KR101655455B1 - 일일 1회 투여를 위한 트라조돈 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 트라조돈(trazodone) 또는 트라조돈 유도체의 일일 1회 제제에 관계한다. 상기 제제는 트라조돈 또는 트라조돈 유도체 및 통제된 방출 부형제(controlled release excipient)를 함유하고, 경구 투여되면, 트라조돈 또는 트라조돈 유도체가 최초 투여후 최소한 1 시간에서부터 최소한 24 시간까지 치료 혈장 농도(therapeutic plasma concentration)로 유지된다. 투여후, 최초 치료 작용(therapeutic action)은 첫 1 시간 이내에 나타나고 적어도 24 시간 동안 지속된다. 이러한 치료 효과는 24 시간의 나머지 기간 동안 실질적으로 안정적으로 유지된다. 이들 제제는 우울증(depression) 및/또는 수면 장애(sleeping disorder)를 치료하는데 이용될 수 있다.
트라조돈(trazodone)

Description

일일 1회 투여를 위한 트라조돈 조성물{TRAZODONE COMPOSITION FOR ONCE A DAY ADMINISTRATION}
본 발명은 항-우울성 트라조돈, 구체적으로, 트라조돈의 일일 1회 제제(once a day formulation)에 관계하고, 또한, 우울증(depression)과 특정의 수면 장애(sleep disorder)의 치료에서 이의 용도에 관계한다.
트라조돈은 5-하이드록시트립타민(5-hydroxytryptamine 2A, 5-HT2A) 수용체의 차단을 통하여, 대뇌 피질(cerebral cortex) 내에서 세포외 감마-아미노-부티릭산(gamma-amino-butyric acid, GABA) 수준을 감소시키는 세로토닌-2 수용체 길항제/재흡수 저해제(reuptake inhibitor)이다. 이러한 감소는 (5-HT) 방출에서 증가를 동반한다. 더욱 높은 용량의 트라조돈은 5-HT 수송(transport)을 저해하고, 이러한 흡수 저해(uptake inhibition)는 5-HT 수준에서 추가적인 증가를 유도한다. 이러한 이중 기전이 트라조돈의 항-우울성 특성을 결과하는 것으로 생각된다. 게다가, GABAergic 체계와 세로토닌작동성 체계(serotonergic system) 사이의 상호작용은 이의 진정성(sedative), 불안완화(anxiolytic) 특성을 설명할 수 있다.
이런 이유로, 트라조돈은 진정성과 항-우울성 특성을 보유하는 정신활성 화 합물(psychoactive compound)이다. 이는 상부 위장관(upper gastro-intestinal tract)으로부터 급속하게 흡수되고, 경구 투여후 상당 부분 물질대사된다. 이는 통상적으로, 우울증 증상, 예를 들면, 슬픈 감정, 무력감(worthlessness), 또는 죄의식; 일상에서 흥미 상실; 식욕 변화; 피곤; 자살 충동; 불면증(insomnia)을 완화하는데 이용된다. 트라조돈은 다른 목적에도 이용될 수 있는데, 이의 상세는 당분야에서 충분히 보고되었다.
트라조돈은 통상적으로 염산염(hydrochloride) 형태로 표시되는 화학식의 티아졸로피리딘(triazolopyridine) 유도체이다. 상기 화합물의 제조는 1968년에 허여된 U.S. 특허 No. 3,381,009(G. Palazzo et al.)에서 최초로 기술되었다.
트라조돈의 용해도(solubility)는 pH 의존성이고, 물에서 6.74의 pKa를 보유한다. 결과적으로, 트라조돈은 산성 매체(acid media)(위와 상부 장관(upper intestine) 내에서 관찰됨) 내에서, 다시 말하면, 상기 pKa 미만의 pH에서 고도 용해성이다. 대조적으로, 상기 pKa 초과의 pH에서, 예를 들면, 하부 장관(lower intestine)의 중성과 염기성 조건에서 이의 용해도는 매우 낮다. 이런 불용성(insolubility)은 트라조돈의 용해(dissolution)에 명백하게 영향을 주고, 이런 이유로, 하부 장관 내에서 흡수를 위한 상기 약제의 이용가능성(availability)에 영향을 준다. 이들 특징은 위장관(gastrointestinal tract) 전장(length)을 따라서, 특히, 상부 장관과 하부 장관을 모두 통하는 통과(passage) 동안 실질적으로 균일한 흡수를 요구하는 장기 작용(가령, 8 시간 이상) 형태로 트라조돈의 개발을 방해할 것으로 예측된다.
다른 약제에서처럼, 트라조돈은 통상적으로, 일일 2회(BID) 또는 3회(TID) 이용을 위한 즉시 방출 형태(immediate release form)로서 처방되는데, 이러한 형태는 상당한 불편함과 손실을 수반한다. 가령, 트라조돈의 즉시 방출 형태로 BID 또는 TID 투약(dosing)은 치료 영역(therapeutic window) 내에 유지되지 않는 혈액내 약제 농도를 유발하고, 따라서, 높은 수준에 도달하면 용량 관련된 부작용의 더욱 높은 수준의 위험과 연관되고, 또는 낮은 수준에 도달하면 더욱 낮은 수준의 효능과 연관될 수 있다. 이에 더하여, 일일 복수 투약은 투여 직후에 발생하는 정점 트라조돈(peak trazodone concentration)과 연관된 낮 시간 동안 기면상태(drowsiness)를 여러 번 유발할 수 있다.
결과적으로, 단일 정제로부터 24 시간 이상 동안 안정하고 효과적인 농도를 신속하게 달성하고 유지하며, 트라조돈이 상부와 하부 위장관의 실질적인 전장을 따라서 균일하게 흡수되어 낮 시간 동안 기면상태와 같은 부작용의 빈도(frequency)와 심각도(severity)가 감소하도록 방출 프로필(release profile)에서 pH-독립적인 트라조돈의 일일 1회(OAD) 제제가 요구된다.
본 발명의 개요
본 발명에서는 트라조돈(trazodone) 또는 트라조돈 유도체의 일일 1회 경구 투여를 위한 서방형 제약학적 조성물을 제시한다. 상기 조성물은 중량으로 대략 15% 내지 대략 60%의 트라조돈 또는 이의 유도체 및 중량으로 대략 15% 내지 대략 85%의 통제된 방출 부형제를 함유한다. 상기 통제된 방출 부형제는 포유동물, 예를 들면, 인간에 투여되는 경우에, 트라조돈 또는 이의 유도체가 최초 투여후 적어도 1 시간에서부터 대략 24 시간까지 효과적인 혈장 농도를 달성할 수 있도록 한다. 특정 상황에서, 통제된 방출 부형제는 상부와 하부 위장관을 모두 통하는 통과(passage) 동안 트라조돈 또는 트라조돈 유도체가 흡수될 수 있도록 트라조돈 또는 이의 유도체의 실질적으로 pH 독립적인 통제된 방출을 제공한다.
이들 서방형 제제는 적어도 24 시간 동안 우울증의 치료, 다시 말하면, 우울증의 하나이상의 증상 완화에 효과적인 트라조돈 또는 트라조돈 유도체의 혈장 농도(plasma concentration)를 제공한다. 다른 구체예에서, 이들 서방형 제제는 수면 장애(sleeping disorder)를 치료하기 위한, 예를 들면, 수면 구조(sleep architecture)를 개선하기 위한 트라조돈 또는 트라조돈 유도체의 효과량을 제공한다.
상기 서방형 부형제는 섭취후 대략 1 시간에서부터 대략 24 시간까지 대략 50 ng/㎖ 내지 대략 3000 ng/㎖으로 실질적으로 일정하게 유지되는 치료 효과적 혈장 트라조돈 또는 트라조돈 유도체 농도를 제공할 수 있다. 혈장 농도는 전형적으로, 투여량에 좌우된다. 가령, 한 구체예에서, 본 발명에서 고려되는 서방형 제약학적 조성물은 150 ㎎의 트라조돈 염산염을 함유한다. 이런 제제는 최초 투여후 적어도 1 시간에서부터 대략 24 시간까지 대략 150 ng/㎖ 내지 대략 500 ng/㎖의 효과적인 혈장 트라조돈 농도를 제공한다. 다른 구체예에서, 서방형 제약학적 조성물은 300 ㎎의 트라조돈 염산염을 함유한다. 이런 제제는 최초 투여후 적어도 1 시간에서부터 대략 24 시간까지 대략 300 ng/㎖ 내지 대략 1000 ng/㎖의 효과적인 혈장 트라조돈 농도(plasma trazodone concentration)를 제공한다.
특정 구체예에서, 서방형 제약학적 조성물은 중량으로 대략 15% 내지 대략 60%의 트라조돈 또는 트라조돈 유도체 및 중량으로 15% 내지 85%의 통제된 방출 부형제를 함유한다. 다른 구체예에서, 서방형 제약학적 조성물은 중량으로 대략 20% 내지 대략 50%의 트라조돈 및 중량으로 대략 20% 내지 대략 50%의 통제된 방출 부형제를 함유한다. 가령, 서방형 제약학적 조성물은 중량으로 대략 35% 내지 대략 50%의 트라조돈 및 중량으로 대략 15% 내지 대략 50%의 통제된 방출 부형제를 함유한다.
다수의 상이한 통제된 방출 부형제가 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 통제된 방출 부형제는 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함한다. 특정 구체예에서, 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 옥시염화인(phosphorus oxychloride)으로 교차 연결되고 및/또는 하이드록시프로필(hydroxypropyl) 측쇄를 보유한다. 특정 구체예에서, 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 중량으로 대략 65% 내지 대략 75%의 아밀로오스를 포함하고, 옥시염화인으로 교차-연결된다. 본 발명의 실시에 유용한 한 가지 바람직한 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 Labopharm, Inc.(Laval, Canada)로부터 상업적으로 구매가능한 CONTRAMID? 교차-연결된 고아밀로오스 전분이다.
이에 더하여, 서방형 제약학적 조성물은 하나이상의 제약학적 첨가제를 선택적으로 함유한다. 전형적인 제약학적 첨가제에는 결합제(가령, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)), 용해제(가령, 포비돈(povidone) 또는 세틸피리디늄 염화물(cetylpyridinium chloride)), 산성화제(가령, 알긴 산(alginic acid)), 구멍 형성제(가령, 수크로오스(sucrose)), 윤활제(가령, 스테아릴푸마르산나트륨(sodium stearyl fumarate)), 활택제(가령, 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide))가 포함된다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 중량으로 대략 20% 내지 대략 50% 트라조돈 염산염; 중량으로 대략 20% 내지 대략 50% 교차-연결된 고아밀로오스 전분; 중량으로 대략 10% 내지 대략 25% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 중량으로 대략 0% 내지 대략 5% 세틸피리디늄 염화물; 중량으로 대략 0% 내지 대략 20% 알긴산; 중량으로 대략 1% 내지 대략 5% 스테아릴푸마르산나트륨; 최대 1 무게 백분율(weight percent) 콜로이드성 이산화규소를 함유하는 서방형 제약학적 조성물을 제시한다.
본 발명의 서방형 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 다양한 형상과 형태, 예를 들며, 정제(tablet) 또는 캐플릿(caplet) 형태로 제조될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명에서는 300 ㎎ 트라조돈을 함유하는 캐플릿을 제시한다. 이런 캐플릿은 취침시간(bedtime) 이전 투여에 적합할 수 있다. 이런 제제는 경구 투여후 기면(somnolence)을 신속하게 유도하지만 즉시 방출 트라조돈 조성물(immediate release trazodone composition)의 반복 투여와 비교하여, 경구 투여후 대략 8 시간 시점에 환자에서 실질적인 기면현상(drowsiness)을 유발하지 않는다.
본 발명에서는 중량으로 대략 20% 내지 대략 40%의 통제된 방출 부형제를 함유하는, 300 ㎎ 트라조돈 염산염의 일일 1회 경구 투여를 위한 단위 투약 서방형 제약학적 조성물(unit dose sustained release pharmaceutical composition)을 제시하는데, 상기 조성물은 경구 섭취되면, 3개의 100 ㎎ 강도(strength) 트라조돈 염산염 정제의 상업적으로 가용한 일일 용량(daily dose)에 실질적으로 동등한 농도-시간 곡선 아래 면적(area under concentration-time curve)을 제공하고, 여기서 이들 3개의 정제는 24 시간 동안 투여된다. 또한, 본 발명에서는 중량으로 대략 30% 내지 대략 50%의 통제된 방출 부형제를 함유하는, 150 ㎎ 트라조돈 염산염의 일일 1회 경구 투여를 위한 단위 투약 서방형 제약학적 조성물(unit dose sustained release pharmaceutical composition)을 제시하는데, 상기 조성물은 경구 섭취되면, 3개의 50 ㎎ 강도(strength) 트라조돈 염산염 정제의 상업적으로 가용한 일일 용량(daily dose)에 실질적으로 동등한 농도-시간 곡선 아래 면적(area under concentration-time curve)을 제공하고, 여기서 이들 3개의 정제는 24 시간 동안 투여된다.
이에 더하여, 본 발명에서는 우울증을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 앞서 기술된 서방형 제약학적 조성물을 항-우울증 치료가 필요한 환자에 일일 1회 투여하는 단계를 포함한다.
이에 더하여, 치료가 필요한 환자에서 수면 구조(sleep architecture)를 개선하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 앞서 기술된 서방형 제약학적 조성물을 이런 환자에 일일 1회 투여하는 단계를 포함한다. 적절하게는, 상기 조성물은 취침시간 전에 투여된다.
본 발명은 부가된 도면에 의해 예시되지만 이들에 의해 한정되지 않는다.
도 1은 첫 번째 300 ㎎ 트라조돈 OAD 제제의 시험관내 분해 프로필(in vitro dissolution profile)을 도시하는 그래프다.
도 2는 인간에게 투여될 때, 시간의 함수로서 첫 번째 300 ㎎ 트라조돈 OAD 제제의 단일 정제로부터 유래되는 혈장 트라조돈 농도(plasma trazodone concentration)를 도시하는 그래프다.
도 3은 두 번째 300 ㎎ 트라조돈 OAD 제제의 시험관내 분해 프로필(in vitro dissolution profile)을 도시하는 그래프다.
도 4는 인간에게 투여될 때, 시간의 함수로서 두 번째 300 ㎎ 트라조돈 OAD 제제의 단일 정제로부터 유래되는 혈장 트라조돈 농도(plasma trazodone concentration)를 도시하는 그래프다.
도 5는 150 ㎎ 트라조돈 OAD 제제의 시험관내 분해 프로필(in vitro dissolution profile)을 도시하는 그래프다.
도 6은 인간에게 투여될 때, 시간의 함수로서 150 ㎎ 트라조돈 OAD 제제의 단일 정제로부터 유래되는 혈장 트라조돈 농도(plasma trazodone concentration)를 도시하는 그래프다.
본 발명은 1 시간과 24 시간 사이에 본질적으로 안정하고 우울증의 치료, 다시 말하면, 우울증의 하나이상의 증상 완화에 효과적인 활성 성분의 혈장 농도(plasma concentration)를 제공하는 트라조돈 또는 트라조돈 유도체의 일일 1회 제제를 제조하는 것이 가능하다는 발견에 부분적으로 기초한다. 이러한 발견은 놀라운데, 그 이유는 트리조돈의 용해도가 pH 의존성이고 하부 위장관에서 관찰되는 더욱 높은 pH에서 급속하게 감소하지만, 상부와 하부 장관을 통한 pH의 변화에 상관없이, 적어도 24 시간 동안 혈류 내에서 트라조돈의 안정하고 효과적인 치료 농도를 제공하는 것이 가능한 것으로 밝혀졌기 때문이다.
따라서, 본 발명에서는 트라조돈 또는 이의 유도체의 일일 1회 경구 투여를 위한 서방형 제약학적 조성물(sustained release pharmaceutical composition)을 제시한다. 이러한 조성물은 중량으로 대략 15% 내지 대략 60%의 트라조돈 또는 이의 유도체 및 중량으로 대략 15% 내지 대략 85%의 통제된 방출 부형제를 함유한다. 상기 통제된 방출 부형제는 포유동물, 예를 들면, 인간에 경구 투여되는 경우에, 트라조돈 또는 이의 유도체가 효과적인 혈장 농도, 예를 들면, 우울증을 치료하기 위한 최초 투여후 적어도 1 시간에서부터 대략 24 시간까지 치료 효과적 혈장 농도를 달성하고 및/또는 유지할 수 있도록 한다.
이에 더하여, 수면 장애(sleeping disorder)를 치료하기 위하여, 예를 들면, 수면 구조(sleep architecture)를 개선하기 위하여 동일하거나 유사한 제제를 이용하는 것이 가능하다. 상기 통제된 방출 부형제는 포유동물, 예를 들면, 인간에 경구 투여되는 경우에, 트라조돈 또는 이의 유도체가 수면 장애를 치료하기 위한 효과적인 혈장 농도를 달성할 수 있도록 한다. 이런 제제는 경구 투여후 기면(somnolence)을 신속하게(가령, 1 시간 이내) 유도하지만 즉시 방출 트라조돈 조성물(immediate release trazodone composition)의 반복 투여와 비교하여, 경구 투여후 대략 8 시간 시점에 환자에서 실질적인 기면현상(drowsiness)을 유발하지 않는다.
본 명세서에 기술된 제제는 활성 성분의 혈장 농도에서 급격한 증가를 제공하는데, 이들 농도는 이후, 적어도 24 시간, 또는 그 이상 동안 실질적으로 안정하게 유지된다. 1 시간과 24 시간 사이에 혈장 농도는 평균 혈장 농도의 대략 45% 이내, 더욱 바람직하게는, 평균 혈장 농도의 대략 30%, 가장 바람직하게는, 평균 혈장 농도의 대략 15%로 유지된다. 특정 제제에서, 트라조돈 또는 트라조돈 유도체는 섭취후 1시간 이내에 급격한 방출이후, 적어도 24 시간 동안 대략 영차 동역학(zero order kinetics)으로 생체내 방출되고, 안정기 혈장 농도(plateau plasma concentration)에 도달한다. 이들 제제에서, 트라조돈 제제의 효과적인 혈장 농도는 전반적으로, 섭취후 대략 1시간 동안 일정하게 유지되고, 경구 투여후 적어도 24시간 동안 대략 60 ng/㎖ 내지 대략 3000 ng/㎖, 대략 150 ng/㎖ 내지 대략 1500 ng/㎖, 대략 600 ng/㎖ 내지 대략 1300 ng/㎖, 대략 5OO ng/㎖ 내지 대략 1200 ng/㎖, 또는 대략 300 ng/㎖ 내지 650 ng/㎖일 수 있다.
본 발명에서 고려되는 제제는 대략 4번째 투여후 정상 집단(normal population) 내에서 항정-상태(steady-state), 예를 들면, 평균에 도달한다. 항정-상태에서 이들 제제에 의해 달성되는 정점-저점 비율(peak-to-trough ratio)은 대략 60% 내지 대략 100%이다.
본 발명에서 고려되는 서방형 트라조돈 제제는 예로써, 일일 2회 또는 3회 투여되는 즉시 방출 제제(immediate release formulation)의 AUC(area under the curve, 곡선하면적)와 관련하여 생물학적 등가성(bioequivalent)인 효과적인 혈장 농도(plasma concentration)를 보유한다. AUC는 시간의 흐름에서 특정 약제에 대한 신체의 전체 노출을 평가하는 수학적 계산(mathematical calculation)이고, 시간에 대한 약제 농도의 플롯(plot)에서 곡선 아래 면적을 지칭한다. AUC는 투약 일정(dosing schedule)에 대한 가이드로서 이용되고, 신체 내에서 상이한 약제 제제의 생체이용효율(bioavailability)을 비교하는데 이용된다.
본 명세서에 기술된 제제는 트라조돈과 트라조돈 유도체의 전달에 특히 유용하다. 유도체에는 트라조돈의 제약학적으로 허용되는 프로드러그(prodrug), 대사물질(metabolite), 염, 에스테르 등이 포함된다. 가령, “제약학적으로 허용되는 염”은 예로써, 본 발명의 조성물에 내포되는 것들을 비롯한 화합물의 상대적으로 비-독성의 무기와 유기 산 부가염(acid addition salt)을 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 이러한 제제 내에서 활성 성분은 트라조돈 염산염이다.
본 발명에 따른 조성물은 트라조돈 또는 이의 유도체 및 통제된 방출 부형제를 함유한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 중량으로 대략 15% 이상, 예를 들면, 중량으로 대략 15% 내지 대략 60%, 또는 중량으로 대략 20% 내지 대략 60%, 또는 중량으로 대략 20% 내지 대략 55%의 트라조돈 또는 이의 유도체를 함유한다. 다른 구체예에서, 본 발명에서 고려되는 조성물은 중량으로 대략 15% 이상, 예를 들면, 중량으로 대략 15% 내지 대략 85%, 또는 중량으로 대략 20% 내지 대략 85%, 또는 중량으로 대략 20% 내지 대략 60%, 또는 중량으로 대략 20% 내지 대략 50%, 또는 중량으로 대략 30% 내지 대략 50%의 통제된 방출 부형제를 함유한다. 적절하게는, 본 발명에 따른 조성물은 중량으로 대략 20% 내지 대략 50%, 바람직하게는, 중량으로 대략 25% 내지 대략 50%의 트라조돈 또는 트라조돈 유도체 및 중량으로 대략 20% 내지 대략 50%, 바람직하게는, 중량으로 대략 25% 내지 대략 50%의 통제된 방출 부형제를 함유한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 중량으로 대략 25% 내지 대략 50%의 트라조돈 염산염 및 중량으로 대략 30% 내지 대략 50%의 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 함유하는 조성물에 관계한다.
본 발명에 따른 서방형 제약학적 조성물의 전형적인 실례는 150 ㎎의 트라조돈 염산염을 함유한다. 적절하게는, 이러한 제제는 첫 투여후 대략 1 시간과 24 시간 사이에 대략 150 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖ 범위의 효과적인 혈장 농도를 제공할 수 있다. 다른 전형적인 실례는 300 ㎎의 트라조돈 염산염을 함유한다. 적절하게는, 이러한 제제는 대략 300 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖ 범위의 혈장 트라조돈 농도를 제공할 수 있다. 물론, 본 발명에 따른 다른 조성물이 예로써, 대략 50 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖ 범위에서 상응하게 변하는 혈장 농도를 제공하는 상이한 양의 트라조돈 또는 이의 유도체로 제조될 수도 있다.　
본 발명에서 고려되는 통제된 방출 부형제는 이러한 부형제를 함유하는 제제가 앞서 기술된 치료 작용(therapeutic action)을 나타내고 및/또는 트라조돈 또는 트라조돈 유도체의 pH 독립성 전달을 제공한다면, 당업자에게 널리 공지된 바와 같이 상당히 변할 수 있다. 통제된 방출 부형제에는 교차-연결된 전분, 하이드로겔(hydrogel), 셀룰로오스(cellulose) 및/또는 중합체, 당업자에게 공지된 다른 통제된 방출 부형제가 포함된다.
한 구체예에서, 통제된 방출 부형제는 적절하게는, 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함하는데, 여기서 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 옥시염화인으로 교차-연결되고 및/또는 하이드록시프로필 측쇄를 보유한다. 특정 구체예에서, 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 중량으로 대략 65% 내지 75%의 아밀로오스를 포함하고, 옥시염화인으로 교차-연결된다. 적절한 부형제는 Labopharm, Inc.(Laval, Canada)에 의해 개발되고 상업적으로 구매가능한 CONTRAMID?이다. CONTRAMID? 부형제의 합성은 예로써, U.S. Patent No, 6,607,748에서 기술된다. 본 발명에서 고려되는 조성물은 하나이상의 부가적인 통제된 방출 부형제와 함께, 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 함유할 수 있다.
전분의 교차-연결(cross-linking)은 전분을 변화시키는 강력한 방법을 대표한다. 일반적으로, 전분 과립(granule)은 교차-연결되면 전단(shear) 또는 열에 대한 페이스트(paste)의 저항성(resistance)이 증가한다. 이런 화학적으로 교차-연결된 전분은 바람직한 부드러운 질감(texture)을 제공하고, 처리 공정(processing operation)과 통상의 저장 기간(shelf life) 동안 점도 안정성(viscosity stability)을 보유한다. 일부 구체예에서, 본 발명에서 고려되는 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 교차-연결후 젤라틴화(gelatinization)된다. 바람직한 구체예에서, 고아밀로오스 전분의 교차-연결은 젤라틴화에 앞서, 부가적인 화학적 변형(가령, 하이드록시프로필화(hydroxypropylation))을 수반한다.
고아밀로오스 전분의 교차-연결은 당분야에 공지된 절차에 따라 실현될 수 있다. 가령, 아밀로오스의 교차-연결은 알칼리성 매체(alkaline medium) 내에서 아밀로오스를 에피클로로히드린(epichlorohydrin)과 반응시킴으로써 Mateescu[BlOCHEMIE 60: 535-537 (1978)]에 기술된 방식으로 수행될 수 있다. 동일한 방식으로, 전분은 에피클로로히드린(epichlorohydrin), 아디프산 무수물(adipic acid anhydride), 나트륨 트리메타인산염(sodium trimetaphosphate), 옥시염화인(phosphorous oxychloride), 또는 2,3-디브로모프로파놀(2,3-dibromopropanol), 아세트산(acetic acid)과 2염기 또는 3염기 카르복실산(dibasic 또는 tribasic carboxylic acid)의 선형 혼합된 무수물, 비닐 설폰(vinyl sulfone), 디에폭사이드(diepoxide), 시아누르산 염화물(cyanuric chloride), 헥사하이드로-1,3,5-트리스아크릴로일-s-트리아진, 헥사메틸렌 디이소시아네이트(hexamethylene diisocyanate), 톨루엔 2,4-디이소시아네이트(toluene 2,4-diisocyanate), N,N-메틸렌비스아크릴아마이드(N,N-methylenebisacrylamide), N,N'-비스(하이드록시메틸) 에틸렌요소, 혼합 탄산-카르복실산 무수물(mixed carbonic-carboxylic acid anhydride), 탄산과 다염기성 카르복실산(polybasic carboxylic acid)의 이미다졸라이드(imidazolide), 다염기성 카르복실산의 이미다졸륨 염(imidazolium salt), 폴리카르복실산(polycarboxylic acid)의 구아니딘 유도체(guanidine derivative)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다른 교차-연결제에서 선택되는 시약으로 교차-연결될 수도 있다. 이용되는 반응 조건은 이용된 교차-연결제(cross-linking agent)의 유형과 양 및 전분의 기부(base) 농도, 양, 유형에 따라 달라진다.
대략 40% w/w 이상의 아밀로오스를 포함하는 전분이 교차-연결된 고아밀로오스 전분, 예를 들면, 완두콩과 주름진 완두콩(wrinkled pea) 전분, 콩 전분, 하이브리드(hybrid) 또는 유전자 조작된 타피오카 또는 감자 전분, 또는 임의의 다른 뿌리, 괴경(tuber) 또는 곡물(cereal) 전분을 형성하는데 이용될 수 있다. 적절하게는, 대략 70% w/w 아밀로오스를 포함하는 고아밀로오스 전분이 기부 물질(base material)로서 이용된다. 가령, 고아밀로오스 전분, Cerestar AmyloGel 03003(Cerestar U.S.A. Inc.)이 이용된다.
트라조돈 또는 트라조돈 유도체를 통제된 방출 부형제, 예를 들면, 교차-연결된 고아밀로오스 전분(가령, CONTRAMID? 교차-연결된 고아밀로오스 전분)과 결합함으로써, 대략 6.74의 pKa를 보유하는 pH 민감한 트라조돈이 pH가 트라조돈의 pKa보다 낮은 상부 위장관(upper gastrointestinal tract)(여기서, 트라조돈은 용해성이다)에서뿐만 아니라 pH가 트라조돈의 pKa보다 높은 하부 위장관(lower gastrointestinal tract)(여기서, 트라조돈은 용해성이 불량하다)에서도 방출되고 흡수될 수 있고, 따라서 위장관 전이(gastrointestinal transit) 동안 혈액 내에서 안정적인 혈장 농도를 유지할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 현재까지 알려진 바로는 pH 의존성 활성제(pH dependent active agent)를 함유하는 어떤 일일 1회 제제도 본 명세서에 기술된 바와 같은 약물동력학적 프로필(pharmacokinetic profile)을 보유하는 조성물로서 제안되거나 계획된 바가 없다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수도 있다. 이들 첨가제에는 예로써, 당(sugar), 예를 들면, 락토오스(lactose), 글루코오스(glucose), 수크로오스(sucrose); 다른 전분, 예를 들면, 옥수수 전분과 감자 전분; 셀룰로오스와 이의 유도체, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose), 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate); 분말 트래거캔스(powdered tragacanth); 맥아(malt); 젤라틴(gelatin); 활석(talc); 글리콜(glycol), 예를 들면, 프로필렌 글리콜(propylene glycol); 폴리올(polyol), 예를 들면, 글리세린(glycerin), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol); 에스테르(ester), 예를 들면, 올레인산에틸(ethyl oleate)과 라우린산에틸(ethyl laurate); 아가(agar); 완충제(buffering agent), 예를 들면, 수산화마그네슘(magnesium hydroxide)과 수산화알루미늄(aluminum hydroxide); 알긴산(alginic acid); 제약학적 제제에 이용되는 다른 비-독성 융화성 물질이 포함될 수 있다. 이들 첨가제에는 착색제(colorant) 역시 포함될 수 있다.
가령, 본 명세서에 기술된 조성물은 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 결합제, 용해제, 산성화제, 구멍 형성제, 윤활제, 활택제의 혼합물 중에서 임의의 한 가지를 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물을 제공하는데 이용되는 바람직한 제약학적 첨가제에는 예로써, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 인산제이칼슘(dicalcium phosphate), 인산칼슘(calcium phosphate), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 등과 같은 결합제; 포비돈(povidone), 세틸피리디늄 염화물(cetylpyridinium chloride) 염화물 등과 같은 용해제; 알긴산(alginic acid), 구연산(citric acid), 숙신산(succinic acid), 담즙산(bile acid) 등과 같은 산성화제; 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 만니톨(mannitol) 등과 같은 구멍 형성제; 스테아릴푸마르산나트륨(sodium stearyl fumarate), 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산칼슘(calcium stearate), 스테아르산(stearic acid), 경화된 식물성 오일(hydrogentated vegetable oil) 등과 같은 윤활제 및/또는 콜로이드성 이산화규소, 활석 등과 같은 활택제가 포함된다. 당업자에게 널리 공지된 다른 첨가제 역시 본 발명의 기술적 사상과 범위를 벗어남 없이, 본 발명에 따른 조성물에 내포될 수 있다.
가령, 본 발명에 따른 조성물은 대략 20 내지 50 무게 백분율(weight percent) 트라조돈 염산염; 대략 20 내지 50 무게 백분율 교차-연결된 고아밀로오스 전분(가령, CONTRAMID? 교차-연결된 고아밀로오스 전분); 대략 10 내지 25 무게 백분율 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 대략 0 내지 10 무게 백분율 세틸피리디늄 염화물; 대략 0 내지 20 무게 백분율 알긴산; 대략 1 내지 5 무게 백분율 스테아릴푸마르산나트륨; 최대 1 무게 백분율 콜로이드성 이산화규소를 함유한다.
본 발명에 따른 조성물은 통상적으로, 정제의 형태로 제조된다. 정제가 당업자에게 널리 공지된 바와 같이 다양한 형상을 취할 수 있긴 하지만, 바람직한 형상은 캐플릿(caplet)이다. 이들 캐플릿은 예로써, 당분야에 공지된 바와 같이 상부와 하부 펀치 세트를 이용하여 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 정제는 코팅, 예를 들면, 착색제(colorant)를 포함하는 코팅을 보유한다. 적절한 코팅에는 예로써, 수성 필름 코팅 중합체(aqueous film coating polymer), 예를 들면, 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 활석(talc), 마크로겔(macrogel), 이들의 혼합물이 포함된다. 적절한 착색제에는 예로써, 산화철(iron oxide), 레이크(lake), 천연 착색제(natural colorant) 및 당업자에게 공지된 다른 착색제가 포함된다.
전형적인 서방형 제제의 5 ㎏ 배치(batch)를 생산하기 위한 전형적인 제조 프로토콜에서, CONTRAMID? 부형제, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 트라조돈 HCl, 스테아릴푸마르산나트륨은 개별적으로 칭량하고 30 메시(mesh) 필터를 통하여 거른다. 콜로이드성 이산화규소는 칭량하고, CONTRAMID?과 미리 혼합하고, 30 메시 필터를 통하여 거르고, 10-30초, 예를 들면, 15초간 혼합하여 프리 혼합물(pre-blend)을 생산한다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 트라조돈과 CONTRAMID? 콜로이드성 이산화규소 프리 혼합물은 합치고 5-10분, 예를 들면, 7분 동안 혼합하여 벌크 혼합물(bulk blend)을 생산한다. 생산된 벌크 혼합물의 소량을 스테아릴푸마르산나트륨과 합치고 20-60초, 예를 들면, 30초간 혼합한다. 생산된 스테아릴푸마르산나트륨 혼합물은 나머지 벌크 혼합물과 합치고, 생산된 혼합물은 대략 2-6분, 예를 들면, 4분 동안 혼합한다. 최종 혼합물(final blend)은 27 kN의 압축 압력(compression pressure)을 이용하여 정제로 압축한다. 캐플릿(caplet)은 캐플릿 표준 오목 펀치(standard concave punch)를 이용하여 형성한다.
일일 1회 투여용 용량은 25 ㎎ 내지 600 ㎎의 트라조돈 또는 트라조돈 유도체이다. 이러한 양은 환자의 요구 및 치료 의사의 요구에 따라 상당히 달라질 수 있긴 하지만, 일일 1회 투여를 위한 전형적인 용량은 150 ㎎ 또는 300 ㎎의 트라조돈 또는 트라조돈 유도체를 포함한다. 가령, 본 발명의 조성물의 용량은 환자의 증상, 연령, 체중; 치료되거나 예방되는 질환의 특성과 심각도, 투여 경로, 조성물의 형태에 따라 달라진다. 본 발명의 조성물에 대한 용량은 당업자에게 공지된 기술에 의해, 또는 본 명세서에 교시된 바와 같이 용이하게 결정될 수 있다. 특정 환자에서 가장 효과적인 치료를 산출하는 특정 조성물의 정확한 투여 시점과 양은 조성물의 활성, 약동학(pharmacokinetics)과 생체이용효율(bioavailability); 환자의 생리 상태(연령, 성별, 질병 유형과 단계, 전반적인 신체 상태, 특정 용량에 대한 반응성(responsiveness), 약제 유형 포함), 투여 경로 등에 좌우된다. 본 명세서에 제공된 가이드라인은 치료를 최적화하는데, 예를 들면, 최적 투여 시점 및/또는 투여량을 결정하는데 이용될 수 있는데, 이런 결정에는 개체를 모니터하고 용량 및/또는 시점을 조정하는 단계로 구성되는 통상적인 실험 정도가 요구된다.
적절하게는, 이들 생산된 제제는 하기 실시예 1과 3에서 기술된 바와 같은 시험관내 프로필을 보유한다. 이들 시험관내 방출 프로필은 아래와 같이 측정하였다. 간단히 말하면, 방출 속도는 900 ㎖의 염산염/염화나트륨 pH 1.2 용액(산성 단계)과 1시간후, 900 ㎖의 인산나트륨 1염기 완충액 pH 6.0(완충 단계) 내에서 37± 0.5℃에서 분당 150회 공전(revolution)으로, U.S.P. 패들 방법(paddle method)(U.S.P. XXVI에 기술된 II형 기구)을 이용하여 측정하였다. 일부 구체예에서, 제제는 상기한 방법에 의한 검사에서, 대략 30% 이하의 활성 성분이 실험 시작후 1 시간 시점까지 방출되고, 대략 35% 내지 60%의 활성 성분이 6 시간 시점까지 방출되고, 대략 80% 이하의 활성 성분이 12 시간 시점까지 방출되고 및/또는 대략 80% 초과의 활성 성분이 24 시간 시점까지 방출되는 방출 동역학을 나타낸다.
본 명세서에 기술된 조성물은 우울증(depression), 우울증과 연관된 장애, 수면 장애(sleep disorder)를 치료하는데 특히 유용하다. 따라서, 우울증을 앓는 포유동물에, 앞서 기술된 바와 같은 트라조돈 제제가 일일 1회(가령, 취침시간에) 투여될 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료되는 포유동물은 인간 또는 인간 이외의 동물을 의미한다.
본 명세서에 기술된 조성물은 수면(sleeping)이 어렵고 및/또는 수면 구조(sleep architecture), 다시 말하면, 수면의 비-REM/REM 단계와 순환 조직(cycle infrastructure)이 교란된 환자를 치료하는 데에도 유용하다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 제제는 즉시 방출 트라조돈 조성물(immediate release trazodone composition)의 반복 투여(repeat administration)와 비교하여, 경구 투여후 1시간 이내에 트라조돈의 치료 효과적 분량을 방출하여 기면(somnolence)을 신속하게 유도하지만 경구 투여후 대략 8시간 시점에 환자에서 실질적인 기면상태(drowsiness)를 유발하지 않는다. 따라서, 이들 제제는 각성 시간(waking hour) 또는 낮 시간(day time) 동안 원치 않는 기면상태를 감소시킨다.
본 발명은 아래의 실시예에 의해 예시되는데, 이들 실시예는 설명의 목적으로 제공되고 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
실시예 1
표 1에 열거된 조성을 갖는 첫 번째 서방형 300 ㎎ 트라조돈-함유 제제(제제 1)를 제조하였다.
제제 1
성분 정제(㎎) 정제%
CONTRAMID? 부형제 200 32.7
트라조돈 HCl 300 49.0
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 K100M 100 16.3
콜로이드성 이산화규소 3 0.5
스테아릴푸마르산나트륨 9 1.5
총합 612 100
상기 제제의 시험관내 방출 동역학은 900 ㎖의 염산염/염화나트륨 pH 1.2 용액(산성 단계)과 1시간후, 900 ㎖의 인산나트륨 1염기 완충액 pH 6.0(완충 단계) 내에서 37±0.5℃에서 분당 150회 공전(revolution)으로, U.S.P. 패들 방법(paddle method)(U.S.P. XXVI에 기술된 II형 기구)을 이용하여 측정하였다. 상기한 방법을 이용하여 검사된 이러한 제제는 대략 30% 이하의 활성 성분이 실험 시작후 1 시간 시점까지 방출되고, 대략 35% 내지 55%의 활성 성분이 6 시간 시점까지 방출되고, 대략 80% 이하의 활성 성분이 12 시간 시점까지 방출되고 및/또는 대략 80% 초과의 활성 성분이 24 시간 시점까지 방출되는 시험관내 방출 프로필을 나타낸다.
이에 더하여, 상기 제제는 생체내에서 조사하였다. 이러한 제제의 약물동력학은 인간 무작위 약물동력학 크로스오버 연구(human randomized pharmacokinetic crossover study)에서, BID 제공된 TritticoAC 150 ㎎ CR 정제 및 TID 제공된 Desyrel100 ㎎ IR 정제의 약물동력학과 비교하였다. 제제 1의 투여후, 트라조돈 혈장 농도는 더욱 점진적으로 증가하고, 정점 트라조돈 혈장 농도(peak trazodone plasma concentration)는 이들 참고 약제(reference product)의 혈장 농도보다 낮았다. 18명의 환자에서 측정된 평균 혈장 트라조돈 농도(mean plasma trazodone concentration)는 도 2에 도시된다. 이들 결과는 상기 제제가 대략 1시간 이내에 치료 혈장 농도(therapeutic plasma concentration)를 제공하고, 1 시간에서부터 24 시간까지 실질적으로 일정한 트라조돈 농도를 제공한다는 것을 지시한다. 24 시간 시점에 트라조돈 혈장 농도는 Desyrel의 TID 투여 및 TritticoAC의 BID 투여 이후에 혈장 농도와 유사하였다.
이들 생체내 실험 결과는 트라조돈 혈장 농도가 제제 1의 경구 투여후, 짧은 기간 이내에 허용가능 혈장 농도에 도달하고, 투여후 대략 1 시간에서부터 투여후 적어도 24 시간까지 상대적으로 일정한 수준으로 유지된다는 것을 증명한다.
실시예 2
표 2에 열거된 조성을 갖는 두 번째 서방형 300 ㎎ 트라조돈-함유 제제(제제 2)를 제조하였다.
제제 2
성분 정제(㎎) 정제%
CONTRAMID? 부형제 169 24.1
트라조돈 HCl 300 24.1
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 K100M 105 15.0
알긴산 105 15.0
세틸피리디늄 염화물 7 1.0
콜로이드성 이산화규소 3.5 0.5
스테아릴푸마르산나트륨 10.5 1.5
총합 700 100
제제 2의 시험관내 방출 동역학은 실시예 1에서 기술된 바와 같이 U.S.P. 패들 방법을 이용하여 측정하였다. 상기 제제는 대략 30% 이하의 활성 성분이 실험 시작후 1 시간 시점까지 방출되고, 대략 35% 내지 55%의 활성 성분이 6 시간 시점까지 방출되고, 대략 80% 이하의 활성 성분이 12 시간 시점까지 방출되고 및/또는 대략 80% 초과의 활성 성분이 24 시간 시점까지 방출되는 시험관내 방출 프로필(도 3)을 나타낸다.
제제 2 역시 생체내에서 평가하였다. 제제 2를 TritticoAC 및 Desyrel과 비교하여 획득된 결과는 실질적으로 동일하였다. 19명의 환자에서 측정된 평균 혈장 트라조돈 농도는 도 4에 도시된다. 제제 2의 투여후, 트라조돈 혈장 농도가 증가하여 대략 1시간 이내에 치료 농도를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이들 혈장 농도는 경구 투여후 대략 6시간 시점까지 증가하고, 이후 점진적으로 감소하였다. 1 시간과 24 시간 사이에, 제제 1에 의해 제공되는 트라조돈 혈장 농도는 제제 2에 의해 제공되는 트라조돈 혈장 농도보다 더욱 안정하였다.
실시예 3
표 3에 열거된 조성을 갖는 첫 번째 서방형 150 ㎎ 트라조돈-함유 제제(제제 3)를 제조하였다.
제제 3
성분 정제(㎎) 정제%
CONTRAMID? 부형제 252 46.8
트라조돈 HCl 150 27.8
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 K100M 126 23.4
콜로이드성 이산화규소 3 0.5
스테아릴푸마르산나트륨 8 1.5
총합 540 100
제제 3의 시험관내 방출 동역학은 실시예 1에서 기술된 바와 같이 U.S.P. 패들 방법을 이용하여 측정하였다. 상기 제제는 대략 30% 이하의 활성 성분이 실험 시작후 1 시간 시점까지 방출되고, 대략 40% 내지 60%의 활성 성분이 6 시간 시점까지 방출되고, 대략 80% 이하의 활성 성분이 12 시간 시점까지 방출되고 및/또는 대략 80% 초과의 활성 성분이 24 시간 시점까지 방출되는 시험관내 방출 프로필(도 5)을 나타낸다.
제제 3 역시 생체내에서 평가하였다. 18명의 환자에서 측정된 평균 혈장 트라조돈 농도는 도 6에 도시된다. 제제 3의 투여후, 트라조돈 혈장 농도는 신속하게 증가하여 대략 1 시간 이내에 치료 농도를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이들 결과는 1 시간에서부터 24 시간까지 실질적으로 일정한 트라조돈 농도를 지시한다. 제제 1에서처럼, 제제 3은 경구 투여후 1 시간과 24 시간 사이에 영차 방출 동역학(zero order release kinetics)을 나타내는 것으로 보인다.
비록 본 발명이 바람직한 구체예에 의해 예시되긴 했지만, 본 발명은 아래에 첨부된 특허청구범위에서 정의되는 본 발명의 기술적 사상과 범위를 벗어나지 않는 이들 구체예의 광범위한 개변을 포괄한다.

Claims (42)

  1. 일일 1회 경구 투여를 위한 서방형 제약학적 조성물(sustained release pharmaceutical composition)에 있어서, 상기 조성물은 중량으로 15% 내지 60%의 트라조돈 또는 트라조돈 염산염 및 중량으로 15% 내지 85%의 통제된 방출 부형제를 함유하고, 여기서 통제된 방출 부형제는 포유동물에 투여되는 경우에, 트라조돈 또는 트라조돈 염산염이 최초 투여후 최소한 1 시간에서부터 최소한 24 시간까지 효과적인 혈장 농도를 유지할 수 있도록 하고, 여기서 통제된 방출 부형제는 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함하고, 그리고 여기서 통제된 방출 부형제는 투여후 1 시간에서부터 24 시간까지 일정하게 유지되는 50 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖의 혈장 트라조돈 농도(plasma trazodone concentration)를 제공하는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 혈장 농도는 포유동물에서 우울증(depression)을 치료하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 혈장 농도는 포유동물에서 수면 장애(sleep disorder)를 치료하는데 효과적인 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 트라조돈 염산염을 함유하는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 청구항 4에 있어서, 150 ㎎의 트라조돈 염산염을 함유하는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 섭취후 1 시간 시점에 달성되는 혈장 트라조돈 농도는 150 ng/㎖ 내지 500 ng/㎖인 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  8. 청구항 4에 있어서, 300 ㎎의 트라조돈 염산염을 함유하는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 섭취후 1 시간 시점에 혈장 트라조돈 농도(plasma trazodone concentration)는 300 ng/㎖ 내지 1000 ng/㎖인 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 중량으로 20% 내지 50%의 트라조돈 또는 트라조돈 염산염 및 중량으로 20% 내지 50%의 통제된 방출 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 중량으로 35% 내지 50%의 트라조돈 또는 트라조돈 염산염 및 중량으로 15% 내지 50%의 통제된 방출 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 청구항 1에 있어서, 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 중량으로 65% 내지 75%의 아밀로오스를 포함하고, 옥시염화인(phosphorus oxychloride)으로 교차 연결되는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 하이드록시프로필(hydroxypropyl) 측쇄를 보유하는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 젤라틴화되는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  16. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 제약학적 첨가제를 더욱 함유하는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 제약학적 첨가제는 결합제, 용해제, 산성화제, 구멍 형성제, 윤활제, 활택제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서, 결합제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)인 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  19. 청구항 17에 있어서, 용해제는 포비돈(povidone) 또는 세틸피리디늄 염화물(cetylpyridinium chloride)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  20. 청구항 17에 있어서, 산성화제는 알긴산(alginic acid)인 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  21. 청구항 17에 있어서, 구멍 형성제는 수크로오스(sucrose)인 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  22. 청구항 17에 있어서, 윤활제는 스테아릴푸마르산나트륨(sodium stearyl fumarate)인 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  23. 청구항 17에 있어서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide)인 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  24. 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  25. 중량으로 20% 내지 50% 트라조돈 염산염; 중량으로 20% 내지 50% 교차-연결된 고아밀로오스 전분; 중량으로 10% 내지 25% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 중량으로 0% 내지 5% 세틸피리디늄 염화물; 중량으로 0% 내지 20% 알긴산; 중량으로 1% 내지 5% 스테아릴푸마르산나트륨; 중량으로 최대 1% 콜로이드성 이산화규소를 함유하는 서방형 제약학적 조성물.
  26. 청구항 1 또는 청구항 25에 있어서, 정제(tablet) 형태인 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  27. 청구항 26에 있어서, 정제는 캐플릿(caplet) 형태인 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  28. 청구항 27에 있어서, 캐플릿은 300 ㎎ 트라조돈을 함유하는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  29. 청구항 1 또는 청구항 25에 있어서, 취침시간(bedtime) 이전 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  30. 청구항 29에 있어서, 즉시 방출 트라조돈 조성물(immediate release trazodone composition)의 반복 투여와 비교하여, 경구 투여후 8 시간 시점에 환자에서 기면현상(drowsiness)을 유발하지 않는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  31. 중량으로 20% 내지 40%의 통제된 방출 부형제를 함유하는, 300 ㎎ 트라조돈 염산염의 일일 1회 경구 투여를 위한 단위 투약 서방형 제약학적 조성물(unit dose sustained release pharmaceutical composition)에 있어서, 상기 조성물은 경구 섭취되면, 24 시간에 걸쳐 투여되는 3개의 100 ㎎ 용량(strength) 트라조돈 염산염 정제의 상업적으로 가용한 일일 용량(daily dose)에 동등한 농도-시간 곡선 아래 면적(area under concentration-time curve)을 제공하고, 여기서 통제된 방출 부형제는 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함하고, 그리고 여기서 통제된 방출 부형제는 투여후 1 시간에서부터 24 시간까지 일정하게 유지되는 50 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖의 혈장 트라조돈 농도(plasma trazodone concentration)를 제공하는 것을 특징으로 하는 단위 투약 서방형 제약학적 조성물.
  32. 중량으로 30% 내지 50%의 통제된 방출 부형제를 함유하는, 150 ㎎ 트라조돈 염산염의 일일 1회 경구 투여를 위한 단위 투약 서방형 제약학적 조성물(unit dose sustained release pharmaceutical composition)에 있어서, 상기 조성물은 경구 섭취되면, 24 시간에 걸쳐 투여되는 3개의 50 ㎎ 용량(strength) 트라조돈 염산염 정제의 상업적으로 가용한 일일 용량(daily dose)에 동등한 농도-시간 곡선 아래 면적(area under concentration-time curve)을 제공하고, 여기서 통제된 방출 부형제는 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함하고, 그리고 여기서 통제된 방출 부형제는 투여후 1 시간에서부터 24 시간까지 일정하게 유지되는 50 ng/㎖ 내지 3000 ng/㎖의 혈장 트라조돈 농도(plasma trazodone concentration)를 제공하는 것을 특징으로 하는 단위 투약 서방형 제약학적 조성물.
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  39. 청구항 1, 청구항 25, 청구항 31과 청구항 32중 어느 한 항에 있어서, 우울증의 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  40. 청구항 1, 청구항 25, 청구항 31과 청구항 32중 어느 한 항에 있어서, 우울증의 치료를 위한 조성물의 제조에 이용되는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  41. 청구항 1, 청구항 25, 청구항 31과 청구항 32중 어느 한 항에 있어서, 수면 장애의 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
  42. 청구항 1, 청구항 25, 청구항 31과 청구항 32중 어느 한 항에 있어서, 수면 장애의 치료를 위한 조성물의 제조에 이용되는 것을 특징으로 하는 서방형 제약학적 조성물.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
NZ544826A (en) * 2003-07-25 2008-07-31 Warner Chilcott Co Inc A doxycycline metal complex in a solid dosage form
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
CN101128206A (zh) * 2005-01-21 2008-02-20 沃纳奇尔科特公司 固体剂型形式的四环素类金属络合物
UA94916C2 (ru) * 2005-09-09 2011-06-25 Лабофарм Инк. Композиция тразодона для введения один раз в день
ITMI20071603A1 (it) * 2007-08-03 2009-02-04 Acraf Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata
CN101801350A (zh) * 2007-08-13 2010-08-11 阿巴斯迪特宁医药有限公司 抗滥用药物、使用方法和制备方法
BRPI0818762B8 (pt) * 2007-10-16 2021-05-25 Chimigen Inc composição farmacêutica bicamada de liberação imediata e controlada contendo tramadol e acetaminofeno, e, uso de uma composição
CN101969930A (zh) 2007-12-17 2011-02-09 莱博法姆公司 防滥用控制释放制剂
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
JP5713911B2 (ja) * 2008-10-27 2015-05-07 アルザ・コーポレーシヨン 長期放出型経口アセトアミノフェン／トラマドール投与形態
CA2746888C (en) 2008-12-16 2015-05-12 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
KR101660555B1 (ko) * 2008-12-22 2016-09-27 노파르티스 아게 Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 요법
WO2012072665A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmaneuroboost N.V. Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors
US20120244362A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Pramanik Pranabes K Multi-layer sheet structure
CN102935074B (zh) * 2011-08-15 2015-04-22 成都康弘药业集团股份有限公司 一种盐酸曲唑酮渗透泵控释片
EP2581773A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-17 Astrium Limited Device with Quantum Well Layer
US9730885B2 (en) 2012-07-12 2017-08-15 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
HUE051406T2 (hu) 2012-11-14 2021-03-01 Grace W R & Co Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók
WO2014152296A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Mallinckrodt Llc Abuse deterrent solid dosage form for immediate release with functional score
CA2907428A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
WO2014167440A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-16 Wockhardt Limited Modified release pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or salts thereof
US9982027B2 (en) 2013-10-22 2018-05-29 Lubris Llc Control of rheological properties of mixed hyaluronate/lubricin solutions
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
CN104784738B (zh) * 2015-04-03 2016-12-07 四川大学 一种天然缓释多效医用海绵
HRP20211511T1 (hr) 2015-07-02 2021-12-24 Acerta Pharma B.V. Čvrsti oblici i formulacije (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-n-(piridin-2-il)benzamida
CN105748421B (zh) * 2016-03-24 2019-03-08 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种含盐酸曲唑酮的缓释片及其制备方法
CN105708796A (zh) * 2016-03-24 2016-06-29 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种含盐酸曲唑酮口服溶液的缓释制剂及其制备方法
GB2567493B (en) 2017-10-13 2019-12-18 Altus Formulation Inc Starch-based release modifying excipients and pharmaceutical compositions derived therefrom
JP7110366B2 (ja) 2017-11-01 2022-08-01 エッジモント・ファーマシューティカルズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー・トラスト ロラゼパムのアルコール耐性経口用医薬組成物
EP3501503A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-26 Cosmo Technologies Ltd. Solid delivery composition
RU2706700C1 (ru) * 2019-09-24 2019-11-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях
WO2021185804A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Grünenthal GmbH Scored tablet
US20230115209A1 (en) * 2020-03-20 2023-04-13 Orthogonal Thinker, Inc. Psilocybin and psilocin containing compositions and methods of using and making the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002043706A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Labopharm Inc. Prolamin-based sustained-release compositions and delayed-onset compositions

Family Cites Families (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US338109A (en) * 1886-03-16 Clothes-fork
US2987445A (en) 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
US3087860A (en) 1958-12-19 1963-04-30 Abbott Lab Method of prolonging release of drug from a precompressed solid carrier
US3336200A (en) * 1963-05-28 1967-08-15 Warner Lambert Pharmaceutical Tablet structure
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
GB1368574A (en) 1971-02-12 1974-10-02 Ives Lab Inc Divisible tablet
US4131675A (en) 1978-02-09 1978-12-26 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Use of combinations of L-DOPA with trazodone and L-DOPA with etoperidone in Parkinsonism
US4344554A (en) * 1978-10-02 1982-08-17 Xerox Corporation Stapling apparatus
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
US4465660A (en) 1981-04-01 1984-08-14 Mead Johnson & Company Sustained release tablet containing at least 95 percent theophylline
DE3314003A1 (de) 1983-04-18 1984-10-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung
US4824677A (en) 1986-12-18 1989-04-25 The Unjohn Company Grooved tablet for fractional dosing of sustained release medication
FR2618073B1 (fr) 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
US5004613A (en) * 1987-07-27 1991-04-02 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
US4820522A (en) 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
IT1233412B (it) 1987-12-02 1992-03-30 Acraf Uso del trazodone
US4938968A (en) 1988-07-26 1990-07-03 Norjec Development Associates, Inc. Controlled release indomethacin
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5603956A (en) * 1990-11-27 1997-02-18 Labopharm Inc. Cross-linked enzymatically controlled drug release
CA2041774C (en) 1990-11-27 1994-04-19 Mircea A. Mateescu Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds
SG80535A1 (en) 1991-09-06 2001-05-22 Mcneilab Inc Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
JPH0719339Y2 (ja) 1991-10-07 1995-05-10 東ポリ株式会社 線金衣服ハンガー
US5407686A (en) * 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
GB2284760B (en) 1993-11-23 1998-06-24 Euro Celtique Sa A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
FR2688422A1 (fr) 1992-03-11 1993-09-17 Coletica Microcapsules a parois en polysaccharides contenant des fonctions alcools primaires, et compositions en contenant.
US5292534A (en) 1992-03-25 1994-03-08 Valentine Enterprises, Inc. Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient
AU668198B2 (en) 1992-07-24 1996-04-26 Labopharm (Barbados) Limited Cross-linked polyhydroxylic material for enzymatically controlled drug release
SE9202250D0 (sv) * 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
IL103096A (en) * 1992-09-08 1996-12-05 Chemagis Ltd Process for purification 2 -]) Dimethylamino (methyl-1-) 3-methoxycinyl (cyclohexanol and its salts.
FR2698560B1 (fr) * 1992-11-30 1995-02-03 Virbac Laboratoires Principes actifs pulvérulents stabilisés, compositions les contenant, leur procédé d'obtention et leurs applications.
US5616343A (en) 1993-03-25 1997-04-01 Labopharm, Inc. Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
DE4315525B4 (de) 1993-05-10 2010-04-15 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zusammensetzung
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
KR100297175B1 (ko) 1993-08-24 2001-10-24 샬크비즈크 피이터 코르넬리스; 페트귄터 안과용렌즈
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
JPH0719339U (ja) * 1993-09-07 1995-04-07 武田薬品工業株式会社 分割錠剤
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5451409A (en) 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
ES2168290T3 (es) 1993-11-23 2002-06-16 Euro Celtique Sa Metodo para preparar una composicion de liberacion sostenida.
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5560331A (en) 1994-05-10 1996-10-01 Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha Cylinder head for engine
DE4423078B4 (de) 1994-07-01 2005-01-13 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
GB2290965A (en) 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
US6586006B2 (en) * 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
JP4072597B2 (ja) * 1994-12-27 2008-04-09 ナムローゼ・フェンノートシャップ・オルガノン 持続性製剤
US6156343A (en) * 1994-12-27 2000-12-05 Akzo Nobel N.V. Controlled release preparation
US5981592A (en) 1995-03-13 1999-11-09 Loma Linda University Medical Center Method and composition for treating cystic fibrosis
US6214331B1 (en) 1995-06-06 2001-04-10 C. R. Bard, Inc. Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained
DE19530575A1 (de) 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
GB9519363D0 (en) * 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
IL116281A (en) 1995-12-07 1999-06-20 Chemagis Ltd Process for the purification of (rr,ss)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol and its salts
IT1282650B1 (it) * 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
DE19607296A1 (de) * 1996-02-27 1997-08-28 Kodak Ag Heftvorrichtung zum Zusammenheften von Blättern
US5773031A (en) * 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
CA2173818A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose
IL119121A (en) 1996-08-22 2000-11-21 Chemagis Ltd Process for the purification of (RR-SS)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol hydrochloride
JPH1095801A (ja) * 1996-09-24 1998-04-14 Asahi Chem Ind Co Ltd 高成形性セルロース粉末
DE19640062B4 (de) 1996-09-28 2006-04-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Orale Zubereitung, enthaltend in einer in wässrigem Medium quellbaren Matrix wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff
US6190591B1 (en) 1996-10-28 2001-02-20 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of controlled release particles
US5879707A (en) * 1996-10-30 1999-03-09 Universite De Montreal Substituted amylose as a matrix for sustained drug release
ES2183223T5 (es) * 1996-12-18 2015-05-07 Bimeda Research & Development Limited Composición intramamaria para uso veterinario que no contiene agentes antiinflamatorios
US5807575A (en) 1997-02-14 1998-09-15 Rougier Inc. Manufacture of cross-linked amylose useful as a excipient for control release of active compounds
CN1251987A (zh) 1997-03-11 2000-05-03 达尔文发现有限公司 含有r－和s－对映体分离部分的剂型
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
BE1011045A3 (fr) * 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
WO1998052566A1 (en) 1997-05-21 1998-11-26 Warner-Lambert Company Non-sedating acrivastine preparation
ATE322892T1 (de) 1997-07-02 2006-04-15 Euro Celtique Sa Stabilisierte tramadol formulierungen mit verzögerter freisetzung
PT1003476E (pt) 1997-08-11 2005-05-31 Alza Corp Forma de dosagem de agente activo de libertacao prolongada adaptada para retencao gastrica
EP1330066A2 (de) * 1997-10-25 2003-07-23 Alcatel Entzerrerschaltung für digital übertragene Signale
FR2772615B1 (fr) 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
US5877351A (en) 1997-12-24 1999-03-02 Wyckoff Chemical Company, Inc. Preparation and purification process for 2- (dimethylamino) methyl!-1-(3-methoxphenyl)-cyclohexanol and its salts
WO1999038504A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 Sepracor Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
US6284273B1 (en) 1998-02-24 2001-09-04 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
RU2219924C2 (ru) * 1998-04-14 2003-12-27 Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн Способ лечения нейропсихиатрических расстройств
US6156342A (en) 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US6143325A (en) * 1998-06-05 2000-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Nefazodone dosage form
CA2335986A1 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Simeng Suy Use of tempo and tempo derivatives for inducing cell death
DE69940157D1 (en) 1998-07-10 2009-02-05 U S Medical Res Inst Of Infect Anthrax-impfstoff
DE19840152A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Dresden Arzneimittel Calciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
PL348808A1 (en) 1998-11-02 2002-06-17 Ortho Mcneil Pharm Inc Analgesic regimen
US6245387B1 (en) * 1998-11-03 2001-06-12 Diamon-Fusion International, Inc. Capped silicone film and method of manufacture thereof
AU1400100A (en) 1998-12-02 2000-06-19 Darwin Discovery Limited Therapeutic product and its use
US6129205A (en) 1998-12-09 2000-10-10 Ashworth Bros. Inc. Variable loop count conveyor belt
US6498196B1 (en) 1998-12-22 2002-12-24 Edward Roberts Compounds useful in pain management
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
PE20001396A1 (es) 1999-01-18 2000-12-23 Gruenenthal Chemie Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista
DE19901686A1 (de) 1999-01-18 2000-07-20 Gruenenthal Gmbh Retardierte Tramadolzubereitungen mit einem lagerstabilen Freisetzungsprofil und Verfahren zu deren Herstellung
DE19901687B4 (de) 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US7450229B2 (en) * 1999-01-25 2008-11-11 Amnis Corporation Methods for analyzing inter-cellular phenomena
WO2000044353A1 (de) 1999-01-29 2000-08-03 Losan Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzungen
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19927688A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
DE19940944B4 (de) 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
JP2003508430A (ja) 1999-08-31 2003-03-04 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング トラマドールサッカリナートを含有する徐放性投薬形
DE10023699A1 (de) 1999-08-31 2001-04-19 Gruenenthal Gmbh Retardierte Darreichungsform enthaltend Tramadolsaccharinat
DE19940740A1 (de) 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE19947747A1 (de) 1999-10-05 2001-04-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-Tramadol, O-Demethyltramadol bzw. (+)-O-Demethyltramadol zur Therapie der Harninkontinenz
PE20010623A1 (es) 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
US6339105B1 (en) * 1999-10-12 2002-01-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Analgesic regimen
AU2276801A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
US6211229B1 (en) * 2000-02-17 2001-04-03 Neil B. Kavey Treatment of transient and short term insomnia
US6645537B2 (en) 2000-02-18 2003-11-11 Keurig, Incorporated Beverage filter cartridge
US6326404B1 (en) 2000-02-21 2001-12-04 Gruenenthal Gmbh Use of O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol
GB0007419D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Gmbh Composition
DE10014588A1 (de) * 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
GB0009522D0 (en) 2000-04-19 2000-06-07 Smithkline Beecham Plc Composition
US6955821B2 (en) 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
JP2001353519A (ja) * 2000-06-14 2001-12-25 Suncall Corp 二重構造クラッドパイプ及びその製造方法
DE10029201A1 (de) * 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
ATE274906T1 (de) 2000-09-22 2004-09-15 Smb Technology Oral anzuwendende tramadolhaltige teilchen zur einmal täglichen verabreichung
CN100518827C (zh) 2000-10-30 2009-07-29 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US6287599B1 (en) 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
CA2403670C (en) 2001-01-31 2010-02-09 Rohm Gmbh & Co. Kg Multiparticulate drug form comprising at least two differently coated pellet forms
US20020165246A1 (en) 2001-03-05 2002-11-07 Andrew Holman Administration of sleep restorative agents
US6806293B1 (en) 2001-03-12 2004-10-19 Darley Pharmaceuticals Ltd Use of pheromone compounds having MAP kinase modulating activity
US7858118B2 (en) 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
US6659373B1 (en) 2001-05-30 2003-12-09 L. R. Nelson One touch actuated valve
US6968551B2 (en) 2001-06-11 2005-11-22 John Hediger System and user interface for generation and processing of software application installation instructions
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030092724A1 (en) * 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
AU2002351798A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-12 Labopharm Inc. Methods and dosage forms for improving the bioavailability of therapeutic agents
US6863901B2 (en) * 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
AU2003210598A1 (en) 2002-01-18 2003-09-04 Hypnion Inc Treatment of sleep disorders using sleep target modulators
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
ES2627842T3 (es) 2002-02-21 2017-07-31 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.À.R.L. Formas de dosificación de liberación controlada
RU2336864C2 (ru) 2002-03-22 2008-10-27 Цилаг Аг Лекарственные формы трамадола замедленного высвобождения
WO2003099265A2 (de) * 2002-05-24 2003-12-04 Coester Carl-Fr Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung
US7562089B2 (en) * 2002-06-26 2009-07-14 Seagate Technology Llc Systems and methods for storing information to allow users to manage files
FR2841717B1 (fr) 2002-06-28 2004-09-10 Bouygues Telecom Sa Procede de saisie de messages
EP1555022B1 (en) 2002-09-21 2008-02-20 Shuyi Zhang Sustained release formulation of acetaminophen and tramadol
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
KR20050083816A (ko) * 2002-10-25 2005-08-26 라보팜 인코포레이트 24시간 효능의 서방 트라마돌 조성물
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
RU2333745C2 (ru) * 2002-10-25 2008-09-20 Лабофарм Инк. Композиции с контролируемым высвобождением
US6669929B1 (en) 2002-12-30 2003-12-30 Colgate Palmolive Company Dentifrice containing functional film flakes
US7413749B2 (en) 2003-03-11 2008-08-19 Purdue Pharma L.P. Titration dosing regimen for controlled release tramadol
WO2004082684A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Acorda Therapeutics Stable oral formulations of aminopyridines and uses thereof
US20060172006A1 (en) 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
CN1926728A (zh) 2004-01-07 2007-03-07 光谱物理学公司 工业用直接二极管泵浦超快速放大器系统
AU2005307772B2 (en) 2004-11-16 2010-06-10 Limerick Biopharma, Inc. Methods and compositions for treating pain
US20080096872A1 (en) 2004-12-22 2008-04-24 Friedman Robert S Composition for Treatment of Pain Specification
US20060228413A1 (en) 2005-02-28 2006-10-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Controlled release venlafaxine formulations
DK1931315T3 (da) * 2005-08-24 2014-01-20 Endo Pharmaceuticals Inc Depotformuleringer af nalbufin
UA94916C2 (ru) 2005-09-09 2011-06-25 Лабофарм Инк. Композиция тразодона для введения один раз в день
US20070237816A1 (en) 2006-04-06 2007-10-11 David Finkelstein Acetaminophen formulation for joint pain relief
FR2928836B1 (fr) 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
AU2009282376A1 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Pharmaceutical compositions configured to deter dosage form splitting

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002043706A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Labopharm Inc. Prolamin-based sustained-release compositions and delayed-onset compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Controlled Release, 53(1-3), 1998, pp.225-234

Also Published As

Publication number Publication date
DK1940467T3 (da) 2017-02-13
NO20081731L (no) 2008-04-07
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