SK285128B6 - Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy - Google Patents

Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK285128B6
SK285128B6 SK1868-99A SK186899A SK285128B6 SK 285128 B6 SK285128 B6 SK 285128B6 SK 186899 A SK186899 A SK 186899A SK 285128 B6 SK285128 B6 SK 285128B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
weight
amount
controlled release
tramadol hydrochloride
preparation
Prior art date
Application number
SK1868-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK186899A3 (en
Inventor
�Uboslav R�Zus
Helena Sedl�Rov�
Ivan Varga
Ond�Ej Gattnar
Mari�N Zem�Nek
Original Assignee
Zentiva, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S. filed Critical Zentiva, A. S.
Priority to SK1868-99A priority Critical patent/SK285128B6/sk
Priority to TW089125229A priority patent/TWI221419B/zh
Priority to DE60027601T priority patent/DE60027601T2/de
Priority to SI200030873T priority patent/SI1255535T1/sl
Priority to EA200200720A priority patent/EA006438B1/ru
Priority to GE4852A priority patent/GEP20053532B/en
Priority to HU0203842A priority patent/HUP0203842A3/hu
Priority to EEP200200368A priority patent/EE05231B1/xx
Priority to CZ20022371A priority patent/CZ297394B6/cs
Priority to PL357680A priority patent/PL208096B1/pl
Priority to CA002397942A priority patent/CA2397942C/en
Priority to US10/168,967 priority patent/US20030175343A1/en
Priority to PT00987947T priority patent/PT1255535E/pt
Priority to AU24216/01A priority patent/AU2421601A/en
Priority to EP00987947A priority patent/EP1255535B1/en
Priority to UA2002076286A priority patent/UA76411C2/uk
Priority to ES00987947T priority patent/ES2266018T3/es
Priority to DK00987947T priority patent/DK1255535T3/da
Priority to PCT/SK2000/000027 priority patent/WO2001047497A2/en
Priority to AT00987947T priority patent/ATE324103T1/de
Priority to JP2001548092A priority patent/JP2003518486A/ja
Publication of SK186899A3 publication Critical patent/SK186899A3/sk
Priority to LT2002078A priority patent/LT5033B/lt
Priority to BG106952A priority patent/BG65713B1/bg
Priority to LVP-02-137A priority patent/LV12917B/en
Publication of SK285128B6 publication Critical patent/SK285128B6/sk
Priority to CY20061101035T priority patent/CY1106127T1/el

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid obsahuje 100 až 200 mg účinnej látky v zmesi s mikronizovanými estermi glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, alkalickými soľami kyseliny fosforečnej, neionogénnymi polymérmi vinylpyrolidonu, látkami zo skupiny solí vyššíchmastných kyselín s alkalickými kovmi a oxidov kremíka a spôsob prípravy tohto prípravku.

Description

Vynález je z oblasti farmácie, týka sa zloženia a spôsobu prípravy perorálneho liečivého prípravku vo forme tabliet s riadením uvoľňovaním s obsahom účinnej látky tramadol hydrochlorid.
Doterajší stav techniky
Liečivá s obsahom účinnej látky tramadol hydrochloridu vo forme tabliet s riadeným uvoľňovaním sú opísané v SK pat. č. 280496, podľa ktorého sa lieková forma pripravuje cestou tavenia zmesi liečiva a hydrofóbneho alebo hydrofilného nosiča vo vysokoúčinných homogenizačných zariadeniach s možnosťou vyhrievania a chladenia. Roztavená, zhomogenizovaná zmes sa ochladí, upraví sa veľkosť častíc aglomerátov, pričom je zmes potrebné podchladiť, aby sa získali potrebné fyzikálne vlastnosti na mechanické rozdrobenie a úpravu veľkosti častíc na ďalšie spracovanie. SK pat. č. 280496 uvádza ako taviteľné nosiče napr. vosky, hydrogenované rastlinné oleje a estery vyšších mastných kyselín s glycerolom.
Patentový spis EP 0 624 366 Al opisuje liekovú formu s obsahom 50 - 800 mg tramadolu, t. j. tablety s riadeným uvoľňovaním, ktoré sa vyrábajú podobným spôsobom alebo vo forme filmom pokrytých guľôčok (aglomerátov)
Nevýhodou opisovanej prípravy pevných liekových foriem s obsahom tramadol hydrochloridu na báze taviteľného hydrofóbneho alebo hydrofilného nosiča je okrem energetickej a časovej náročnosti i potreba špeciálnych zariadení. Ďalšou nevýhodou je povrchová úprava tabliet, ktorá vyžaduje ďalšie špeciálne zariadenia a technologický postup a nie je možné delenie tabliet z dôvodu dávkovania.
Podstata vynálezu
Opísané nevýhody rieši vynález, podľa ktorého sa tablety s riadeným uvoľňovaním s obsahom 100 až 200 mg tramadol hydrochloridu pripravia novým, jednoduchším, časovo a energeticky nenáročným spôsobom, nevyžadujúcim špeciálne výrobné zariadenia. Výroba ďalej opísaným spôsobom je realizovateľná vo farmaceutických prevádzkach bez potreby jednoúčelových zariadení.
Tablety pripravené spôsobom podľa vynálezu spĺňajú požiadavky na profil uvoľňovania a nie je potrebná ich ďalšia úprava, napr. filmovým obalom, ktorý by vplýval na rýchlosť uvoľňovania.
Princípom výroby je vyvážená zmes liečiva a pomocných látok pripravená jednoduchou granuláciou, sušením granulátu, zmicšavaním ďalších pomocných látok umožňujúcich tabletovaci proces atabletovanie bez nutnosti ďalšej úpravy výliskov. Takto pripravené tablety sú stabilné fyzikálne i chemicky, ľahko adjustovateľné a zaručujú potrebný optimálny priebeh uvoľňovania účinnej látky do organizmu počas požadovanej doby aj po prípadnom delení tabliet.
Lieková forma s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu obsahuje popri účinnej látke aj ďalšie pomocné látky:
a) Míkronizované estery glycerolu s vyššími mastnými kyselinami, výhodne glyceryl esteru kyseliny dokosanovej. Jej veľkosť častíc je od ldo 100 mikrometrov, výhodne distribúcie častíc, ktorých 90 % sa pohybuje v rozmedzí veľkosti od 1,5 - 60 mikrometrov.
Experimentálne, laboratórnym vývojom bolo zistené, že najvhodnejší obsah glyceryl esteru vyšších mastných kyselín je na cielené uvoľňovanie liečiva a optimálne fyzikálne vlastnosti tabliet od 10 % do 53 % hmotnostných výhodne od 28 % do 47 % hmotnostných.
b) Farmaceutický využiteľné alkalické soli kyseliny fosforečnej výhodne fosforečnanu vápenatého dihydrátu v množstve od 20 % do 41 % hmotnostných, výhodne od 24 % do 39 % hmotnostných.
c) Neionogcnnc polyméry vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9 000 až 90 000 výhodne 25 000 až 30 000 v množstve od 1,15 % do 1,75 % hmotnostných, výhodne od 1,3 % do 1,55 % hmotnostných.
d) Látky uľahčujúce tabletovaci proces so skupiny solí vyšších mastných kyselín s alkalickými kovmi, výhodne stearanu horečnatého, v množstve od 1,5 % do 3,2 % hmotnostných výhodne od 1,8 % do 2,8 % hmotnostných a oxidu kremíka výhodne koloidného oxidu kremičitého, v množstve od 1 % do 3 % hmotnostných výhodne od
1.1 % do 2,1 % hmotnostných.
Podstatou výrobného postupu prípravy liekovej formy podľa tohto vynálezu je, že sa mieša účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu s vyššou mastnou kyselinou, výhodne glyceryl esteru kyseliny dokosánovej s veľkosťou častíc od 1 - 100 mikrometrov, výhodne 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve od 10 % do 53 % hmotnostných výhodne od 28 % do 47 % hmotnostných spolu s alkalickými soľami kyseliny fosforečnej výhodne fosforečnanu vápennatého, dihydrátu, v množstve od 20 % do 41 % hmotnostných, výhodne od 24 % do 39 % hmotnostných.
Táto zmes sa zvlhčí roztokom neionogéneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9000 až 90 000 výhodne 25 000 až 30 000 v množstve od 1,15 % do 1,75 % hmotnostných, výhodne od 1,3 % do 1,55 % hmotnostných v zmesi vody a etylalkoholu v množstve od 30 % do 70 % hmotnostných výhodne od 40 % do 60 % hmotnostných.
Zmes sa mieša, pričom sa aglomeruje.
Pripravený aglomerát sa suší vhodným spôsobom buď sušením vo vznosc, komorovo alebo vákuovo tak, aby zmes obsahovala od 0,2 - 1,5 %, výhodne od 0,5% do 1,2 % vlhkosti.
Vysušený aglomerát sa upraví na veľkosť častíc, ktorá vyhovuje tabletovaciemu procesu a primiešajú sa látky zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s alkalickými kovmi, výhodne stearanu horečnatého, v množstve od 1,5 % do
3.2 % hmotnostných, výhodne od 1,8 % do 2,8 % hmotnostných a oxidov kremíka výhodne koloidného oxidu kremičitého, v množstve od 1 % do 1,3 % hmotnostných výhodne od 1,1 % do 2,1 % hmotnostných.
Zmes sa mieša až do dosiahnutia homogenity.
Zmes sa tabletuje na tablety plochého, šošovkovitého, oblong alebo iného tvaru, pričom odolnosť tabliet proti lomu sa pohybuje od 40 do 110 N, výhodne od 50 do 90 N.
Takto pripravené tablety možno adjustovať do všeobecne použiteľných druhov obalov, ako je sklo, plastické hmoty, kovové obaly a ich kombinácie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predmet vynálezu je objasnený v príkladoch bez toho, aby sa na ne obmedzoval.
Príklad 1
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v 1 tablete:
Príklad 2
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v 1 tablete :
Tramadol hydrochlorid
Glyceryl ester kyseliny dokosanovej
Fosforečnan vápenatý dihydrát
Polyvinylpyrolidón
Koloidný oxid kremičitý
0,1000 g
0,1700 g
0,1770 g
0,0070 g
0,0060 g
21,74%
36,96 %
38,48 %
1,52%
1,30%
Tramadol hydrochlorid 0,1500g
Glyceryl ester kyseliny dokosanovej 0,2550g
Fosforečnan vápenatý dihydrát 0,2655g
Polyvinylpyrolidón 0,0105g
Koloidný oxid kremičitý 0,0090g
21,74%
36,96 %
38,48 %
1,52%
1,30%
b) spôsob jeho prípravy
Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny dokosánovej s veľkosťou častíc od 1,5- 60 mikrometrov, v množstve 36,96 % hmotnostných sa mieša 3 minúty vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým dihydrátom, v množstve 38,48 % hmotnostných.
Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogéneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,52 % hmotnostných v 60 % etanole.
Zmes sa mieša, pričom sa vytvára aglomerát.
Pripravený aglomerát sa vypustí z granulátora do nádoby fluidného sušiaceho zariadenia napr. Glatt alebo Aeromatic a suší sa pri teplote privádzaného vzduchu 55 0 C až kým teplota odvádzaného vzduchu nedosiahne hodnotu 42 0 C. Vtedy produkt dosiahne zvyškovú vlhkosť od 0,5 % do 1,2%.
Pri vysušenom aglomeráte sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito so stranou oka 1,25 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie vo vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa koloidný oxid kremičitý v množstve 1,3 % hmotnostných a mieša sa, až kým sa nedosiahne homogenita.
Hotová zmes sa tabletuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fette atď. na okrúhle, dvojvypuklé tablety.
Parametre tabliet:
Vzhľad Biele až takmer biele, hladké, dvojvypuklé, okrúhle s deliacou ryhou
Priemer tabliet (mm) 11
Výška tabliet (mm) 4.75
Priemerná hmotnosť tbl. (g) 0,460
Odolnosť tabliet proti lomu (N) 50-70
Disolúcia účinnej látky z prípravku podľa tohto vynálezu v závislosti od času a jej porovnanie s výrobkom podľa EP 0 624 366 Al
Zariadenie Pharmatest typ PTWS 3:
Disolučné médium Voda (Teplota 37 °, objem 600 ml, 100 otáčok / min.) Čas
Množstvo uvoľnenej účinnej látky v %
po 1. hod. po 3. hod. po 5. hod. po 8. hod.
Tramadol 100 - SL 38,90 63,46 77,09 90,44
Tramal ® retard 100 35,73 65,80 81,75 93,75
b) spôsob jeho prípravy
Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny dokosánovej s veľkosťou častíc od 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve 36,96 % hmotnostných sa mieša 3 minúty vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým dihydrátom, v množstve 38,48 % hmotnostných.
Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogéneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,52 % váhových v 60 % etanole.
Zmes sa mieša, pričom sa vytvára aglomerát.
Pripravený aglomerát sa vypustí z granulátora do nádoby fluidného sušiaceho zariadenia napr. Glatt alebo Aeromatic a suší sa pri teplote privádzaného vzduchu 55 0 C až kým teplota odvádzaného vzduchu nedosiahne hodnotu 42 °C. Vtedy produkt dosiahne zvyškovú vlhkosť od 0,5 % do 1,2%.
Pri vysušenom aglomeráte sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito so stranou oka 1,30 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie vo vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa koloidný oxid kremičitý v množstve 1,30 % hmotnostných a mieša sa, až kým sa nedosiahne homogenita.
Hotová zmes sa tabletuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fette atď. na okrúhle, ploché tablety s deliacou ryhou.
Parametre tabliet:
Vzhľad Takmer biele, hladké, ploché s deliacou ryhou
Priemer tabliet (mm) 12
Výška tabliet (mm) 4.2-4.5
Priemerná hmotnosť tbl. (g) 0,690
Odolnosť tabliet proti lomu IS 58-80
Disolúcia účinnej látky z prípravku podľa tohto vynálezu v závislosti od času a jej porovnanie s výrobkom podľa EP 0 624 366 Al
Zariadenie Pharmatest typ PTWS 3:
Disolučné médium Voda (Teplota 37 °, objem 600 ml, 100 otáčok / min. ) Čas
Množstvo uvoľnenej účinnej látky v%
po 1. hod. po 3. hod. po 5. hod. po 8. hod.
Tramadol 150 - SL 40,32 67,12 80,24 95,09
Tramal ® retard 150 34,74 65,2 83,36 95,58
SK 285128 Β6
Príklad 3
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v 1 tablete:
Príklad 4
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v 1 tablete :
Tramadol hydrochlorid
Glyceryl ester kyseliny dokosanovej
Fosforečnan vápenatý dihydrát
Polyvinylpyrolidon
Koloidný oxid kremičitý
0,1500 g
0,1700 g
0,1770 g
0,0070 g
0,0060 g
29,41 %
33,33 %
34,71 %
1,37%
1,18%
Tramadol hydrochlorid 0,2000g
Glyceryl ester kyseliny dokosanovej 0,3400 g Fosforečnan vápenatý dihydrát 0,1800g
Polyvinylpyrolidon 0,0100g
Koloidný oxid kremičitý 0,0150g
26,85 %
45,64 %
24,16%
1,34%
2,010%
b) spôsob jeho prípravy
Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny dokosánovej s veľkosťou častíc od 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve 33,33 % hmotnostných sa mieša 3 minúty vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým dihydrátom, v množstve 34,71 % hmotnostných.
Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogéneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,37 % hmotnostných v 60 % etanole.
Zmes sa mieša, pričom sa vytvára aglomerát.
Pripravený aglomerát sa vypustí z granulátora do nádoby fluidného sušiaceho zariadenia napr. Glatt alebo Aeromatic a suší sa pri teplote privádzaného vzduchu 55 ° C, až kým teplota odvádzaného vzduchu nedosiahne hodnotu 42 °C. Vtedy produkt dosiahne zvyškovú vlhkosť od 0,5% do 1,2%.
Pri vysušenom aglomeráte sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito so stranou oka 1,25 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie vo vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa koloidný oxid kremičitý v množstve 1,18 % hmotnostných a mieša sa, až kým sa nedosiahne homogenita.
Hotová zmes sa tablctuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fette atď. na okrúhle, ploché tablety s deliacou ryhou.
b) spôsob jeho prípravy
Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny dokosánovej s veľkosťou častíc od 1,5- 60 mikrometrov, v množstve 45,64 % hmotnostných sa mieša 3 minúty vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým dihydrátom, v množstve 24,16 % hmotnostných.
Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogéneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,34 % hmotnostných v 60 % etanole.
Zmes sa mieša, pričom sa vytvára aglomerát.
Pripravený aglomerát sa vypustí z granulátora do nádoby fluidného sušiaceho zariadenia napr. Glatt alebo Aeromatic a suší sa pri teplote privádzaného vzduchu 55 ° C, až kým teplota odvádzaného vzduchu nedosiahne hodnotu 42 0 C. Vtedy produkt dosiahne zvyškovú vlhkosť od 0,5% do 1,2%.
Pri vysušenom aglomeráte sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito so stranou oka 1,25 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie vo vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa koloidný oxid kremičitý v množstve 2,01 % hmotnostných a mieša sa, až kým sa nedosiahne homogenita.
Hotová zmes sa tabletuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fcttc atď. na hladké, ploché tablety s deliacou ryhou.
Parametre tabliet:
Vzhľad Takmer biele, hladké, ploché s deliacou ryhou
Priemer tabliet (mm) 11
Výška tabliet (mm) 4.41
Priemerná hmotnosť tbl. (g) 0,510
Odolnosť tabliet proti lomu (N) 58-75
Parametre tabliet:
Vzhľad Biele až takmer biele, hladké, ploché s deliacou ryhou
Priemer tabliet (mm) 13
Výška tabliet (mm) 4.88
Priemerná hmotnosť tbl. (g) 0,745
Odolnosť tabliet proti lomu (N) 70-90
Disolúcia účinnej látky z prípravku podľa tohto vynálezu v závislosti od času a j ej porovnanie s výrobkom podľa EP 0 624 366 Al
Disolúcia účinnej látky z prípravku podľa tohto vynálezu v závislosti od času a jej porovnanie s výrobkom podľa EP 0 624 366 Al
Zariadenie Pharmatest typ PTWS 3:
Disolučné médium Voda (Teplota 37 °C, objem 600 ml, 100 otáčok / min.) Čas
Množstvo uvoľnenej účinnej látky v %
po 1. hod. po 3. hod. po 5. hod. po 8. hod.
Tramadol 150 - SL Tramal ® retard 150 42,30 34,74 68,7 65,2 82,90 83,36 95,15 95,58
Zariadenie Pharmatest typ PTWS 3:
Disolučné médium Voda (Teplota 37 °C, objem 600 ml, 100 otáčok/min.) Čas
Množstvo uvoľnenej účinnej látky v %
po 1. hod. po 3. hod. po 5. hod. po 8. hod.
Tramadol 200 - SL 33,48 56,53 69,82 82,7
Tramal ® retard 200 35,60 66,50 83,90 95,8
SK 285128 Β6
Príklad 5
a) farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v 1 tablete :
Tramadol hydrochlorid 0,2000g
Glyceryl ester kyseliny dokosanovej 0,3400g Fosforečnan vápenatý dihydrát 0,3540g
Polyvinylpyrolidón 0,0140g
Koloidný oxid kremičitý 0,0120g
21,74%
36,96 %
38,48 %
1,52%
1,30%
b) spôsob jeho prípravy
Účinná látka v zmesi s mikronizovaným esterom glycerolu a kyseliny dokosanovej s veľkosťou častíc od 1,5 - 60 mikrometrov, v množstve 36,9 % hmotnostných sa mieša 3 minúty vo vhodnom type farmaceutického granulátora napr. Diosna, spolu s fosforečnanom vápenatým dihydrátom, v množstve 38,48 % hmotnostných.
Potom sa táto zmes za stáleho miešania zvlhčí roztokom neionogéneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou 25 000 v množstve 1,52 % hmotnostných v 60 % etanole.
Zmes sa mieša, pričom sa vytvára aglomerát.
Pripravený aglomerát sa vypustí z granulátora do nádoby fluidného sušiaceho zariadenia napr. Glatt alebo Aeromatic a suší sa pri teplote privádzaného vzduchu 55 °C, až kým teplota odvádzaného vzduchu nedosiahne hodnotu 42 0 C. Vtedy produkt dosiahne zvyškovú vlhkosť od 0,5% do 1,2%.
Pri vysušenom aglomeráte sa upravia veľkosti častíc pretlačením cez sito so stranou oka 1,25 mm na oscilačnom zariadení napr. Frewitt. Upravený aglomerát sa prenesie vo vhodného typu farmaceutického homogenizátora tvaru kocka alebo hruška, pridá sa koloidný oxid kremičitý v množstve 1,30 % hmotnostných a mieša sa, až kým sa nedosiahne homogenita.
Hotová zmes sa tabletuje na rotačných tabletovacích strojoch typu napr. Manesty, Kilian, Fette atď. na hladké tablety, oblong tvaru s deliacou ryhou.
Výsledky:
Vyrobené tablety majú nasledujúce charakteristiky:
Vzhľad Takmer biele, hladké, oblong tvaru s deliacou ryhou
Priemer tabliet (mm) 18
Výška tabliet (mm) 6,6 mm
Priemerná hmotnosť tbl. (g) 0,920 g
Odolnosť tabliet proti lomu (N) 70-90
Disolúcia účinnej látky z prípravku podľa tohto vynálezu v závislosti od času a jej porovnanie s výrobkom podľa EP 0 624 366 Al
Zariadenie Pharmatest typ PTWS 3:
Disolučné médium Voda (Teplota 37 °C, objem 600 ml, 100 otáčok / min.) Čas
Množstvo uvoľnenej účinnej látky v %
po 1. hod. po 3. hod. po 5. hod. po 8. hod.
Tramadol 200 - SL 30,70 53,40 66,50 79,60
Tramal ® retard 200 35,60 66,50 83,90 95,8
Priemyselná využiteľnosť
Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe liečivých prípravkov s riadeným uvoľňovaním obsahujúcich tramadol hydrochlorid. Tieto liečivé prípravky sú indikované v terapii akútnej a chronickej strednej až silnej bolesti rôzneho pôvodu, predovšetkým v chirurgii, pôrodnícvc, onkológii, reumatológii, ortopédii, po stomatologických zákrokoch, v neurológii a iných odboroch. Osvedčuje sa tiež pri bolesti pri ischemických ochoreniach (napr. pri infarkte myocardu a pri ischémii dolných končatín).

Claims (19)

1. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 100 až 200 mg účinnej látky v zmesi s mikronizovaným glyceryl esterom kyseliny dokosánovej, majúcim veľkosť častíc od 1 do 100 mikrometrov v množstve od 10 % do 53 % hmotnostných, alkalickými soľami kyseliny fosforečnej, neionogénnymi polymérmi vinylpyrolidonu, látkami zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s alkalickými kovmi a oxidov kremíka.
2. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že 90% veľkosti častíc glyceryl esteru kyseliny dokosánovej sa pohybuje v rozmedzí od 1,5 až 60 mikrometrov.
3. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid podľa nárokov 1 a 2, vyzná č u j ú c i sa tým, že obsah glyceryl esteru kyseliny dokosánovej je v množstve od 28 % do 47 % hmotnostných.
4. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje alkalické soli kyseliny fosforečnej výhodne fosforečnanu vápenatého dihydrátu v množstve od 20 % do 41 % hmotnostných .
5. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje fosforečnan vápenatý dihydrát výhodne v množstve od 24 % do 39 % hmotnostných.
6. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid podľa nárokov 1 a 4, vyzná í u j ú c i sa tým, že obsahuje neionogénne polyméry vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9000 až 90 000 v množstve od 1,15 % do 1,75 % hmotnostných.
7. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje neionogénne polyméry vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou výhodne 25 000 až 30 000 v množstve, výhodne od
1,3 % do 1,55 % hmotnostných .
8. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid podľa nárokov 1,4 a 6, vyzná í u j ú c i sa tým, že obsahuje látky zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s alkalickými kovmi v množstve od 1,5 % do 3,2 % hmotnostných.
9. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje látky zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s alkalickými kovmi výhodne stearanu horečnatého v množstve výhodne od 1,8 % do 2,8 % hmotnostných.
10. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid podľa nárokov 1,4,6 a 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje oxidy kremíka v množstve od 1 % do 3,0 % hmotnostných.
11. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid podľa nároku 10, v y značujúci sa tým, že obsahuje oxidy kremíka výhodne koloidného oxidu kremičitého v množstve od 1,1 %do 2,1 % hmotnostných.
12. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že účinná látka sa mieša v zmesi s glyceryl esterom kyseliny dokosánovej s veľkosťou častíc od 1 až 100 mikrometrov v množstve od 10 % do 53 % hmotnostných, alkalickými soľami kyseliny fosforečnej, pričom sa táto zmes vlhčí roztokom neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu v zmesi vody a etylalkoholu a zmes sa aglomeruje.
13. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nároku 12,vyznačujúci sa tým, že účinná látka sa mieša v zmesi s glyceryl esterom kyseliny dokosánovej s veľkosťou častíc od 1,5 až 60 mikrometrov v množstve od 28 % do 47 % hmotnostných, spolu s alkalickými soľami kyseliny fosforečnej, výhodne fosforečnanu vápenatého dihydrátu v množstve od 20 % do 41 % hmotnostných, výhodne od 24 % do 39 % hmotnostných.
14. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 12 a 13, v y značujúci sa tým, že zmes účinnej látky, glyceryl esteru kyseliny dokosánovej a alkalických solí kyseliny fosforečnej sa vlhčí roztokom neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 9000 až 90 000, výhodne 25 000 až 30 000 v množstve od 1,15 % do 1,75 % hmotnostných, výhodne od 1,3 % do 1,55 % hmotnostných.
15. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 12 až 14, vyznačujúci sa tým, že zmes účinnej látky, glyceryl esteru kyseliny dokosánovej a alkalických solí kyseliny fosforečnej sa vlhčí roztokom neionogénneho polyméru vinylpyrolidonu v zmesi vody a etylalkoholu v množstve od 30 % do 70 % hmotnostných, výhodne od 40 % do 60 % hmotnostných.
16. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 12 až 15, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že zmes sa mieša a aglomeruje, pričom pripravený aglomerát sa suší vhodným spôsobom sušením vo vznose, komorovo alebo vákuovo tak, aby zmes obsahovala od 0,2 do 1,5 % výhodne od 0,5 % do 1,2 % vlhkosti.
17. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 12 až 16, vyznačujúci sa tým, že vysušený aglomerát sa upraví na veľkosť častíc vyhovujúcich tabletovaciemu procesu a primiešajú sa k nemu látky zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s alkalickými kovmi a oxidy kremíka, pričom sa zmes mieša až do dosiahnutia homogenity.
18. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že vysušený aglomerát sa upraví na veľkosť častíc vyhovujúcich tabletovaciemu procesu a primiešajú sa k nemu látky zo skupiny solí vyšších mastných kyselín s alkalickými kovom, výhodne stearanu horečnatého v množstve od 1,5 % do 3,2 % hmotnostných, výhodne od 1,8 % do 2,8 % hmotnostných a oxidy kremíka výhodne koloidného oxidu kremičitého v množstve od 1 % do 3 % hmotnostných, výhodne od 1,1 % do 2,1 % hmotnostných.
19. Spôsob prípravy liečivého prípravku podľa nárokov 12 ažl 8, vyznačujúci sa tým, že pripravená zmes sa tabletuje na tablety šošovkovitého, plochého, oblong alebo iného tvaru tak, že odolnosť tabliet proti lomu sa pohybuje od 40 do 110 N výhodne od 50 do 90 N.
SK1868-99A 1999-12-28 1999-12-28 Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy SK285128B6 (sk)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK1868-99A SK285128B6 (sk) 1999-12-28 1999-12-28 Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
TW089125229A TWI221419B (en) 1999-12-28 2000-11-28 Controlled release-pharmaceutical composition containing tramadol hydrochloride and method for its preparation
AU24216/01A AU2421601A (en) 1999-12-28 2000-12-20 Controlled release pharmaceutical composition containing tramadol hydrochloride and method for its preparation
UA2002076286A UA76411C2 (en) 1999-12-28 2000-12-20 Controlled release pharmaceutical composition containing tramadol hydrochloride and method for its preparation
EA200200720A EA006438B1 (ru) 1999-12-28 2000-12-20 Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая гидрохлорид трамадола, и способ ее получения
GE4852A GEP20053532B (en) 1999-12-28 2000-12-20 Controlled Release Pharmaceutical Composition Containing Tramadol Hydrochloride
HU0203842A HUP0203842A3 (en) 1999-12-28 2000-12-20 Controlled release pharmaceutical composition containing tramadol hydrochloride and method for its preparation
EEP200200368A EE05231B1 (et) 1999-12-28 2000-12-20 Tramadoolvesinikkloriidi sisaldav toimeainet reguleeritult vabastav ravimkoostis ja meetod selle valmistamiseks
CZ20022371A CZ297394B6 (cs) 1999-12-28 2000-12-20 Lécivý prípravek s rízeným uvolnováním obsahujícítramadol hydrochlorid a zpusob jeho prípravy
PL357680A PL208096B1 (pl) 1999-12-28 2000-12-20 Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca chlorowodorek tramadolu i sposób jej wytwarzania
CA002397942A CA2397942C (en) 1999-12-28 2000-12-20 Controlled release pharmaceutical composition containing tramadol hydrochloride and method for its preparation
US10/168,967 US20030175343A1 (en) 1999-12-28 2000-12-20 Controlled release pharmaceutical composition containing tramadol hydrochloride
PT00987947T PT1255535E (pt) 1999-12-28 2000-12-20 Composicao farmaceutica de libertacao controlada contendo cloridrato de tramadol
DE60027601T DE60027601T2 (de) 1999-12-28 2000-12-20 Arzneizubereitung mit kontrollierter freisetzung enthaltend tramadol hydrochlorid
EP00987947A EP1255535B1 (en) 1999-12-28 2000-12-20 Controlled release pharmaceutical composition containing tramadol hydrochloride
SI200030873T SI1255535T1 (sl) 1999-12-28 2000-12-20 Farmacevtski sestavek s kontroliranim sproscanjem, ki vsebuje tramadol hidroklorid
ES00987947T ES2266018T3 (es) 1999-12-28 2000-12-20 Composicion farmaceutica de liberacion controlada, que contiene hidrocloruro de tramadol.
DK00987947T DK1255535T3 (da) 1999-12-28 2000-12-20 Lægemiddelsammensætning med kontrolleret frisætning indeholdende tramadol-hydrochlorid
PCT/SK2000/000027 WO2001047497A2 (en) 1999-12-28 2000-12-20 Controlled release pharmaceutical composition containing tramadol hydrochloride
AT00987947T ATE324103T1 (de) 1999-12-28 2000-12-20 Arzneizubereitung mit kontrollierter freisetzung enthaltend tramadol hydrochlorid
JP2001548092A JP2003518486A (ja) 1999-12-28 2000-12-20 トラマドール・ハイドロクロライドを含む放出の調整された医薬組成物およびその調製方法
LT2002078A LT5033B (lt) 1999-12-28 2002-07-02 Kontroliuojamo išsiskyrimo farmacinė kompozicija, turinti tramadolo hidrochlorido, ir jos paruošimo būdas
BG106952A BG65713B1 (bg) 1999-12-28 2002-07-25 Фармацевтичен състав с контролирано освобождаване, съдържащ трамадол хидрохлорид, и метод за неговото получаване
LVP-02-137A LV12917B (en) 1999-12-28 2002-07-26 Controlled release pharmaceutical composition containing tramadol hydrochloride and method for its preparation
CY20061101035T CY1106127T1 (el) 1999-12-28 2006-07-26 Φαρμακευτικη συσταση ελεγχομενης αποδεσμευσης που πepιεχει υδροχλωρικη τραμαδολη

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK1868-99A SK285128B6 (sk) 1999-12-28 1999-12-28 Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK186899A3 SK186899A3 (en) 2001-07-10
SK285128B6 true SK285128B6 (sk) 2006-07-07

Family

ID=20434830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1868-99A SK285128B6 (sk) 1999-12-28 1999-12-28 Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20030175343A1 (sk)
EP (1) EP1255535B1 (sk)
JP (1) JP2003518486A (sk)
AT (1) ATE324103T1 (sk)
AU (1) AU2421601A (sk)
BG (1) BG65713B1 (sk)
CA (1) CA2397942C (sk)
CY (1) CY1106127T1 (sk)
CZ (1) CZ297394B6 (sk)
DE (1) DE60027601T2 (sk)
DK (1) DK1255535T3 (sk)
EA (1) EA006438B1 (sk)
EE (1) EE05231B1 (sk)
ES (1) ES2266018T3 (sk)
GE (1) GEP20053532B (sk)
HU (1) HUP0203842A3 (sk)
LT (1) LT5033B (sk)
LV (1) LV12917B (sk)
PL (1) PL208096B1 (sk)
PT (1) PT1255535E (sk)
SI (1) SI1255535T1 (sk)
SK (1) SK285128B6 (sk)
TW (1) TWI221419B (sk)
UA (1) UA76411C2 (sk)
WO (1) WO2001047497A2 (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
SK286107B6 (sk) * 2002-04-12 2008-03-05 Zentiva, A. S. Analgeticky účinný perorálny liečivý prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním opioidnej účinnej látky a spôsob jeho prípravy
DE10245623A1 (de) * 2002-09-30 2004-04-08 Clariant Gmbh Ester und Partialester aus mehrwertigen Alkoholen
EP1651248B1 (en) * 2003-07-11 2009-09-09 Novartis AG Orally dosed pharmaceutical compositions comprising a delivery agent in micronized form
BRPI0712181A2 (pt) * 2006-06-09 2012-01-17 Innophos Inc substáncia de fortificação com cálcio para bebidas claras
US20100143573A1 (en) * 2006-06-09 2010-06-10 John Godber Mineral fortification substance for clear beverages
DE102006044694A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Krewel Meuselbach Gmbh Perorale feste Schmerzmittelzubereitung
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
JP2015537029A (ja) 2012-11-14 2015-12-24 ダブリュー・アール・グレース・アンド・カンパニー−コーンＷ Ｒ Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏ−Ｃｏｎｎ 生物学的に活性な物質及び不規則性無機酸化物を含有する組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
EP0654263B1 (en) 1993-11-23 2002-01-23 Euro-Celtique S.A. Method for preparing a sustained release composition
DE4343993A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Stockhausen Chem Fab Gmbh Pfropf-Copolymerisate von ungesättigten Monomeren und Polyhydroxyverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2753904B1 (fr) * 1996-10-01 1998-10-30 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication
US5980941A (en) * 1997-08-20 1999-11-09 Fuisz Technologies Ltd. Self-binding shearform compositions
DE19901683B4 (de) * 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20022371A3 (cs) 2002-10-16
PL208096B1 (pl) 2011-03-31
EA006438B1 (ru) 2005-12-29
CY1106127T1 (el) 2011-06-08
HUP0203842A3 (en) 2004-06-28
ES2266018T3 (es) 2007-03-01
EP1255535B1 (en) 2006-04-26
ATE324103T1 (de) 2006-05-15
WO2001047497A3 (en) 2002-09-12
WO2001047497A2 (en) 2001-07-05
CZ297394B6 (cs) 2006-12-13
DE60027601T2 (de) 2007-04-26
DK1255535T3 (da) 2006-08-28
UA76411C2 (en) 2006-08-15
US20030175343A1 (en) 2003-09-18
GEP20053532B (en) 2005-05-25
BG106952A (en) 2003-03-31
CA2397942C (en) 2008-07-15
TWI221419B (en) 2004-10-01
PT1255535E (pt) 2006-09-29
LT2002078A (en) 2003-03-25
SI1255535T1 (sl) 2006-10-31
BG65713B1 (bg) 2009-08-31
CA2397942A1 (en) 2001-07-05
JP2003518486A (ja) 2003-06-10
LT5033B (lt) 2003-07-25
SK186899A3 (en) 2001-07-10
EP1255535A2 (en) 2002-11-13
PL357680A1 (en) 2004-07-26
EA200200720A1 (ru) 2003-02-27
LV12917B (en) 2003-02-20
AU2421601A (en) 2001-07-09
EE05231B1 (et) 2009-12-15
HUP0203842A2 (hu) 2003-05-28
EE200200368A (et) 2003-10-15
DE60027601D1 (de) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2215984T5 (es) Composiciones de oxicodona de liberacion controlada.
US8216611B2 (en) Combined-step process for pharmaceutical compositions
KR20080007249A (ko) 이마티닙 및 방출 지연제를 포함하는 제약 조성물
EP3862318A1 (en) Porous silica particle composition
SK285128B6 (sk) Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
TW201609195A (zh) 固體抗病毒劑型
KR20160012706A (ko) 서방성 제제
US20060013871A1 (en) Intimate coating of ibuprofen with poloxamers to enhance aqueous dissolution
WO2012107090A1 (en) Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant
EP2277511B1 (en) Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CA2603316C (en) Combined-step process for pharmaceutical compositions
AU2016217658A1 (en) Method of producing a granulated composition
WO2014157603A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
SK285057B6 (sk) Perorálne tablety s riadeným uvoľňovaním farmaceuticky akceptovateľných solí metoprololu a spôsob ich prípravy
AU2012201676B2 (en) Combined-step process for pharmaceutical compositions
CZ20041054A3 (cs) Analgetický perorální přípravek s kontrolovaným uvolňováním opioidu
SK2262003A3 (sk) Perorálny liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním bupropion hydrochloridu a spôsob jeho prípravy

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20191228