FI121565B - Menetelmä hallitusti tramadolia vapauttavan valmisteen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä hallitusti tramadolia vapauttavan valmisteen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI121565B
FI121565B FI20030560A FI20030560A FI121565B FI 121565 B FI121565 B FI 121565B FI 20030560 A FI20030560 A FI 20030560A FI 20030560 A FI20030560 A FI 20030560A FI 121565 B FI121565 B FI 121565B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
tramadol
hours
preparation
alcohol
process according
Prior art date
Application number
FI20030560A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20030560A (fi
Inventor
Stewart Thomas Leslie
Ronald Brown Miller
Derek Allan Prater
Kevin John Smith
Sandra Therese Antoinette Malkowska
Walter Wimmer
Horst Winkler
Udo Hahn
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27435744&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI121565(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4315525A external-priority patent/DE4315525B4/de
Priority claimed from GB9324045A external-priority patent/GB2284760B/en
Priority claimed from GB9404544A external-priority patent/GB9404544D0/en
Priority claimed from GB9404928A external-priority patent/GB2287880A/en
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of FI20030560A publication Critical patent/FI20030560A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI121565B publication Critical patent/FI121565B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Description

Menetelmä hallitusti tramadolia vapauttavan valmisteen valmistamiseksi Förfarande för att tillverka ett preparat som frigör kontrollerat tramadolin Tämä hakemus on jakamalla erotettu hakemus hakemuksesta nro 942092. Tämä 5 jakamalla erotetun hakemuksen vaatimukset vastaavat Eurooppa-patenttihakemuksen nro 96101147.5 vaatimuksia, joka hakemus erotettiin jakamalla Eurooppa-patenttihakemuksesta nro 95114527.5.
Oheisen keksinnön kohteena on suun kautta annettavaksi tarkoitettu, hallitusti 10 vapauttava valmiste, menetelmät sen valmistamiseksi ja lääketieteelliset sovellutukset. Keksintö kohdistuu erityisesti hallitusti vapauttavaan valmisteeseen, joka käsittää tramadolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Tramadoli, jonka kemiallinen nimi on (±)-trans-2-[(dimetyyliamino)metyyli]-l-(3-15 metoksifenyyli)-sykloheksanoli, on suun kautta annettuna aktiivinen, kipua poistava opioidi. Tavanomaisella tavalla vapauttavia, kapseleina, tippoina ja suppoina olevia, tramadolia tai erityisemmin sen hydrokloridisuolaa sisältäviä valmisteita on ollut kaupallisesti saatavilla jo useiden vuosien ajan kohtuullisen tai voimakkaan kivun hoitamiseksi. Tramadolia ei kuitenkaan vapaudu hallitulla tavalla 20 tällaisista valmisteista. Lisäksi huolimatta siitä, että tramadolia on jo käytetty kauan, trmadolia sisältäviä, suun kautta annettavia ja hallitusti vapauttavia valmisteita ei ole tähän mennessä edes kuvattu alan kirjallisuudessa.
Oheisen keksinnön tavoitteena on saada aikaan tramadolia hallitusti vapauttava 25 valmiste, joka soveltuu vähintään 12-tuntiseen (esim. jopa 24-tuntiseen antamiseen) kivun hoitamista varten.
Näin ollen oheisessa keksinnössä saadaan aikaan suun kautta annettava, hallitusti vapauttava valmiste, joka sisältää tramadolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä-30 vää suolaa.
2
Oheisen keksinnön mukaista käyttöä ajatellen tramadolin sopivia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat alalla yleisesti tunnetut suolat kuten farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Erityisen edullinen on hydrokloridisuola.
$
Oheisen keksinnön mukainen, hallitusti vapauttava valmiste on sellainen, joka vapauttaa lääkeainetta hitaasti pitkän ajanjakson ajan siten, että lääkeaineen vaikutuksen kesto saadaan pitemmäksi kuin tavanomaisella tavalla vapauttavan valmisteen tapauksessa, Edullisessa tapauksessa tällainen valmiste säilyttää lääkeaineen 10 pitoisuuden veressä hoitavalla alueella 12 tunnin ajan tai kauemmin.
Kuten oheiset keksijät ovat todenneet, jotta tramadoli saataisiin vapautumaan hallitulla tavalla valmisteesta vähintään 12 tumiin ajan sen jälkeen, kun valmistetta on annettu suun kautta, niin tällöin htiAuim -vapautumisnopeuden tulisi vastata 15 edullisesti tramadolin seuraavanlaista prosentuaalista vapautumista: TAULUKKO 1 ~~J ™ AIKA (H) VAPAUTuFuT MÄÄ 1 <L5Ö 2 (Ö75 ~~ 4 T95 ' 8 10-100 ~~ 12 20-100 “ 16 30-100 24 50-400 36 >80 " ’
Erään toisen edullisen valmisteen, joka. soveltuu erityisen hyvin kaksi kertaa vuorokaudessa tapahtuvaan antamiseen, injviiiö -vapautumisnopeus vastaa trama- V 20 dolin seuraavanlaista prosentuaalista vapautumista: 3
I TAULUKKO 2 I
C AIKA (II) VAPAUTUNUT MÄÄrX% ] f 1 20-50 2 "40-75 4 60-95 8 80-100 12 ’ .........90-100 ~ ............................—...................................... I ....... —
Edelleen erään muun edullisen valmisteen, joka soveltuu erityisen hyvin kerran vuorokaudessa tapahtuvaan antamiseen, in.........y„ilm -vapautumisnopeus vastaa 5 tramadolin seuraavanlaista prosentuaalista vapautumista: taulukko! AIKA (H) VAPAUTUNUT MÄÄRÄ, % 1 0-50 2 0-75 ~~ 4 30-95 8 35-100 12 55-100 16 70-100 24 >90
Vieläkin erään muun edullisen, oheisen keksinnön mukaisen valmisteen, joka soveltuu samoin erityisen hyvin kerran vuorokaudessa tapahtuvaan antamiseen, in 10 vitm -vapautumisnopeus vastaa tramadolin seuraavanlaista prosentuaalista vapautu mi,st a: 4 TAULUKKO 4 I AIKA (H) Γ VAPAUTUNUT MÄÄRÄ, % 1 0-30 ' 2 0-40 4~ 3~55 “ 8 10-65 12 20-75 16 30-88 ” 36 >80
Edullisemmin, kerran vuorokaudessa anneltavan valmisteen in........vitro - vapautumisnopeus on olennaisesti seuraava: 5 TAULUKKO“ AIKA (II) VAPAUTUNUT TRAMADOLI, % T~ 10-30 2 " " ~ 17-37 4 27-47 - 12 49-69 _ — ~~ 57-77
Eräs muu edullinen, keksinnön mukaisen, kahdesti vuorokaudessa annettavan, hallitusti vapauttavan valmisteen vapauttamista kuvaava in—\dlm -10 liukenemisnopeus on 5-50 paino-% vapautunutta tramadolia 1 tumiin kuluttua, 10-75 paino-% vapautunutta tramadolia 2 tunnin kuluttua, 20-95 paino-% vapautu- 5 nutta tramadolia 4 tunnin kuluttua, 40-100 paino-% vapautunutta tramadol ia 8 tunnin kuluttua, enemmän kuin 50 % vapautunutta tramadolia 12 tunnin, kuluttua, enemmän kuin 70 paino-% vapautunutta tramadolia 18 tunnin kuluttua ja enemmän kuin 80 paino-% vapautunutta tramadolia 24 tunnin kuluttua.
5
Edelleen, kahdesti vuorokaudessa annettavan, hallitusti vapauttavan valmisteen tapauksessa on edullista, että 8 tunnin kuluttua suun kautta tapahtuneen antamisen jälkeen 70-95 paino-% tramadolista on imeytynyt in vivo, 77-97 p-% tramadolista on imeytynyt 10 tunnin kuluttua ja 80-100 p-% tramadolista on imeytynyt 12 10 tunnin kuluttua.
Oheisen keksinnön mukaisen, kahdesti vuorokaudessa annettavan valmisteen t„,iix voi olla 1,5-8 tuntia, edullisesti 2-7 tuntia ja sen Wsi>~arvo on alueella 7-16 tuntia.
15 Oheisen keksinnön mukaisen, yhden kerran vuorokaudessa annettavan valmisteen tniax voi olla 3-6 tuntia, edullisesti 4-5 tuntia ja sen Wso-arvo on alueella 10-33 tuntia.
Wso-parämein määrittää plasmaprofiiiin leveyden arvolla 50 % Cm:,x, eli sen 20 ajanjakson pituuden, jonka ajanjakson aikana pitoisuus plasmassa on yhtäsuuri tai suurempi kuin 50 % suurimmasta pitoisuudesta. Tämä parametri määritetään havaituista tuloksista lineaarisesti interpoloimalla, ja se kuvaa aikaeroa plasma-profiilissa ensimmäisen (tai ainoan) nousevan osan leikkauspisteen ja viimeisen (tai ainoan) laskevan osan leikkauspisteen välillä.
25
Mikäli toisin ei ole mainittu, ohessa mainitut in_yitm -vapautumisnopeudet on saatu, mittaamalla Ph. Eur. Paddle -menetelmällä, nopeudella 100 lderr./min, 900 mkssa 0,1 N kloorivetyhappoa 37 °C:ssa, käyttäen UV-ilmaisua aallonpituudella 270 nm.
30
Oheisen keksinnön mukainen, hallitusti vapauttava valmiste sisältää edullisesti 6 kivun poistamisen kannalta tehokkaan määrän tramadolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, tavanomaisesti 50-800 mg, erityisesti 100, 200, 300, 400-600 mg (tramadolihydroldoridina laskien) yhtä yksikköannosta kohden.
5 Oheisen keksinnön mukainen, hallitusti vapauttava valmiste voi olla esimerkiksi rakeina, pieninä palloina, pelletteinä, moninkertaisina hiukkasina, kapseleina, tabletteina, pusseina, hallitusti vapauttavina suspensioina tai missä tahansa muussa sopivassa annostelumuodossa, joka sisältää tällaisia rakeita, pallosia, pellettejä tai moninkertaisia hiukkasia, 10
Keksinnön mukaisen valmisteen sisältämä aktiivinen aine voidaan sisällyttää sopivasti matriisiin. Matriisi voi olla mikä tahansa sellainen matriisi, joka vapauttaa tramadolia hallitusti vähintään 12 tunnin pituisen ajanjakson ajan, ja jolla päästään tramadolin edellä mainituilla alueilla oleviin ijuritm -liukenemisnopeuk-15 siin ja in_vivn -imeytymisnopeuksiin. Tämä matriisi on edullisesti hallitusti vapauttava matriisi. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää normaalilla tavalla vapauttavia matriiseja, joissa olevan pinnoitteen avulla päästään aktiivisen aineosan hallittuun vapautumiseen.
20 Sopivista aineista, joita voidaan sisällyttää hallitusti vapauttavaan matriisiin, voidaan mainita: (a) Hydrofiiliset tai hydrofobiset polymeerit kuten kumit, selluioosaeetterit, akryylihartsit ja proteiineista saadut materiaalit. Näistä polymeereistä edullisia 25 ovat selluioosaeetterit, erityisesti alkyyl [selluloosat. Valmiste voi sisältää tarkoituksenmukaisesti 1-80 p-% yhtä tai useampaa hydro fiilistä tai hydrofobista polymeeriä.
(b) Ruuansulatuskanavassa sulavat, pitkäketjuiset (Cs-Cso, erityisesti C12-G10) 30 substituoituneet tai substituoitumattomat hiilivedyt, kuten rasvahapot, rasva- alkoholit, rasvahappojen glyseryyliesterit, mineraali-ja kasviöljyt ja vahat. Edulli- 7 siä ovat hiilivedyt, joiden sulamispiste on 25-90 °C. Näistä pitkäketjuisista hiilivetyni ateria ai eista edullisia ovat (alifaattiselj rasva-alkoholit. Valmiste voi sisältää tarkoituksenmukaisesti jopa 60 paino-% vähintään yhtä ruuansulatuskanavassa sulavaa pitkäketjuista hiilivetyä.
5 (c) Polyalkyleeniglykolit. Valmiste voi sisältää sopivasti jopa 60 paino-% yhtä tai useampaa polyalkyleeniglykolia.
Eräs erityisen sopiva, hallitusti vapauttava matriisi käsittää yhtä tai useampaa 10 alkyyliselluloosaa ja yhtä tai useampaa C^-Cud-alifaattista alkoholia. Tämä alkyy- iiselluloosa on edullisesti Ci-Cö-alkyyliselluloosa, erityisesti etyyliselluloosa. Oheisen keksinnön mukainen, hallitusti vapauttava valmiste sisältää edullisesti 1-20 paino-%), erityisesti 2-15 paino-% yhtä tai useampaa alkyyliselluloosaa.
15 Tämä alifaattinen alkoholi voi olla tarkoituksenmukaisesti lauryylialkoholi, rayris-tyylialkoholi tai stearyylialkoholi, sen ollessa kuitenkin edullisesti setyylialkoholi tai edullisemmin setostearyylialkoholi. Tämä hallitusti vapauttava valmiste sisältää sopivasti 5-30 paino~%o alifaattista alkoholia, erityisesti 10-25 paino-%> aiifaattista alkoholia.
20
Hallitusti vapauttava matriisi voi sisältää myös valinnaisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä aineosia, jotka ovat tavanomaisia farmaseuliikassa, ja joista voidaan mainita laimentimet, voiteluaineet, sideaineet, ralceistuksen apuaineet, väriaineet, ilavoriaineet, pinta-aktiiviset aineet, pH-arvoa muuttavat aineet, tarttumista estä-25 väl aineet ja liukasteet, esim. dibutyylisebakaatti, ammoniumhydroksidi, öljyhap-po ja kolloidaalinen piidioksidi.
Oheisen keksinnön mukainen, hallitusti vapauttava valmiste voidaan tarkoituksenmukaisesti pinnoittaa kalvolla käyttäen mitä tahansa kalvon muodostavaa, 30 farmaseutiikassa tavanomaista pinnoittavaa materiaalia. Edullisesti käytetään vesipohjaista kai voimaista pinnoitetta.
8
Oheisen keksinnön mukainen, hallitusti vapauttava valmiste voi vaihtoehtoisesti käsittää normaalilla tavalla vapauttavan matriisin, jossa on hallitusti vapauttava pinnoite. Valmiste käsittää edullisesti kalvolla pinnoitettuja pallosia., jotka si-5 sältävät aktiivista aineosaa sekä pallojen tekemistä helpottavaa ainetta.
Tämä pallojen tekemistä helpottava aine voi olla mitä tahansa sopivaa, farmaseuttisesti hyväksyttävää materiaalia, josta voidaan muodostaa pieniä palloja yhdessä aktiivisen aineen kanssa. Edullinen pallojen tekemistä helpottava aine on mikroki-10 teinen selluloosa, Käytetty mikrokiteinen selluloosa voi olla sopivasti esimerkiksi A.vicel PH 101 tai Ävicel PH 102 (tavaramerkkejä, FM'C Corporation).
Nämä palloset voivat valinnaisesti sisältää myös muita farmaseuttisesti aktiivisia, farmaseutiikassa tavanomaisia aineosia kuten sideaineita, täyteainetta ja väriainei-15 ta. Sopivista sideaineista voidaan mainita vesiliukoiset polymeerit, vesiliukoiset bydroksialkyyliselluloosat kuten hydroksipropyyliselluloosa tai. veteen liukenemattomat polymeerit (jotka voivat myös myötävaikuttaa hallitusti vapauttaviin ominaisuuksiin) kuten akryylipoiymeerit tai sekapolymeerit, esimerkiksi etyylisel-luloosa. Sopivista täyteaineista voidaan mainita laktoosi.
20 Nämä palloset on pinnoitettu materiaalilla, joka sallii aktiivisen aineosan vapautumisen hallitulla nopeudella vesipitoiseen väliaineeseen. Sopivista hallitusti vapauttavista pinnoitemateriaaleista voidaan mainita veteen liukenemattomat vahat ja polymeerit kuten polymetakrylaatit (esimerkiksi Eudragil-polymeerit, tava-25 ramerkki) tai veteen liukenemattomat selluloosat, erityisesti etyyliselluloosa. Valinnaisesti voidaan käyttää vesiliukoisia polymeerejä kuten polyvinyylipyrroii-donia tai vesiliukoisia selluloosia kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosaa tai hydroksipropyyliselluloosaa. Valinnaisesti voidaan myös lisätä muita vesiliukoisia aineita kuten polysorbaatti 80:tä.
30 Lääkeaine voidaan vaihtoehtoisesti pinnoittaa meritien "non-pareil" -helmien 9 pinnalle ja nämä lääkeaineella ladatut helmet voidaan pinnoittaa aineella, joka sallii aktiivisen aineosan hallitun vapautumisen vesipitoiseen väliaineeseen.
Oheisen keksinnön erään muun piirteen mukaisesti aikaan on saatu menetelmä 5 oheisen keksinnön mukaisen, hallitusti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä tramadol ia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sisällytetään hallitusti vapauttavaan matriisiin, esimerkiksi siten, että (a) tramadolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekä yhtä tai 10 useampaa alkyyliselluloosaa käsittävä seos rakeistetaan; (b) näihin alkyyliselluloosaa sisältäviin rakeisiin sekoitetaan yhtä tai useampaa alifaattista Ct2-3r>-alkoholia; ja valinnaisesti 1.5 (c) rakeet muotoillaan ja puristetaan kokoon ja pinnoitetaan toivottaessa kalvolla; tai (d) seos, joka sisältää tramadolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, laktoosia sekä yhtä tai useampaa alkyyliselluloosaa, rakeistetaan yhdessä yhden tai 20 useamman alifaattisen Ci2-36-aIkoholin kanssa; ja valinnaisesti (e) rakeet muotoillaan ja puristetaan kokoon ja pinnoitetaan toivottaessa kalvolla.
25 Oheisen keksinnön mukainen, hallitusti vapauttava valmiste voidaan myös valmistaa kalvolla pinnoitetuiksi pieniksi pallosiksi siten, että (a) tramadolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekä pallosten tekemistä helpottavaa ainetta käsittävä seos rakeistetaan; 30 (b) tämä rakeistettu seos suulakepuristetaan suulakepuristeen saamiseksi; 10 (c) suulakepurisleesla muodostetaan pallosia; ja (d) palloset pinnoitetaan kaivopinnoitteella.
5
Oheisen keksinnön mukaisen yksikköannoksen eräs edullinen muoto on kapseli, joka on täytetty hallitusti vapauttavilla hiukkasilla, jotka käsittävät olennaisesti aktiivista aineosaa, hydrofobista, helposti sulavaa kantajaa tai laimenninta sekä valinnaisesti hydro fiilistä vapautumisen muokkaajaa. Erityisesti, nämä hallitusti 10 vapauttavat hiukkaset valmistetaan edullisesti menetelmällä, jossa muodostetaan seos kuivasta aktiivisesta aineosasta sekä helposti sulavista, vapautumista säätelevistä aineista, minkä jälkeen seosta käsitellään mekaanisesti suurinopeiiksisella sekoittimella, johon johdettu energiamäärä on riittävä tämän helposti sulavan aineen sulattamiseksi tai pehmentämiseksi siten, että se muodostaa hiukkasia 15 aktiivisen aineosan kanssa. Sen jälkeen, kun tuloksena olevat hiukkaset ovat jäähtyneet, ne seulotaan sopivalla tavalla siten, että saadaan hiukkasia, joiden koko on alueella 0,1-3,0 mm, 0,25-2,0 mm. Jäljempänä on kuvattu esimerkki keksinnön mukaisesta menetelmästä, joka soveltuu yksikköannosten kaupalliseen valmistukseen.
20 Tällaista prosessitekniikkaa käytettäessä ollaan todettu, että käsiteltävän koostumuksen tulisi sisältää kaksi olennaista aineosaa, jotta toivotut vapautumisomiiiai-suudet (sekä ia..v.i.y.o. että iiL.yi.HQ, kuten edellä on esitetty) saavutettaisiin mahdollisimman vaivattomasti, ja nämä aineosat ovat; 25 (a) tramadoii tai sen suola; sekä (b) hydrofobinen, helposti sulava kantaja tai laimennin; valinnaisesti yhdessä 30 (c) vapautumista säätelevän komponentin kanssa, joka komponentti käsittää vesiliukoista, helposti sulavaa ainetta tai hiuklcasmaista, liukoista tai Iin- π kenen)atottla, orgaanisia tai epäorgaanista ainetta.
Olemme todenneet, että iramadolin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan kokonaismäärä valmisteessa voi vaihdella laajalla alueella, ollen esimerkiksi 10-5 90 % koostumuksen painosta.
Hydrofobisen, helposti sulavan komponentin (b) tulisi olla hydrofobista ainetta kuten luonnollista tai synteettistä vahaa tai öljyä, esimerkiksi hydrattua kasviöljyä, hydrattua risiiniöljyä, mikro lei teistä vahaa, mehiläisvahaa tai glyseryylimonostea-10 raattia, ja sen sulamispiste on sopivasti 35-140 °C} edullisesti 45-110 °C.
Kun vapautumista muokkaava komponentti on vesiliukoista, helposti sulavaa ainetta, niin tällöin se on tarkoituksenmukaisesti polyetyleeniglykolia, ja kun se on hiukkasmaista ainetta, niin se on tarkoituksenmukaisesti farmaseuttisesti hyväk-15 syttävää ainetta kuten dikalsiumfosfaattia tai laktoosia.
Eräs toinen edullinen menetelmä oheisen keksinnön mukaisen valmisteen valmistamiseksi käsittää vaiheet, joissa 20 (a) suurinopeuksisessa selcoittimessa käsitellään mekaanisesti seosta, joka käsittää tramadolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa hiukkasmaisessa muodossa sekä hiukkasmaista, hydrofobista, helposti sulavaa kantajaa tai laimen-ninta, jonka sulamispiste on 35-140 °C, sekä valinnaisesti vapautumista säätelevää komponenttia, joka on vesiliukoista, helposti sulavaa ainetta tai hiukkasmaista, 25 liukoista tai liukenematonta orgaanista tai epäorgaanista ainetta, ja tämä käsittely tapahtuu sellaisella nopeudella ja sellaista energianlisäystä käyttäen, että kantaja tai laimennin sulaa tai pehmenee siten, että muodostuu kokkareita, (b) suuret kokkareet rikotaan siten, että saadaan hallitusti vapauttavia murusia; 30 ja ] 2 (c) mekaanista käsittelyä jatketaan, lisäten valinnaisesti vielä pieni määrä kantajaa tai laimenninta; (d) vaiheet c) ja mahdollisesti b) toistetaan valinnaisesti yhteen tai useampaan 5 kertaan.
Tällä menetelmällä saadaan suurella saannolla (yli 80 %) toivotulla kokoalueella olevia hiukkasia, joista tramadolia tai sen suolaa vapautuu toivotulla tavalla yh-d enmukai sei 1 a nopeu dell a.
10
Tuloksena olevat hiukkaset voidaan seuloa liian suurten tai liian pienten hiukkasten poistamiseksi, minkä jälkeen hiukkasista muodostetaan toivottuja yksikköan-noksia esimerkiksi kapseloimalla niitä kovaa gelatiinia oleviin kapseleihin, jotka sisältävät tarvittavan annoksen aktiivista ainetta, tai hiukkasista voidaan muodos-15 taa tabletteja kokoonpuristamaila.
Tässä keksinnön mukaisessa menetelmässä koko tramadolimäärä tai sen suolan koko määrä lisätään vaiheessa (a) yltäessä käytetyn, hydrofobisen, helposti sulavan, vapautumista säätelevän aineen suurimman osan kanssa. Vaiheessa (a) lisät-20 tävä helposti sulavan, vapautumista säätelevän aineen määrä on edullisesti alueella 10-90 % (p/p) kaikkien aineosien koko valmistusprosessissa lisätystä kokonaismäärästä, tämän määrän ollessa edullisesti 20-70 % (p/p).
Menetelmän vaihe (a) voidaan toteuttaa tavanomaisissa suurinopeuksisissa sekoit-25 tintissä, joissa on tavanomainen, ruostumatonta terästä oleva sisäosa, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita Collette Vactron 75 tai vastaava sekoitin. Seosta käsitellään sekoittimessa niin kauan, kunnes petin lämpötila on saatu noin 40 °C:een tai suuremmaksi ja kunnes tuloksena olevan seoksen rakenne on muuttunut koossapysyvän rakeiseksi, hiukkaskoon vaihdellessa noin 1-3 mm:stä hienoksi 30 jauheeksi kokkaroitumattoman alkuperäisen aineen tapauksessa. Tällaisen aineen ulkonäkö on jäljempänä kuvattujen suoritusmuotojen tapauksessa kokkaremainen 13 ja nämä kokkareet ovat alle 40 °C:n lämpötilassa rakenteeltaan eheitä ja ne kykenevät vastustamaan murskautumista sormien välissä. Tässä vaiheessa kokkareiden muoto, kokoja ulkonäkö on epäsäännöllinen.
5 Kokkareiden annetaan edullisesti jäähtyä. Lämpötila, johon kokkareet jäähtyvät, ei ole kriittinen, ja tarkoituksenmukaisesti voidaan käyttää lämpötilaa, joka vaihtelee huoneen lämpötilasta arvoon 37 °C.
Kokkareet murskataan millä tahansa sopivalla tavalla, jolla liian suuret kokkareet 1.0 saadaan hienonnetuiksi ja jolla voidaan tuottaa jauheen ja hienojen hiukkasten seos, joiden hiukkasten halkaisija on alle 2 mm. Tällä hetkellä edullisena pidetään sitä, että luokitus tapahtuu Jackson Crockatt-rakeistuslaitteella sopivaa roesh-kokoa käyttäen, tai Comil-laitteella sopivan kokoista seulaa käyttäen. Olemme todenneet, että mikäli edellä mainitussa laitteessa käytetään liian pientä mesh-15 kokoa, niin tällöin murskaajan tai siipipyörän vaikutuksesta sulavat kokkareet tukkivat seulan ja estävät seoksen siirtymisen sen läpi tällä tavalla saanoa pienentäen, 12 on todettu sopivaksi seuiakooksi.
Luokiteltu aines palautetaan takaisin suurinopeuksiseen sekoittuneen ja sen käsil-20 te ly ä jatketaan. Oletetaan, että tämä johtaa hienojen hiukkasten kovettumiseen yhdenmukaisella kokoalueella oleviksi hiukkasiksi.
Oheisen keksinnön mukaisen menetelmän eräässä edullisessa muodossa luokitellun materiaalin käsittelyä jatketaan niin kauan, kunnes käytetyt, hydrofobiset, 25 helposti sulavat materiaalit alkavat sssspehmetä/suiaa, ja tämän jälkeen lisätään valinnaisesti vielä hydrofobista, helposti sulavaa materiaalia. Sekoittamista jatketaan, kunnes seos on muuttunut ennaltamäärätyllä ja toivotulla kokoalueella oleviksi hiukkasiksi.
30 Jotta saataisiin taatuksi yhdenmukainen energiansyöttö suurinopeuksisessa sekoit-timessa oleviin aineosiin, niin vähintään osa energiasta syötetään edullisesti mik- 14 roaaltoenergiana.
Energiaa voidaan siirtää näihin aineosiin myös muulla tavalla kuten lämmitysvai-pan tai sekoittunen siipipyörän ja Ieikkaavien terien avulla.
5
Hiukkasten muodostumisen jälkeen ne jäähdytetään tai niiden annetaan jäähtyä, minkä jälkeen ne voidaan seuloa mahdollisten liian suurten tai liian pienten hiukkasten poistamiseksi.
10 Tuloksena saatuja hiukkasia voidaan käyttää oheisen keksinnön mukaisten, esimerkiksi tabletteina tai kapseleina olevien annosteluyksiköiden valmistamiseksi sinänsä tunnetulla tavalla.
Samoin olemme todenneet, että tramadolia tai sen suolaa sisältävät hiukkaset, 15 jotka on tuotettu patenttihakemuksessa PCT/SE93/00225 kuvatulla sulatusmene-telmällä sekä oheisen hakijan aikaisemmassa julkaisemattomassa, 23. marraskuuta 1993 jätetyssä patenttihakemuksessa GB 932404.5 kuvatulla ja tämän patenttihakemuksen patenttivaatimusten kohteena olevalla menetelmällä, sekä ohessa kuvatulla menetelmällä, ovat erityisen käyttökelpoisia tablettien muodostamista 20 ajatellen.
Olemme todenneet, että kun hiukkasten ja tablettien muodostamiseen käytetyt aineet sekä niiden käytetyt osuudet valitaan sopivalla tavalla, niin tällöin lopullisen liukenemisnopeuden sekä sen nopeuden, jolla tramadolia tai sen suolaa 25 vapautuu kokoonpuristeluista tableteista, merkittävä säätäminen on mahdollisia.
Tavallisesti, kun tabletteja muodostetaan oheisen keksinnön mukaisesti, niin edellä kuvatulla tavalla valmistettuihin hiukkasiin sekoitetaan tabletoivia täyteaineita, esimerkiksi yhtä tai useampaa tavanomaista täyteainetta kuten laimenninta, 30 liukastusainetta, sideainetta, juoksevuuden apuainetta, hajottavaa ainetta, pinta-aktiivista ainetta tai vesiliukoista polymeeriainetta.
15
Esimerkkeinä sopivista laimentimista voidaan mainita mikrokiteinen selluloosa, laktoosi ja dikalsiumfosfaatti. Esimerkkeinä sopivista liukastusaineista voidaan mainita magnesiumstearaatti ja nafriumstearyy 1 ifumaraaIti, Esimerkkeinä sopivista 5 sideaineista voidaan mainita bydroksipropyylimetyyliselluloosa, polyvidoni ja metyyliselluloosa. Esimerkkeinä sopivista hajottavista aineista voidaan mainita tärkkelys, natriumtärkkelysglykolaatii, krospovidoni ja kroskarmaloosinatrium. Sopivia pinta-aktiivisia aineita ovat esimerkiksi Poloxamer 188R, polysorbaatti 80 ja natriumlauryylisulfaatti. Sopivia juoksevuuden apuaineita ovat talkki ja koi·· 10 loidaalinen vedetön piidioksidi. Sopivia vesiliukoisia polymeerejä ovat PEG:t, joiden molekyylipaino on alueella 1000-6000.
Kun tableteita halutaan tuottaa oheisen keksinnön mukaisesti, niin oheisen keksinnön mukaisesti tuotettuihin hiukkasiin voidaan sekoittaa tai hämmentää toivot-15 tua täyteainetta (-aineita), mikäli sellaista käytetään, tavanomaisia toimenpiteitä käyttäen, esimerkiksi Y-Cone -selcoittimella tai säiliösekoittimella, ja tuloksena oleva seos puristetaan kokoon tavanomaisella tabletointitoimenpiteellä sopivan kokoista tableiointimuotiiä käyttäen. Tabletteja voidaan tuottaa tavanomaisella tabletointikoneilla ja jäljempänä kuvatuissa suoritusmuodoissa tabletit valmiste!-20 tiin tavanomaisella, yhteen kertaan lävistävällä F3 Manesty -koneella tai pyörivällä Killan RLE15 -tablettikoneella.
Yleisesti, keksinnön puitteissa on todettu, että jopa sellaista veteen erittäin liukoista aktiivista ainetta kuten tramadolia tai sen suolaa käytettäessä standardimenetel-25 mien mukaisesti kokoonpuristamalla muodostettujen tablettien tapauksessa se nopeus, jolla aktiivista aineosaa vapautui näistä tableteista, oli hyvin pieni, vastaten esimerkiksi vapautumista yli 24 tunnin, esimerkiksi yli 36 tunnin pituisen ajanjakson ajan. Keksinnön puitteissa on todettu, että vapautumisprofiilia voidaan muuttaa monella eri tavalla. Esimerkiksi lääkeaineen suurempi pitoisuus johtaa 30 suurempiin vapautumisnopeuksiin; kun vesiliukoista, helposti sulavaa materiaalia käytetään suurempina osuuksina näissä hiukkasissa tai kun pinta-aktiivista ainetta 16 käytetään suurempina osuuksina, tabletoitavassa valmistuksessa, niin tällöin päästään aktiivisen aineosan suurempaan vapautumisnopeuteen. Näiden aineosien suhteellisia määriä säätämällä voidaan muuttaa tramadolin tai sen suolan vapau-tumisprofiilia.
5
Oheinen keksintö on ymmärrettävissä paremmin seuraavien, keksintöä pelkästään havainnollistavien esimerkkien avulla,
Esimerkki 1 10 Tässä esimerkissä valmistettiin tabletit, joiden koostumus oli seuraava: mg/tabletti
Tramadoli-hydroldoridi 100 15 Laktoosi Ph, Eur. 68,0
Etyyliselluloosa (Surelease1* 25 % kiintoainetta) 15
Puhdistettu vesi, Ph, Eur. 13,3111
Setostearyylialkoholi Ph.Eur, 42,00 (Dehydag-vaha 0) 20 Magnesiumstearaatti Ph. Eur. 2,00
Puhdistettu talkki Ph. Eur. 3.,01)
Yhteensä 230,00 * Poistettu käsittelyn aikana.
25 Tramadoli-hydroldoridi (100 mg) ja laktoosi (68 mg) rakeistettiin, siirrettiin leijupetin käsittävään rakeistuslaitteeseen ja rakeisiin sumutettiin etyyliseliuloosaa (15 mg) ja vettä. Rakeet kuivattiin 60 °C:ssa ja johdettiin 1 mmm seulan läpi.
Lämmitettyihin, tramadolia sisältäviin rakeisiin lisättiin sulaa setostearyylialkoho-" ' 30 lia (42 mg) ja koko seos sekoitettiin huolella. Rakeiden annettiin jäähtyä ja ne seulottiin 1,6 mmm seulan läpi. Rakeisiin lisättiin puhdistettua talkkia ja mag- 17 nesiumstearaaltia ja seos sekoitettiin. Sitten rakeista puristettiin tabletteja. Nämä tabletit pinnoitettiin kalvopinnoilteella, jolla oli alla esitetty koostumus.
5 mg/tabietti
Hydropropyylimetyyliselluloosa 0,770
Ph. Eur. 15 cps (Methocel. El 5)
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 3,87 10 (Ph, Eur. 5 cps (Methocel E5)
Opaspray Mi-1 ~7111B (33 % kiintoainetta) 2,57
Polyetyleeniglykoli 400 USNF 0,520 15
Puhdistettu talkki, Ph, Eur. 0,270
Puhdistettu vesi, Ph. Eur. 55,52* 20 * Poistetaan käsittelyn aikana.
Esimerkki 2 25 Tässä esimerkissä valmistettiin tabletteja, joiden koostumus oli seuraava: mg/tabietti
Tramadoli-hydrokloridi 100
Laktoosi Ph. Eur, 58,0 30 Etyyliselluloosa USNF (Ethoeel. 45 CP) 15,0
Setostearyyliallcoholi Ph.Eur. 52,00 18 (Dehydag-vaha 0)
Magnesiumstearaatti Ph. Eur. 2,00
Puhdistettu talkki Ph. Eur. 3,00 5 TramadolihydrokJoridia (100 mg), laktoosia (58 mg) ja etyyliselluloosaa (15 mg) sisältävä seos rakeistettiin samalla sulaa setostearyyliaikoholia (52 mg) lisäten, ja koko seos sekoitettiin huolellisesti. Rakeiden annettiin jäähtyä ja ne seulottiin 1,6 mm:n seulan läpi. Puhdistettu talkki ja magnesiumstearaatti lisättiin rakeisiin ja sekoitettiin niihin. Sitten näistä rakeista puristettiin tabletteja, jotka pinnoitettiin 10 kalvopinnoitteella, joilla oli esimerkissä 1 esitetty koostumus.
Esimerkki 3 Tässä esimerkissä valmistettiin kalvolla pinnoitettuja tabletteja esimerkissä 2 15 kuvatulla tavalla menettelemällä, tablettien koostumuksen ollessa seuraava: mg/tableiii
Tramadoli-hydroltloridi 100
Laktoosi Ph, Eur. 70,50 20 Hydrolcsietyyliselluloosa Ph. Eur. 12,50
Setostearyylialkoholi Ph.Eur, 42,00
Magnesiumstearaatti Ph. Eur. 2,00
Puhdistettu talkki Ph. Eur. 3,00 25 Ϊ» vitro-Uukoisuustutkiimikset
In-vitiO-liukoisuustutlcimukset toteutettiin tableteilla, jotka oli valmistettu edellä kuvatulla tavalla. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
19 I TAULUKKO I ~~ TRAMADOLISTA VAPAUTUNUTJ>I%
Aika (h) Esimerkki 1. Esimerkki 2* Esimerkki 3 ______, _ _____ ________ I. 39 35 ~ 43 I - 52 47 60 4~ 67 62 84 8 " 82 78 97
12 90 86 I
* Mitattu tabletin ytimestä.
5 Kokeessa, johon osallistui 12 tervettä vapaaehtoista, tramadolin pitoisuus seerumissa todettiin kuvion 1 mukaiseksi yhden esimerkin 2 mukaisen tabletin antamisen jälkeen.
Esimerkit 4 ja 5 10
Hiukkaset, joiden koostumus oli alla olevan taulukon II mukainen, valmistettiin seuraaviila vaiheilla, joissa; i. aineosat (a) ja (b) (erän kokonaispaino 0,7 kg) laitettiin Collette 15 Oral Mixer (tai vastaava) -sekoituslaitteen, joka oli varustettu sekoitus- ja rakeis- tusteriilä, joiden nopeutta voitiin muuttaa, kulhoon, jonka tilavuus oli 10 liiraa; ii. aineosia sekoitettiin noin nopeudella 150-1000 lderr./mm. seosta samalla niin kauan lämmittäen, kunnes kulhon sisältö kokkaroitui; lii. kokkaroitunut materiaali luokiteltiin johtamalla Comil-ja/tai Jack son Crockatt-laitteen läpi hallitusti vapauttavien murusten saamiseksi; 20 20 iv. tätä luokiteltua materiaalia lämmitettiin ja sekoitettiin 10 litran Collette Oral -laitteen kulhossa niin kauan, kunnes saatiin syntymään yhdenmukaisia moninkertaisia hiukkasia, jotka olivat toivotulla, ennaltamäärätyllä 5 kokoalueclla, saannon ollessa yli 80 %. Tähän kuluu noin 5 minuuttia.
v. nämä moninkertaiset hiukkaset poistetaan sekoitimcsta ja ne seulotaan sellaisten moninkertaisten hiukkasten erottamiseksi, jotka hiukkaset olivat pidättyneet silmäkooltaan 0,5-2 mmm seuloille.
1.0 TAULUKKO 11
Esimerkki 4 5 (a) Tramadoli-HCl (p-%) 50 75 (b) Hydrattu kasviöljy (p-%) 50 25 15 Esimerkkiä
Esimerkin 4 mukaisista hiukkasista otettuihin näytteisiin sekoitettiin magnesiurns-tearaattia ja puhdistettua talkkia käyttäen Y-Cone- tai säiliösekoitinta. Sitten tästä sekoitetusta seoksesta puristettiin tabletteja joko (1) 14x6 mmm, (2) 16x7 mmm 20 tai (3) 18,6 x 7,5 mmm kapselin muotoisesti työstävällä ja yhteen kertaan lävistävällä F3 Manesty-tabletointikoneella siten, että saadut tabletit sisälsivät 200, 300 ja 400 mg tramadoii-HCkää. Yksi yksikköamios sisälsi seuraavat aineosat: 21 1 TAULUKKO ΙΠ TABLETTI MG/TABLETT1 AINEOSA I 2 3
Tramadoli-HCl 200 300 400
Hydrattu kasviöljy 200 300 400 Vällsumma 400 600 800
Puhdistettu talkki 1.2,63 18,95 25,26
Magnesimnstearaatti 8,42 12,63 16,84 Nämä tabletit testattiin liuottamalla ne Ph, Eur. Paddle -menetelmällä, 100 kierr./min, 0,1 N HC1.
5
Kokoonpuristamattomat hiukkaset testattiin Ph. Eur. Paddle -menetelmän sijasta P. Eur. Basket -menetelmällä.
Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa IV: 10
Γ ~ TAULUKKO IV I
Tuntiako- Hiukkaset Tabletti 1 Tabletti 2 Tabletti 3 | keen aloit- 1 tamisen HCkään vapautunut tramadoli, % jälkeen________ _1___54 Γ ~ 16 15 15 _2__68__23__20____21 _3____76____28___25____25 _4__82____32__28_____28_' __6__89__40___35__35 8___93___46______4]__40 _10__96_____50___45_____45 _12____98__55__49___49 16__10.0___63__57___56_
1 20 NR 70 63 I NR
22 Nämä tulokset osoittavat tabletoinnin tehokkuuden, ajatellen vapauturaisnopeuden pienenemistä.
5 Esimerkki 7
Esimerkin 5 mukaisista hiukkasista otettu näyte Cabletoifiin käyttäen esimerkissä 3 kuvatun kaltaista toimenpidettä, yhden ylcsikköannoksen sisältäessä seuraavia aineosia esitettyinä määrinä: 10
TAULUKKO V
TABLETTI MG/TABLETTI
AINEOSA 4 Γ 6
Tramadoli 200 300 400
Hydrattu kasviöljy 66,7 100 133 Välisumma 266,7 400 533
Puhdistettu kalkki 7,63 11,44 15,25
Magnesiumstearaatti 5,16 7,63 10,17
Tabletit ja kokoonpuristamattomista moninkertaisista hiukkasista otetut näytteet (kunkin näytteen sisältäessä 400 mg tramadoli-hydrokloridia) arvioitiin liuotus-15 menetelmällä, joka on myös kuvattu edellä. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa VI: 23
TAULUKKO VI
Tuntia kokeen Hiukkaset Tabletti 4 Tabletti 5 Tabletti 6 aloituksen jälkeen HCkään vapautunut tramadoli, % 1 77 ™] 43 Γ 40 42 2 92 64 55 56 3 98 75 65 66 ~ 4 100 83 ~~~ 72 73 6 102 94 83 84 8 102 100 91 91 10 102 NR 96 97 Nämä tulokset osoittavat, että veteen erittäin liukoisen tramadoli-hydrokloridin osuutta lisäämällä (75 % p/p tässä esimerkissä verrattuna 50 %:iin p/p esimerkissä 5 6) voidaan päästään aktiivisen aineosan merkittävästi suurempaan vapautumis- nopeuteen.
Esimerkki 8 10 Esimerkki 4 toistettiin seuraavalla koostumuksella;
TramadoIi-HCl 200 mg/tabletti
Hydrattu kasviöljy 163,0 mg/tabletti 15 Tuloksena olleisiin moninkertaisiin hiukkasiin sekoitettiin esimerkissä 6 kuvatulla tavalla seuraavat aineosat:
Puhdistettu talkki 11,5 mg/tabletti
Magnesiumstearaatti 7,66 mg/tabletti 20 24 Tämä seos puristettiin sitten tableteiksi esimerkissä 6 kuvatulla tavalla, käyttäen kuitenkin 15 mm x 6,5 mm kokoisia normaaleja koveria Icapselinmuotoisia lasai-sia/tasaisia lävistimiä.
5 Tuloksena saadut tabletit arvioitiin sitten edellä kuvatulla liuotusmenetelmällä. Tulokset on esitetty taulukossa V.
Tuntia kokeen aloituksen jälkeen HCIrään vapautunut tramadoli, % 1 20 2 27 3 | 32 4 37 6 44 8 50 - __ 12 ~~ ~ " ω 16 67 " ' 20 73 24 ” 77 " ’ i0 Kokeessa, johon osallistui 5 tervettä vapaaehtoista miestä, saatu plasmaprofiili, johon päästiin antamalla yksi ainoa annos edellä kuvattua tablettia, on. esitetty kuviossa 2 verrattuna plasmaprofiiliin, johon päästiin antamalla 100 mg:n tippoina olevaa kaupallista tramadoiivalmistetta.
15

Claims (10)

1. Menetelmä suun kautta annettavan tramadoiia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi., tunnettu siitä, että valmiste sisältää kivun hoidossa tchok-5 kaan määrän tramadoiia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja soveltuu annosteltavaksi joka 12. tunti, jossa menetelmässä tramadoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola sisällytetään hallitusti vapauttavaan matriisiin, jolloin, valmiste sisältää 1 - 80 paino-% yhtä tai useampaa hydrofnlistä tai hydrofobista polymeeriä, edullisesti sclluloosaeetteriä, ja jolloin valmisteella on seuraava 1ιι...ν.ί.1χο. liukenemis-10 nopeus mitattuna Ph. Eur. iapameneteimällä nopeudella. 100 kierrosta/inin 900 ml:ssa 0,1 N suolahappoa 37 °C:een lämpötilassa käyttäen UV detektioia aallonpituudella 270 nm; 5-50 paino-% tramadoiia vapautunut ! tunnin kuluttua., 10.....75 paino-% tramadoiia vapautunut 2 tunnin kuluttua, 15 20 - 95 paino-% tramadoiia vapautunut 4 tunnin kuluttua,
40. JOO paino-% tramadoiia vapautunut 8 tunnin kuluttua, yli 50 paino-% tramadoiia vapautunut 12 tunnin kuluttua, yli 70 paino-% tramadoiia vapautunut 18 tunnin kuluttua, yli 80 paino-% tramadoiia vapautunut 24 tunnin kuluttua, 20 ja jolloin annosmuoto saa aikaan tmax-arvon, joka on 2 - 7 tuntia, menetelmän käsittäessä seuraavat vaiheet: 25 (a) tramadoiia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekä yhtä tai useampaa hydrofiilistä tai hydrofobista polymeeriä, edullisesti selluloosaeeUcriä, käsittävä seos rakeistetaan; (b) näihin polymeeriä sisältäviin rakeisiin sekoitetaan yhtä tai useampaa aliiäattisla 30 Cu-M-alkoholia; ja valinnaisesti (c) rakeet muotoillaan ja puristetaan kokoon ja pinnoitetaan toivottaessa kalvolla; tai 31 5 (a) .seos, joka sisältää tmmadolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, laktoosia sekä yhtä tai useampaa hydrofiilistä tai hydrofobista polymeeriä, rakeistetaan; (b) rakeet muotoillaan ja puristetaan kokoon ja pinnoitetaan toivottaessa kalvolla; 10 tai m (a) tramadolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekä pallosten tekemistä helpottavaa ainetta käsittävä seos rakeistetaan; 15 (b) tämä rakeistettu seos suulakepuristetaan suulakepuristeen saamiseksi; (c) suulakepuristeesta muodostetaan pallosia; ja 20 (d) palloset pinnoitetaan kalvopinnoit.teeI.la.
2, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hallitusti vapauttava matriisi käsittää polymeeriä, joka on kumi,
3. Patenttivaatimuksen I mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hallitusti vapauttava matriisi käsittää selluioosaeettcriä, joka on alkyyliselluloosa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että palloset pinnoitetaan vesiliukoista polymeeriä, edullisesti polyvinyylipyrrolidonia, käsittävällä 30 materiaalilla.
5. Patenttivaatimuksen I tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hallitusti vapautuva matriisi käsittää vähintään yhtä alkyyliselluloosaa, edullisesti Ct-CV alkyyliselluloosaa, ja vähintään ylitä Ci2-C.v>-a.Iifaattista alkoholia, edullisesti Cm-C22-aliiäattista alkoholia, ja valinnaisesti vähintään yhtä polyalkyleeniglykolia, 5 edullisesti poiyet.yleeni glykoli a,
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähintään yksi alkyyliselluloosa on etyyliselluloosa, .10 7. Patenttivaatimuksen 5 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste sisältää 1 - 20 paino-%, edullisesti 2 - 15 paino-% yhtä tai useampaa alkyyliselluloosaa,
8. Jonkin patenttivaatimuksen 5 - 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 15 alifäatiinen alkoholi käsittää layryylialkoholia, myristyylialkoholia, stearyylialkoho- iia tai edullisesti setyylialkoholia tai sctostearyyliaikoholia.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 5 - 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste sisältää 5 ™ 30 paino-% alifaattista alkoholia, edullisesti 10 -- 25 paino-% 20 alifaattista alkoholia.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1 ~ 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste sisältää 50 - 800 mg tramadolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, erityisesti 100, 200, 300, 400 - 600 mg (laskettuna tram a do 1 i h y d ro k I o n d i- 25. a) annosyksikköä kohden.
FI20030560A 1993-05-10 2003-04-14 Menetelmä hallitusti tramadolia vapauttavan valmisteen valmistamiseksi FI121565B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4315525A DE4315525B4 (de) 1993-05-10 1993-05-10 Pharmazeutische Zusammensetzung
DE4315525 1993-05-10
GB9324045A GB2284760B (en) 1993-11-23 1993-11-23 A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
GB9324045 1993-11-23
GB9404544A GB9404544D0 (en) 1994-03-09 1994-03-09 Controlled release formulation
GB9404544 1994-03-09
GB9404928 1994-03-14
GB9404928A GB2287880A (en) 1994-03-14 1994-03-14 Production of sustained release compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20030560A FI20030560A (fi) 2003-04-14
FI121565B true FI121565B (fi) 2011-01-14

Family

ID=27435744

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI942092A FI942092A (fi) 1993-05-10 1994-05-06 Hallitusti vapauttava valmiste
FI20030560A FI121565B (fi) 1993-05-10 2003-04-14 Menetelmä hallitusti tramadolia vapauttavan valmisteen valmistamiseksi
FI20105856A FI122717B (fi) 1993-05-10 2010-08-17 Menetelmä valmistaa tramadolihydrokloridia hallitusti vapauttava valmiste

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI942092A FI942092A (fi) 1993-05-10 1994-05-06 Hallitusti vapauttava valmiste

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20105856A FI122717B (fi) 1993-05-10 2010-08-17 Menetelmä valmistaa tramadolihydrokloridia hallitusti vapauttava valmiste

Country Status (22)

Country Link
US (6) US5591452A (fi)
EP (6) EP0699436B2 (fi)
JP (3) JP3045924B2 (fi)
CN (2) CN1094755C (fi)
AT (5) ATE138566T1 (fi)
AU (2) AU6196394A (fi)
CA (1) CA2123160C (fi)
CZ (1) CZ288517B6 (fi)
DE (8) DE69435295D1 (fi)
DK (4) DK0624366T3 (fi)
ES (5) ES2247574T3 (fi)
FI (3) FI942092A (fi)
GR (2) GR3020084T3 (fi)
HU (1) HU228177B1 (fi)
ID (1) ID25988A (fi)
IL (3) IL119660A (fi)
NO (3) NO306446B1 (fi)
NZ (1) NZ260408A (fi)
PT (3) PT699436E (fi)
SG (1) SG67347A1 (fi)
SK (2) SK279971B6 (fi)
TW (1) TW496736B (fi)

Families Citing this family (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) † 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5698210A (en) 1995-03-17 1997-12-16 Lee County Mosquito Control District Controlled delivery compositions and processes for treating organisms in a column of water or on land
US5912268A (en) * 1995-05-22 1999-06-15 Alza Corporation Dosage form and method for treating incontinence
US6262115B1 (en) * 1995-05-22 2001-07-17 Alza Coporation Method for the management of incontinence
GB9519363D0 (en) * 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US6056968A (en) * 1997-03-11 2000-05-02 Darwin Discovery Limited Pharmaceutical drug dosage forms providing different release rates
DE19710008A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
WO1998055107A1 (en) 1997-06-06 1998-12-10 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
EP1009387B1 (en) 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
DE19729487A1 (de) * 1997-07-10 1999-01-14 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Herstellung von Wirkstoff-Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung aus einer Matrix
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CN1204890C (zh) * 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
ATE323491T1 (de) 1997-12-22 2006-05-15 Euro Celtique Sa Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon
CN1148171C (zh) 1998-04-17 2004-05-05 大正制药株式会社 多单元缓释片剂
JP4367722B2 (ja) * 1998-04-17 2009-11-18 大正製薬株式会社 マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤
US6156342A (en) * 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US20060128806A1 (en) * 1998-05-28 2006-06-15 Medical Research Institute Controlled release arginine alpha-ketoglutarate
US6264974B1 (en) 1998-07-07 2001-07-24 Salvagnini Italia Spa Buccal and sublingual administration of physostigmine
DE29818454U1 (de) * 1998-10-15 1999-01-14 Euro Celtique Sa Opioid-Analgetikum
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
WO2000040205A2 (en) * 1999-01-05 2000-07-13 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
ATE279186T1 (de) * 1999-08-31 2004-10-15 Gruenenthal Gmbh Retardierte darreichungsform enthaltend tramadolsaccharinat
SK285128B6 (sk) * 1999-12-28 2006-07-07 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
ES2539904T3 (es) 2000-02-08 2015-07-07 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU3582101A (en) 2000-03-01 2001-09-12 Euro-Celtique S.A. The treatment of functional gastrointestinal disorders
KR20030059803A (ko) * 2000-10-03 2003-07-10 펜웨스트 파마슈티칼스 컴퍼니 다수의 약학적 활성 물질을 다양한 방출 속도로 전달하는시스템
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
DE10108122A1 (de) 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel auf Basis von Tramadol
CA2440920C (en) 2001-03-16 2012-01-24 David Bar-Or Use of tramadol to delay ejaculation
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US7052706B2 (en) * 2001-06-08 2006-05-30 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent
US7968119B2 (en) * 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
EP1416842B1 (en) * 2001-07-18 2008-12-31 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
DE60232417D1 (de) 2001-08-06 2009-07-02 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
AU2002324624A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US6479060B1 (en) * 2001-09-04 2002-11-12 Healthpoint, Ltd. Elegant hydrogenated castor oil ointments
BR0206086A (pt) 2001-09-28 2003-12-23 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagem de liberação modificada
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20060159743A1 (en) * 2001-10-25 2006-07-20 Depomed, Inc. Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin
IL161491A0 (en) * 2001-11-07 2004-09-27 Synthon Bv Tamsulosin tablets
KR20030060730A (ko) * 2002-01-09 2003-07-16 하나제약 주식회사 난용성 약물의 서방화 제제 조성물
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
MXPA04008100A (es) * 2002-02-21 2005-06-17 Biovail Lab Int Srl Formulaciones de liberacion modificada de al menos una forma de tramadol.
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
CA2479252A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Cilag Ag Sustained release formulation of tramadol
EP2316428A1 (en) * 2002-04-05 2011-05-04 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US7125563B2 (en) * 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
JP2005537240A (ja) * 2002-06-27 2005-12-08 シラグ・アクチエンゲゼルシヤフト 水に可溶性の有効成分を含有する球状ペレット
EP2422773A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
JP5189242B2 (ja) * 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
CN1942175B (zh) * 2002-10-25 2010-05-26 莱博法姆公司 24小时有效的曲马多缓释制剂
PT1594460E (pt) * 2002-10-25 2008-06-27 Labopharm Inc Formulações de tramadol de libertação sustentada com eficácia durante 24 horas
RU2333745C2 (ru) * 2002-10-25 2008-09-20 Лабофарм Инк. Композиции с контролируемым высвобождением
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US20040086566A1 (en) * 2002-11-04 2004-05-06 Alpharma, Inc. Waxy matrix dosage forms
BR0317177A (pt) * 2002-12-13 2005-10-25 Cilag Ag Preparações de liberação controlada compreendendo tramadol e topiramato
DE10300325A1 (de) 2003-01-09 2004-07-22 Hexal Ag Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette
WO2004064807A1 (en) * 2003-01-23 2004-08-05 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations and method for producing the same
EP1905435A3 (en) 2003-03-11 2008-05-14 Euro-Celtique S.A. Titration dosing regimen for controlled release tramadol
US7413749B2 (en) * 2003-03-11 2008-08-19 Purdue Pharma L.P. Titration dosing regimen for controlled release tramadol
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
TWI347201B (en) * 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
ME00276B (me) 2003-04-30 2011-05-10 Purdue Pharma Lp Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20090304793A1 (en) * 2003-09-22 2009-12-10 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and methods of use
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
GB0501638D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-02 Euro Celtique Sa Particulates
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
US8124653B2 (en) * 2004-06-25 2012-02-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder and hyperphenylalanemia
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
CA2572928A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-26 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations containing topiramate and the producing method thereof
EA015615B1 (ru) * 2005-01-28 2011-10-31 Еуро-Селтик С.А. Устойчивые к спиртам лекарственные формы
JPWO2006080481A1 (ja) * 2005-01-31 2008-06-19 杏林製薬株式会社 マルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法
BG66008B1 (bg) * 2005-02-01 2010-10-29 Cooperative Clinical Drug Research And Development Ag Лекарствен препарат с изменено освобождаване
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
EP1896002A4 (en) 2005-06-27 2009-11-25 Biovail Lab Int Srl BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
US8221792B2 (en) * 2005-07-07 2012-07-17 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
CN101252932B (zh) 2005-09-09 2012-10-03 安吉利尼莱博法姆有限责任公司 用于一天给药一次的曲唑酮组合物
US9125833B2 (en) * 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
WO2007087452A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Theraquest Biosciences, Llc Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US20090176882A1 (en) * 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
EP2018160B1 (en) 2006-03-16 2011-12-14 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
JP5120652B2 (ja) * 2006-03-30 2013-01-16 日本臓器製薬株式会社 固形医薬製剤
US20070264335A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Sherman Bernard C Modified release tablets comprising tramadol
PT2719378T (pt) * 2006-06-19 2016-11-02 Alpharma Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas
EP2068840A2 (en) * 2006-07-21 2009-06-17 LAB International SRL Hydrophobic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
CA2677691C (en) 2007-02-12 2012-07-31 David Bar-Or Reducing side effects of tramadol
MX2009008491A (es) * 2007-02-12 2010-01-20 Dmi Biosciences Inc Tratamiento de disfuncion erectil y eyaculacion prematura copatologicas.
AU2008223091B2 (en) * 2007-03-02 2014-04-24 Farnam Companies, Inc. Sustained release pellets comprising wax-like material
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US20080026054A1 (en) * 2007-04-27 2008-01-31 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
WO2009018169A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclohexanols
CZ300468B6 (cs) * 2007-09-20 2009-05-27 Zentiva, A. S Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy
US20090081291A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
MX336494B (es) * 2007-10-16 2016-01-21 Paladin Labs Inc Composicion de bicapas para la liberacion controlada de acetaminofeno y tramadol.
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
MX2010006694A (es) * 2007-12-17 2010-09-07 Labopharm Inc Formulacion de liberacion controlada, preventiva de mal uso.
WO2009088673A2 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
US20090246276A1 (en) 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
WO2009114648A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
WO2009135680A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
GB0811024D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 E Therapeutics Plc Sustained release treatment of depression
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
PE20110422A1 (es) * 2008-07-07 2011-07-01 Euro Celtique Sa Composicion farmaceutica que comprende antagonistas opioides
WO2010014952A2 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Clarke Mosquito Control Products, Inc. Extended release tablet and method for making and using same
CN102316857A (zh) 2008-12-16 2012-01-11 莱博法姆公司 防止误用的控释配方
EP3045043B1 (en) 2009-02-26 2020-04-29 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
EP2403487A2 (en) * 2009-03-04 2012-01-11 Fdc Limited Oral controlled release dosage forms for water soluble drugs
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
US8811578B2 (en) * 2009-03-23 2014-08-19 Telemanager Technologies, Inc. System and method for providing local interactive voice response services
DE102009019268A1 (de) * 2009-04-28 2010-11-11 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Arzneimittel mit poröser Matrix
CN102639118B (zh) * 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
PL399450A1 (pl) * 2009-08-31 2013-01-21 Depomed, Inc Utrzymujace sie w zoladku kompozycje farmaceutyczne do natychmiastowego i przedluzonego uwalniania acetaminofenu
US20110104272A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-05 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9579285B2 (en) * 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
EP2371356B1 (en) * 2010-03-12 2012-12-19 Phoeme GmbH Multi-particle pharmaceutical formulation for colon absorption
WO2012003968A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Grünenthal GmbH Novel gastro- retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
EP2611426B1 (en) 2010-09-02 2014-06-25 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
EP4011364B1 (en) 2011-03-23 2023-12-13 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
DK2736495T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel
HUE034710T2 (hu) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
WO2013156453A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
DE102013009114A1 (de) 2013-05-29 2014-12-04 Franz Gerstheimer Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
WO2014205228A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Orbis Biosciences, Inc. Tramadol particle formulations and methods
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
CA2918004C (en) 2013-07-23 2018-11-20 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
CA2983642A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
CN106109431B (zh) * 2015-12-18 2020-11-10 上海奕利制药有限公司 一种缓控释微丸片剂及其制备方法
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
EP3703724A1 (en) 2017-11-02 2020-09-09 NatureCeuticals Sdn. Bhd. Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof
WO2020086673A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Ketamine oral transmucosal delivery system
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol
US11103452B2 (en) 2019-11-08 2021-08-31 Athena Bioscience, Llc Tramadol hydrochloride solution
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
JP7435915B2 (ja) 2021-07-19 2024-02-21 三菱自動車工業株式会社 排気還流システムの故障診断装置

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US266331A (en) * 1882-10-24 walmsley
US2738303A (en) 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US3065143A (en) 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
DE1199764B (de) 1963-04-02 1965-09-02 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern
US4132753A (en) * 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3830934A (en) * 1967-07-27 1974-08-20 Gruenenthal Chemie Analgesic and antitussive compositions and methods
GB1405088A (en) 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
FR2183546B1 (fi) 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
DE2360796B2 (de) * 1973-12-06 1977-06-02 Edelfettwerke Werner Schlüter, 2000 Hamburg; Glyco Iberica S.A., Gava, Barcelona (Spanien) Vti: Hegel, K.Th., Dr.; Dickel, K., Dipl.-Ing.; Pat.-Anwälte, 2000 Hamburg und 8000 München Arzneimittel mit verzoegerter abgabe des wirkstoffs im darm
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
DE2426812A1 (de) * 1974-06-04 1976-01-02 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von granulaten
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4076798A (en) * 1975-05-29 1978-02-28 American Cyanamid Company High molecular weight polyester resin, the method of making the same and the use thereof as a pharmaceutical composition
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
JPS56140915A (en) * 1980-04-07 1981-11-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Pharmaceutical preparation for solid drug
DE3024416C2 (de) * 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
JPS57171428A (en) * 1981-04-13 1982-10-22 Sankyo Co Ltd Preparation of coated solid preparation
DE3124983A1 (de) 1981-06-25 1983-01-20 Meditest Inst Fuer Medizinisch Arzneiformen zur oralen verabreichung
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4987136A (en) * 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4421736A (en) * 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4421436A (en) * 1982-07-06 1983-12-20 Texaco Development Corporation Tension leg platform system
ZA836627B (en) 1982-10-08 1984-05-30 Verex Lab Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility
US4917899A (en) * 1983-12-22 1990-04-17 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation
EP0147780A3 (en) * 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
EP0152379A3 (de) 1984-02-15 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
US4894234A (en) 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
EP0189861A3 (en) 1985-01-26 1988-02-17 Showa Denko Kabushiki Kaisha Percutaneous absorption accelerator for ionic water-soluble medicine
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
DE3687541T2 (de) 1985-05-13 1993-05-13 Miles Inc Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome.
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
JPS61293911A (ja) * 1985-06-24 1986-12-24 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
IT1188212B (it) 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
US4940665A (en) 1985-12-27 1990-07-10 Showa Denko K. K. Method for granulation of enzyme
DE3602370A1 (de) 1986-01-27 1987-08-06 Chrubasik Sigrun Verwendung von analgetica durch inhalation
GB2186485B (en) * 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
DE3612212A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
US4820523A (en) 1986-04-15 1989-04-11 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) * 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
DE3623193A1 (de) 1986-07-10 1988-01-14 Gruenenthal Gmbh Neue verbindungen, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
JPH0816066B2 (ja) 1986-07-18 1996-02-21 エーザイ株式会社 持続性薬効製剤
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) * 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
ZA882783B (en) 1987-06-10 1988-10-20 Warner-Lambert Company Process for preparing a pharmaceutical composition
DE3721721C1 (de) 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
GB8717168D0 (en) 1987-07-21 1987-08-26 Roussel Lab Ltd Controlled-release device
JPH01149717A (ja) * 1987-12-04 1989-06-12 Showa Denko Kk 直腸内投与用医薬組成物
EP0327295A3 (en) 1988-02-01 1989-09-06 F.H. FAULDING &amp; CO. LTD. Tetracycline dosage form
US5472710A (en) 1988-04-16 1995-12-05 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture
DE3812799A1 (de) 1988-04-16 1989-10-26 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung
JP2681373B2 (ja) 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US4925675A (en) * 1988-08-19 1990-05-15 Himedics, Inc. Erythromycin microencapsulated granules
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
ES2058546T3 (es) 1988-09-30 1994-11-01 Rhone Poulenc Rorer Ltd Formulaciones farmaceuticas granulares.
US5178868A (en) 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
AU645003B2 (en) 1988-11-08 1994-01-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained release preparations
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5330766A (en) * 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5196203A (en) 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
CA2007055A1 (en) 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
FR2642420B1 (fr) 1989-01-27 1991-09-06 Valpan Sa Labo Pharma Nouvelle forme galenique a liberation programmee contenant une association de sels ferreux, d'acide succinique et d'acide ascorbique
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
JPH0642655Y2 (ja) * 1989-05-12 1994-11-09 トミー株式会社 フック付歯科矯正用ブラケット
DK161743C (da) 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
EP0415693A1 (en) 1989-08-28 1991-03-06 Arizona Technology Development Corporation Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence
US5169645A (en) * 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
IL96311A (en) 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
JPH04217925A (ja) * 1990-03-27 1992-08-07 Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk 新規な解熱消炎鎮痛剤組成物
DK0452145T3 (da) 1990-04-12 1996-12-02 Shionogi & Co Overtrukket præparat og fremstilling deraf
HU208495B (en) 1990-06-27 1993-11-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing retarde pharmaceutical compositions
WO1992001446A1 (en) * 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
FR2665357B1 (fr) * 1990-07-31 1995-03-31 Aiache Jean Marc Procede de preparation d'une forme galenique bio-adhesive et forme galenique ainsi preparee.
GB2246514B (en) 1990-08-01 1993-12-15 Scras Sustained release pharmaceutical compositions and the preparation of particles for use therein
IE912955A1 (en) 1990-08-24 1992-02-26 Spirig Ag Process for the production of pellets
JP2875611B2 (ja) * 1990-08-29 1999-03-31 エーザイ株式会社 ケイ酸カルシウム含有外用剤
DE4031881C2 (de) 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
SE9003296L (sv) * 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
US5271934A (en) * 1990-10-22 1993-12-21 Revlon Consumer Products Corporation Encapsulated antiperspirant salts and deodorant/antiperspirants
US5603956A (en) 1990-11-27 1997-02-18 Labopharm Inc. Cross-linked enzymatically controlled drug release
CA2041774C (en) 1990-11-27 1994-04-19 Mircea A. Mateescu Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
US5132142A (en) 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
IT1245891B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari e loro sali.
IT1251153B (it) 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
EP0534628B1 (en) 1991-09-06 1996-11-20 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
WO1993007859A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Warner-Lambert Company Novel pharmaceutical pellets and process for their production
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5162117A (en) * 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
GB2287880A (en) 1994-03-14 1995-10-04 Euro Celtique Sa Production of sustained release compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5167964A (en) 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
SE9200858L (sv) * 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
JP2568202Y2 (ja) 1992-10-13 1998-04-08 オリエンタル写真工業株式会社 ロール状材料用マガジン
DE4236752A1 (de) 1992-10-30 1994-05-05 Asta Medica Ag Kombinationspräparat aus Flupirtin und Morphin zur Behandlung von Schmerzen und zur Vermeidung der Morphin-Abhängigkeit
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5616343A (en) 1993-03-25 1997-04-01 Labopharm, Inc. Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5395626A (en) * 1994-03-23 1995-03-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
CA2173818A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose
EP1009387B1 (en) 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
CN1204890C (zh) 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
US6284273B1 (en) 1998-02-24 2001-09-04 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
US6338859B1 (en) 2000-06-29 2002-01-15 Labopharm Inc. Polymeric micelle compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NO993484D0 (no) 1999-07-15
CN1099262A (zh) 1995-03-01
EP2103303A2 (en) 2009-09-23
EP1527775B1 (en) 2010-05-26
HU228177B1 (en) 2013-01-28
ATE138566T1 (de) 1996-06-15
HU9401478D0 (en) 1994-08-29
CN1094755C (zh) 2002-11-27
EP0699436B1 (en) 2001-06-13
DE729751T1 (de) 1997-03-13
AU6196394A (en) 1994-11-17
SK54194A3 (en) 1994-12-07
EP0699436B2 (en) 2013-03-20
DE69427472T3 (de) 2013-08-08
US6254887B1 (en) 2001-07-03
PT699436E (pt) 2001-10-30
IL119660A (en) 2002-09-12
EP2103303A3 (en) 2009-12-02
SK283143B6 (sk) 2003-03-04
CA2123160C (en) 2003-04-29
EP0729751A1 (en) 1996-09-04
PT1527775E (pt) 2010-07-29
NO941719D0 (no) 1994-05-09
DE69434479D1 (de) 2005-10-06
EP1468679A2 (en) 2004-10-20
US20090117191A1 (en) 2009-05-07
ID25988A (id) 1994-11-10
DE69434479T2 (de) 2006-02-23
ES2331046T1 (es) 2009-12-21
CN1240132A (zh) 2000-01-05
US6326027B1 (en) 2001-12-04
EP1527775A1 (en) 2005-05-04
ATE303140T1 (de) 2005-09-15
US7074430B2 (en) 2006-07-11
SK279971B6 (sk) 1999-06-11
US5591452A (en) 1997-01-07
ES2159591T5 (es) 2013-06-11
JP3267561B2 (ja) 2002-03-18
EP1468679B1 (en) 2005-08-31
GR3036565T3 (en) 2001-12-31
DE09004973T8 (de) 2010-10-21
ES2088312T3 (es) 1996-08-01
CZ109394A3 (en) 1994-11-16
US20060269603A1 (en) 2006-11-30
AU3995797A (en) 1997-12-18
ES2159591T3 (es) 2001-10-16
DK1468679T3 (da) 2005-11-14
FI20030560A (fi) 2003-04-14
TW496736B (en) 2002-08-01
ATE468850T1 (de) 2010-06-15
GR3020084T3 (en) 1996-08-31
DE69400215T2 (de) 1996-10-31
NO313124B1 (no) 2002-08-19
FI942092A0 (fi) 1994-05-06
JP2002154954A (ja) 2002-05-28
EP0624366B1 (en) 1996-05-29
NO306446B1 (no) 1999-11-08
JP3045924B2 (ja) 2000-05-29
AT3413U3 (de) 2000-08-25
FI122717B (fi) 2012-06-15
JPH0753361A (ja) 1995-02-28
JP3443574B2 (ja) 2003-09-02
ATE201989T1 (de) 2001-06-15
DE69427472T2 (de) 2001-11-08
ES2346651T3 (es) 2010-10-19
CA2123160A1 (en) 1994-11-11
DK0699436T3 (da) 2001-07-23
US20010036477A1 (en) 2001-11-01
NZ260408A (en) 1996-05-28
DE09004973T1 (de) 2010-01-14
DK0699436T4 (da) 2013-04-08
NO331650B1 (no) 2012-02-13
DK0624366T3 (da) 1996-07-01
HUT75703A (en) 1997-05-28
DE69400215D1 (de) 1996-07-04
DE699436T1 (de) 1997-04-10
NO20013566L (no) 1994-11-11
EP2103303B1 (en) 2014-10-08
NO993484L (no) 1994-11-11
ES2247574T3 (es) 2006-03-01
PT1468679E (pt) 2005-11-30
AT3413U2 (de) 2000-03-27
EP0699436A1 (en) 1996-03-06
CZ288517B6 (cs) 2001-07-11
NO20013566D0 (no) 2001-07-19
EP0624366A1 (en) 1994-11-17
EP1468679A3 (en) 2004-11-24
DE69427472D1 (de) 2001-07-19
NO941719L (no) 1994-11-11
FI20105856A (fi) 2010-08-17
CN1146410C (zh) 2004-04-21
IL109460A0 (en) 1994-07-31
DE9422335U1 (de) 2000-04-13
JPH11124327A (ja) 1999-05-11
SG67347A1 (en) 1999-09-21
IL119660A0 (en) 1997-02-18
FI942092A (fi) 1994-11-11
IL109460A (en) 1998-03-10
DE69435295D1 (de) 2010-07-08
DK1527775T3 (da) 2010-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI121565B (fi) Menetelmä hallitusti tramadolia vapauttavan valmisteen valmistamiseksi
CZ287918B6 (cs) Orálně podávaná jednotková dávková forma s řízeným uvolňováním a způsob její výroby
KR101479388B1 (ko) 활성제 로딩된 과립과 추가의 활성제와의 조합물
EP2153834A2 (en) Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts
AU2286200A (en) Sustained-release pharmaceutical preparation containing tilidine mesylate as active ingredient
AU2004229058B9 (en) Controlled release formulation
AU2009243527B8 (en) Controlled release formulation
PL176474B1 (pl) Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu i sposoby wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 121565

Country of ref document: FI

MA Patent expired