DE4315525B4 - Pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

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Abstract

Präparat mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, welches Tramadol-Hydrochlorid enthält, das sich zur Verabreichung bei gemäßigten bis schweren Schmerzen bis zu alle 24 Stunden eignet, wobei
das Präparat das Tramadol-Hydrochlorid in einer Retardierungsmatrix umfasst, die Materialien, ausgewählt aus
a) hydrophilen oder hydrophoben Polymeren,
b) verdaubaren, langkettigen substitutierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffen und
c) Polyalkylenglykolen
enthält,
so dass die in vitro Auflösungsrate des erfindungsgemäßen Tramadol-Hydrochlorid Präparates durch die USP „Paddle” Methode (wie in der US Pharmaceopoeia XXII, 1985 beschrieben) bei 100 UPM in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37°C und unter Verwendung von UV Messung bei 270 nm:
nach 1 Stunde 5–50 Gew.-%,
nach 2 Stunden 10–75 Gew.-%,
nach 4 Stunden 20–95 Gew.-%,
nach 8 Stunden 40–100 Gew.-%,
nach 12 Stunden über 50 Gew.-%,
nach 18 Stunden über 70 Gew.-%,
nach 24 Stunden über 80 Gew.-% ist.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Präparat mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung das Tramadol-Hydrochlorid enthält.
  • Tramadol, welches den chemischen Namen 2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol hat, ist ein oral wirksames Opiatschmerzmittel. Seit vielen Jahren sind Präparate mit üblicher Freisetzung in der Form von Kapseln, Tropfen und Suppositorien im Handel erhältlich, welche Tramadol oder, spezifischer dessen Hydrochloridsalz, enthalten und zur Verwendung bei der Behandlung von gemäßigten bis schweren Schmerzen bestimmt sind. Trotz dieser lang dauernden Ver wendung sind Präparate mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, die als aktiven Wirkstoff Tramadol enthalten, bisher im Stand der Technik nicht beschrieben worden.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein orales Tramadolpräparat mit verzögerter Freisetzung anzugeben, das sich zur Verabreichung bei der Schmerzbekämpfung wenigstens alle 12 Stunden (d. h. bis zu alle 24 Stunden) eignet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt dazu ein Präparat gemäß Anspruch 1 bereit.
  • Ein Präparat mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein solches, das eine langsame Freisetzung eines Wirkstoffes über einen verlängerten Zeitraum bewirkt und dadurch die Dauer der Wirkung des Wirkstoffes gegenüber derjenigen verlängert, die bei herkömmlichen Verabreichungsformen erreicht wird. Erfindungsgemäß erhält ein solches Präparat eine Wirkstoffkonzentration im Blut innerhalb des therapeutischen Bereiches bis zu alle 24 Stunden aufrecht.
  • Das erfindungsgemäße Präparat mit verzögerter Freisetzung enthält eine analgetisch wirksame Menge von Tramadol-HCl, üblicherweise im Bereich von zwischen 50 und 400 mg und spezifisch zwischen 100 und 400 mg (berechnet als Tramadolhydrochlorid).
  • Die Erfinder haben gefunden, daß zur Ermöglichung der kontrollierten Freisetzung von Tramadol über einen wenigstens 12 Stunden umfassenden Zeitraum nach der oralen Verabreichung die in vivo-Absorptionsrate vorzugsweise einer Freisetzung von zwischen 21 und 27 Gew.-% Tramadol nach 1 Stunde, zwischen 32 und 60 Gew.-% Tramadol nach 2 Stunden, zwischen 40 und 80 Gew.-% Tramadol nach 3 Stunden und zwischen 62 und 91 Gew.-% Tramadol nach 6 Stunden entspricht.
  • Weiterhin wird bevorzugt, daß 8 Stunden nach der oralen Verabreichung zwischen 70 und 95 Gew.-% Tramadol in vivo absorbiert sind, daß nach 10 Stunden zwischen 77 und 97 Gew.-% Tramadol absorbiert sind und daß nach 12 Stunden zwichen 80 und 100 Gew.-% Tramadol absorbiert sind.
  • Die in vivo-Absorptionsrate wird bestimmt auf der Grundlage von Messungen der Entwicklung der Plasmakonzentration mit der Zeit, gemäß dem Deconvolutions-Verfahren. Als Gewichtungsfunktion wurde ein Tramadol-Tropfpräparat mit herkömmlicher Freisetzung (Tramal (Wz von Grünenthal)) verwendet und die Eliminierungshalbzeit des Tramadols mit 7, 8 Stunden angenommen.
  • Erfindungsgemäß ist die Auflösungsrate in vitro bei dem erfindungsgemäßen Präparat mit verzögerter Freisetzung bestimmt durch die USP ”Paddle”-Methode bei 100 Upm in 900 ml 0,1 n Salzsäure bei 37°C und unter Verwendung von UV-Messung bei 270 nm zwischen 5 und 50 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 1 Stunde, zwischen 10 und 75 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 2 Stunden, zwischen 20 und 95 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 4 Stunden, zwischen 40 und 100 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 8 Stunden, über 50 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 12 Stunden, über 70 Gew.-%, freigesetzt nach 18 Stunden und über 80 Gew.-% Tramadol, freigesetzt nach 24 Stunden. Die USP ”Paddle”-Methode ist die in der US Pharmaceopoeia XXII (1985) beschriebene.
  • Das erfindungsgemäße Präparat mit verzögerter Freisetzung kann beispielsweise als Granulat, Spheroide oder pelletiert, in Form von Kapseln, Tabletten, Suspensionen mit verzögerter Freisetzung oder irgendeiner anderen geeigneten Form vorgelegt werden. Vorzugsweise hat das Präparat mit verzögerter Freisetzung die Tablettenform.
  • Der Wirkstoff ist in dem erfindungsgemäßen Präparat in eine Retardierungs-Matrix eingebunden. Dabei kann es sich um irgendeine Matrix handeln, die eine verzögerte Freisetzung von Tramadol über einen Zeitraum von wenigstens 12 Stunden bewirkt und die in vitro-Auflösungsraten und in vivo-Absorptionsraten von Tramadol in den vorstehend angegebenen Bereichsgrenzen bewirkt.
  • Geeignete Materialien zur Anwendung in einer Retardierungsmatrix umfassen erfindungsgemäß:
    • (a) Hydrophile oder hydrophobe Polymere wie Gummis, Celluloseether, Acrylharze und von Eiweißen abgeleitete Substanzen. Von diesen Polymeren werden die Cellulosether, insbesondere Alkylcellulosen, bevorzugt. Das Präparat kann üblicherweise zwischen 1 und 80 Gew.-% eines oder mehrerer hydrophiler oder hydrophober Polymeren umfassen.
    • (b) Verdaubare langkettige (C8 bis C50, insbesondere C12 bis C40) substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäure glycerinester, mineralische und pflanzliche Öle und Wachse. Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt zwischen 25 und 90°C werden bevorzugt. Von diesen langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialien werden Fettalkohole (aliphatisch) bevorzugt. Das Präparat kann üblicherweise bis zu 60 Gew.-% wenigstens eines verdaubaren langkettigen Kohlenwasserstoffs enthalten.
    • (c) Polyalkylenglykole. Das Präparat kann geeigneter Weise bis zu 60 Gew.-% eines oder mehrerer Polyalkylenglykole enthalten.
  • Eine besonders geeignete Retardierungsmatrix umfaßt eine oder mehrere Alkylcellulosen und einen oder mehrere aliphatische C12 bis C36 Alkohole. Die Alkylcellulose ist vorzugsweise eine C1-6-Alkylcellulose, insbesondere Ethylcellulose. Das erfindungsgemäße Präparat mit verzögerter Freisetzung enthält vorzugsweise zwischen 1 und 20 Gew.-%, insbesondere zwischen 2 und 15 Gew.-% einer oder mehrerer Alkylcellulosen.
  • Der aliphatische Alkohol kann geeigneter Weise Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein, ist aber vorzugsweise Cetylalkohol oder insbesondere bevorzugt Cetostearylalkohol. Das Präparat mit verzögerter Freisetzung enthält geeigneter Weise zwischen 5 und 30 Gew.-% aliphatischen Alkohol, insbesondere zwischen 10 und 25 Gew.-% aliphatischen Alkohol.
  • Wahlweise kann die Retardierungsmatrix weiterhin andere pharmazeutisch geeignete Inhaltsstoffe umfassen, die in der pharmazeutischen Technik üblich sind, wie beispielsweise Verdünner, Gleitmittel, Bindemittel, Granulierhilfen, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, oberflächenaktive Substanzen, Substanzen zur pH-Einstellung, Antihaftmittel und Gleitmittel, beispielsweise Dibutylsebacat, Ammoniumhydroxid, Ölsäure und kolloidale Kieselsäure.
  • Das erfindungsgemäße Präparat mit verzögerter Freisetzung kann in herkömmlicher Weise oberflächenbeschichtet sein, wobei ein beliebiges Oberflächenbeschichtungsmaterial verwendet wird, wie es in der pharmazeutischen Technik üblich ist. Bevorzugt werden wäßrige Oberflächenbeschichtungsmaterialien.
  • Unter einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Präparates mit verzögerter Freisetzung bereit, welches den Einbau von Tramadol oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in eine Retardierungsmatrix umfaßt, beispielsweise durch
    • (a) Granulieren einer Mischung, die Tramadol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und eine oder mehrere Alkylcellulosen enthält,
    • (b) Mischung der Alkylcellulose-haltigen Granulen mit einem oder mehreren aliphatischen C12 bis C36 Alkoholen und wahlweise
    • (c) Formen und Komprimieren der Granulen und ggf. deren Filmbeschichtung; oder aber
    • (a) Granulieren einer Mischung, die Tramadol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie Lactose und eine oder mehrere Alkylcellulosen enthält mit einem oder mehreren aliphatischen C12 bis C36 Alkoholen und wahlweise
    • (b) Formen und Komprimieren der Granulen sowie ggf. deren Filmbeschichtung.
  • Zum besseren Verständnis der Erfindung werden, ausschließlich zur Veranschaulichung, die folgenden Ausführungsbeispiele angeführt.
  • Beispiel 1
  • Tabletten mit der folgenden Formulierung wurden hergestellt:
    mg/Tablette
    Tramadol-Hydrochlorid 100
    Lactose Ph. Eur. 68,0
    Ethylcellulose (Surelease, Wz, 25% Feststoffe) 15
    Gereinigtes Wasser Ph. Eur. 13,3*
    Cetostearylalkohol Ph. Eur. (Dehydag-Wachs 0) 42,00
    Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00
    Gereinigter Talk Ph. Eur. 3,00
    230,00
  • Tramadol-Hydrochlorid (100 mg) und Lactose (68 mg) wurden granuliert, in einen Fließbettgranulator überführt und mit Ethylcellulose (15 mg) und Wasser besprüht. Die Granulen wurden dann bei 60°C getrocknet und durch ein 1 mm Sieb gegeben.
  • Zu den warmen, Tramadol enthaltenden Granulen wurde geschmolzener Cetostearylalkohol (42 mg) zugesetzt und das Ganze durchgreifend vermischt. Danach wurden die Granulen abgekühlt und durch ein 1,6 mm Sieb gesiebt. Gereinigter Talk und Magnesiumstearat wurden zugesetzt und mit den Granulen vermischt. Nachfolgend wurden die Granulen zu Tabletten verpreßt.
  • Die Tabletten wurden mit einer Filmbeschichtung überzogen, deren Formulierung nachstehend angegeben ist.
    Hydroxypropylmethylcellulose Ph. Eur. 15 cps (Methocel (Wz) E15) 0,770
    Hydroxypropylmethylcellulose Ph. Eur. 5 cps (Methocel (Wz) E5) 3,87
    Opaspray M-1-7111B (33% Feststoffe) 2,57
    Polyethylenglykol 400 USNF 0,520
    Gereinigter Talk Ph. Eur. 0,270
    Gereinigtes Wasser Ph. Eur. 55,52*
    • * Bei der Verarbeitung entfernt
  • Beispiel 2
  • Tabletten mit der folgenden Formulierung wurden hergestellt:
    mg/Tablette
    Tramadol-Hydrochlorid 100,0
    Lactose Ph. Eur. 58,0
    Ethylcellulose USNF (Ethocel (Wz) 45 CP) 15,0
    Cetostearylalkohol Ph. Eur. (Dehydag-Wachs 0) 52,0
    Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00
    Gereinigter Talk Ph. Eur. 3,00
  • Ein Gemisch von Tramadol-Hydrochlorid (100 mg), Lactose (58 mg) und Ethylcellulose (15 mg) wurde granuliert, unter Zufügung von geschmolzenem Cetostearylalkohol (52 mg), und das Ganze wurde durchgreifend vermischt. Die Granulen wurden abgekühlt und durch ein 1,6 mm Sieb gesiebt. Gereinigter Talk und Magnesiumstearat wurden zugefügt und mit den Granulen vermischt. Die Granulen wurden dann zu Tabletten verpreßt, die mit einer Filmbeschichtung der im Beispiel 1 angegebenen Formulierung beschichtet wurden.
  • Beispiel 3
  • Filmbeschichtete Tabletten wurden gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt und hatten die folgende Formulierung:
    mg/Tablette
    Tramadol-Hydrochlorid 100,00
    Lactose Ph. Eur. 70,50
    Hydroxyethylcellulose Ph. Eur. 12,50
    Cetostearylalkohol Ph. Eur. 42,00
    Magnesiumstearat Ph. Eur. 2,00
    Gereinigter Talk Ph. Eur. 3,00
  • Studien zur in vitro-Auflösung
  • Studien zur in vitro-Auflösung wurden mit Tabletten durchgeführt, die wie oben beschrieben, hergestellt waren.
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Freigesetztes Tramadol in Gew.-%
    Zeit (Stunden) Beispiel 1 Beispiel 2* Beispiel 3
    1 39 35 43
    2 52 47 60
    4 67 62 84
    8 82 78 97
    12 90 86 -
    • * Gemessen am Tablettenkern

Claims (1)

  1. Präparat mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung, welches Tramadol-Hydrochlorid enthält, das sich zur Verabreichung bei gemäßigten bis schweren Schmerzen bis zu alle 24 Stunden eignet, wobei das Präparat das Tramadol-Hydrochlorid in einer Retardierungsmatrix umfasst, die Materialien, ausgewählt aus a) hydrophilen oder hydrophoben Polymeren, b) verdaubaren, langkettigen substitutierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffen und c) Polyalkylenglykolen enthält, so dass die in vitro Auflösungsrate des erfindungsgemäßen Tramadol-Hydrochlorid Präparates durch die USP „Paddle” Methode (wie in der US Pharmaceopoeia XXII, 1985 beschrieben) bei 100 UPM in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37°C und unter Verwendung von UV Messung bei 270 nm: nach 1 Stunde 5–50 Gew.-%, nach 2 Stunden 10–75 Gew.-%, nach 4 Stunden 20–95 Gew.-%, nach 8 Stunden 40–100 Gew.-%, nach 12 Stunden über 50 Gew.-%, nach 18 Stunden über 70 Gew.-%, nach 24 Stunden über 80 Gew.-% ist.
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