혀졌다. 이것은 특히 특정 의약이 단지 적당하게용해되는 그런 의약인 경우이며, 특히 단지 거의 녹지 않는 의약인 니페디핀과 같은 약물인 경우에 사실이다.
가장 바람직한 구체예에서, 겔화제는 크산탄 고무와, 고무가 주변 유체에 노출되는 때 크산탄 고무와 교차결합할 수 있는 구주콩깍지 고무의 혼합물을 포함한다. 이 가장 바람직한 구체예에서 전리가능한 겔 증강제는 크산탄 고무와 구주콩깍지 고무 사이의 교차 결합의 강도를 증강시키는 작용을 함으로써 제형의 의약 성분의 방출을 연장시킨다.
본 발명에서 크산탄 고무와 구주콩깍지 고무외에 사용될 수 있는 허용되는 겔화제로는 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 겔화제들이 있다. 실예로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 천연 발생 또는 변형된 천연 발생 고무, 예컨대 알긴산염, 카라기난, 펙틴, 구아르 고무, 변형 녹말, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 및 다른 셀룰로오스성 물질 또는 중합체, 예컨대 소디움 카르복시메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스 및 전술한 것들의 혼합물을 들 수 있다.
크산탄 고무는 고분자량 (> 106) 헤테로다당이다. 다른 바람직한 헤테로다당으로는 크산탄 고무의 유도체, 예를 들면 아실기가 제거된 크산탄 고무, 카르복시메틸 에테르, 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르가 있으며, 이것들은 쉽게 크산탄 고무 대신 사용될 수 있다.
본 발명의 제형의 방출 조절 성질은 크산탄 고무 대 구주콩깍지 고무의 비율이 약 1:1 일 때 가장 적당하며, 비록 크산탄 고무가 구주콩깍지 고무의 중량의 약 20 내지 약 80 % 의 양으로 사용되더라도 허용될만한 서방성 제품을 제공한다.
본 발명의 부형제를 구성하는 특정 성분, 예컨대 크산탄 고무의 화학은 부형제가 실질적으로 의약의 용해도에 둔감하고 마찬가지로 위장관의 길이를 따라 pH 변화에도 둔감한 자체-완충제인 것으로 여겨지도록 하는 정도이다. 이러한 겔화제의 구체예에 대해서는 미국 특허 제 4,994,276 호, 5,128,143 호 및 제 5,135,757 호에 기재되어 있다,
본 발명에 사용된 구주콩깍지 고무는 갈락토만난, 즉 만노오스와 갈락토오스만으로 구성된 다당이다. 치환되지 않은 만노오스 부분을 더 많이 가지고 있는 갈락토만난은 크산탄 고무와 더 많이 반응하는 것으로 밝혀졌다. 갈락토오스에 비해 만노오스 비율이 더 많은 구주콩깍지 고무는 구아르 및 히드록시프로필 구아르와 같은 다른 갈락토만난에 비교하여 특히 바람직하다.
특정 구체예에서, 적당하게 녹거나 거의 녹지 않는 약물의 적당히 지속되는 방출 속도를 얻는데 있어왔던 어려움은 현재 본 발명에 의해 극복이 되었는데, 본 발명은 한 부분으로는 겔로부터의 방출 속도를 변형시키기에 적당한 약학적으로 허용되는 전리가능한 겔 강도 증강제를 방출 지속성 부형제에 포함시키는 것이 제형의 겔 강도를 상당히 증가시킨다는 놀라운 발견에 관련된 것이다.
본 발명에 따른 전리가능한 겔 강도 증강제는 겔과 부합되고 수성 환경에 고체 투여 형태가 노출될 때 형성되는 겔 매트릭스의 강도를 증가시키는 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 전리가능한 겔 강도 증강제라면 어느 것이라도 좋을 수있다. 또한 이것은 제형으로부터 약물이 방출되는 것을 지속시키며 "용량-덤핑" 효과를 방지해준다.
본 발명과 조합되어 임의로 사용되는 전리가능한 겔 강도 증강제는 일가 또는 다가의 금속 양이온일 수 있다. 바람직한 염은 무기염, 예컨대 다양한 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 붕산염, 브롬화물, 시트르산염, 락트산염, 등이다. 적당한 전리가능한 겔 강도 증강제의 구체적인 실예로는 황산 칼슘, 염화 나트름, 황산 칼륨, 탄산 나트륨, 염화 리튬, 인산 삼칼륨, 붕산 나트륨, 브롬화 칼륨, 플루오르화 칼륨, 중탄산 나트륨, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 락트산 칼슘, 황산 마그네슘 및 플루오르화 나트륨, 및 그것들의 수화물이 있다. 다가 금속 양이온도 또한 사용될 수 있다. 바람직한 전리가능한 겔 강도 증강제는 이가이다. 한 측면으로, 전리가능한 겔 강도 증강제는 황산 칼슘 또는 그것의 수화물 및 염화 나트륨이다. 본 발명의 전리가능한 겔 강도 증강제는 겔화제 (예컨대, 헤테로다당 및 호모다당 고무)의 교차 결합에 기인하여 바람직한 증가된 겔 강도를 얻기에 효과적인 양으로 첨가된다.
전리가능한 화합물은 발명의 제형에 혼입될 때 원하는 방출 속도를 제공하는 단일 화합물 또는 둘 또는 그 이상의 화합물의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 특정한 바람직한 구체예에서, 불용성 의약은 예를 들면 제형을 제조하는 중에 생체내에서 보다 더 많이 활용될 수 있도록 만들어진다. 바람직하게는, 그러한 구체예에서, 불용성 의약은 고체의 수용성 담체에 분산되어서 용액 또는 분산액이 형성된 후, 고체는 그렇지 않다면 불용성일 의약에 대해 특징적인 개선된 용해도를 제공하는 "고용액" 또는 "고체 분산액"이 형성되는 경향이 있다. 고체 분산액은 "용융(융합), 용매 또는 용융-용매 방법에 의해 제조된 고체-상태의 비활성 담체 또는 매트릭스중의 하나 또는 둘 이상의 활성 성분의 분산액"으로서 규정된다[W.A. Chiou and R. Riegelman, J. Pharm. Sci., 60:, 1281, 1971]. 또는 다르게, 코리간 [O.I. Corrigan, Drug Dev. Inc. Pharm., 11, 697, 1985]은 고체 분산액을 "유체 약물-담체 조합물을 고체 상태로 전환시킴으로써 형성된 생성물"로서 규정하였다. 실제로 이 용어는 경구용 투여 형태에 있어서는 동의어이며, 담체는 보통 약물보다 더 높은 물에 대한 용해도를 가지고 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "고체 분산액"은 "고용액"과 상호교환되는 것으로 간주되는데, 왜냐하면, 실제적인 문제로서 일반적으로 활성 성분이 비활성 담체 또는 매트릭스에 완전하게 분산되었는지 또는 부분적으로 또는 전체가 용해되었는 지를 측정하는 것이 불가능하기 때문이다.
또는 달리, 고용액 또는 고체 분산액은 (1) 약물과 담체의 물리적 혼합물을 유체 상태로 가열하고 계속해서 실온으로 냉각시키는 것으로 이루어지는 융합 방법에 의해; (2) 예컨대 약물과 담체를 휘발성 유기 용매에 녹인 후, 용매를 증발시켜 잔류물로서 분산액을 남기는 과정에 의해 수행되는 공침전 또는 공증발법에 의하여; 그리고 (3) 예를 들어 약물을 보조용매중에 녹이고, 그 결과의 용액을 용융된 담체와 혼합한 후, 유체를 실온으로 냉각시킴으로써 수행되는 용융-용매 방법에 의해; 그리고 당업자에게 공지되어 있는 어떠한 다른 약학적으로 허용되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서, 고용액 또는 고체 분산액을 제조하기 위하여 사용되는 비활성 담체는 예를 들면 약학적으로 허용되는 고체 습윤제를 포함한다. 혼합된 계면활성제/습윤제 시스템은 또한 본 발명과 조합될 때 유용하다. 그러한 혼함 시스템으로는 예를 들면, 라우릴 황산 나트륨/고체 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 6000 및 라우릴 황산 나트륨/고체 PEG 6000/스테아르산이 있다. 당업자라면 누구나 어떠한 다른 적당한 코팅제가 본 발명자들이 실시할 때 조정될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 물론, 고체 습윤제는 경구용 섭취를 위하여 약학적으로 허용되는 것으로 선택된다.
고체 습윤제는 물 또는 에탄올과 같은 적당한 용매중에 슬러리로서 녹거나 및/또는 혼합될 수 있다. 특정한 구체예에서, 혼합된 및/또는 용해된 습윤제는 그런 다음 방출 지속성 부형제 (겔화제 및 비활성 희석제)와 의약의 혼합물에 첨가된다. 이것으로 습윤제가 부형제의 입자들을 젖게 만들어서 용매가 증발될 때 침전된 의약의 입자들이 작아지고 응집되지 않는 것이 가능해진다. 임의로, 에틸셀룰로오스와 같은 소수성 물질이 또한 슬러리에 첨가되기도 한다. 마지막으로, 방출 지속성 부형제 (예컨대 겔화제 및 비활성 희석제)가 본원에서 설명된 바와 같이 슬러리에 첨가된다. 의약과 습윤제의 응집된 입자 또는 과립이 얻어지고, 이것은 바람직하게도 미세하며 방출 지속성 부형제내에 균질하게 분산된다.
바람직한 구체예에서, 가용화제 대 활성제의 중량 대 중량 비는 1:1 또는 그 이상이어서, 가용화제의 중량이 약물의 중량과 같거나 또는 그 이상이다.
또는 달리, 의약, 예컨대 니페디핀은 결과의 용액이나 습윤제의 슬러리에 첨가된다. 혼합하는 중에, 의약-함유 용액 또는 슬러리는 그런 다음 방출 지속성 부형제를 함유하고 있는 고전단력 혼합기 또는 과립화기에 첨가된다. 궁극적으로, 의약을 함유하고 있는 응집된 입자들은 이들 방법에 의해 제조된다.
본 발명에 따르는 방법의 한 측면에서, 낮은 용해도를 가지고 있는 의약은 본원에서 설명된 바와 같은 방출 지속성 부형제와 혼합, 예컨대 건식 혼합된 후, 습윤제가 그 혼합물에 첨가되어 습윤제-기초 슬러리가 형성된 다음 건조되고 분쇄된다.
방법의 추가의 측면으로, 습윤제와 낮은 용해도를 가지고 있는 의약, 예를 들면 니페디핀은 가열된 물에 첨가된다. 그런 다음 그 결과의 물 슬러리에 본원에서 설명된 바와 같은 방출 지속성 부형제가 첨가된 후, 임의로 에틸셀룰로오스가 첨가된다.
본 발명의 특정한 바람직한 구체예에서, 방출 지속성 부형제는 겔화제, 전리가능한 겔 강도 증강제, 및 비활성 희석제를 혼합함으로써 제조된다. 그런 다음, 혼합물은 친수성 매트릭스를 파괴하는 일 없이 겔화제의 수화를 둔화시키기에 효과적인 양의 소수성 중합체의 용액 또는 분산액과 과립화된다. 다음 단계로, 불용성 의약이 첨가되고, 그 결과의 혼합물이 정제화된다.
습윤제는 허용되는 생체내 활용도를 가지는 최종 방출 지속성 생성물을 제공하기에 효과적인 양으로 포함되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 의약이 니페디핀인 본 발명의 특정 구체예에서, 습윤제는 최종 생성물의 약 2 중량 % 내지 약 20 중량 % 의 양으로 포함된다. 다른 측면으로, 습윤제는 최종 생성물의 약 5 중량 % 내지 약 10 중량 % 의 양으로 포함된다. 바람직한 구체예에서, 본원에서 설명된 바와 같은 습윤제는 바람직하게는 고체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 물질이다.
본 발명에 따르는 제형은 비록 다른 유사한 방법들이 또한 사용될 수 있지만, 다음 과정중 하나 또는 그 이상의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 한 측면으로, 경구용 고체 투여 형태는 치료적으로 활성인 의약이 예컨대 고체 PEG 물질과 같은 습윤제를 포함하고 있는 고체 조성물중에 현탁되거나 또는 용해되어 고체 PEG-물 슬러리가 생성되는, 당해 기술분야에 알려져 있는 어떠한 방법에 따라서도 제조된다. 고체 PEG-물 슬러리는 상술된 바와 같이 제조될 수 있고, 상술된 바와 같은 본 발명에 따르는 부형제의 효과적인 양과 과립화되어 치료적으로 활성인 의약의 고체 분산액이, 예를 들면 유효량의 낮은 용해도를 가지고 있는 약학적으로 활성인 의약을 고체 PEG-물 슬러리에 첨가함으로써 형성된다. 간단하게 실예를 들면, 이것은 본 발명에 따르는 부형제를 고전단력 혼합기/과립화기에 넣고 완전한 혼합에 필요한 만큼, 예컨대 약 2 분동안 혼합시킴으로써 이루어질 수 있으며, 혼합중에 소수성 중합체, 예컨대 Surelease?(에틸셀룰로오스 현탁액)가 첨가될 수 있다. 그런 다음 적당한 양의 추가의 정제수가 예를 들면 약 1 분 동안의 추가의 혼합으로 첨가된다. 그런 다음 혼합물은 유동상 건조기에서 예를 들면 7 % 이하의 건조시 손실 ("LOD")이 있도록 건식 과립화된다. 다음 단계로 과립은 임의로 20 메쉬 스크린을 통하며 분쇄되고, 이어서 V-혼합기에서 매끄러운 혼합물을 제공하기에 충분한 시간동안, 예를 들면 약 5 분동안 스테아릴 푸마르산 나트륨과 함께 혼합된 후, 필요에 따라 정제로 압축된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 상술된 바와 같이 제조된 정제는 다음 단계로 약 10 내지 약 20 중량 % 의 중량이 증가되도록 하기 위하여 소수성 중합체로 코팅된다.
방출 지속성 부형제의 비활성 충전제는 바람직하게도 단당, 이당, 또는 다가 알코올, 및/또는 전술한 것들의 혼합물을 포함하여 약학적으로 허용되는 당을 포함한다. 적당한 비활성 약학적 충전제의 실예로는 수크로오스, 덱스트로스, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 프룩토오스, 크실리톨, 소르비톨, 전분, 이것들의 혼합물 등이 있다. 그러나, 락토오스, 덱스토로스, 슈크로오스, 또는 이것들의 혼합물과 같은 가용성 약학적 충전제가 사용되는 것이 바람직하다. 한 측면으로, 비활성 희석제 또는 충전제는 선-제조된 직접적인 압축 희석제이다.
예를 들어, 습식 과립화 단계를 사용하지 않고서도 방출 지속성 부형제의 성분들을 건식 혼합하는 것이 가능하다. 이 과정은 예를 들면 활성 성분이 직접 방출 지속성 부형제의 성분들에 첨가될 때 습식 과립화가 이루어져야 하는 경우에 활용될 수 있다. 다른 한편으로, 이 과정은 또한 습식 과립화 단계가 전혀 고려되지 않는 경우에도 사용될 수 있다. 만약 혼합물이 습식 과립화 단계 없이 제조되어야 하고, 최종 혼합물이 정제화되어야 한다면, 모든 또는 일부의 비활성 희석제는 선-제조된 직접 압축 희석제를 포함하는 것이 바람직하다. 그러한 직접 압축 희석제들은 약학 분야에서 광범위하게 사용되며, 광범위한 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 그러한 선-제조된 직접 압축 부형제들의 실예로는 Emcoce?(미정질 셀룰로오스,N.F.), Emdex?(덱스트레이트, N.F.), 및 Tab-Fine?(슈크로오스, 프룩토오스 및 덱스트로스를 포함하여 많은 직접-압축 당)이 있으며, 이것들은 모두 에드워드 멘델 컴패니(Edward Mendell Co., Inc., Patterson, New York)로부터 구입할 수 있다. 다른 직접 압축 희석제로는 쉐필드 케미칼사 (Sheffield Chemical, Union, N.J. 07083)로부터 구할 수 있는 무수 락토오스 (Lactose N.F., 무수 직접 정제화); 데그사 (Degussa, D-600 Frankfurt (Main) Germany)로부터 구할 수 있는 Elcems?G-250 (분말 상태의 셀룰로오스, N.F.); 포어모스트 훼어 프로덕츠(Foremost Whey Products, Banaboo, WI 53913)로부터 구할 수 있는 Fast-Flo 락토오스?; 그레인 프로세싱사 (Grain Processing Corp., Muscatine, IA 52761)로부터 구할 수 있는 Maltrin?; 로우퀘트사 (Roquet Corp., 645 5th Ave., New York, N.Y. 10022)로부터 구할 수 있는 Neosorb 60?; 인그레디언트 테크놀로지사 (Ingredient Technology, Inc., Pennsauken, N.J. 80110)로부터 구할 수 있는 Nu-Tab?; GAF 사 (GAF Corp., New York, N.Y. 10020)로부터 구할 수 있는 플리플라스돈 XL?(Crospovidone, N.F., 교차결합된 폴리비닐피롤리돈); 제네리켐사 (Generichem Corp., Little Falls, N.J. 07424)로부터 구할 수 있는 Primojel?(나트륨 전분 글리콜레이트, N.F., 카르복시메틸 전분); 에드워드 멘델사 (Edward Mendell Co., Carmel, N.Y.10512)로부터 구할 수 있는 Solka Floc?(셀룰로오스 플록); 포어모스트 훼이 프로덕츠사 및 DMV 사 (DMV Corp., Vehgel, Holland)로부터 구할 수 있는 분무-건조된 락토오스?(Lactose N.F., 분무 건조됨); 및 컬러콘사 (Colorcon, Inc., West Point, PA 19486)로부터 구할 수 있는 Sta-Rx 1500?(전분 1500)(예비젤라틴화된 전분, N.F., 압축가능함)이 있다.
일반적으로, 제형은 직접 압축가능한 희석제로서, 예컨대 락토오스를 습식 과립화, 분무 건조시킴에 의해 제조될 수 있거나 또는 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법들에 의하여 선혼합된 직접 압축 희석제로서 제조될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서는 상기의 특별히 처리된 비활성 희석제들이 "직접 압축가능한" 비활성 희석제로서 언급될 것이다.
특정 구체예에서, 방출 지속성 부형제의 성분들이 제조될 수 있다. 그러나, 다른 구체예에서는, 활성 약물이 부형제 성분들에 첨가될 수 있고, 그 혼합물이 용융 과립화되어 과립이 형성된다. 마지막으로, 습윤제가 사용되는 경우에, 가용화된 또는 분산된 니페디핀을 포함하고 있는 습윤제가 직접 성분들의 혼합물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예에서는, 본 발명의 방출 지속성 약학적 부형제와 함께 조합되어 사용되는 직접 압축가능한 비활성 희석제는 미국 특허 출원 일련 번호 08/370,576 호 (1995 년 1 월 9 일에 "개선된 압축성을 가지고 있는 약학적 부형제"라는 제목으로 J. Stainforth, B. Sherwood 및 E. Hunter 에 의해 출원됨)에서설명되어 있는 바와 같은 증대된 미정질 셀룰로오스이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 방출 지속성 부형제는 약 10 내지 약 99 중량% 의 헤테로다당 고무와 호모다당 고무로 이루어지는 겔화제, 약 1 내지 약 20 중량 % 의 전리가능한 겔 강도 증강제, 및 약 0 내지 약 89 중량 % 의 비활성 약학적 희석제를 포함한다. 다른 구체예에서, 방출 지속성 부형제는 약 10 내지 약 75 % 의 겔화제, 약 2 내지 약 15 % 의 전리가능한 겔 강도 증강제, 및 약 30 내지 약 75 % 의 비활성 희석제를 포함한다. 또 다른 구체예에서는, 방출 지속성 부형제는 약 30 내지 약 75 % 의 겔화제, 약 5 내지 약 10 % 의 전리가능한 겔 강도 증강제, 및 약 15 내지 약 65 % 의 비활성 희석제를 포함한다.
본 발명의 방출 지속성 부형제 (임의의 전리가능한 겔 강도 증강제를 포함하거나 또는 포함하지 않는)는, 친수성 매트릭스를 파괴하는 일 없이 고무의 수화를 둔화시키는 약학적으로 허용되는 소수성 물질이 혼입됨으로써 추가로 변형될 수 있다. 이것은 본 발명의 바람직한 구체예에서, 방출 지속성 부형제를 약학적으로 허용되는 소수성 물질의 용액 또는 분산액과 함께 과립화시킨 후 의약을 혼입시킴으로써 이루어진다. 소수성 중합체는 예를 들면 에틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스, 다른 소수성 셀룰로오스성 물질, 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르로부터 유도되는 중합체 또는 공중합체, 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 제인, 왁스, 쉘락, 수소로 처리된 식물유, 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 약학적으로 허용되는 소수성 물질로부터 선택될 수 있다. 방출 지속성 부형제에 혼입되는 소수성 물질의 양은 주변 유체에 노출될 때 형성되는 친수성 매트릭스를 파괴하는 일없이 고무의 수화를 둔화시키기에 효과적인 양이다. 본 발명의 특정한 바람직한 구체예에서, 약학적으로 허용되는 소수성 물질은 약 1 내지 약 20 중량 % 의 양으로 방출 지속성 부형제에 포함된다. 소수성 물질에 대한 담체는 수성 현탁액이거나 또는 유기 용매, 또는 그것들의 혼합물일 수 있다. 한 측면으로, 소수성 물질에 대한 바람직한 용매는 에탄올이다.
상업적으로 구할 수 있는 알킬셀룰로오스의 실예로는 Aquacoat?(FMC 사로 부터 구할 수 있는 에틸셀룰로오스의 수성 분산액) 및 Surelease?(Colorcon 사로 부터 구할 수 있는 에틸셀룰로오스의 수성 분산액)가 있다. 소수성 물질로서 사용하기에 적당한 상업적으로 구할 수 있는 아크릴계 중합체의 실예로는 Eudragit?RS 및 RL (사차 암모늄 화합물을 낮은 함량 (예컨대 1:20 또는 1:40)으로 가지고 있는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체)이 있다.
응집은 허용되는 부형제 생성물을 얻기 위한 공지의 어떠한 기법에 의해서도 수행될 수 있다. 습식 과립화 기법에서는, 원하는 양의 크산탄 고무, 구주콩깍지 고무 및 비활성 희석제가 함께 혼합된 후, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 등과 같은 가습화제가 첨가되어 습기가 첨가된 물질이 제조된다. 다음에, 습기가 첨가된 물질은 건조된다. 건조된 물질은 그런 다음 종래의 장비로 과립으로 분쇄된다. 이렇게 하여 부형제 생성물은 사용할 준비가 갖춰진다.
방출 지속성 부형제는 바람직하게는 자유롭게 흐르는 것이고 직접 압축가능한 것이다. 따라서, 부형제는 원하는 비율로 치료적으로 활성인 의약 및 임의의 윤활제 (건식 과립화에서)와 혼합될 수 있다. 또는 달리, 모든 또는 일부의 부형제는 활성 성분과 함께 습식 과립화 과정의 대상이 될 수 있으며, 그런 다음 정제화된다. 의약은 예컨대 고전단력 혼합기에서 부형제와 함께 혼합될 수 있다.
특정의 특별히 바람직한 구체예에서, 의약은 치료적으로 효과적인 디히드로피리딘이다, 디히드로피리딘은 순환계 장애 및 고혈압의 치료에 유용하다. 디히드로피리딘의 유용한 제형은 일반적으로 약 10 mg 내지 약 240 mg 의 용량을 포함한다. 디히드로피리딘의 제조는 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들면 영국 특허 제 1,173,862 호에 설명되어 있다. 다른 적당한 디히드로피리딘으로는 예를 들면, 니모디핀, 니발디핀, 니트렌디핀, 니솔리디핀, 닐루디핀, 니카르디핀 및 펠로디핀이 있다. 이 목록은 배타적인 것을 의미하는 것은 아니며, 많은 다른 디히드로피리딘 및 실제로 유사한 용해도 및/또는 생체내 활용성 문제를 가지고 있는 다른 의약들도 또한 본 발명에 따라 성공적으로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 디히드로피리딘은 니페디핀이다. 니페디핀과 같은 디히드로피리딘은 약 1,000 mg/l 이하의 수성 용해도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 특정한 바람직한 구체예에서, 투여 형태는 니페디핀의 1회분 용량을 20 mg, 30 gm, 60 gm, 또는 90 mg 의 양으로 포함한다.
니페디핀 (3,5-피리딘디카르복실산, 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-, 디메틸 에스테르, C17H18N2O6; 분자량 346.3)은 세포막 (예컨대 심장 또는 동맥 벽 근육)을 가로지르는 칼슘 유입의 선택적인 저해제이다. 니페디핀은 결정 형태 (특히 물에는 불용성이지만 에탄올에는 녹는다)로 시판되는 것을 구할 수 있으며, 비록 다른 징후, 예컨대 편두통도 시험되었고 그것들 중 일부는 성공하기도 하였지만, 전형적으로는 항협심증제로서 처방된다. 니페디핀은 현재 순간 방출 형태 (예컨대 Pfizer 에 의해 시판되는 10 또는 20 mg 캡슐) 및 방출 연장 형태-24 시간 정제 (예컨대 Pfizer 에 의해 시판되는 30, 60 및 90 mg 정제) 두가지 형태가 모두 상업적으로 시판된다.
본 발명의 제형을 제조하는 중에, 결정성 니페디핀은 바람직하게도 비정질 입자로 만들어진 후 이것과 어떠한 원하는 부형제가 혼합된다. 이것은 특히 니페디핀이 계면활성제와 혼입된 후 본 발명의 방출 지속성 부형제와 함께 습식 과립화되어 응집된 입자가 생성되는 경우에 사실이다. 본 발명의 제형에 혼입될 니페디핀은 특히 천연 유래의 것이며, 미분화될 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 일반적으로, 당업자라면 미분화되지 않은 니페디핀이 미분화된 니페디핀보다 더 낮은 생체내 활용성을 나타낸다는 것을 인정할 것이다. 니페디핀은 매우 불용성이며, 그러므로 미분화가 더 큰 표면적, 보다 나은 흡수, 및 따라서 더 좋은 생체내 활용성을 제공해주는 것으로 보인다. 니페디핀은 미분화된 형태로 시판되며 그러한 니페디핀의 평균 입자 크기는 대략 10 미크론이다. 그러나 본 발명의 특정한 구체예에서, 니페디핀은 초미분화 공정을 수행받음으로써 평균 입자 크기가 감소되고 비표면적이 증가된다.
상기에서 논의된 소수성 물질은 유기 용매에 용해될 수 있거나 또는 수용액 또는 현탁액중에 분산될 수 있다. 그런 다음 소수성 물질은 의약/습윤제/방출 지속성 부형제의 과립을 코팅하기 위해 사용될 수 있다. 과립은 코팅 중량이 예컨대 약 1 내지 약 20 %, 바람직하게는 약 5 내지 약 1.0 % 증가되도록 소수성 코팅으로 코팅될 수 있다. 그런 다음 과립은 바람직하게는 건조된다. 다음에, 과립은 추가로 적절한 경구용 투여 형태로 예컨대 그 결과의 과립을 적절한 크기의 정제로 압축시킴으로써, 젤라틴 캡슐을 적절한 양의 과립으로 (과립은 압축되기도 하고 그렇지 않을 수도 있다) 충전시킴으로써, 또는 당해 기술분야에 공지되어 있는 다른 경구용투여 형태의 제조에 사용된 방법에 의하여 제형될 수 있다. 이 구체예는 제형이 사용할 때 주변, 예컨대 시험관내에서는 용해시 또는 위장관의 유체에 노출될 때 용해의 초기 상중에 방출된 약물의 양을 감소시키기에 특히 유익할 것이다.
칼슘 또는 마그네슘 알칼리 금속염 (soap)을 포함하여 일반적으로 허용되는 어떠한 약학적 윤활제가 효과적인 양으로 상기 언급된 부형제 성분에, 의약이 첨가되는 때, 또는 상기 투여 형태로 압축되기 전 어떠한 단계에서든지 첨가될 수 있다. 적당한 윤활제의 실예는 스테아르산 마그네슘이며, 사용되는 양은 고체 투여 형태의 약 0.5 내지 약 3 중량 % 이다. 특히 바람직한 윤활제는 스테아릴 푸마르산 나트륨 (NF, Edward mendell Co., Ine. 로부터 상표명 Pruv?하에 시판됨)이다.
본 발명의 방출 지속성 부형제는 상이한 입자 크기 분포 범위에 대하여 균일한 팩킹 특성을 나타내며, 약물 및 윤활제 분말이 첨가된 후에 직접 압축되거나 또는 종래의 습식 과립화에 의하여 최종 투여 형태 (예컨대 정제)로 처리될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 특별한 부형제 시스템의 성질 및 특성은 호모- 및 헤테르-다당 구성성분의 개별적인 특성, 즉 중합체 용해도, 유리전이 온도 등에 따라 좌우되며, 뿐만 아니라 용해 유체-부형제 상호작용을 변형시킴에 있어서 상이한 호모- 및 헤테로-다당 사이 및 호모 및 헤테로 다당과 비활성 당 구성성분(들) 사이의 상조효과에 따라 좌우된다.
전리가능한 화합물 및 소수성 중합제가 존재하거나 없는, 겔화제와 비활성 희석제의 조합은, 제형기 (formulator)가 단지 원하는 활성 의약 및 임의의 윤활제와 부형제가 혼합되고 그런 다음 그 혼합물이 압축되어 서방성 정제가 형성되는 단계만을 필요로 하는 경우에 사용전 준비 상태의 생성물을 제공해준다. 부형제는 비록 고무를 판상 (즉 결정성) 슈크로오스, 락토오스, 덱스트로스 등과 과립화시키거나 또는 응집시켜서 부형제를 형성하는 것도 바람직하지만, 고무와 가용성 부형제, 예컨대 압축가능한 슈크로오스, 락토오스 또는 덱스트로스와의 물리적 혼합물을 포함할 수 있다. 과립 형태는 그것이 흐름 및 압축성에 대해서는 가장 적당할 수 있고; 정제화될 수 있으며, 캡슐로 제형될 수도 있고, 활성 의약과 함께 압출되고 구형화되어 펠릿을 형성할 수도 있다는 점 등에서 특정한 장점을 가지고 있다.
제조될 최종 생성물이 정제인 경우에는, 완전한 혼합물은 균일한 정제 배취를 만들기에 충분한 양으로 종래의 제조 규모 정제화 기계에서 정상적인 압축 압력, 즉 약 2000 내지 1600 lbs/sq in. 에서 정제화되다. 그러나, 혼합물은 위액에 노출될 때 수화에 어려움이 따를 정도로 압축되어서는 안된다.
정제 제조의 한 방법으로서 직접 압축하는 경우 한 가지 한계는 정제의 크기이다. 만약 활성 제제의 양이 많다면 약학 제형기는 활성 제제를 다른 부형제와 함께 습식 과립화하여 최적의 압축 강도를 가지고 있는 알맞은 크기의 정제를 얻을 수 있도록 선택될 것이다. 통상적으로 습식 과립화에 요구되는 충전제/결합제 또는 부형제의 양은 직접 압축에 사용되는 양보다 작다. 왜냐하면 습식 과립화 과정이 어느 정도는 정제의 원하는 물리적 성질을 나타내도록 기여하기 때문이다.
평균 정제 크기는 둥근 정제에 대해서는 약 300 mg 내지 약 750 mg 이 바람직하며, 캡슐형 정제에 대해서는 약 750 mg 내지 약 1000 mg 이 바람직하다.
본 발명의 과립화된 부형제의 평균 입자 크기는 약 50 미크론 내지 약 400 미크론 범위, 바람직하게는 약 185 미크론 내지 약 265 미크론 범위이다. 과립의 입자 크기는 좁은 의미에서는 결정적인 것은 아니며, 중요한 변수는 그래뉼의 평균 입자 크기가 약학적으로 허용되는 정제를 형성하는 직접 압축가능한 부형제의 형성을 가능하게 해야만 한다는 것이다. 본 발명의 과립의 원하는 탭 및 벌크 밀도는 정상적으로는 약 0.3 내지 약 0.8 g/ml 사이에 있으며, 평균 밀도는 약 0.5 내지 0.7 g/ml 이다. 가장 좋은 결과를 위해서는, 본 발명의 과립으로부터 형성되는 정제는 약 6 내지 약 8 kg 의 경도를 가지고 있어야 한다. 본 발명에 따라 제조된 과립의 평균 흐름은 약 25 내지 약 40 g/초 이다. 장비가 갖춰진 회전 정제기를 사용하여 조밀해진 정제는 비활성 당 성분에 크게 무관한 강도 프로필을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 큰 정제 표면의 스캐닝 전자 현미경 사진은 정제 표면 및 부서진 단면 두곳이 모두 압축시 집중적으로 가소성 변형이 있었음을 질적으로 증거해주고 있으며, 또한 그곳을 통해 초기 용매가 유입되고 용액의 유출이 일어날 수 있는 표면 기공이 있음을 보여준다.
본 발명의 특정 구체예에서, 정제는 충분한 양의 소수성 중합체로 코팅되어 제형이 12 또는 24 시간 (또는 이 시간 사이의 어떠한 기간)제형이 얻어지도록 의약의 방출을 제공할 수 있도록 만들어준다. 정제 코팅에 포함되는 소수성 중합체는 방출 지속성 부형제와 함께 임의로 과립화되는 소수성 중합체 물질과 비교할 때 동일할 수도 있고 상이할 수도 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 정제 코팅은 소수성 중합체 코팅외에 또는 그것 대신에 장용성 (enteric) 코팅을 포함할 수도 있다. 적당한 장용성 중합체의 실예로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 및 이것들의 혼합물이 있다. 적당한 시판중인 장용성 물질의 실예는 상표명 Eudragit™ L100-SSS 하에 시판되는 물질이다.
추가의 구체예에서, 투여 형태는 상기 언급된 코팅외에 또는 그것 대신에 친수성 코팅으로 코팅될 수 있다. 그러한 친수성 코팅으로 사용될 수 있는 적당한 물질의 실예는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 (예컨대 컬러콘사 (Colorcon West Point, Pennsylvania) 에서 시판하는 Opadry?)이다.
코팅은 당업자에게 공지되어 있는 약학적으로 허용되는 방법이면 어떠한 방법에 의해서든지 적용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 코팅은 유동상을 경유하여 또는 코팅 팬에서 적용된다. 코팅된 정제는 그런 다음 예컨대 약 60 내지 70 ℃에서 약 3 내지 4 시간동안 코팅 팬에서 건조되거나 경화될 수 있다. 소수성 중합체 또는 장용성 코팅을 위한 용매는 유기 용매, 수성 용매, 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물일 수 있다. 유기 용매는 예를 들면 이소프로필 알코올, 에탄올, 등이며 이것들은 물을 포함할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 지지 플랫폼이 본 발명에 따라 제조된 정제에 적용된다. 적당한 지지 플랫폼은 당업자에게 공지되어 있다. 적당한 지지 플랫폼의 실예는 예를 들면 미국 특허 제 4,839,177 호에 설명되어 있다. 상기 특허에서, 지지 플랫폼은 부분적으로 정제를 코팅하며, 수성 액체에 불용성인 중합체 물질로 구성되어 있다. 지지 플랫폼은 예를 들면 치료적으로 효과적인 의약이 전달되는 동안에 그것의 불투과성 특성이 유지되도록 디자인될 수 있다. 지지 플랫폼은 예를들면 정제 표면의 일부분에 압축 코팅을 경유하여, 지지 플랫폼을 포함하고 있는 중합체 물질을 정제 표면 전체에 또는 일부분에 분무 코팅함으로써, 또는 정제를 중합체 물질의 용액에 담금으로써 정제에 적용될 수 있다.
지지 플랫폼은 만약 그것이 압축에 의해 적용된다면 예컨대 약 2 mm 의 두께를 가질 수 있으며, 만약 분무 코팅 또는 침지-코팅을 경유하였다면 약 10 μ의 두께를 가질 것이다. 일반적으로, 소수성 중합체 또는 장용성 코팅이 정제에 적용되는 경우의 본 발명의 구체예에서는, 정제는 약 1 내지 약 20 % 의 중량을 더 얻도록, 특정한 구체예에서는 바람직하게는 약 5 % 내지 약 10 % 의 중량을 더 얻도록 코팅된다.
본 발명의 소수성 코팅 및 지지 플랫폼에 유용한 물질은 아크릴산의 유도체(예컨대 아크릴산의 에스테르, 메타크릴산의 에스테르, 및 그것들의 공중합체) 셀룰로오스 및 그것들의 유도체 (예컨대 에틸셀룰로오스), 폴리비닐알코올 등이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 정제 코아는 소수성 또는 장용성 코팅중 어느 하나에, 또는 정제 코아의 외면상에 코팅된 추가의 중복코팅에 (소수성 또는 장용성 코팅 없이) 또는 소수성 또는 장용성 코팅 물질을 포함하고 있는 베이스 코팅의 표면상에 코팅된 두 번째 코팅층으로서 포함된 의약의 추가 용량을 포함한다. 이것은 예를 들면 제형이 위액에 첫 번째 노출될 때 치료적으로 활성인 제제의 치료적으로 효과적인 혈액내 수준을 제공할 수 있도록 치료적으로 활성인 제제의 부하 용량이 요구되는 경우에 바람직할 수 있다. 코팅층에 포함된 의약의 부하 용량은 예를 들면 제형에 포함된 의약의 총 양의 약 10 % 내지 약 40 % 일 수 있다.
특별한 구체예에서, 실온에서 고체인 PEG 인 폴리에틸렌 글리콜 3350 이 물과 혼합되어 PEC/물 슬러리가 형성된다. PEG 3350 은 물과 혼합되기 전에는 고체이다. 먼저 미분화되어 있는 니페디핀이 PEG/물 슬러리에 첨가되어 PEG/물/니페디핀 혼합물이 만들어진다. 그 결과의 혼합물은 크산탄 고무, 구주콩 깍지 고무 및 희석제와 혼합되어 과립화되고 응집되거나, 또는 달리, 상술된 바와 같이 크산탄 고무, 구주콩깍지 고무 및 희석제로 형성된, 미리 제조된 과립화되고 응집되어 있는 부형제에 첨가된다. 그 결과의 혼합물은 건조되고 체질됨으로써 정제화되거나 또는 그렇지 않으면 단위체 투여 형태로 제조된다.
하기의 실시예는 본 발명의 다양한 측면을 예시하는 것이다. 하기 실시예들은 어떤 방식으로든 본 발명의 청구범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1 내지 3 : 부형제에서의 황산 칼슘의 효과
실시예 1 내지 3 에서는, 본 발명에 따르는 방출 지속성 부형제를 먼저 제조하고, 계속해서 의약 (이 경우에는 니페디핀)을 첨가한 후 최종 혼합물을 정제화한다.
방출 지속성 부형제를, 필요한 양의 크산탄 고무, 구주콩깍지 고무, 황산 칼슘, 및 덱스트로스를 고속 혼합기/과립화기에서 3 분동안 건식 혼합함으로써 제조한다. 건식 혼합물이 초퍼/임펠러를 지나는 중에 물 (125 내지 150 ml)을 첨가하고, 다시 3 분동안 과립화한다. 그런 다음 생성된 과립을 유동상 건조기에서 LOD (건조시 손실)가 약 10 중량 % 이하가 되도록 (예컨대 4 내지 7 % LOD) 건조시킨다. 다음 단계로 과립을 20 메쉬 스크린을 사용하여 분쇄한다. 실시예 1 내지 3의 과립의 성분들은 하기 표 1 에 나타내는 바와 같다:
[표 1]
방출 지속성 부형제의 제조
다음에, 상술된 바와 같이 제조한 방출 지속성 부형제를 습윤제 (PEG 3350)와 함께 원하는 양의 니페디핀과 V-혼합기에서 15 분동안 건식 혼합한다. 적당한정제화 윤활제 (Pruv?, 스테아릴 푸마르산 나트륨, NF, Edward Mendell Co., Inc. 에서 시판함)를 첨가하고, 그 혼합물을 다시 5 분동안 혼합한다. 이 최종 혼합물을 대략 361 mg 으로 정제화한다. 실시예 1 내지 3 의 정제의 성분들을 하기 표 2 에 나타낸다:
[표 2]
정제 제형 - 실시예 1 내지 3
* 스테아릴 푸마르산 나트륨
다음 단계로 실시예 1 내지 3 의 정제에 대하여 용해 시험을 수행하였다. 용해 시험은 30 % 의 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 400 및 증류수중에서 자동 USP용해 장치 (패들 타입 II, 150 rpm)에서 수행하였고, 방출된 약물의 양은 UV 분석을 통하여 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
상기 표 3 에 제시된 결과로부터, 실시예 1 내지 3 의 정제들은 니페디핀에대하여 적당한 24 시간 경구용 고체 투여 형태를 제공한 것으로 증명되었다.
실시예 4 내지 6 : 압축력의 효과
실시예 4 내지 6 에서는, 방출 지속성 부형제를, 필요한 양의 크산탄 고무, 구주콩깍지 고무, 황산 칼슘, 및 덱스트로스를 고속 혼합기/과립화기에서 3 분동안 건식 혼합함으로써 제조한다. 소수성 중합체 (에틸셀룰로오스)의 슬러리를, 에틸 셀룰로오스를 에틸 알코올에 녹임으로써 제조한다. 초퍼/임펠러를 통과하는 중에 슬러리를 건식 혼합된 혼합물에 첨가하고, 다시 3 분동안 과립화한다. 그런 다음 과립을 유동상 건조기에서 LOD (건조시 손실)가 약 10 중량 % 이하가 되도록 (예컨대 4 내지 7 % 의 LOD) 건조시킨다. 다음 단계로 과립을 20 메쉬 스크린을 사용하여 분쇄한다. 실시예 4 내지 6 의 방출 지속성 부형제의 성분들을 하기 표 4에 나타낸다.
[표 4]
* 처리과정 중에 제거함
다음 단계로, 니페디핀 정제를 다음과 같이 제조한다. 적당량의 PEG 3350을 물에 녹을 때까지 물과 혼합한다. 원하는 양의 니페디핀을 상술한 바와 같은 방출 지속성 부형제와 고전단력 혼합기에서 3 분동안 혼합한 후, 수용액중의 PEG 3350을 추가로 2 분동안 혼합하면서 분무하였다. 다음에, 원하는 양의 Surelease?(칼러콘사 (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA)에서 구할 수 있는 에틸 셀룰로오스의 수성 분산액)를 3 분동안 혼합하면서 분무함으로써 상기 혼합물에 첨가한다. 과립을 유동상 건조기에서 LOD 가 10 % 이하가 될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 20 메쉬 스크린을 사용하여 분쇄한다. 얻어진 건조 과립을 상이한 압축력을 사용하여 대략 380 mg 으로 정제화한다. 실시예 4에서는 압축력이 2.5 Kp 였고, 실시예 5 에서는 압축력이 12.5 Kp 였으며, 실시예 6 에서는 압축력이 20.0 Kp 였다. 실시예 4 내지 6 의 정제들의 성분 (백분율)을 하기 표 5 에 나타낸다:
[표 5]
* 처리과정중에 제거함.
실시예4 내지 6 에 따라 제조한 정제들을 용해도 관점에서 시험하였고 (30% 의 PEG 400 중에서 30 사이클/분의 비율로 U.S.P. 장치 III 으로 시험함), 실시예 1 내지 3 에서 설명한 바와 같이 UV 분석을 통하여 방출된 약물을 분석하였다. 실시예 4 내지 6 의 정제에 대한 용해 결과를 하기 표 6 에 나타낸다:
[표 6]
상기 표 6 에 제시된 결과로부터 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 상이한 압축력을 사용하여 제조하여도 정제로부터 의약이 방출되는 데는 실질적으로 차이가 없었다.
실시예 7 내지 9 : 약물:고무 비율의 효과
실시예 7 내지 9 에서는 방출 지속성 부형제를 실시예 4 내지 6 에서 설명한 과정을 따라 제조한다. 실시예 7 내지 9 의 방출 지속성 부형제의 성분들을 하기 표 7 에 나타낸다:
[표 7]
* 처리과정 중에 제거함
다음 단계로 니페디핀을 다음과 같이 제조한다. 방출 지속성 부형제와 적당한 양의 니페디핀을 고전단력 혼합기에서 3 분동안 혼합한다. PEG 3350 을 용해될때까지 Pruv?와 혼합하고, 그 결과의 용액을 방출 지속성 부형제와 니페디핀과의 혼합물에, 추가로 2 분동안 혼합하면서 분무함으로써 첨가한다. 그런 다음에, 에탄올 중의 에틸셀룰로오스의 분산액을 추가로 3 분동안 혼합하면서 분무함으로써 제조한 후, 과립을 유동상 건조기에서 LOD 가 10 % 이하가 될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 20 메쉬 스크린을 사용하여 분쇄한 후, 적절한 중량 (실시예 7 내지 9 에 대하여 각각 약 383 mg, 443 mg 및 503 mg)으로 정제화한다. 실시예 7 내지 9 의 정제들의 성분을 하기 표 8 에 나타낸다:
[표 8]
실시예 7 에서는 약물:고무의 비율이 약 1:5 였고, 실시예 8 에서는 약물:고무의 비율이 약 1:6 이었으며, 실시예 9 에서는 약물:고무의 비율이 약 1:8 이었다. "고무"는 크산탄 고무와 구주콩깍지 고무의 조합된 중량을 의미한다.
실시예 7 내지 9 에 따라 제조한 정제를 실시예 4내지 6에서 설명한 바와같은 과정에 따라 용해도 견지에서 시험하였다. 실시예 7 내지 9 에 대한 용해 결과를 하기 표 9 에 나타낸다:
[표 9]
상기 표 9 에 나타낸 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 니페디핀의 방출 속도는 약물에 대한 고무의 양이 증가하였기 때문에 더 느렸다.
실시예 10 내지 14 : 고무 함량의 효과
실시예 10 내지 14 에서는, 방출 지속성 부형제를 실시예 4 내지 6 에 대해 설명한 과정을 따라 제조한다. 실시예 10 내지 14 의 부형제의 성분들을 하기 표 10 에 나타낸다:
[표 10]
* 처리과정중에 제거함.
다음 단계로 니페디핀 정제를 실시예 7 내지 9 에 대해 설명한 바와 같은 과정을 따라 제조한다.
건조된 과립은 적절한 중량, 대략 383 mg 으로 정제화한다. 최종 생성물은하기 표 11 에 나타내는 바와 같은 다음의 성분들을 갖는다.
[표 11]
다음 단계로 실시예 10 내지 14 에 따라 제조한 정제를 실시예 4 내지 6에 대해 설명한 과정을 따라 용해도를 시행하였다. 실시예 10 내지 14 의 용해 결과를 하기 표 12 및 13 에 나타낸다:
[표 12]
[표 13]
상기 표 12 및 13 으로부터 알 수 있는 바와 같이, 실질적으로 모든 니페디핀은 실시예 10 (고무 없음) 및 11 (10 % 의 고무 첨가)의 정제로부터 각각 약 4시간 및 약 12 시간내에 방출되었다. 그러므로, 실시예 11 의 정제는 적당한 12 시간 제제를 나타낸다고 할 수 있다. 실시예 12 내지 14 의 정제는 대조적으로, 실시예 11 의 정제에 비교하여 상당히 더 긴 시간의 기간에 걸쳐 니페디핀을 방출하는 용해 프로필을 나타냈다. 실시예 14 의 정제는 24 시간이 지난 후에도 니페디핀을 100 % 방출한 것으로 보이지 않았다.
실시예 15 : 소수성 중합체로 코팅하는 효과
실시예 15 에서는, 방출 지속성 부형제를 실시예 4 내지 6 에 대해 설명한 과정을 따라 제조한다. 실시예 15 의 방출 지속성 부형제의 성분들을 하기 표 14에 나타낸다:
[표 14]
* 처리과정중에 제거함
다음 단계로, 니페디핀 정제를 실시예 4 내지 6 에 대하여 설명한 바와 같은 과정을 따라 제조한다. 건조된 과립을 대략 380 mg (목표 중량은 382.5 mg 이다)으로 정제화한다. 실시예 15 의 정제에 대한 성분을 하기 표 15 에 나타낸다:
[표 15]
* 처리 과정중에 제거함.
다음 단계로, 일부의 정제를 소수성 중합제로 코팅한다. 이것을 이루기 위하여, 에틸셀룰로오스 (Surelease?, 400 g)를 물 (100 g)과 혼합하여 수성 현탁액을 형성한다. 그런 다음, 정제를 케이쓰 머쉬너리 코팅 팬 (Keith machinery coating pan, 직경 350 mm, 팬 속도 20 rpm; 분무-건 노즐 0.8 mm; 정제 상(bed) 온도 40 내지 50 ℃; 배취당 충전량 1 kg; 건조 공기 - Conair Prostyle 1250, 60 내지 70 ℃)에서 코팅한다. 정제를 약 5 % 의 중량이 증가되도록 코팅한다.
실시예 15 에 따라 제조한 정제를 15 cpm 에서 USP 방법 III (USP XXII)를 활용하는 과정을 따라 100 ml 의 증류수중에서 용해도 견지에서 시험하고, 방출된 약물의 양을 아래에서 설명되는 바와 같이 HPLC 과정을 사용하여 분석한다.
니페디핀 정제에 대한 검정 방법은 다음과 같다:
이동상 - 물, 아세토니트릴, 및 메탄올 (40:30:30)의 적당한 혼합물을 제조하고, 가스를 제거한다. 필요하다면 조정한다 (USP XXII, P.946 참조).
표준 제제 - 정확하게 정량한 양의 USP 니페디핀 RS 를 메탄올중에 녹이고 (약 1 mg/ml), 이동상으로 희석하여 ml 당 약 0.1 mg 의 공지 농도를 가지는 용액을 얻는다.
검정용 제제 - 20 개 이하의 정제를 무게를 재고 미세한 분말로 만든다. 약 25 mg 의 니페디핀과 동등하게 정확하게 중량을 겔 분율의 분말을 25ml 부피의 플라스크에 옮긴다. 여기에 약 0.5 배 부피의 이동상을 첨가하고, 15, 분동안 흔들어준다음, 15 분동안 초음파 처리를 한다. 이것을 중간-기공도 필터지를 통하여 여과하고, 그 나머지를 이동상으로 부피 표시까지 세척한다. 용액을 사용전에 혼합한다.
크로마토그래피 시스템 - 액체 크로마토그래프에 265 nm 의 검출기와 5-㎛ 팩킹 L1 을 함유하고 있는 25-cm × 4.6 mm 칼럼을 장착한다. 유속은 분 당 약 1.0 ml 이다. 표준 제제에 대하여 크로마토그래프하고 과정이 진행됨에 따라 특정되는 피크 반응을 기록한다. 칼럼 효율은 미터 당 16,000 이론 플레이트 이상이며, 테일링 인자는 1.5 이상이고, 주 피크의 반응의 상대적인 표준 편차는 1.0 % 이하이다.
과정 - 별도로 동일한 부피 (약 25 ㎕)의 표준 제제와 검정용 제제를 크로마토그래프안에 주입하고, 크로마토그램을 기록하고, 주요 피크에 대한 반응을 측정한다. 니페디핀의 부분의 C, H, N, 및 O 의 양을 mg 으로 다음 식으로 정량한다:
250 C (Ru/Rs)2
상기 식에서, C 는 표준 제제의 USP 니페디핀 RS 의 mg/ml 로 표시되는 농도이고, Ru 및 Rs 는 각각 검정용 제제 및 표준 제제로부터 얻어지는 피크 반응이다.
실시예 15A (코팅되지 않은 정제) 및 실시예 15 (코팅된 정제)에 대한 용해 결과를 하기 표 16 에 나타낸다:
[표 16]
실시예 16: 과립화전 건식 혼합 단계를 부가한 1 일-1 회 투여용 30
mg 의 경구용 니페디핀 제형의 제조
1 일에 1 회 투여하는 30 mg 의 니페디핀 제형을 다음과 같이 제조하였다:
장비:
과립화기 : Baker-Perkins 10 L 용 고전단력 혼합기/과립화기
건조기 : Aeromatic Strea 1 유동상 건조기
정제 프레스 : Stokes RB2 16 스테이션 회전 프레스
V 혼합기 : Patterson-Kelley 2 쿼트 혼합기
[표 17]
방출 지속성 부형제의 제조
* 처리 과정중에 제거함
과정 :
1. (5)를 (6)에 녹인다.
2. (1), (2), (3) 및 (4)를 고속 혼합기/과립화기에서 2 분동안 건식 혼합한다.
3. 초퍼/임펠러를 통과시키면서 상기 단계 (1)로부터 얻어진 슬러리를 첨가한다.
4. 다시 2분동안 과립화한다.
5. 과립을 유동상 건조기에서 LOD 가 4 내지 7 % 가 될 때까지 건조시킨다.
6. 20 메쉬 스크린을 통하여 분쇄한다.
상기 표 17 의 방출 지속성 부형제를 다음과 같은 제형에 사용하였다:
[표 18]
* 처리 과정중에 제거함.
과정 :
1. (3)을 (6)에 녹인다.
2. (1)과 (2)를 고전단력 혼합기/과립화기에서 3 분동안 건식 혼합한다.
3. 혼합하면서, 상기 단계 (1)로부터 얻어진 슬러리를 첨가한다. 0.5 분 동안 혼합한다.
4. 혼합하면서, (4)를 첨가한다. 0.5 분동안 혼합한다.
5. 다시 2 분동안 혼합한다.
6. 과립을 유동상 건조기에서 LOD 가 7 % 이하가 될 때까지 건조시킨다.
7. 20 메쉬 스크린을 통하여 분쇄한다.
8. 분쇄된 물질을 V-혼합기안에 넣는다.
9. (5)를 첨가한다. 5 분동안 건식 혼합한다.
10. 3/8" 직경의 펀치를 사용하여 정제로 압축한다.
결과 :
장치 : 타입 III
매질 : 30% PEG
교반 : 15cpm
부피 : 250ml
[표 19]
용해 결과
실시예 17 : 과립화전 및 과립화후 건식 혼합 단계를 이용한 1 일-1 회 투여용 30mg 의 경구용 니페디핀 제형의 제조
1 일-1 회 투여하는 30 mg 의 니페디핀 제형을 실시예 16 의 방출 지속성 부형제를 사용하여 다음과 같이 제조하였다:
[표 20]
* 처리 과정중에 제거함
과정 :
1. (3)을 (6)에 녹인다.
2. (2)를 상기 단계 (1)로부터 만들어진 슬러리에 첨가한다.
3. (1)을 고전단력 혼합기/과립화기에 넣는다.
4. 혼합하면서, 단계 (2)로부터 얻어진 슬러리를 첨가한다.
5. (4)를 첨가한다.
6. 2 분동안 혼합한다.
7. (7)을 첨가한다.
8. 추가로 1 분동안 혼합한다.
9. 과립을 유동상 건조기에서 LOD 가 7 % 이하가 되도록 건조시킨다.
10. 20 메쉬 스크린을 통하여 분쇄한다.
11. 분쇄된 물질을 V-혼합기안에 넣는다.
12. (5)를 첨가한다. 5 분동안 건식 혼합한다.
13. 3/8" 직경의 펀치를 사용하여 정제로 압축한다.
결과 :
장치 : 타입 III
매질 : 30% PEG
교반 : 15cpm
부피 : 250ml
[표 21]
용해 결과
실시예 18 : 고전단력/혼합기 단계후에 Surelease ? 를 포함하는 1 일-1회 투여용 30 mg 의 경구용 니페디핀 제형의 제조
1 일에 1 회 투여하는 30 mg 의 니페디핀 제형을 다음과 같이 실시예 16의 방출 지속성 부형제를 사용하여 제조하였다:
[표 22]
* 처리 과정중에 제거함
과정 :
1. (3)을 (6)에 녹인다.
2. (2)를 상기 단계 (1)로부터 만들어진 슬러리에 첨가하고 혼합한다.
3, (4)를 상기 단계 (2)로부터 만들어진 슬러리에 첨가하고 혼합한다.
4. (1)을 고전단력 혼합기/과립화기에 넣는다.
5. 혼합하면서, 단계 (3)으로부터 얻어진 슬러리를 첨가한다.
6. 2분동안 혼합한다.
7. (7)을 첨가한다.
8, 추가로 1 분동안 혼합한다.
9. 과립을 유동상 건조기에서 LOD 가 7 % 이하가 되도록 건조시킨다.
10. 20 메쉬 스크린을 통하여 분쇄한다.
11. 분쇄된 물질을 V-혼합기안에 넣는다.
12. (5)를 첨가한다. 5 분동안 건식 혼합한다.
13. 3/8" 직경의 펀치를 사용하여 정제로 압축한다.
결과 :
장치 : 타입 III
매질 : 30% PEG
교반 : 15 cpm
부피 : 250 ml
[표 23]
실시예 19 : PEG 400 을 포함하는 1 일-1 회 투여용 30 mg 의 경구용 니페디핀 제형의 제조
1 일-1 회 투여하는 30 mg 의 니페디핀 제형을 실시예16 의 방출 지속성 부형제를 사용하여 다음과 같이 제조하였다:
[표 24]
과정 :
1. (2)를 (3)에 녹인다.
2. (1)을 고전단력 혼합기/과립화기에 넣는다.
3. 혼합하면서, 단계 (1)로부터 얻어지는 슬러리를 첨가한다.
4. (4)를 첨가하고 2 분동안 혼합한다.
5. 유동상 건조기에서 LOD 가 7 % 이하가 되도록 과립을 건조시킨다.
6. 20 메쉬 스크린을 통하여 분쇄한다.
7. 분쇄된 물질을 V-혼합기에 넣는다.
8. (5)를 첨가한다. 혼합물을 5 분동안 건식 혼합한다.
9. 3/8 " 직경의 펀치를 사용하여 정제로 압축한다.
결과 :
장치 : 타입 III
매질 : 30% PEG
교반 : 15 cpm
부피 : 250 ml
[표 25]
실시예 20 : PEG 3350 을 포함하는 1 일-1 회 투여용 30 mg 의 경구용 니페디핀 제형의 제조
1 일-1 회 투여하는 30 mg 의 니페디핀 제형을 실시예16 의 방출 지속성 부형제를 사용하여 다음과 같이 제조하였다:
[표 26]
* 처리 과정중에 제거함
과정 :
1. (6)을 60 ℃ 로 가열한다.
2. 가열된 (6)에 (3)을 첨가하고 잘 혼합한다.
3. 단계 (2)로부터 얻어진 슬러리에 (2)를 첨가한다. 잘 혼합한다.
4. (1)을 고전단력 혼합기/과립화기에 넣는다.
5. 혼합하면서, 단계 (3)으로부터 얻어진 슬러리를 첨가한다.
6. (4)를 첨가하고 2 분동안 혼합한다.
7. 과립을 유동상 건조기에서 LOD 가 7 % 이하가 되도록 건조시킨다.
8. 20 메쉬 스크린을 통하여 분쇄한다.
9. 분쇄된 물질을 V-혼합기에 넣는다.
10. (5)를 첨가한다. 5 분동안 건식 혼합한다.
결과 :
장치 : 타입 III
매질 : 30% PEG
교반 : 15 cpm
부피 : 250 ml
[표 27]
실시예 21 : 30 mg 의 경구용 니페디핀 제형에 대한 추가의 측정
1 일-1 회 투여하는 30 mg 의 니페디핀 제형을 개발하는 중에 다음과 같은 데이터를 얻었다.
[표 28]
* 처리 과정중에 제거함
과정 :
1. (6)을 60 ℃ 로 가열한다.
2. 가열된 (6)에 (3)을 첨가하고 잘 혼합한다.
3. 단계 (2)로부터 얻어진 슬러리에 (2)를 첨가한다. 잘 혼합한다.
4. (1)을 고전단력 혼합기/과립화기에 넣는다.
5. 혼합하면서, 단계 (3)으로부터 얻어진 슬러리를 첨가한다.
6. (4)를 첨가하고 2 분동안 혼합한다.
7. 과립을 유동상 건조기에서 LOD 가 7 % 이하가 되도록 건조시킨다.
8. 20 메쉬 스크린을 통하여 분쇄한다.
9. 분쇄된 물질을 V-혼합기에 넣는다.
10. (5)를 첨가한다. 5 분동안 건식 혼합한다.
11. 3/8 " 직경의 펀치를 사용하여 정제로 압축한다.
결과 :
장치 : 타입 III
매질 : 30% PEG
교반 : 15 cpm
부피 : 250 ml
[표 29]
용해 결과
실시예 21 및 22 에서 사용한 방출 지속성 부형제의 제조:
실시예 21 및 22 에서 사용한 방출 지속성 부형제
* 처리과정중에 제거함.
괴정 :
1. (5)를 (6)에 분산시킨다.
2. (1), (2), (3) 및 (4)를 고전단력 혼합기/과립화기에서 3 분동안 건식 혼합한다.
3. 초퍼/임펠러를 통과시키면서 상기 단계 1 로부터 얻어지는 슬러리를 첨가한다.
4. 3 분동안 과립화한다.
5. 과립을 유동상 건조기에서 LOD 가 4 내지 7 % 가 되도록 건조시킨다.
6. 20 메쉬 스크린을 통하여 분쇄한다.
a. TIMERx 니페디핀 정제의 제조
* 처리 과정중에 제거함
** 에탄올성 현탁액중의 고체의 양 (%)
과정 :
1. (3)을 (6)에 분산시킨다.
2. (1) 과 (2)를 고전단력 혼합기/과립화기에서 3 분동안 건식 혼합한다.
3. 혼합하면서, 상기 단계 1 로부터 얻어진 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 30 초동안 혼합한다.
4. 혼합하면서, (4)를 첨가하고 다시 30 초동안 혼합한다.
5. 과립을 유동상 건조기에서 LOD 가 7 % 이하가 되도록 건조시킨다.
6. 20 메쉬 스크린을 통하여 분쇄한다.
7. (5)를 혼합물에 첨가하고, 5 분동안 V-혼합기에서 혼합한다.
8. 정제로 압축한다.
실시예 22 : 크산탄 고무, 구주콩깍지 고무, 덱스트로스 및 칼슘 염의 건식 과립화에 의한 30 mg의 경구용 정제의 제조
실시예 21 의 방출 지속성 부형제를 사용하여 1 일-1 회 투여하는 30 mg의니페디핀 정제를 다음과 같이 제조하였다 :
* 처리과정 중에 제거함
과정 :
1. (5)를 (6)에 분산시킨다.
2. (1), (2), (3) 및 (4)를 고전단력 혼합기/과립화기에서 3 분동안 건식 혼합한다.
3. 초퍼/임펠러를 통과시키는 중에, 상기 단계 1 로부터 얻어진 슬러리를 첨가한다.
4. 3분동안 과립화한다.
5. 과립을 유동상 건조기에서 LOD 가 4 내지 7 % 가 되도록 건조시킨다.
6. 20 메쉬 스크린을 통하여 분쇄한다.
* 처리 과정중에 제거함
** 에탄올성 현탁액중의 고체의 양 (%)
과정 :
1. (3)을 (6)에 분산시킨다.
2. (1) 과 (2)를 고전단력 혼합기/과립화기에서 3 분동안 건식 혼합한다.
3. 혼합하면서, 상기 단계 1 로부터 얻어진 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 30 초동안 혼합한다.
4. 혼합하면서, (4)를 첨가하고 다시 30 초동안 혼합한다.
5. 과립을 유동상 건조기에서 LOD 가 7 % 이하가 되도록 건조시킨다.
6. 20 메쉬 스크린을 통하여 분쇄한다.
7. (5)를 혼합물에 첨가하고, 5 분동안 V-혼합기에서 혼합한다.
8. 정제로 압축한다.
실시예 23 : 소수성 중합체로 코팅된 정제
실시예 16 내지 22 의 각각에 따라 제조한 정제를 실시예 15 에서 설명한 과정을 따라 소수성 중합체 (에틸셀룰로오스)로 코팅하였다. 정제를 약 5 % 의 중량이 증가되도록 코팅한다. 용해 시험 결과, 실시예 16 내지 22 의 에틸셀룰로오스로 코팅된 정제의 각각이 적당한 24 시간 니페디핀 제형을 제공하는 것으로 나타났다.
실시예 24 : 장용성 중합체로 코팅된 정제
실시예 16 내지 22 의 각각에 따라 제조한 정제를 당업자에게 잘 알려져 있는 과정을 따라 장용성 중합체 (셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트)로 코팅하였다. 정제를 약 5 % 의 중량이 증가되도록 코팅한다. 용해 시험 결과, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 코팅된 실시예 16 내지 22 의 각각의 정제가 적당한 24 시간 장용성 니페디핀 제형을 제공하는 것으로 나타났다.
상기 실시예들은 배타적인 것으로 이해되어서는 안된다. 본 발명에 대한 많은 다른 변형들이 있을 수 있음은 당업자에게 명백할 것이며, 그것들도 첨부되는 특허 청구의 범위내에 포함된다.

Claims (8)

  1. 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 약제 제형에 있어서,
    10g/ℓ 이하의 수용성을 가진 응집된 비정질의 치료적 활성 약제입자;
    크산탄 검과 로커스트 빈(locust bean) 검이 1:3 내지 3:1로 이루어진 혼합물을 포함하는 10 내지 99 중량%의 겔화제;
    1가 유기염류, 1가 무기염류, 2가 무기염류, 2가 유기염류, 다가 유기염류, 다가 무기염류 및 이것들의 혼합물로부터 선택되는 이온화가능한 1내지 20중량%의 겔농도 강화제; 및
    약 0.1로부터 약 89 중량% 이하의 비활성 희석제
    로 이루어지며, 상기 약제 제형이 소화기관계의 장관액에 노출될 때 상기 이온화가능한 겔농도 강화제가 상기 겔화제의 겔농도를 증가시키고, 상기 약제성분의 비정질 형태가 상기 경구적 투여형태의 생물학적 이용가능성을 개선시키도록 되어있는 것을 특징으로 하는 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 약제 제형.
  2. 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 제형에 있어서,
    10g/ℓ 이하의 수용성을 가진 비정질의 치료적 활성 약제로 이루어지는 압축된 응집성 입자;
    10내지 99 중량%의 겔화제;
    상기 제형이 위장관의 소화액에 노출될 때 상기 겔화제의 수화작용을 지연시킬 수 있는 제형 총중량의 1 내지 20 중랑%의 소수성 물질; 및
    상기 겔화제와 1:8 내지 8:1의 비율로 첨가되는 약 0으로부터 약 89 중량% 이하의 비활성 희석제
    로 이루어지며, 상기 약제는 제약학적으로 허용되는 습윤제에 분산 또는 용해된 후에 상기 제형의 나머지 성분들과 합쳐지고, 비정질 형태의 상기 약제는 상기 경구투여용 제형의 생물학적 혼용성을 저해시킬 수 있는 것임을 특징으로 하는 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 약제 제형.
  3. 약제의 투여를 위한 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 제형의 제조방법에 있어서,
    10g/ℓ 이하의 수용성을 가진 비정질의 치료적 활성 약제를 2 내지 20 중량%의 습윤제와 결합시켜서 고형 분산액 또는 용액을 제공하는 단계;
    고형 분산액 또는 용액을, 크산탄 검과 로커스트 빈(locust bean) 검으로 이루어지는 10 내지 99 중량%의 겔화제, 1가 유기염류, 1가 무기염류, 2가 무기염류, 2가 유기염류, 다가 유기염류, 다가 무기염류 및 이것들의 혼합물로부터 선택되는 1 내지 20 중량%의 이온화가능한 겔농도 강화제 및 약 0으로부터 약 89 중량% 이하의 비활성 희석제와 혼합하여 응집된 입자를 제조하는 단계
    로 이루어지며, 비정질 형태의 상기 약제는 경구투여용 제형의 생물학적 혼용성을 저해시킬 수 있는 것임을 특징으로 하는 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 제형의 제조방법.
  4. 약제의 투여를 위한 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 제형의 제조방법에 있어서,
    10 내지 99 중량%의 서방성 보조제를 10g/ℓ 이하의 수용성을 가진 비정질의 치료적 활성 약제 및 폴리에틸렌 글리콜과 결합시키는 단계; 및
    상기 제조된 조성물을 건조 및 마쇄시키는 단계
    로 이루어지고, 상기 서방성 보조제는 10 내지 99 중량%의 겔화제, 1 내지 20 중량%의 이온화가능한 겔농도 강화제, 및 약 0으로부터 약 89 중량% 이하의 비활성 희석제로 이루어지며, 상기 겔화제와 비활성 희석제의 비율은 1:8 내지 8:1이고, 상기 이온화가능한 겔농도 강화제는 상기 고형 제형이 체액에 노출될 때 형성되는 겔농도를 증강시키며, 상기 겔화제는 크산탄 검과 로커스트 빈(locust bean) 검이 1:3 내지 3:1로 이루진 것이고, 상기 약제는 상기 경구투여용 고형 제형의 생물학적 혼용성을 저해할 수 있는 것임을 특징으로 하는 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 제형의 제조방법.
  5. 약제의 투여를 위한 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 제형의 제조방법에 있어서,
    i) 비정질의 치료적 활성 약제; ii) 2 내지 20 중량%의 습윤제; 및 iii) 서방성 보조제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
    상기 혼합물을 건조 및 마쇄하여 서방성 제조물을 제조하는 단계;
    상기 서방성 제조물을 경구투여용 단위제형으로 제형화하는 단계
    로 이루어지고, 상기 서방성 보조제는 10 내지 99 중량%의 겔화제, 1 내지 20 중량%의 이온화가능한 겔농도 강화제 및 약 0 으로부터 약 89 중량% 이하의 비활성 희석제로 이루어지며, 상기 겔화제와 비활성 희석제의 비율은 1:8 내지 8:1이고, 상기 이온화가능한 겔농도 강화제는 상기 고형 제형이 체액에 노출될 때 형성되는 겔농도를 증강시키며, 상기 겔화제는 크산탄 검과 로커스트 빈(locust bean) 검이 1:3 내지 3:1로 이루진 것이고, 상기 약제는 상기 경구투여용 고형 제형의 생물학적 혼용성을 저해할 수 있는 것임을 특징으로 하는 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방셩 고형 제형의 제조방법.
  6. 약제의 투여를 위한 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 제형의 제조방법에 있어서,
    1 내지 20 중량%의 소수성 재료와 서방성 보조제를 조합시키는 단계;
    소수성 재료와 서방성 보조제의 조합물을 i) 비정질 형태의 약제 및 ii) 습윤제와 조합하여 서방성 제조물을 제조하는 단계;
    상기 혼합물을 건조 및 마쇄하여 서방성 제품을 제조하는 단계; 및
    상기 서방성 제조물을 경구투여용 단위제형으로 제형화하는 단계
    로 이루어지고, 상기 서방성 보조제는 10 내지 99 중량%의 겔화제, 1 내지 20 중량%의 이온화가능한 겔농도 강화제 및 약 0으로부터 약 89 중량% 이하의 비활성 희석제로 이루어지며, 상기 겔화제와 비활성 희석제의 비율은 1:8 내지 8:1이고, 상기 이온화가능한 겔농도 강화제는 상기 고형 제형이 체액에 노출될 때 형성되는 겔농도를 증강시키며, 상기 겔화제는 크산탄 검과 로커스트 빈(locust bean) 검이 1:3 내지 3:1로 이루진 것이고, 상기 약제는 상기 경구투여용 고형 제형의 생물학적 혼용성을 저해할 수 있는 것임을 특징으로 하는 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 제형의 제조방법.
  7. 약제의 투여를 위한 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 제형의 제조방법에 있어서,
    비정질 형태의 약제를 2 내지 20 중량%의 습윤제에 용해시킨 다음, i) 1 내지 20 중량%의 소수성 재료, 및 ii) 서방성 보조제를 첨가하는 단계; 및
    상기 서방성 제조물을 경구투여용 단위제형으로 제형화하는 단계
    로 이루어지고, 상기 서방성 보조제는 10 내지 99 중량%의 겔화제, 1 내지 20 중량%의 이온화가능한 겔농도 강화제 및 약 0으로부터 약 89 중량% 이하의 비활성 희석제로 이루어지며, 상기 겔화제와 비활성 희석제의 비율은 1:8 내지 8:1이고, 상기 이온화가능한 겔농도 강화제는 상기 고형 제형이 체액에 노출될 때 형성되는 겔농도를 증강시키며, 상기 겔화제는 크산탄 검과 로커스트 빈(locust bean) 검이 1:3 내지 3:1로 이루진 것이고, 상기 약제는 상기 경구투여용 고형 제형의 생물학적 혼용성을 저해할 수 있는 것임을 특징으로 하는 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 제형의 제조방법.
  8. 약제의 투여를 위한 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 제형의 제조방법에 있어서,
    소수성 재료와 서방성 보조제를 건조배합하여 서방성 제품을 제조하는 단계; 및
    상기 서방성 제품을 경구투여용 단위제형으로 제형화하는 단계
    로 이루어지고, 상기 서방성 보조제는 10 내지 99 중량%의 겔화제, 1 내지 20 중량%의 이온화가능한 겔농도 강화제 및 약 0으로부터 약 89 중량% 이하의 비활성 희석제로 이루어지며, 상기 겔화제와 비활성 희석제의 비율은 1:8 내지 8:1이고, 상기 이온화가능한 겔농도 강화제는 상기 고형 제형이 체액에 노출될 때 형성되는 겔농도를 증강시키며, 상기 겔화제는 크산탄 검과 로커스트 빈(locust bean) 검이 1:3 내지 3:1로 이루진 것이고, 상기 약제는 상기 경구투여용 고형 제형의 생물학적 혼용성을 저해할 수 있는 것임을 특징으로 하는 생물학적으로 허용되는 경구투여용 서방성 고형 제형의 제조방법.
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