JPH11507958A

JPH11507958A - 徐放性ヘテロ分散ヒドロゲル系―非晶薬物

Info

Publication number: JPH11507958A
Application number: JP9537444A
Authority: JP
Inventors: ベイクウォル，エイナンド，アール．
Original assignee: エドワードメンデルカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-04-18
Filing date: 1997-04-18
Publication date: 1999-07-13
Also published as: US6245356B1; US20010046516A1; CA2251816A1; CA2251816C; US6709677B2; KR100384215B1; US20040241233A1; AU2680597A; WO1997039050A1; US6048548A; IL126595A0; EP0912627A1; IL126595A; US5773025A; AU739114B2; KR20000005554A; NZ332299A; EP0912627A4

Abstract

(57)【要約】非晶体状の治療上活性な薬剤、ゲル化剤、イオン化可能なゲル強度向上剤および不活性希釈剤の凝集粒子を含有する徐放性経口固形製剤、ならびに該製剤の調製方法および使用方法が開示される。徐放性経口固形製剤は、ヒト患者における高血圧の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】徐放性ヘテロ分散ヒドロゲル系−非晶薬物本発明は、1995年５月22日に出願された米国特許出願第08/447,236号の一部継続出願である。この米国特許出願第08/447,236号は、1993年９月９日に出願された米国特許出願第08/118,924号、現在は米国特許第5,455,046号の分割出願であり、この米国特許出願第08/447,236号の開示内容は、参照により本明細書に包含されるものである。発明の背景制御放出(controlled release)製品の利点は医薬分野では周知であり、かかる利点としては、投与回数を減らすことによって患者のコンプリアンスを高めながら比較的長時間にわたって薬剤の所望の血中濃度を維持する能力が挙げられる。これらの利点は、広範な方法によって得られている。例えば、種々のヒドロゲルが制御放出医薬品において使用するために記載されており、この医薬品は、いくつかは合成品であるが、その大部分は半合成品または天然起源のものである。合成材料および非合成材料の両方を含むものが少数存在する。しかしながら、この系のいくつかは、特別の加工処理および製造装置が必要であり、さらに、これらの系のいくつかは薬物の放出が変動しやすい。経口制御放出デリバリーシステムは、理想的には、放出速度およびプロフィールを生理学的および経時治療学的要求に適合することができるように調整するべきである。多くの制御放出製剤および徐放性製剤が既に公知であるが、一定の中位〜不十分な可溶性の薬物は、例えば、比較的可溶性の薬物に適合し得る徐放性製剤が適用できなくなるような処方の困難性を与える。特定の徐放性製剤が比較的不溶性の薬物に対して所望の徐放性を与えるかどうかを簡単に予測することはできないことが多く、特に水溶性が不十分な薬物を摂取する場合、所望の生物学的利用能を有するそのような薬物の徐放性製剤を得るためにはかなりの実験を行う必要があるということが一般的に知られている。可溶性が不十分な薬剤の例としては、ニフェジピンが挙げられる。ニフェジピンは、徐放性製剤中に混和された場合、しばしば不十分な生物学的利用能を示す。したがって、許容できる生物学的利用能が得られる徐放性ニフェジピン製剤の調製に多くの注意が向けられている。米国特許第4,765,989号(Wongら)には、薬物の通過に対して実質的に不透過性の壁によって囲まれた区画にニフェジピンを浸透ポリマー(osmopolymer)とともに含有せしめる浸透系が記載されている。この浸透ポリマーにより、外部の液体に対して壁を横切って浸透圧勾配が生じる。壁の通路は、第１の組成物とニフェジピンを該通路に送達するための装置の外部とを連通している。徐放性ニフェジピン製剤の調製について記載されたその他の技術としては、結晶性ニフェジピンの微粉末への変換、結晶性ニフェジピンの非晶体(amorphous f orm)への変換、βシクロデキストリンにより包含されたクラスレートまたは化合物の生成、およびポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）による固溶体の形成が挙げられる。さらにその他の技術は、ニフェジピンの生物学的利用能を高めるための加工処理に関するものである。米国特許第4,880,623号（Piergiorgioら）には、ニフェジピンおよびポリエチレングリコールを、溶液から、かなり大きい総比表面積を有する非常に微細な粒子状態の製品に共沈させる加工処理が記載されている。１つの実施態様においては、遅延効果を延長させるために、胃腸液との接触により膨潤し、連続的にゆっくりと溶解する物質（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガムから選択される）が、錠剤に対して５〜50％の量で添加される。 Falkらの米国特許第4,803,081号には、液体または半固体の可溶化剤、およびローカストビーンガムを含まない制御放出系に溶解したニフェジピンなどの低溶解性活性成分を含む制御放出製剤を調製するための組成物および方法が記載されている。 Mulliganらは、米国特許第4,973,469号および5,128,142号（Elan社に譲渡されている）に、薬学的に有用な活性成分、例えばニフェジピンと、架橋ポリマーに吸着させた不活性物質との混合物から調製した吸着質を含む制御放出製剤を調製するための組成物および方法を記載している。吸着質の形成により、活性成分が非晶体になると述べられている。不活性物質は、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシエチレンセルロースなどの水不溶性ポリマーであり得る。 Rhodesは、米国特許第5,145,683号（Elan社に譲渡されている）に、ニフェジピンの重量に対して10〜90パーセントの重量割合のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む組成物を100ミクロン未満の細かく分割した粒子として調製した非晶ニフェジピンを記載している。ニフェジピン被覆担体粒子は、溶媒、例えばエタノールなどの溶媒中でニフェジピンをポリビニルピロリドンおよびアクリル基ポリマーと混合することによって調製される。次いで、この混合物を水溶性担体上に被覆した後、溶媒を蒸発させることにより、水溶性担体粒子の非晶ニフェジピンコーティングと主張されているものが得られる。 Hegasyらは、米国特許第4,562,069号（Bayer Aktiengasellschaftに譲渡されている）に、結晶性および非結晶性ニフェジピンの配合物を含む製剤を開示している。Hegasyの製剤は、ニフェジピンが結晶体および非結晶体の両方で存在するニフェジピン共沈物を含む「二相」製剤として記載されている。Hegasyの製剤は、ニフェジピンおよび共沈物（例えば、ＰＶＰ、メチルセルロース、ヒドロキシプルピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）を適当な有機溶媒（例えばエタノール）中に溶解することによって調製され、残った固形沈殿物は微粉砕される。以前、ヘテロ分散(heterodisperse)多糖賦形剤系および制御放出経口固形製剤が米国特許第4,944,276号、5,128,143号および5,135,757号に記載された。これらの系は、本発明の譲受人であるEdward Mendell社（Patterson、ニューヨーク）からTIMERx（商標）という商品名で市販されている。これらの特許は、参照により本明細書に含まれるものである。発明の目的および要旨したがって、本発明の目的は、不溶性の治療上活性な薬剤のための徐放性製剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、溶解性が不十分な治療上活性な薬剤のための生物学的に利用可能な徐放性製剤を調製する方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、溶解性が不十分な治療上活性な薬剤の徐放性経口固形製剤の調製に使用し得る徐放性賦形剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、非晶体状の薬剤を配合した場合に、例えば、約12〜約24時間にわたって薬剤の治療上有効な血中レベルを付与する徐放性製剤を得るのに適した徐放性賦形剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、どちらかと言えば生物学的利用能が不十分な治療上活性な薬剤について許容できる生物学的利用能が得られる徐放性ドラッグデリバリーシステムを提供することである。上記の目的およびその他は、本発明によって達成される。本発明は、一部は、約10g/l未満の溶解度（例えば水中）を有する治療上有効な量の非晶体状の薬剤、ならびにゲル化剤、不活性希釈剤、および制御放出製剤が周囲液体に曝された場合に形成されるゲルからの放出速度を変更するのに適した有効量の薬学的に許容できるイオン化可能なゲル強度向上剤(enhancing agent)を含む制御放出賦形剤を含有する制御放出製剤に関する。より特定的には、本発明は、治療効果を付与するための約10g/l未満の溶解度を有する有効量の非晶体状の薬剤；ゲル化剤、不活性な薬学的希釈剤、および製剤が周囲液体に曝された場合に製剤のゲル強度を増大させ、それによってゲルからの薬剤の放出を適切に制御して薬剤の徐放性を得るための有効量の薬学的に許容できるイオン可能なゲル強度向上剤を含有する徐放性賦形剤を含む徐放性経口固形製剤に関する。薬剤とゲル化剤の割合は、好ましくは約１：３〜１：８である。徐放性固形製剤は、少なくとも約12時間以上にわたって、一定の好ましい実施態様においては最大約24時間まで薬剤の治療上有効な血中レベルを付与するのが好ましい。活性薬剤は、例えば、固溶化剤(solid solubilizing agent)を含有する混合物に分散することによって非晶性になる。また、本発明は、ゲル化剤を約10〜約99重量％、ゲルマトリックスのゲル強度を増大させるイオン化可能なゲル強度向上剤を約１〜約20重量％、および不活性な薬学的希釈剤を約０〜約89重量％含有する徐放性賦形剤を調製し；約10g/l未満の溶解度を有する有効量の薬剤を添加して所望の治療効果を付与し、次いで、得られた混合物を、薬剤とゲル化剤の割合が約１：３〜約１：８である製品が得られるように錠剤に成形することを含む、水溶性が不十分な薬剤の徐放性製剤を製造する方法にも関する。得られた錠剤は、少なくとも約12時間、好ましくは約 24時間、薬剤の治療上有効な血中レベルを付与する。ゲルマトリックスは、ゲル化剤が周囲液体（例えば、胃腸液またはin vitro溶解浴(dissolution bath)）に曝されることによって作られる。本発明は、さらに、凝集粒子を含む、治療上活性な薬剤を胃腸管内に吸着させるための徐放性経口固形製剤に関する。この凝集粒子は、薬剤および徐放性賦形剤を含むものである。徐放性賦形剤は、キサンタンガム、ローカストビーンガムの順で構成されるゲル化剤を含んでなり、本発明にしたがって周囲液体に曝された場合に制御放出ゲルを生じさせる。また、徐放性賦形剤は、好ましくは、不活性な薬学的希釈剤も含むものであり、不活性希釈剤と前記ゲル化剤の割合は、約１：８〜約８：１である。好ましい実施態様においては、キサンタンガムとローカストビーンガムの割合は、約１：３〜約３：１である。かかる実施態様では、イオン化可能なゲル強度向上剤がキサンタンガムとローカストビーンガムとの間の架橋の強度を増大させる。また、本発明は、例えば、水溶性の低い薬剤および上記の徐放性賦形剤を含有する製剤を調製することを含む、徐放性固形経口製剤を製造する方法も提供する。一定の好ましい実施態様においては、ニフェジピンは、製剤に混和する前に、非晶体状に調製される。非晶性ニフェジピンは、製剤に混和する前に、ニフェジピン結晶を、例えば、好ましくは固溶化剤などのビヒクルに可溶化または分散することによって調製される。本発明は、さらに、上記のような好ましい経口固形製剤を経口投与することによって患者を治療する方法に関する。一定の好ましい実施態様においては、ゲル化剤、不活性希釈剤およびイオン可能なゲル強度向上剤の混合物は、任意に、形成されるゲルマトリックスを破壊することなくゲル化剤の水和を遅延させるのに十分な量の薬学的に許容できる疎水性材料の分散体または溶液とともに造粒される。薬剤は、水溶液における溶解度が10g/l未満のあらゆる薬物であり得るが、特に好ましい実施態様においては、薬剤には、非晶体、例えば非晶性粒子などに調製されるニフェジピンなどの治療上有効なジヒドロピリジンが含まれる。「徐放性」とは、本発明の目的のために、例えば、12時間または24時間製剤のように、治療上活性な薬剤が、薬剤の治療上有益な血中レベル（しかし、毒性レベル以下である）が長時間、例えば約12〜約24時間にわたって維持されるような制御された速度で製剤から放出されることを意味するものである。「生物学的利用能」とは、本発明の目的のために、治療上活性な薬剤が、徐放性製剤から放出され、体内の意図する薬物作用部位において利用可能になることを意味するものである。「溶解性が不十分な」とは、治療上活性な薬剤が、約1000ミリグラム／リットル(mg/l)未満の水溶性であることを意味するものである。「溶解性が中位の」とは、治療上活性な薬剤が、約10グラム／リットル(mg/l) 未満の水溶性であることを意味するものである。「周囲液体」とは、本発明の目的のために、例えば、水溶液、もしくは胃腸液、またはin vitroにおける、例えば製剤の溶解特性の確認のために用いられる溶解媒体を包含するものである。「ゲル強度を増大させる」とは、イオン化可能なゲル強度向上剤が、徐放性賦形剤中に用いられているゲル化剤と、製剤が、例えば胃脳液に曝された場合に製剤からの薬物の放出を望みどおりに延長させるような様式で相互作用することを意味するものであり、さらに、ゲルの水和とゲル強度により、例えば、用量ダンピング(dose-dumping)として知られた現象を引き起こすことなく、製剤からの所望の薬物放出速度が得られることを意味するものである。「用量ダンピング」という用語は、その製剤が、周囲体液に曝された後極めて早期に周囲体液への極めて多量の薬物の望ましくない放出を生じることを意味するものである。換言すれば、それによって、製剤は、所望の徐放性およびin viv o持続作用を付与することができないだろう。発明の詳細な開示本発明においては、ゲル化剤は、本発明にしたがって周囲液体に曝された場合に、制御放出ゲルを生じさせるのに適した材料を含みうるということが決定されている。ゲル化剤（例えば親水性ガム）しか含まれない徐放性賦形剤は、24時間製剤を生じさせるための不溶性薬剤の適当な徐放性を得るには不十分であり得るものであり、または製剤が使用環境中の液体、例えば水溶液または胃腸液に曝された場合の製剤からの薬物放出の初期「爆発(burst)」（すなわち用量ダンピング）を防ぐには不十分であり得ることがわかった。このことは、特に、もっぱら可溶性が中位の薬剤などの一定の薬剤についての場合であり、そして、特に、もっぱら可溶性が不十分なニフェジピンなどの薬物について事実である。最も好ましい実施態様においては、ゲル化剤は、キサンタンガムと、周囲液体に曝された場合にキサンタンガムと架橋することができるローカストビーンガムとの混合物を含有する。この最も好ましい実施態様においては、イオン化可能なゲル強度向上剤が、キサンタンガムとローカストビーンガムとの間の架橋の高度を増大させるように作用して、それによって製剤中の薬剤成分の放出が延長される。キサンタンガムおよびローカストビーンガムに加えて、本発明において使用してもよい許容できるゲル化剤としては、当技術分野で周知のゲル化剤が挙げられる。例えば、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン、グアーガム、改質デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースなどのその他のセルロース材料またはポリマー、ならびにそれらの混合物が挙げられる。この例示は、排他的なものではない。キサンタンガムは、高分子量（＞10⁶）のヘテロ多糖である。その他の好ましいヘテロ多糖としては、脱アシル化キサンタンガムなどのキサンタンガムの誘導体、カルボキシメチルエーテル、およびキサンタンガムを容易に置換し得るポリエチレングリコールエーテルが挙げられる。ローカストビーンガムの約20〜約80重量％以上の量のキサンタンガムにより許容できる低速放出製品が得られるが、本発明の製剤の制御放出特性は、キサンタンガムとローカストビーンガムの割合が約１：１である場合に最適化され得る。キサンタンガムなどの本発明の賦形剤を含む成分のいくつかの化学的性質は、その賦形剤が薬剤の可溶性に実質的に不感受性であり、同様に胃腸管の長さに沿ったpH変化に不感受性である自己緩衝剤であると考えられるということである。ゲル化剤のそのような実施態様は、米国特許第4,994,276号、米国特許第第5,128 ,143号および米国特許第5,135,757号に記載されており、これらは参照により本明細書に含まれる。本発明において用いられるローカストビーンガムは、ガラクトマンナン、すなわちマンノースおよびガラクトースのみからなる多糖である。非置換マンノース領域をより高い割合で有するガラクトマンナンは、キサンタンガムとより大きく相互作用するということがわかった。ローカストビーンガムは、ガラクトースに対してマンノースの割合がより大きく、グアーおよびヒドロキシプロピルグアーなどのその他のガラクトマンナンよりも特に好ましい。一定の実施態様においては、中位の可溶性および不十分な可溶性の薬物について適切な徐放速度を得ることにおける困難性は、今や本発明により克服された。本発明は、一部は、徐放性賦形剤中のゲルからの放出速度を変更するのに適した薬学的に許容できるイオン可能なゲル強度向上剤が製剤のゲル強度を有意に増大させることを含む驚くべき発見に関するものである。本発明によるイオン化可能なゲル強度向上剤は、ゲルと相溶性があり、水性環境に固形製剤を曝すことにより形成されるゲルマトリックスのゲル強度を増大させる、あらゆる薬学的に許容できる無機または有機のイオン可能なゲル強度向上剤であり得る。これは、製剤からの薬物の放出を延長させ、「用量ダンピング」作用を妨げるものである。本発明に関して任意に用いられるイオン可能なゲル強度向上剤は、１価または多価の金属カチオンであり得る。好ましい塩は、種々のアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物塩、ホウ酸塩、臭化物塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩などの無機塩である。適切なイオン化可能なゲル強度向上剤の具体例としては、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよびフッ化ナトリウム、ならびにそれらの水和物が挙げられる。多価金属カチオンも利用し得る。好ましいイオン可能なゲル強度向上剤は２価である。１つの局面においては、イオン可能なゲル強度向上剤は、硫酸カルシウムまたはその二水和物および塩化ナトリウムである。本発明のイオン可能なゲル強度向上剤は、ゲル化剤（例えば、ヘテロ多糖およびホモ多糖ガム）の架橋により所望の高いゲル強度を得るのに効果的な量で添加される。イオン可能な化合物は、本発明の製剤に混和せしめた場合に所望の放出速度が得られる、単独の化合物または２種以上の化合物の混合物であり得るということが理解されるべきである。本発明の一定の好ましい実施態様においては、不溶性薬剤は、例えば、製剤の製造中、生物学的利用能がより大きくなる。好ましくは、かかる実施態様においては、不溶性薬剤を、固形の水溶性担体中に分散して溶液または分散体を形成させる。この溶液または分散液は、その後固体になって、他の不溶性薬剤の溶解特性を改良する「固溶体」または「固体分散体」を形成する。固体分散体は、「融解（溶融）、溶媒または融解溶媒法によって調製される、１種以上の活性成分が不活性担体またはマトリックス中に分散された固体状の分散体」と定義される(W ．A．ChiouおよびR．Riegelman，J．Pharm．Sci．60:1281，1971)。また、Corri gan（O．I．Corrigan，Drug Dev．Inc．Pharm.，11，697，1985）は、固体分散体を、「液体薬剤−担体配合物を固体状に変換することによって形成された製品」と定義している。実際的には、この用語は、通常、担体が薬物よりも水溶性が高い経口製剤と同義である。本明細書で使用する場合、この「固体分散体」という用語は、「固溶体」という用語と置き換え可能であるとみなす。というのは、実際、活性成分が不活性担体またはマトリックス中に、完全に分散されているか、あるいは部分的もしくは完全に溶解しているかどうかを決定するのは一般的に不可能であるからである。また、固溶体または固体分散体は、（１）薬物と担体の物理的混合物を加熱して流動状態にし、次いで室温に冷却することを含む、溶融法；（２）例えば、薬物および担体を揮発性有機溶媒中に溶解し、その後溶媒を蒸発させて残留物として分散体を得ることによって行なわれる共沈または共蒸発(coevapolation)法；および（３）例えば、補助溶剤中に薬物を溶解し、得られた溶液を溶融担体と混合し、次いでその流体を室温に冷却することによって行なわれる溶融−溶媒法；ならびに当業者に公知のその他のあらゆる薬学的に許容できる方法によって製造することができる。本発明において、固溶体または固体分散体の調製に使用される不活性担体は、例えば、薬学的に許容できる浸潤剤を含む。また、混合界面活性剤／浸潤剤系も、本発明に関して有用である。そのような混合系の具体例としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム／固体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００およびラウリル硫酸ナトリウム／固体ＰＥＧ６０００／ステアリン酸が挙げられる。熟練した技術者には、その他のあらゆる適切なコーティング剤が本発明の実施に適合し得るということが認識されるであろう。もちろん、固体浸潤剤は、経口摂取に薬学的に許容できるように選択される。固体浸潤剤は、水またはエタノールなどの適当な溶媒中にスラリーとして溶解および／または混合され得る。一定の実施態様においては、混合および／または溶解された浸潤剤は、その後、徐放性賦形剤（ゲル化剤および不活性希釈剤）および薬剤のブレンド混合物に添加される。これによって浸潤剤が賦形剤の粒子を湿潤させ、溶媒が蒸発した場合に沈殿する薬剤の粒子が小さくなり、凝集しなくなる。任意に、エチルセルロースなどの疎水性材料もスラリーに添加される。最後に、本明細書に開示したような徐放性賦形剤（例えば、ゲル化剤および不活性希釈剤）がスラリーに添加される。好ましくは、徐放性賦形剤中に微細に、均一に分散された薬剤および浸潤剤の凝集粒子または粒質物が得られる。好ましい実施態様においては、可溶化剤と活性薬剤の重量比は、１：１以上であり、可溶化剤の重量は薬物の重量と等しいか、それよりも大きい。また、例えばニフェジピンなどの薬剤を、浸潤剤の溶液またはスラリーに添加してもよい。混合したら、次いで薬剤含有溶液またはスラリーを徐放性賦形剤を含む高剪断ミキサーまたはグラニュレーターに加える。最後に、薬剤を含む凝集粒子がこれらの方法によって製造される。本発明による方法の１つの局面においては、溶解度の低い薬剤を、本明細書中に開示したような徐放性賦形剤とブレンド、例えば乾式ブレンドし、次いでこの混合物に浸潤剤を添加して浸潤剤基スラリーを形成させ、次に乾燥して微粉砕する。本発明の方法のさらなる局面においては、加熱した水に浸潤剤を添加し、次いで、例えばニフェジピンなどの溶解度の低い薬剤を添加する。得られた水スラリーに、本明細書に開示したような徐放性賦形剤を添加し、その後、任意にエチルセルロースを添加する。本発明の一定の好ましい実施態様においては、徐放性賦形剤は、ゲル化剤、イオン化可能なゲル強度向上剤、および不活性希釈剤を混合することによって調製される。その後、混合物を、浸水性マトリックスを破壊することなくゲル化剤の水和を遅延させるのに有効な量の疎水性ポリマーの溶液または分散体とともに造粒する。次に、不溶性薬剤を添加し、得られた混合物を錠剤にする。浸潤剤は、好ましくは、許容できる生物学的利用能を有する最終徐放性製品を得るのに有効な量で含有せしめる。例えば、薬剤がニフェジピンである本発明の一定の実施態様においては、浸潤剤は、最終製品の約２重量％〜約20重量％の量で含まれる。別の局面においては、浸潤剤は、最終製品の約５重量％〜約10重量％の量で含まれる。好ましい実施態様においては、本明細書に記載したような浸潤剤は、好ましくは、固体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）材料である。本発明による製剤は、その他の類似の方法も使用し得るが、１以上の下記のプロセスによって調製され得る。１つの局面においては、経口固形製剤は、治療上活性な薬剤を、例えば、固体ＰＥＧ材料などの浸潤剤を含む固形組成物中に懸濁または溶解して固体ＰＥＧ−水スラリーを製造するという、当技術分野で公知のあらゆる方法にしたがって調製される。固体ＰＥＧ−水スラリーは、記載したようにして調製し、前述のように有効量の本発明による賦形剤とともに造粒して、例えば、有効量の低溶解性の薬学的に活性な薬剤を固体ＰＥＧ−水スラリーに添加することによって治療上活性な薬剤の固体分散体を形成することができる。本具体例により簡単に、本発明による賦形剤を高剪断ミキサー／グラニュレーターに入れて、完全に混合するのに必要なくらい、例えば約２分間混合する。混合中、疎水性ポリマー、例えばSurelease（登録商標）（エチルセルロース懸濁液）を添加してもよい。次に、適当な量の追加の精製水を添加してさらに例えば約１分間混合する。次いで、乾燥減量（「ＬＯＤ」）が例えば約７％未満になるまで混合物を流動床乾燥器中で乾式造粒する。続いて、粒質物を、任意に、20メッシュスクリーンにより微粉砕した後、ステアリン酸フマル酸ナトリウムとともに、滑らかな混合物を得るのに十分な時間、例えば約５分間、Ｖ−ブレンダー中でブレンドし、次いで所望により錠剤に圧縮する。本発明のその他の好ましい実施態様においては、上記のようにして調製された錠剤を、その後疎水性ポリマーで、重量が約１〜約20重量％増大するまで被覆する。徐放性賦形剤の不活性充填剤は、好ましくは、単糖、二糖、または多価アルコール、および／またはそれらのいずれかの混合物などの薬学的に許容できる糖を含む。適当な不活性薬学的充填剤の具体例としては、スクロース、ブドウ糖、ラクトース、微結晶性セルロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、デンプン、それらの混合物などが挙げられる。しかしながら、ラクトース、ブドウ糖、スクロースまたはそれらの混合物などの可溶性の薬学的充填剤を使用するのが好ましい。１つの局面においては、不活性希釈剤または充填剤は、予備製造 (pre-manufactured)直接圧縮希釈剤である。例えば、徐放性賦形剤の成分を湿式造粒工程を利用せずに乾燥混合することが可能である。この操作は、例えば、活性成分を直接徐放性賦形剤の成分に添加する際に湿式造粒を行うことになっている場合に利用し得る。一方、この操作は、湿式造粒工程が意図されていない場合にも使用され得る。混合物が湿式造粒工程を利用せずに製造される場合、最終混合物は錠剤にするべきであり、不活性希釈剤の全部または一部に予備製造直接圧縮希釈剤が含まれるのが好ましい。かかる直接圧縮希釈剤は、医薬分野で広く使用されており、広範な供給元から市販されている。かかる予備製造直接圧縮希釈剤の具体例としては、Emcocel（登録商標）（微結晶性セルロース、N.F.）、Emdex（登録商標）（デキストレート(dextra tes)、N.F.）、およびTab-Fine（登録商標）（スクロース、フルクトースおよびブドウ糖を含む、いくつかの直接圧縮糖）が挙げられ、これらは全てEdward Men dell社（Patterson、ニューヨーク）から市販されている。その他の直接圧縮希釈剤としては、Sheffield Chemical(Union，N.J．07083)製の無水ラクトース（ラクトース、N.F.、無水的に直接錠剤化したもの）；Degussa(D-600フランクフルト（本社），ドイツ)製のElcems（登録商標）G-250（粉末セルロース、N.F.）；Foremost Whey Products(Banaboo，WI 53913)製のFast-Flo Lactose（登録商標）（ラクトース、N.F.、噴霧乾燥したもの）；Grain Processing社(Muscatine ，IAM 52761)製のMaltrin（登録商標）（凝集マルトデキストリン(maltodextrin )）；Roquet社(645 5th Ave．ニューヨーク，N.Y．10022)製のNeosorb 60（登録商標）（ソルビトール，N.F.、直接圧縮）；Ingredient Technology社（Pennsau ken，N.J．08110）製のNu-Tab（登録商標）（圧縮可能な糖、N.F.）；GAF社（ニューヨーク，N.Y．10020）製のPolyplasdone XL（登録商標）（クロスポビドン( Crospovidone)，N.F.、架橋ポリビニルピロリドン）；Generichem社（Little Fa lls，N.J．07424）製のPrimojel（登録商標）（デンプングリコール酸ナトリウム，N.F.、カルボキシメチルデンプン）；Edward Mendell社（Carmel，N.Y．105 12）製のSolka Floc（登録商標）（セルロースフロック）；Foremost Whey Prod ucts(Banaboo，WI 53913)およびDMV社(Vehgel，オランダ)製のSpray-dried lact ose（登録商標）（ラクトースN.F.、噴霧乾燥したもの）；ならびにColorcon社（West Point，PA 19486）製のSta-Rx 1500（登録商標）（デンプン1500）が挙げられる。一般的に、製剤は、例えば、ラクトースを湿式造粒し、噴霧乾燥することによって直接圧縮可能な希釈剤として、または当技術分野で公知の方法によって予備混合直接圧縮希釈剤として調製され得る。本発明の目的の対して、これらの特別に処理された不活性希釈剤は、「直接圧縮可能な」不活性希釈剤という。一定の実施態様においては、徐放性賦形剤の成分は、予備製造することができる。しかしながら、その他の実施態様においては、活性薬物を賦形剤成分に添加して、その混合溶融液を造粒して顆粒を形成することができる。最後に、湿潤剤が使用される場合、可溶化または分散ニフェジピンを含む湿潤剤を成分の混合物に直接添加することができる。本発明のさらなる実施態様においては、本発明の徐放性医薬賦形剤とともに使用される直接圧縮可能な不活性希釈剤は、J．Staniforth，B．SherwoodおよびE ．Hunterによって1995年１月９日に出願された、「PHARMACEUTICAL EXCIPIENT H AVING IMPROVED COMPRESSIBILITY」という発明の名称の米国特許出願第08/370,5 7 6号（これは、参照により本明細書に含まれる）に開示されているような増大微結晶性セルロース(augmented microcrystalline cellulose)である。本発明の一定の実施態様においては、徐放性賦形剤は、ヘテロ多糖ガムおよびホモ多糖ガムを含むゲル化剤を約10〜約99重量％、イオン化可能なゲル強度向上剤を約１〜約20重量％、および不活性な薬学的希釈剤を約０〜約89重量％含有する。その他の実施態様においては、徐放性賦形剤は、ゲル化剤を約10〜約75重量％、イオン化可能なゲル強度向上剤を約２〜約15重量％、および不活性希釈剤を約30〜約75重量％含有する。さらに他の実施態様においては、徐放性賦形剤は、ゲル化剤を約30〜約75重量％、イオン化可能なゲル強度向上剤を約５〜約10重量％、および不活性希釈剤を約15〜約65重量％含有する。本発明の徐放性賦形剤（任意のイオン化可能なゲル強度向上剤を含有または非含有のもの）は、親水性マトリックスを破壊することなくガムの水和を遅延させる薬学的に許容できる疎水性材料を混和させることによってさらに改質され得る。これは、本発明の好ましい実施態様において、薬剤を混和させる前に、徐放性賦形剤を薬学的に許容できる疎水性材料の溶液または分散体とともに造粒することによって行なわれる。疎水性ポリマーは、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、その他の疎水性セルロース材料、アクリル酸またはメタクリル酸のエステルから誘導されるポリマーまたはコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマー、ゼイン、ワックス、セラック、水素化植物油、および当業者に公知のその他のあらゆる薬学的に許容できる疎水性材料から選択され得る。徐放性賦形剤に混和される疎水性材料の量は、周囲液体に曝された場合に形成される親水性マトリックスを破壊することなくガムの水和を遅延させるのに有効な量である。本発明の一定の好ましい実施態様においては、薬学的に許容できる疎水性材料は、徐放性賦形剤に、約１〜約20重量％の量で含まれる。疎水性材料のための担体は、水性懸濁液もしくは有機溶媒、またはその混合物であり得る。１つの局面においては、疎水性材料のための好ましい溶媒は、エタノールである。市販のアルキルセルロースの具体例としては、Aquacoat（登録商標）（FMCから入手可能なエチルセルロースの水性分散体）およびSurelease（登録商標）（C olorconから入手可能なエチルセルロースの水性分散体）が挙げられる。疎水性材料としての使用に適した市販のアクリル系ポリマーの具体例としては、Eudrag it（登録商標）RSおよびRL（低含量（例えば、１：20または１：40）の第４級アンモニウム化合物を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマー）が挙げられる。凝集は、許容できる賦形剤製品を得るための当技術分野で公知のあらゆる技術によって行い得る。湿式造粒技術においては、所望の量のキサンタンガム、ローカストビーンガム、および不活性希釈剤を混合して、その後、水、ポリエチレングリコール、グリセロール、アルコールなどの加湿剤を添加して加湿塊を調製する。次に、加湿塊を乾燥する。次いで、乾燥した塊を、通常の装置を用いて顆粒状に微粉砕する。このようにして、賦形剤製品の使用の準備ができる。徐放性賦形剤は、易流動性であり、直接圧縮可能であるのが好ましい。したがって、賦形剤は、治療上活性な薬剤および任意の滑剤と所望の割合で混合し得る（乾式造粒）。また、賦形剤の全部または一部を、活性成分とともに湿式造粒し、その後錠剤にしてもよい。薬剤は、例えば高剪断ミキサーなどで賦形剤とともにブレンドされ得る。特に好ましい実施態様において、薬剤は治療上有効なジヒドロピリジンである。ジヒドロピリジンは、循環器系障害や高血圧症に有用である。ジヒドロピリジンの有用な製剤中には、通常、約10mg〜約240mgの用量が含まれる。ジヒドロピリジンの製造は周知であり、例えば、英国特許第1,173,862号に記載されている。他の好適なジヒドロピリジンとしては、例えば、ニモジピン、ニバルジピン、ニトレンジピン、ニソリジピン、ニルジピン、ニカルジピン、およびフェロジピンが挙げられる。このリストは薬剤を限定するためのものではなく、同様な溶解性および／または生物学的利用能の問題を有する多くの他のジヒドロピリジンやそれ以外の薬剤に対しても、本発明を適用して有効に使用することが可能である。特に好ましいジヒドロピリジンはニフェジピンである。ニフェジピンなどのジヒドロピリジンは、約1,000mg/l未満の水溶性を有する。従って、本発明の特に好ましい実施態様において、製剤形態で20mg,30mg,60mg,または90mgの量のニフェジピンが含まれる。ニフェジピン(3,5-ピリジンジカルボン酸，1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(2- ニトロフェニル)-，ジメチルエステル，C₁₇H₁₈N₂O₆; 分子量346.3)は、細胞膜( 例えば、心臓壁筋または動脈壁筋)通って内側へ流入するカルシウムを選択的に阻害するインヒビターである。ニフェジピンは結晶質形態(実質的に水不溶性であるがエタノールには溶解する)で市販され、典型的には、抗狭心症薬として扱われているが、片頭痛などの他の適応症に対しても試験がなされ、いくらかの成功を納めている。現在、ニフェジピンは、即時放出性カプセル剤(例えば、Pfize r製の10mgまたは20mgカプセル剤)および長期放出性-24時間錠剤(例えば、Pfizer 製の30mg、60mg、および90mg錠剤)の両方の形態で市販されている。本発明の製剤を調製する際、好ましくは、結晶質ニフェジピンを非晶質粒子にした後で任意の賦形剤と混合する。このことは、ニフェジピンを界面活性剤と一緒に組込んで本発明の徐放性賦形剤と共に湿式造粒して塊状の粒子を製造する場合、特に重要となる。本発明の製剤に組込まれるニフェジピンは粒子状であるが、微粉化されていても微粉化されていなくてもよい。一般的には、微粉化されていないニフェジピンが、微粉化されたニフェジピンよりも低い生物学的利用能を呈する傾向があることは当業者には分かるであろう。ニフェジピンはかなり不溶性であるため、微粉化すれば、表面積が増大し、吸収が改良され、従って、生物学的利用能も改良されると考えられる。ニフェジピンは微粉化された形態で市販されいるが、これらのニフェジピン粒子の平均粒子サイズはおよそ10ミクロンである。しかしながら、本発明の特定の実施態様において、ニフェジピンに超微粉化処理を施してもよく、この場合には、平均粒子サイズが減少し、比表面積が増大する。上述の疎水性材料は、有機溶剤中に溶解してもよいし、水溶液中または懸濁液中に分散してもよい。その後、この疎水性材料を用いて、薬剤／湿潤剤／徐放性賦形剤の顆粒をコーティングしてもよい。重量増加が例えば約1〜約20パーセント、好ましくは約5〜約10パーセントとなるように顆粒に疎水性コーティングを施してもよい。次に、好ましくは顆粒を乾燥させる。その後、例えば、得られた顆粒を圧縮して適切なサイズの錠剤にしたり、適切な量の顆粒をゼラチンカプセルへ充填したりすることによって(顆粒の圧縮を行ってまたは行わずに)、適切な経口剤形にしてもよく、更に、当業者に周知の他の経口剤形で製造するために使用してもよい。この実施態様は、使用環境下で(例えば、in-vitro溶解でまたは胃腸管中で)液体に触れる場合に溶解の初期段階での薬剤の放出量を減少させるのに特に有用である思われる。カルシウム石鹸またはマグネシウム石鹸などの一般に許容されている医薬用滑沢剤はいずれも、その有効量を上述の賦形剤成分に添加してもよく、その添加時期は、薬剤の添加時であってもよいし、上記の剤形に圧縮される前のいずれの時点であってもよい。好適な滑沢剤としては、例えば、剤形の固体の約0.5〜約3重量%の量のステアリン酸マグネシウムが挙げられる。特に好ましい滑沢剤は、ステアリルフマル酸ナトリウム(NF)であり、これは、Edward Mendell Co.，Inc.から商品名Pruv^Rとして市販されている。本発明の徐放性賦形剤は、様々な粒子サイズ分布の領域にわたり一様な充填特性を有し、最終剤形(例えば、錠剤)への加工は、薬剤と滑沢剤の粉末を添加した後で直接圧縮することにより、または従来の湿式造粒により行うことができる。本発明に従って調製された特定の賦形剤系の性質および特性は、ホモ多糖成分およびヘテロ多糖成分のそれぞれの特性（ポリマーの溶解性、ガラス転移温度など)、ならびに溶解液−賦形剤の相互作用の改良におけるホモ多糖成分とヘテロ多糖成分との相乗作用およびホモ多糖成分とヘテロ多糖成分と不活性糖成分との相乗作用に部分的に依存する。ゲル化剤と不活性希釈剤とを組合せると、イオン化可能な化合物および疎水性ポリマーを用いた場合または用いない場合のいずれについても、配合者が所望の活性成分および任意の滑沢剤を賦形剤とブレンドし次いでこの混合物を圧縮するだけで遅延放出性錠剤を形成できる即時使用型製品が提供される。賦形剤には、圧縮可能なスクロース、ラクトース、またはデキストロースなどの水溶性賦形剤の共存したガム状の物理的混合物が含まれていてもよいが、普通の(すなわち、結晶質の)スクロース、ラクトース、デキストロースなどと共にガムを顆粒化するかまたは凝集させて賦形剤を形成することが好ましい。顆粒形態には、次のような特定の利点がある。すなわち、流動性および圧縮性を最適化できること、ならびに錠剤にしたり、カプセル剤に成形したり、活性薬剤と共に押出および球状化処理を行ってペレットなどに成形することができる。製造される最終製品が錠剤である場合、均一バッチの錠剤を作製するのに十分な量の完全混合物を、次に、通常の圧縮圧力すなわち約2000〜1600ポンド／平方インチの圧力で従来の生産規模の錠剤機を用いて打錠処理にかける。しかしながら、後で胃液に触れたときに水和が困難になる程度まで混合物を圧縮してはならない。錠剤製造法としての直接圧縮法の制約の1つは、錠剤のサイズである。活性薬剤の量が多い場合、医薬品配合者は、最適な圧縮強度で一定水準のサイズの錠剤を得るために、他の賦形剤と共に活性薬剤を湿式造粒する方法を選択する可能性がある。通常、湿式造粒に必要な充填剤／バインダーすなわち賦形剤の量は直接圧縮に必要な量よりも少ない。なぜなら、湿式造粒法は、錠剤の所望の物理的性質にある程度寄与するからである。丸形錠剤の平均錠剤サイズは、好ましくは約300mg〜750mgであり、カプセル形錠剤では約750mg〜1000mgである。本発明の顆粒状賦形剤の平均粒子サイズは、約50ミクロン〜約400ミクロン、好ましくは約185ミクロン〜約265ミクロンである。顆粒の粒子サイズはそれほど決定的な要因ではなく、重要なパラメータとしては、顆粒の平均粒子サイズが、医薬品として許容しうる錠剤を形成する直接圧縮可能な賦形剤を形成できる程度のサイズであることが挙げられる。本発明の顆粒の所望のタップ密度および嵩密度は、通常、約0.3〜約0.8g/mlであり、平均密度は約0.5〜約0.7g/mlである。最良の結果を得るためには、本発明の顆粒から形成される錠剤は約6〜約8kgの硬度である。本発明に従って調製された顆粒の平均流動度は約25〜約40g/秒である。計装回転錠剤機を用いて圧縮された錠剤は、不活性糖成分にそれほど依存しない強度プロフィルをもつことが見出された。大きな錠剤表面積の走査型電子顕微鏡写真から、圧縮すると錠剤表面と破断表面に大きな塑性変形を起こすという定性的な証拠が得られとともに、初期の溶剤の流入および溶液の流出の通路になる表面細孔が存在することも分かる。本発明の特定の実施態様において、12時間製剤もしくは24時間製剤(またはこれらの間の時間の製剤)を得るべく製剤が薬剤を放出できるようにするために、十分な量の疎水性ポリマーで錠剤にコーティングを施す。錠剤のコーティングに含まれる疎水性ポリマーは、必要に応じて徐放性賦形剤と共に造粒される疎水性ポリマー材料と比べた場合、同じであっても異なっていてもよい。本発明の他の実施態様において、錠剤のコーティングには、疎水性ポリマーコーティングのほかにまたはその代わりに腸溶剤皮材料が含まれていてもよい。好適な腸溶剤皮ポリマーとしては、例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマー、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、およびこれらの化合物の任意の混合物が挙げられる。好適な市販の腸溶剤皮材料の例は、商品名Eudragit^TM L 100-SSSとして入手可能な材料である。更なる実施態様において、製剤形態は、上述のコーティングのほかにまたはその代わりに、親水性コーティングを含むコーティングであってもよい。このような親水性コーティングに使用しうる好適な材料の例は、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース(例えば、ペンシルヴェニア州West PointのColorconから市販されているOpadry^R)である。当業者に周知の医薬用として許容しうるいずれの方法でコーティングを施してもよい。好ましい実施態様において、流動床またはコーティングパンを用いてコーティングを施す。次に、コーティングされた錠剤を、例えば、60〜70℃において約3〜4時間かけてコーティングパン中で乾燥または硬化させてもよい。疎水性ポリマーコーティング用または腸溶剤皮コーティング用の溶剤は、有機溶剤、水系溶剤、または有機溶剤と水系溶剤との混合物であってもよい。有機溶剤は、例えば、イソプロピルアルコール、エタノールなどであり、水が含まれていても含まれていなくてもよい。本発明のそのほかの実施態様において、本発明に従って製造された錠剤に、支持プラットホームを設ける。好適な支持プラットホームは当業者に周知である。好適な支持プラットホームの例は、例えば、米国特許第4,839,177号に記載されているが、引用により本明細書中に含まれるものとする。該特許において、支持プラットホームは、錠剤を部分的に被覆しており、水性液体に不溶性のポリマー材料から成っている。支持プラットホームは、例えば、医薬品として有効な薬剤の移動中に不透過特性を保持するようにデザインされていてもよい。支持プラットホームは、例えば、錠剤表面の一部分に圧縮塗布することにより、支持プラットホームを形成するポリマー材料を錠剤表面の全部または一部分に噴霧塗布することにより、またはポリマー材料の溶液中に錠剤を浸漬することにより、錠剤に塗布してもよい。支持プラットホームの厚さは、例えば、圧縮塗布する場合は約2mm、噴霧塗布または浸漬塗布する場合は約10μである。一般的には、錠剤に疎水性ポリマーコーティングまたは腸溶剤皮コーティングを施す本発明の実施態様において、重量増加が約1%〜約20%となるように、特定の実施態様では好ましくは約5%〜約10%となるように錠剤にコーティングを施す。本発明の疎水性コーティングおよび支持プラットホームに有用な材料としては、アクリル酸の誘導体(例えば、アクリル酸やメタクリル酸のエステル、およびそれらのコポリマー)、セルロースおよびその誘導体(例えば、エチルセルロース )、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。本発明の特定の実施態様において、疎水性コーティングもしくは腸溶剤皮コーティングのいずれかに含まれる薬剤、または錠剤コアーの外面上に塗布された他のオーバーコーティングに含まれる薬剤、あるいは疎水性コーティング材料もしくは腸溶剤皮コーティング材料を含むベースコーティングの表面上に塗布された第2のコーティングとして含まれる薬剤の追加の用量が、更に錠剤のコアー中にも含まれる。こうしたことは、例えば、製剤が最初に胃液に触れたときに医薬品として有効な血液レベルの活性薬剤が提供されるように医薬品の充填量を決める必要がある場合に望まれることもある。コーティング層中に含まれる薬剤の充填量は、例えば、製剤中に含まれる薬剤の全量の約10%〜約40%であってもよい。特定の実施態様において、室温で固体のPEGであるポリエチレングリコール335 0を水と混合し、PEG／水のスラリーを形成する。PEG3350は、水に混合する前は固体である。予め微粉化されたニフェジピンをPEG／水のスラリーに添加し、PEG ／水／ニフェジピンの混合物を調製する。得られた混合物を、キサンタンガム、ローカストビーンガム、および希釈剤と混合し、造粒および凝集を行うか、または上述したようにキサンタンガム、ローカストビーンガム、および希釈剤から造粒および凝集を行って予め調製された賦形剤に添加する。得られた混合物を乾燥させ、ふるいにかける。この場合、錠剤にしたり、単位剤形にしてもよい。好ましい実施態様の詳細な説明以下の実施例により本発明の種々の態様を説明する。これらの実施例は、決して特許請求の範囲を制限するものと解釈すべきではない。実施例1〜3 賦形剤中の硫酸カルシウムの影響実施例1〜3において、本発明に係る徐放性賦形剤を最初に調製し、続いて薬剤 (この場合はニフェジピン)を添加し、その後、最終混合物を錠剤にする。必要量のキサンタンガム、ローカストビーンガム、硫酸カルシウム、およびデキストロースを高速ミキサー／造粒機中で3分間ドライブレンドすることによって、徐放性賦形剤を調製する。チョッパー／インペラーを作動させながら、ドライブレンドされた混合物に水(125〜150ml)を添加し、更に3分間かけて造粒する。次に、LOD(乾燥時の損失)が約10重量%未満(例えば、4〜7%LOD)になるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥させる。その後、20メッシュスクリーンを用いて顆粒を磨砕する。実施例1〜3の顆粒の成分を、以下の表1に示す。次に、上述したように調製された徐放性賦形剤と所望の量のニフェジピンとを好適な量の湿潤剤(PEG3350)と共にV-ブレンダー中で15分間ドライブレンドする。好適な打錠滑沢剤(Edward Mendell Co.,Inc.から市販されているステアリルフマル酸ナトリウムNFであるPruv^R)を添加し、混合物を更に5分間ブレンドする。この最終混合物をおよそ361mgの錠剤にする。実施例1〜3の錠剤の成分を以下の表2に示す。 ^* ステアリルフマル酸ナトリウム次に、実施例1〜3の錠剤に対して溶解試験を行った。溶解試験は、30%ポリエチレングリコール(PEG)400＋蒸留水の中で自動USP溶解装置(パドルタイプII，15 0rpm)を用いて行い、放出された薬剤の量をUV分析により調べた。結果を以下の表3に示す。表3に示されている結果から、実施例1〜3がニフェジピンに対して好適な24時間経口固体剤形を提供したことが分かる。実施例4〜6 圧縮力の影響実施例4〜6において、必要量のキサンタンガム、ローカストビーンガム、硫酸カルシウム、およびデキストロースを高速ミキサー／造粒機中で3分間ドライブレンドすることによって、徐放性賦形剤を調製する。エチルセルロースをエチルアルコール中に溶解することによって、疎水性ポリマー(エチルセルロース)のスラリーを調製する。チョッパー／インペラーを作動させながら、ドライブレンドされた混合物にスラリーを添加し、更に3分間かけて造粒する。次に、LOD(乾燥時の損失)が約10重量%未満(例えば、4〜7%LOD)になるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥させる。その後、20メッシュスクリーンを用いて顆粒を磨砕する。実施例 4〜6の徐放性賦形剤の成分を、以下の表4に示す。 ^* 処理中に除去される。その後、ニフェジピン錠剤を次のように調製する。好適な量のPEG3350を、溶解するまで水と混合する。高剪断ミキサー中で所望の量のニフェジピンを上述した徐放性賦形剤と3分間ブレンドし、更に2分間混合しながら噴霧することにより PEG3350の水溶液を添加する。次に、更に3分間混合しながら噴霧することにより、所望の量のSurelease^R(米国ペンシルヴェニア州West PointのColorcon，Inc. から市販されているエチルセルロースの水性分散物)を混合物に添加する。LODが 10%未満になるまで顆粒を流動床乾燥機中で乾燥させる。乾燥させた顆粒を20メッシュスクリーンを用いて磨砕する。こうして得られた乾燥顆粒を様々な圧縮力を用いておよそ380mgの錠剤にする。実施例4の圧縮力は2.5Kpである。実施例5の圧縮力は12.5Kpである。実施例6の圧縮力は20.0Kpである。実施例4〜6の錠剤の成分(%)を以下の表5に示す。 ^* 処理中に除去される。次に、実施例4〜6に従って調製された錠剤の溶解に関する試験を行い(30%PEG4 00中において30サイクル／分でU.S.P.装置IIIを用いて行う)、実施例1〜3に記載のUV分析手順により、放出された薬剤を分析する。実施例4〜6の錠剤に対する溶解の結果を以下の表6に示す。表6に示されている結果から容易に分かるように、様々な圧縮力を用いて製造しても、錠剤からの薬剤の放出には実質的な差異はなかった。実施例7〜9 薬剤：ガム比の影響実施例7〜9において、実施例4〜6に記載の手順に従って徐放性賦形剤を調製する。実施例7〜9の徐放性賦形剤の成分を、以下の表7に示す。 ^* 処理中に除去される。その後、ニフェジピン錠剤を次のように調製する。高剪断ミキサー中で徐放性賦形剤と好適な量のニフェジピンとを3分間ブレンドする。溶解するまでPEG3350 をPruv^Rと混合し、その後、更に2分間混合しながら噴霧することにより、得られた溶液を、徐放性賦形剤とニフェジピンとのブレンドに添加する。その後、更に 3分間混合しながら噴霧することにより、エチルセルロースのエタノール分散物を添加する。次に、LODが10%未満になるまで顆粒を流動床乾燥機中で乾燥させる。乾燥させた顆粒を20メッシュスクリーンを用いて磨砕し、適切な重量(実施例7 〜9のそれぞれに対して約383mg、443mg、および503mg)の錠剤にする。実施例7〜 9の錠剤の成分を以下の表8に示す。実施例7の薬剤：ガム比は約1：5である。実施例8の薬剤：ガム比は約1：6である。実施例9の薬剤：ガム比は約1：8である。「ガム」とは、キサンタンガムとローカストビーンガムとの合計重量を意味する。次に、実施例7〜9に従って調製された錠剤の溶解に関する試験を、実施例4〜6 に対して記載した手順に従って行う。実施例7〜9に対する溶解の結果を以下の表 9に示す。表9に示されている結果から分かるように、ニフェジピンの放出速度は、薬剤に対するガムの量が増加するにつれて低下した。実施例10〜14 ガム含有量の影響実施例10〜14において、実施例4〜6に記載の手順に従って徐放性賦形剤を調製する。実施例10〜14の徐放性賦形剤の成分を、以下の表10に示す。 ^* 処理中に除去される。その後、実施例7〜9に対して記載した手順に従ってニフェジピン錠剤を調製する。乾燥させた顆粒を適切な重量(約383mg)の錠剤にする。最終生成物は、以下の表11に記載する次の成分を有する。次に、実施例10〜14に従って調製された錠剤の溶解に関する試験を、実施例4 〜6に対して記載した手順に従って行う。実施例10〜14に対する溶解の結果を以下の表12および13に示す。表12および13に示されている結果から分かるように、実施例10(ガムなし)および実施例11(10%ガム)の錠剤からそれぞれ約4時間および約12時間で実質的にすベてのニフェジピンから放出された。従って、実施例11の錠剤は好適な12時間製剤になるであろう。これとは対照的に、実施例12〜14の錠剤は、実施例11の錠剤と比べて著しく長い時間にわたりニフェジピンを放出する溶解プロフィルを示した。実施例14(75%ガム)の錠剤は、24時間後においても100%のニフェジピンを放出することはなかった。実施例15 疎水性ポリマーを有するコーティングの影響実施例15において、実施例4〜6に記載の手順に従って徐放性賦形剤を調製する。実施例15の徐放性賦形剤の成分を、以下の表14に示す。 ^* 処理中に除去される。その後、実施例4〜6に対して記載した手順に従ってニフェジピン錠剤を調製する。乾燥させた顆粒を約380mgの錠剤にする(目標重量は382.5mgである)。実施例 15の錠剤に対する成分を、以下の表15中に示す。 ^* 処理中に除去される。その後、錠剤の一部分を疎水性ポリマーでコーティングする。このために、エチルセルロース(Surelease^R、400g)を水(100g)と混合し、水性懸濁液を形成する。その後、Keith Machineryコーティングパン(直径350mm、パン速度20rpm、スプレーガンノズル0.8mm、錠剤床温度40℃〜50℃、1バッチ当たりの仕込量1kg、乾燥空気−Conair Prostyle 1250，60℃〜70℃)中で錠剤をコーティングする。重量増加が約5%となるように錠剤をコーティングする。次に、実施例15に従って調製された錠剤の溶解に関する試験を、USP方法III(U SP XXXII)を利用した手順に従って蒸留水100ml中において15cpmで行い、放出された薬剤の量を以下に記載のHPLC手順を利用したアッセイにより求める。ニフェジピン錠剤に対するアッセイの方法は次の通りである。移動相−水、アセトニトリル、およびメタノールの好適な混合液(40:30:30)を調製し、脱気する。必要な場合には調節する。（USP XXII，P．946を参照のこと）標準試料−正確に秤量した重量のUSPニフェジピンRSをメタノールに溶解し(約 1mg/ml)、移動相混合液で希釈し、約0.1mg/mlの既知濃度の溶液を得る。アッセイ試料−20個以上の錠剤を秤量し、細かい粉末にする。この粉末の正確に秤量した一部分(約25mgのニフェジピンに相当する)を250mlメスフラスコに移す。約1/2容量の移動相混合液を添加し、15分間振盪し、15分間超音波処理する。中程度の多孔度の濾紙に通して濾過し、残査を移動相混合液で洗浄し、標線まで加える。使用する前に溶液を混合する。クロマトグラフィー装置−液体クロマトグラフに、265nm検出器および5-μｍ充填剤L1の入った25-cm×4.6-mmカラムを取り付ける。流量は毎分約1.0-mlである。標準製剤のクロマトグラムと比較し、手順に従ってピーク応答を記録する。カラム効率は、1メートル当たりの理論段数が16,000以上であり、テーリング係数は1.5以上であり、主ピークの応答の相対標準偏差は1.0%以下である。手順一同容量(25μL)の標準試料およびアッセイ試料を別々にクロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、主ピークに対する応答を測定する。次式により得られたニフェジピンの部分に含まれるC H N Oの量をmgで計算する。 250C(Ru/Rs)₂ ただし、Cは、標準試料中のUSPニフェジピンRSの濃度(mg/ml)であり、RuおよびR sはそれぞれアッセイ試料および標準試料から得られたピーク応答である。実施例15A(コーティングのない錠剤)および実施例15(コーティングのある錠剤 )に対する溶解の結果を以下の表16に示す。実施例16 造粒前ドライブレンド工程時添加を用いた 1日1回服用の30mg経口ニフェジピン製剤の調製 1日1回服用の30mg経口ニフェジピン製剤を次のように調製した。装置：造粒機： Baker-Perkins 10L高剪断ミキサー／造粒機乾燥機： Aeromatic Strea 1流動床乾燥機錠剤プレス： Stokes RB2 16ステーション回転式プレス Vブレンダー： Patterson-Kelley 2クォートブレンダー ^* 処理中に除去される。手順： 1． (5)を(6)に溶解する。 2．高速ミキサー／造粒機中で2分間かけて、(1)、(2)、(3)、および(4)をドライブレンドする。 3．チョッパー／インペラーを作動させながら、上記の工程(1)で得られたスラリーを添加する。 4．更に2分間造粒する。 5． LODが4%〜7%になるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥させる。 6． 20メッシュスクリーンに通して磨砕する。次に、表17の徐放性賦形剤を以下のように製剤中で使用した。 ^* 処理中に除去される。手順： 1． (3)を(6)に溶解する。 2．高剪断ミキサー／造粒機中で3分間かけて、(1)および(2)をドライブレンドする。 3．混合しながら、上記の工程(1)で得られたスラリーを添加する。0.5分間ブレンドする。 4．混合しながら、(4)を添加する。0.5分間ブレンドする。 5．更に2分間混合する。 6． LODが7%未満になるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥させる。 7． 20メッシュスクリーンに通して磨砕する。 8．磨砕された材料をVブレンダー中に入れる。 9． (5)を添加する。5分間ドライブレンドする。 10．直径3/8"のパンチを用いて圧縮し、錠剤にする。結果：装置：タイプIII 媒体： 30%PEG 攪拌： 15cpm 容積： 250mL 実施例17 造粒前および造粒後ドライブレンド工程を用いた 1日1回服用の30mg経口ニフェジピン製剤の調製 1日1回服用の30mg経口ニフェジピン製剤を、実施例16の徐放性賦形剤を用いて次のように調製した。 ^* 処理中に除去される。手順： 1． (3)を(6)に溶解する。 2．工程(1)で得られたスラリーに(2)を添加する。 3．高剪断ミキサー／造粒機中に(1)を入れる。 4．混合しながら、工程(2)で得られたスラリーを添加する。 5． (4)を添加する。 6． 2分間ブレンドする。 7． (7)を添加する。 8．更に1分間混合する。 9． LODが7%未満になるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥させる。 10．20メッシュスクリーンに通して磨砕する。 11．磨砕された材料をVブレンダー中に入れる。 12．(5)を添加する。5分間ドライブレンドする。 13．直径3/8"のパンチを用いて圧縮し、錠剤にする。結果：装置：タイプIII 媒体： 30%PEG 攪拌： 15cpm 容積： 250mL 実施例18 高剪断／ミキサー工程後Surelease^R添加を用いた 1日1回服用の30mg経口ニフェジピン製剤の調製 1日1回服用の30mgニフェジピン製剤を、実施例16の徐放性賦形剤を用いて次のように調製した。 ^* 処理中に除去される。手順： 1． (3)を(6)に溶解する。 2．上記の工程(1)で得られたスラリーに(2)を添加する。混合する。 3．上記の工程(2)で得られたスラリーに(4)を添加する。混合する。 4．高剪断ミキサー／造粒機中に(1)を入れる。 5．混合しながら、工程(3)で得られたスラリーを添加する。 6． 2分間ブレンドする。 7． (7)を添加する。 8．更に1分間混合する。 9． LODが7%未満になるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥させる。 10．20メッシュスクリーンに通して磨砕する。 11．磨砕された材料をVブレンダー中に入れる。 12．(5)を添加する。5分間ドライブレンドする。 13．直径3/8"のパンチを用いて圧縮し、錠剤にする。結果：装置：タイプIII 媒体： 30%PEG 攪拌： 15cpm 容積： 250mL 実施例19 PEG400を用いた1日1回服用の30mg経口ニフェジピン製剤の調製 1日1回服用の30mgニフェジピン製剤を、実施例16の徐放性賦形剤を用いて次のように調製した。手順： 1． (2)を(3)に溶解する。 2．高剪断ミキサー／造粒機中に(1)を入れる。 3．混合しながら、上記の工程(1)で得られたスラリーを添加する。 4． (4)を添加し、2分間混合する。 5． LODが7%未満になるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥させる。 6． 20メッシュスクリーンに通して磨砕する。 7．磨砕された材料をVブレンダー中に入れる。 8． (5)を添加する。5分間ドライブレンドする。 9．直径3/8"のパンチを用いて圧縮し、錠剤にする。結果：装置：タイプIII 媒体： 30%PEG 攪拌： 15cpm 容積： 250mL 実施例20 PEG3350を用いた1日1回服用の30mg経口ニフェジピン製剤の調製調製 1日1回服用の30mgニフェジピン製剤を、実施例16の徐放性賦形剤を用いて次のように調製した。 ^* 処理中に除去される。手順： 1． (6)を60℃まで加熱する。 2．加熱された(6)に(3)を添加する。よく混合する。 3．上記の工程(2)で得られたスラリーに(2)を添加する。よく混合する。 4．高剪断ミキサー／造粒機中に(1)を入れる。 5．混合しながら、工程(3)で得られたスラリーを添加する。 6． 4を添加し、2分間混合する。 7． LODが7%未満になるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥させる。 8． 20メッシュスクリーンに通して磨砕する。 9．磨砕された材料をVブレンダー中に入れる。 10．(5)を添加する。5分間ドライブレンドする。結果：装置：タイプIII 媒体： 30%PEG 攪拌： 15cpm 容積： 250mL 実施例21 30mg経口ニフェジピン製剤の追加測定 1日1回服用の30mgニフェジピン製剤の開発中に次のデータが得られた。手順： 1． (6)を60℃まで加熱する。 2．加熱された(6)に(3)を添加する。よく混合する。 3．上記の工程2で得られたスラリーに(2)を添加する。よく混合する。 4．高剪断ミキサー／造粒機中に(1)を入れる。 5．混合しながら、工程(3)で得られたスラリーを添加する。 6． (4)を添加し、2分間混合する。 7． LODが7%未満になるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥させる。 8． 20メッシュスクリーンに通して磨砕する。 9．磨砕された材料をVブレンダー中に入れる。 10．(5)を添加する。5分間ドライブレンドする。 11．直径3/8"のパンチを用いて圧縮し、錠剤にする。結果：装置：タイプIII 媒体： 30%PEG 攪拌： 15cpm 容積： 250mL 実施例21および22に使用した徐放性賦形剤の調製：実施例21および22に使用した徐放性賦形剤マトリックス中のパーセント成分 Lot 152-009 1．キサンタンガム 25 2．ローカストビーンガム 25 3．デキストロース 35 4．硫酸カルシウム 10 5．エチルセルロース 5 6．エチルアルコール 10^* ^* 処理中に除去される。手順： 1． (5)を(6)中に分散する。 2．高剪断ミキサー／造粒機中で3分間かけて、(1)、(2)、(3)、および(4)をドライブレンドする。 3．チョッパー／インペラーを作動させながら、上記の工程1で得られたスラリーを添加する。 4． 3分間造粒する。 5． LODが4%〜7%になるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥させる。 6． 20メッシュスクリーンに通して磨砕する。 a． TIMERxニフェジピン錠剤の調製錠剤中のパーセント成分 Lot 152-009 1．徐放性賦形剤 78.2 2．ニフェジピン 7.8 3． PEG 7.8 4． Surelease^R 5.2^** 5．ステアリルフマル酸ナトリウム 1.0 6．精製水 13.3^* ^* 処理中に除去される。^** エタノール性懸濁液中の固形分の量(%)手順： 1． (3)を(6)中に分散する。 2．高剪断ミキサー／造粒機中で3分間かけて、(1)および(2)をドライブレンドする。 3．混合しながら、工程1で得られた溶液をブレンドに添加し、30秒間混合する。 4．混合しながら、(4)を添加し、30秒間混合する。 5． LODが＜7%になるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥させる。 6． 20メッシュスクリーンに通して磨砕する。 7． (5)をブレンドに添加し、Vブレンダー中で5分間混合する。 8．圧縮して錠剤にする。実施例22 キサンタンビーンガム、ローカストビーンガム、デキストロース、およびカルシウム塩の乾式造粒による30mg経口製剤の調製 1日1回服用の30mgニフェジピン製剤を、実施例21の徐放性賦形剤を用いて次のように調製した。成分錠剤中のパーセント 1．キサンタンガム 25 2．ローカストビーンガム 25 3．デキストロース 35 4．硫酸カルシウム 10 5．エチルセルロース 5 6．エチルアルコール 10^* ^* 処理中に除去される。手順： 1． (5)を(6)中に分散する。 2．高剪断ミキサー／造粒機中で3分間かけて、(1)、(2)、(3)、および(4)をドライブレンドする。 3．チョッパー／インペラーを作動させながら、上記の工程1で得られたスラリーを添加する。 4． 3分間造粒する。 5． LODが4%〜7%になるまで流動床乾燥機中で顆粒を乾燥させる。 6． 20メッシュスクリーンに通して磨砕する。成分錠剤中のパーセント 1．徐放性賦形剤 79.4 2．ニフェジピン 6.6 3．ワックス 7.8 4． Surelease^R 5.2^** 5．ステアリルフマル酸ナトリウム 1.0 6．精製水 13.3^* ^* 処理中に除去される。^** エタノール性懸濁液中の固形分の量(%)手順： 1． (3)を(6)中に分散する。 2．高剪断ミキサー／造粒機中で3分間かけて、(1)および(2)をドライブレンドする。 3．混合しながら、工程1で得られた溶液をブレンドに添加し、30秒間混合する。 4．混合しながら、(4)を添加し、30秒間混合する。 5． LODが＜7%になるまで流動床乾燥機中で乾式造粒する。 6． 20メッシュスクリーンに通して磨砕する。 7． (5)をブレンドに添加し、Vブレンダー中で5分間混合する。 8．圧縮して錠剤にする。実施例23 疎水性ポリマーでコーティングされた錠剤実施例16〜22のそれぞれに従って調製された錠剤を、実施例15に記載の手順に従って、疎水性ポリマー(エチルセルロース)でコーティングする。重量増加が約 5%となるように錠剤にコーティングする。溶解試験により、エチルセルロースがコーティングされた実施例16〜22の錠剤の各々がニフェジピンの好適な24時間製剤を提供することは明らかである。実施例24 腸溶剤皮ポリマーでコーティングされた錠剤実施例16〜22のそれぞれに従って調製された錠剤を、当業者に周知の手順に従って、腸溶剤皮ポリマー(セルロースアセテートフタレート)でコーティングする。重量増加が約5%となるように錠剤にコーティングする。溶解試験により、セルロースアセテートフタレートがコーティングされた実施例16〜22の錠剤の各々がニフェジピンの好適な24時間腸溶剤皮製剤を提供することは明らかである。結論上記の実施例は、これら以外を除外することを意味するものではない。本発明の多くの他の変形は、当業者には自明であろう。こうした変形は、添付の請求の範囲内に含まれるものとみなされる。種々の出版物が本明細書中で引用されているが、これらの開示内容はすべて、引用により本明細書中に含まれるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．非晶体状の治療上活性な薬剤、ゲル化剤、イオン化可能なゲル強度向上剤および不活性希釈剤の凝集粒子を含有する徐放性経口固形製剤であって、不活性希釈剤とゲル化剤の割合が約１：８〜約８：１であり、前記イオン化可能なゲル強度向上剤は前記製剤が周囲液体に曝された場合に該製剤のゲル強度を増大させるものであり、前記ゲル化剤はキサンタンガムおよびローカストビーンガムを含有し、該キサンタンガムとローカストビーンガムの割合が約１：３〜約３：１である、前記製剤。２．前記凝集粒子が、さらに、前記製剤が胃腸液に曝された場合にゲル化剤の水和を遅延させるのに有効な量の薬学的に許容できる疎水性材料を含有する、請求項１に記載の徐放性経口錠剤。３．前記薬剤が、固溶体もしくは固体分散体またはその混合物からなる群から選択される状態である、請求項１に記載の徐放性経口固形製剤。４．前記薬剤が、前記固形製剤の残りの成分への混和前に、ポリエチレングリコールに懸濁または溶解されており、前記ポリエチレングリコールは室温で固体である、請求項１に記載の徐放性経口固形製剤。５．前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール−水スラリーを含有する、請求項４に記載の徐放性経口固形製剤。６．前記薬学的に許容できる疎水性材料が、アルキルセルロース、アクリル系ポリマー、ゼイン、メタクリル酸エステル、ワックス、セラック、および水素化植物油ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の徐放性経口固形製剤。７．前記ゲル化剤が、さらに、アルギン酸塩、ペクチン、グアーガム、改質デンプン、セルロースおよびそれらのいずれかの混合物からなる群から選択される少なくとも１種のゲル化剤である、請求項１に記載の徐放性経口固形製剤。８．前記セルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースならびにそれらのいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の徐放性経口固形製剤。９．さらに、疎水性材料の錠剤コーティングを前記錠剤の全重量の約１〜約20重量％含み、前記錠剤コーティングが前記錠剤の表面の少なくとも一部を被覆している、請求項１に記載の徐放性固形製剤。１０．前記イオン化可能なゲル強度向上剤が、１価、２価および多価の有機または無機塩ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の徐放性固形製剤。１１．前記イオン化可能なゲル強度向上剤が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物塩、ホウ酸塩、臭化物塩、クエン酸塩、酢酸塩、または乳酸塩を含有する、請求項１に記載の徐放性固形製剤。１２．前記薬剤が、ニフェジピン、ニモジピン(nimodipine)、ニバジピン(nivad ipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)、ニソリジピン(nisolidipine)、ニルジピン(niludipine)、ニカルジピン(nicardipine)、およびフェロジピン(felodipi ne)からなる群から選択される、請求項１に記載の徐放性固形製剤。１３．前記薬剤がニフェジピンである、請求項１２に記載の徐放性固形製剤。１４．前記治療上活性な薬剤の有効用量を得るのに十分な量の顆粒を含むゼラチンカプセルを含有する、請求項１に記載の徐放性固形製剤。１５．十分な量の前記粒子が、前記治療上活性な薬剤の有効用量を有する錠剤に圧縮されている、請求項１に記載の徐放性固形製剤。１６．前記錠剤が腸溶性または疎水性ポリマーで被覆されている、請求項１３に記載の徐放性固形製剤。１７．前記錠剤の表面の少なくとも一部が、重量が約１〜約20重量％増大するまで疎水性ポリマーで被覆されている、請求項１４に記載の徐放性固形製剤。１８．重量が約１〜約20重量％増大するまで疎水性ポリマーで被覆されている顆粒を含有する、請求項１に記載の徐放性固形製剤。１９．前記凝集粒子が、さらに、前記製剤が胃腸液に曝された場合にゲル化剤の水和を遅延させるのに有効な量の薬学的に許容できる疎水性材料を含有する、請求項１に記載の徐放性固形製剤。２０．非晶体状の治療上活性な薬剤、ゲル化剤、錠剤が胃腸液に曝された場合にゲル化剤の水和を遅延させるのに有効な量の疎水性材料、および不活性希釈剤を含む圧縮凝集粒子を含有する徐放性経口固形製剤であって、不活性希釈剤とゲル化剤の割合が約１：８〜約８：１であり、前記薬剤が、前記錠剤の残りの成分の混和前に薬学的に許容できる浸潤剤に懸濁または溶解されている、前記製剤。２１．固体分散体または固溶体を作るような様式で薬剤を浸潤剤と配合し、得られた固溶体または固体分散体をゲル化剤、イオン化可能なゲル強度向上剤および不活性希釈剤と混合することを含んでなり、前記ゲル化剤がキサンタンガムおよびローカストビーンガムを含有し、該キサンタンガムと該ローカストビーンガムの割合が約１：３〜約３：１である、薬剤投与のための徐放性固形製剤の調製方法。２２．前記薬剤、ゲル化剤、イオン化可能なゲル強度向上剤および不活性希釈剤が、乾式ブレンドによって配合される、請求項２１に記載の方法。２３．浸潤剤がポリエチレングリコールである、請求項２１に記載の方法。２４．前記ポリエチレングリコールを水と予備混合してポリエチレングリコール −水スラリーを形成し、前記スラリーを、薬剤、ゲル化剤、イオン化可能なゲル強度向上剤および不活性希釈剤の乾式ブレンド混合物と混合し、得られた混合物を乾燥して微粉砕する、請求項２３に記載の方法。２５．薬剤、ゲル化剤、イオン化可能なゲル強度向上剤および不活性希釈剤の前記混合物を徐放性賦形剤として予備製造する、請求項２２に記載の方法。２６．薬剤、ゲル化剤、イオン化可能なゲル強度向上剤および不活性希釈剤の添加前に、さらに、エチルセルロースをスラリーに添加することを含む、請求項２４に記載の方法。２７．さらに、薬剤をポリエチレングリコールに溶解し、次いで得られた配合物にゲル化剤、イオン化可能なゲル強度向上剤、不活性希釈剤およびエチルセルロースを添加することを含む、請求項２６に記載の方法。２８．ポリエチレングリコール−水スラリーが、ポリエチレングリコールを加熱水と混合することによって形成される、請求項２６に記載の方法。２９．ゲル化剤が、周囲液体と接触した際に徐放性ゲルを形成するのに適した少なくとも１種の天然ガムを含有する、請求項２１に記載の方法。３０．ゲル化剤が、さらに、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、改質デンプン、セルロースおよびそれらのいずれかの混合物からなる群から選択されるゲル化剤を含む、請求項２１に記載の方法。３１．前記セルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースならびにそれらのいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。３２．前記イオン化可能なゲル強度向上剤が、１価、２価および多価の有機または無機塩ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。３３．前記イオン化可能なゲル強度向上剤が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物塩、ホウ酸塩、臭化物塩、クエン酸塩、酢酸塩、または乳酸塩を含有する、請求項２１に記載の方法。３４．前記ヘテロ多糖ガムがキサンタンガムを含有し、前記ホモ多糖がローカストビーンガムを含有する、請求項２１に記載の方法。３５．前記組成物が、さらに、前記固形製剤が胃腸液に曝された場合にゲル化剤の水和を遅延させるのに有効な量の薬学的に許容できる疎水性材料を含有する、請求項２１に記載の方法。３６．抗高血圧治療の必要な患者に、請求項３３にしたがって調製された製剤を投与することを含む、患者の治療方法。３７．徐放性賦形剤を、10g/リットル未満の水溶性を有する薬剤およびポリエチレングリコールと配合し、次いで、得られた配合組成物を乾燥し、微粉砕することを含む、徐放性経口製剤の調製方法であって、前記徐放性賦形剤が、ゲル化剤、イオン化可能なゲル強度向上剤および不活性希釈剤を含有し、不活性希釈剤とゲル化剤の割合が約１：８〜約８：１であり、前記イオン化可能なゲル強度向上剤は、前記固形製剤が周囲液体に曝された場合に形成されるゲルのゲル強度を増大させるものであり、そして前記ゲル化剤はキサンタンガムおよびローカストビーンガムを含有し、前記キサンタンガムとローカストビーンガムの割合が約１：３〜約３：１である、前記方法。３８．薬剤を賦形剤と配合する前に、ポリエチレングリコールを水と混合してポリエチレングリコール−水スラリーを形成させる、請求項３７に記載の方法。