DE60027601T2

DE60027601T2 - Arzneizubereitung mit kontrollierter freisetzung enthaltend tramadol hydrochlorid

Info

Publication number: DE60027601T2
Application number: DE60027601T
Authority: DE
Inventors: L'uboslav Razus; Helena Sedlarov; Ivan Varga; Ondrej Gattnar; Marián ZEMaNEK
Original assignee: Zentiva KS
Current assignee: Zentiva KS
Priority date: 1999-12-28
Filing date: 2000-12-20
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2020-12-21
Also published as: CZ20022371A3; LV12917B; PT1255535E; ATE324103T1; EP1255535A2; WO2001047497A2; EE05231B1; LT5033B; EE200200368A; GEP20053532B; PL208096B1; ES2266018T3; US20030175343A1; CA2397942A1; SK285128B6; HUP0203842A2; EA200200720A1; WO2001047497A3; EP1255535B1; AU2421601A

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Pharmazeutik; sie betrifft die Zusammensetzung und das Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneizubereitung in Form von Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, welche den Wirkstoff Tramadolhydrochlorid enthält.
Technischer Hintergrund
Tramadolhydrochlorid enthaltende Arzneizusammensetzungen in Form von Tabletten mit kontrollierter Freisetzung sind in dem SK-Patent Nr. 280496 beschrieben, demzufolge eine Formulierung hergestellt wird durch Schmelzen einer Mischung aus dem Wirkstoff und einem hydrophoben oder hydrophilen Träger in mit Heiz- und Kühlungseinrichtungen versehenen Hochleistungshomogenisierungsvorrichtungen. Die geschmolzene, homogenisierte Mischung wird abgekühlt; die Partikelgröße der Agglomerate wird unter Unterkühlung der Mischung eingestellt, um die erwünschten physikalischen Parameter für die mechanische Zerkleinerung und Einstellung der Partikelgröße zur weiteren Verarbeitung zu erhalten.
Wie in dem SK-Patent Nr. 280496 beschrieben, umfassen die schmelzbaren Träger beispielsweise Wachse, hydrierte pflanzliche Öle und höhere Fettsäureester mit Glycerin.
In dem Dokument EP 0 624 366 A1 ist eine 50–800 mg Tramadol enthaltende Formulierung beschrieben, nämlich in Form von Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die in ähnlicher Weise hergestellt werden, oder in Form von mit einem Film überzogenen Kügelchen (Agglomeraten).
Zu den Nachteilen der obigen Zubereitung fester, Tramadolhydrochlorid enthaltender Formulierungen auf Basis von schmelzbaren hydrophoben oder hydrophilen Trägern zählt, abgesehen von Energieverbrauch und Zeitaufwand, die Notwendigkeit spezieller Einrichtungen. Ein weiterer Nachteil besteht in der Oberflächenbehandlung der Tabletten, welche weitere spezielle Ausstattung und spezielle Technologie erfordert, außerdem ist eine Teilung der Tabletten zum Zwecke der Dosierung nicht möglich.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfindung überwindet die erwähnten Nachteile durch ein neues, einfacheres, wenig zeit- und energieaufwändiges Verfahren zur Herstellung von 100 bis 200 mg Tramadolhydrochlorid enthaltenden Tabletten, welches keine speziellen Fertigungseinrichtungen erfordert. Die unten beschriebene Herstellungsweise ist in pharmazeutischen Anlagen realisierbar, ohne dass hierfür eine für nur einen Zweck einsetzbare Ausrüstung erforderlich ist.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten erfüllen die Anforderungen bezüglich des Freisetzungsmusters und erfordern keinerlei weitere Endbehandlung wie z.B. Filmüberzug, durch welche die Freisetzungsrate beeinträchtigt würde.
Das Prinzip der Herstellung besteht in einer ausgewogenen Mischung von Wirkstoff und Hilfsstoffen, welche durch einfaches Granulieren, Trocknen der Granulate und Beimengung weiterer, den Tablettierungsprozess erleichternder Hilfsstoffe hergestellt wird, und zwar ohne die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung der gepressten Produkte. Die so hergestellten Tabletten sind physikalisch und chemisch stabil, einfach einzustellen und garantieren den notwendigen optimalen Verlauf der Freisetzung des Wirkstoffs in den Organismus für den erforderlichen Zeitraum, und zwar auch nach einer möglichen Teilung der Tablette. Die Erfindung ist in den unabhängigen Ansprüchen 1 und 12 offenbart.
Die erfindungsgemäße Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthält zusätzlich zu dem Wirkstoff weiter Hilfsstoffe:

a) mikronisierte Ester von Glycerin mit höheren Fettsäuren, vorzugsweise Docosansäureglycerinester. Diese weisen eine Partikelgröße von 1 bis 100 Mikrometer auf, vorzugsweise mit einer Größenverteilung von 1,5–60 Mikrometer im Bereich von 90%. Bei der Entwicklung im Labor wurde experimentell ermittelt, dass der für die beabsichtigte Wirkstofffreisetzung und für die optimalen physikalischen Eigenschaften am meisten bevorzugte Gehalt an Glycerinestern mit höheren Fettsäuren 10 bis 53 Gew.-%, vorzugsweise 28 bis 47 Gew.-%, beträgt,
b) pharmazeutisch anwendbare Alkalisalze der Phosphorsäure, vorzugsweise Phosphatdihydrat, in einer Menge von 20 bis 41 Gew.-%, vorzugsweise 24 bis 39 Gew.-%,
c) nichtionische Vinylpyrrolidonpolymere mit einem relativen Molekulargewicht von 9000 bis 90000, vorzugsweise 25000 bis 30000, in einer Menge von 1,15 bis 1,75 Gew.-%, vorzugsweise 1,3 bis 1,55 Gew.-%,
d) den Tablettierungsprozess erleichternde Substanzen aus der Gruppe der Salze höherer Fettsäuren mit Erdalkalimetallen, vorzugsweise Magnesiumstearat, in einer Menge von 1,5 bis 3,2 Gew.-%, vorzugsweise 1,8 bis 2,8 Gew.-%, und Siliciumdioxid, vorzugsweise kolloidales Siliciumdioxid, in einer Menge von 1 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 1,1 bis 2,1 Gew.-%.

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren besteht aus dem Mischen des Wirkstoffs mit mikronisiertem Glycerinester einer höheren Fettsäure, vorzugsweise Glycerinester der Docosansäure, mit einer Partikelgröße von 1–100 Mikrometern, vorzugsweise 1,5–60 Mikrometern, in einer Menge von 10 bis 53 Gew.-%, vorzugsweise von 28 bis 47 Gew.-%, zusammen mit Alkalisalzen der Phosphorsäure, vorzugsweise Calciumphosphatdihydrat, in einer Menge von 20 bis 41 Gew.-%, vorzugsweise von 24 bis 39 Gew.-%. Diese Mischung wird mit einer Lösung eines nichtionischen Vinylpyrrolidonpolymers mit einem relativen Molekulargewicht von 9.000 bis 90.000, vorzugsweise von 25.000 bis 30.000, in einer Menge von 1,15 bis 1,75 Gew.-%, vorzugsweise von 1,3 bis 1,55 Gew.-%, in einer Mischung von Wasser und Ethylalkohol in einer Menge von 30 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise von 40 bis 60 Gew.-%, befeuchtet.
Die Mischung wird während des Agglomerierens bewegt. Das erhaltene Agglomerat wird in geeigneter Weise durch Fluidisation oder in einer Kammer oder im Vakuum getrocknet, so dass die Mischung von 0,2–1,5%, vorzugsweise 0,5 bis 1,2% Feuchtigkeit enthält.
Die Partikelgröße des getrockneten Agglomerats wird so eingestellt, dass sie den Erfordernissen des Tablettierungsverfahrens entspricht, und es werden Materialien aus der Gruppe der Salze höherer Fettsäuren mit Erdalkalimetallen, vorzugsweise Magnesiumstearat, in einer Menge von 1,5 bis 3,2 Gew.-%, vorzugsweise von 1,8 bis 2,8 Gew.-%, und der Siliciumoxide, vorzugsweise kolloidales Siliciumdioxid, in einer Menge von 1 bis 1,3 Gew.-%, vorzugsweise von 1,1 bis 2,1 Gew.-%, hinzugefügt.
Die Mischung wird bis zur Homogenität bewegt.
Die Mischung wird tablettiert, wobei die Bruchfestigkeit der Tabletten im Bereich von 40 bis 110 N, vorzugsweise von 50 bis 90 N, für Tabletten in runder, linsenförmiger, länglicher oder anderer Form, liegt.
Die so hergestellten Tabletten können an herkömmlich verwendete Verpackungstypen, wie Glass-, Kunststoff-, Metallverpackungen und Kombinationen daraus, angepasst werden.
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne den Schutzumfang der Erfindung zu beschränken.
Beispiel 1 a) Arzneizusammensetzung, enthaltend in 1 Tablette:
b) Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird in Mischung mit einem mikronisierten Ester von Glycerin mit Docosansäure, mit einer Partikelgröße von 1,5–60 Mikrometer, in einer Menge von 36,96 Gew.-%, in einem geeigneten Arzneigranulierer, beispielsweise Diosna, zusammen mit Calciumphosphatdihydrat, in einer Menge von 38,48 Gew.-%, drei Minuten lang bewegt.
Dann wird die Mischung unter ständiger Bewegung mit einer Lösung eines nichtionischen Vinylpyrrolidonpolymers mit einem relativen Molekulargewicht von 25.000 in einer Menge von 1,52 Gew.-% in 60%igem Ethanol befeuchtet.
Die Mischung wird bewegt, wodurch ein Agglomerat gebildet wird.
Das hergestellte Agglomerat wird aus dem Granulierer in den Behälter einer Fließbetttrocknungsvorrichtung, wie Glatt oder Aeromatic, gegeben und bei einer Temperatur der zugeführten Luft von 55°C getrocknet, bis die Temperatur der abfließenden Luft 42°C erreicht. Zu diesem Zeitpunkt hat das Produkt eine Restfeuchtigkeit von 0,5 bis 1,2% erreicht.
Die Partikelgröße des getrockneten Agglomerats wird durch Hindurchleiten durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm auf einer oszillierenden Vorrichtung, beispielsweise Frewitt, eingestellt. Das eingestellte Agglomerat wird in ein geeignetes pharmazeutisches Homogenisiergerät in Form eines Würfels oder einer Birne transferiert, kolloidales Siliciumdioxid wird in einer Menge von 1,3 Gew.-% hinzugegeben, und die Mischung wird bis zur Homogenität gerührt. Die erhaltene Mischung wird in Rundlauftablettiermaschinen, beispielsweise des Typs Manesty, Kilian, Fette etc., zu runden, bikonvexen Tabletten tablettiert.
Tablettenparameter:
Lösung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit und Vergleich mit dem Produkt gemäß EP 0 624 366 A1 :
Pharmatest-Gerät Typ PTWS 3:
Beispiel 2 a) Arzneizusammensetzung, enthaltend in 1 Tablette:
b) Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird in Mischung mit einem mikronisierten Ester von Glycerin mit Docosansäure, mit einer Partikelgröße von 1,5–60 Mikrometer, in einer Menge von 36,96 Gew.-%, in einem geeigneten Arzneigranulierer, beispielsweise Diosna, zusammen mit Calciumphosphatdihydrat, in einer Menge von 38,48 Gew.-%, drei Minuten lang bewegt.
Dann wird die Mischung unter ständigem Rühren mit einer Lösung eines nichtionischen Vinylpyrrolidonpolymers mit einem relativen Molekulargewicht von 25.000 in einer Menge von 1,52 Gew.-% in 60%igem Ethanol befeuchtet.
Die Mischung wird bewegt, wodurch ein Agglomerat entsteht. Das hergestellte Agglomerat wird aus dem Granulierer in den Behälter einer Fließbetttrocknungsvorrichtung, wie Glatt oder Aeromatic, gegeben und bei einer Temperatur der zugeführten Luft von 55°C getrocknet, bis die Temperatur der Abluft 42°C erreicht. Zu diesem Zeitpunkt hat das Produkt eine Restfeuchtigkeit von 0,5 bis 1,2% erreicht.
Die Partikelgröße des getrockneten Agglomerats wird durch Hindurchleiten durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,30 mm auf einer oszillierenden Vorrichtung, beispielsweise Frewitt, eingestellt. Das eingestellte Agglomerat wird in ein geeignetes pharmazeutisches Homogenisiergerät in Form eines Würfels oder einer Birne transferiert, kolloidales Siliciumdioxid wird in einer Menge von 1,30 Gew.-% hinzugegeben, und die Mischung wird bis zur Homogenität bewegt. Die erhaltene Mischung wird in Rundlauftablettiermaschinen, beispielsweise des Typs Manesty, Kilian, Fette etc., zu runden, flachen Tabletten mit einer Teilungskerbe tablettiert.
Tablettenparameter:
Lösung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit und Vergleich mit dem Produkt gemäß EP 0 624 366 A1 :
Pharmatest-Gerät Typ PTWS 3:
Beispiel 3 a) Arzneizusammensetzung, enthaltend in 1 Tablette:
b) Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird in Mischung mit einem mikronisierten Ester von Glycerin mit Docosansäure, mit einer Partikelgröße von 1,5–60 Mikrometer, in einer Menge von 33,33 Gew.-%, in einem geeigneten Arzneigranulierer, beispielsweise Diosna, zusammen mit Calciumphosphatdihydrat, in einer Menge von 34,71 Gew.-%, drei Minuten lang bewegt.
Dann wird die Mischung unter ständiger Bewegung mit einer Lösung eines nichtionischen Vinylpyrrolidonpolymers mit einem relativen Molekulargewicht von 25.000 in einer Menge von 1,37 Gew.-% in 60%igem Ethanol befeuchtet.
Die Mischung wird bewegt, wodurch ein Agglomerat entsteht. Das hergestellte Agglomerat wird aus dem Granulierer in den Behälter einer Fließbetttrocknungsvorrichtung, wie Glatt oder Aeromatic, gegeben und bei einer Temperatur der zugeführten Luft von 55°C getrocknet, bis die Temperatur der Abluft 42°C erreicht. Zu diesem Zeitpunkt hat das Produkt eine Restfeuchtigkeit von 0,5 bis 1,2% erreicht.
Die Partikelgröße des getrockneten Agglomerats wird durch Hindurchleiten durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm auf einer oszillierenden Vorrichtung, beispielsweise Frewitt, eingestellt. Das eingestellte Agglomerat wird in ein geeignetes pharmazeutisches Homogenisiergerät in Form eines Würfels oder einer Birne transferiert, kolloidales Siliciumdioxid wird in einer Menge von 1,18 Gew.-% hinzugegeben, und die Mischung wird bis zur Homogenität gerührt.
Die erhaltene Mischung wird in Rundlauftablettiermaschinen, beispielsweise des Typs Manesty, Kilian, Fette etc., zu runden, flachen Tabletten mit einer Teilungskerbe tablettiert.
Tablettenparameter:
Lösung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit und Vergleich mit dem Produkt gemäß EP 0 624 366 A1 :
Pharmatest-Gerät Typ PTWS 3:
Beispiel 4 a) Arzneizusammensetzung, enthaltend in 1 Tablette:
b) Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird in Mischung mit einem mikronisierten Ester von Glycerin mit Docosansäure, mit einer Partikelgröße von 1,5–60 Mikrometer, in einer Menge von 45,64 Gew.-%, in einem geeigneten Arzneigranulierer, beispielsweise Diosna, zusammen mit Calciumphosphatdihydrat, in einer Menge von 24,16 Gew.-%, drei Minuten lang bewegt.
Dann wird die Mischung unter ständiger Bewegung mit einer Lösung eines nichtionischen Vinylpyrrolidonpolymers mit einem relativen Molekulargewicht von 25.000 in einer Menge von 1,34 Gew.-% in 60%igem Ethanol befeuchtet.
Die Mischung wird bewegt, wodurch ein Agglomerat entsteht. Das hergestellte Agglomerat wird aus dem Granulierer in den Behälter einer Fließbetttrocknungsvorrichtung, wie Glatt oder Aeromatic, gegeben und bei einer Temperatur der zugeführten Luft von 55°C getrocknet, bis die Temperatur der Abluft 42°C erreicht. Zu diesem Zeitpunkt hat das Produkt eine Restfeuchtigkeit von 0,5 bis 1,2% erreicht.
Die Partikelgröße des getrockneten Agglomerats wird durch Hindurchleiten durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm auf einer oszillierenden Vorrichtung, beispielsweise Frewitt, eingestellt. Das eingestellte Agglomerat wird in ein geeignetes pharmazeutisches Homogenisiergerät in Form eines Würfels oder einer Birne transferiert, Magnesiumstearat wird in einer Menge von 2,01 Gew.-% hinzugegeben, und die Mischung wird bis zur Homogenität gerührt.
Die erhaltene Mischung wird in Rundlauftablettiermaschinen, beispielsweise des Typs Manesty, Kilian, Fette etc., zu glatten, flachen Tabletten mit einer Teilungskerbe tablettiert.
Tablettenparameter:
Lösung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit und Vergleich mit dem Produkt gemäß EP 0 624 366 A1 :
Pharmatest-Gerät Typ PTWS 3:
Beispiel 5 a) Arzneizusammensetzung, enthaltend in 1 Tablette:
b) Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird in Mischung mit einem mikronisierten Ester von Glycerin mit Docosansäure, mit einer Partikelgröße von 1,5–60 Mikrometer, in einer Menge von 36,9 Gew.-%, in einem geeigneten Arzneigranulierer, beispielsweise Diosna, zusammen mit Calciumphosphatdihydrat, in einer Menge von 38,48 Gew.-%, drei Minuten lang bewegt.
Dann wird die Mischung unter ständiger Bewegung mit einer Lösung eines nichtionischen Vinylpyrrolidonpolymers mit einem relativen Molekulargewicht von 25.000 in einer Menge von 1,52 Gew.-% in 60%igem Ethanol befeuchtet.
Die Mischung wird bewegt, wodurch ein Agglomerat entsteht. Das hergestellte Agglomerat wird aus dem Granulierer in den Behälter einer Fließbetttrocknungsvorrichtung, wie Glatt oder Aeromatic, gegeben und bei einer Temperatur der zugeführten Luft von 55°C getrocknet, bis die Temperatur der Abluft 42°C erreicht. Zu diesem Zeitpunkt hat das Produkt eine Restfeuchtigkeit von 0,5 bis 1,2% erreicht.
Die Partikelgröße des getrockneten Agglomerats wird durch Hindurchleiten durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm auf einer oszillierenden Vorrichtung, beispielsweise Frewitt, eingestellt. Das eingestellte Agglomerat wird in ein geeignetes pharmazeutisches Homogenisiergerät in Form eines Würfels oder einer Birne transferiert, kolloidales Siliciumdioxid wird in einer Menge von 1,30 Gew.-% hinzugegeben, und die Mischung wird bis zur Homogenität gerührt.
Die erhaltene Mischung wird in Rundlauftablettiermaschinen, beispielsweise des Typs Manesty, Kilian, Fette etc., zu flachen, länglichen Tabletten mit einer Teilungskerbe tablettiert.
Tablettenparameter:
Lösung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit und Vergleich mit dem Produkt gemäß EP 0 624 366 A1 :
Pharmatest-Gerät Typ PTWS 3:
Industrielle Anwendbarkeit
Die Erfindung kann in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Tramadolhydrochlorid enthaltenden Arzneizubereitungen mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden. Derartige Zubereitungen sind in der Therapie akuter und chronischer mäßiger bis starker Schmerzen unterschiedlicher Ursache indiziert, insbesondere in der Chirurgie, Geburtshilfe, Onkologie, Rheumatologie, Orthopädie, nach stomatologischen Operationen, in der Neurologie und auf anderen Gebieten. Sie ist ebenfalls bei durch ischämische Erkrankungen (z.B. Herzinfarkt und Beinischämien) bedingten Schmerzen von Nutzen.

Claims

Arzneizusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend Tramadolhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass sie 100 bis 200 mg des Wirkstoffs in Mischung mit mikronisiertem Glycerinester der Docosansäure mit einer Partikelgröße von 1 bis 100 Mikrometer in einer Menge von 10 bis 53 Gew.-%, mit Alkalisalzen der Phosphorsäure, nichtionischen Vinylpyrrolidonpolymeren und mit Substanzen aus der Gruppe enthaltend Salze höherer Fettsäuren mit Erdalkalimetallen und Siliziumoxide enthält.
Arzneizusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend Tramadolhydrochlorid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 90% der Partikelgröße des Docosansäureglycerinesters im Bereich von 1,5 bis 60 Mikrometer liegt.
Arzneizusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend Tramadolhydrochlorid nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Docosansäureglycerinester im Bereich von 28 bis 47 Gew.-% liegt.
Arzneizusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend Tramadolhydrochlorid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Alkalisalze der Phosphorsäure, vorzugsweise Calciumphosphatdihydrat, in einer Menge von 20 bis 41 Gew.-% enthält.
Arzneizusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend Tramadolhydrochlorid nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie Calciumphosphatdihydrat vorzugsweise in einer Menge von 24 bis 39 Gew.-% enthält.
Arzneizusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend Tramadolhydrochlorid nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie nichtionische Vinylpyrrolidonpolymere mit einem relativen Molekulargewicht von 9000 bis 90.000 in einer Menge von 1,15 bis 1,75 Gew.-% enthält.
Arzneizusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend Tramadolhydrochlorid nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie nichtionische Vinylpyrrolidonpolymere mit einem relativen Molekulargewicht von vorzugsweise 25.000 bis 30.000 in einer Menge von vorzugsweise 1,3 bis 1,55 Gew.-% enthält.
Arzneizusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend Tramadolhydrochlorid nach Ansprüchen 1, 4 and 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie Substanzen aus der Gruppe der Salze der höheren Fettsäuren mit Erdalkalimetallen in einer Menge von 1,5 bis 3,2 Gew.-% enthält.
Arzneizusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend Tramadolhydrochlorid nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie Substanzen aus der Gruppe der Salze der höheren Fettsäuren mit Erdalkalimetallen, vorzugsweise Magnesiumstearat, in einer Menge von vorzugsweise 1,8 bis 2,8 Gew.-% enthält.
Arzneizusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend Tramadolhydrochlorid nach den Ansprüchen 1, 4, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie Siliciumoxide in einer Menge von 1 bis 3,0 Gew.-% enthält.
Arzneizusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend Tramadolhydrochlorid nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie Siliciumoxide, vorzugsweise kolloidales Siliciumdioxid, in einer Menge von 1,1 bis 2,1 Gew.-% enthält.
Verfahren zur Herstellung der Arzneizusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Mischung mit dem Glycerinester der Docosansäure mit einer Partikelgröße von 1 bis 100 μm in einer Menge von 10 bis 53 Gew.-% und mit Alkalisalzen der Phosphorsäure bewegt wird, wobei die Mischung mit einer Lösung eines nichtionischen Vinylpyrrolidonpolymers in einer Mischung aus Wasser und Ethylalkohol befeuchtet wird und die Mischung agglomeriert wird.
Verfahren zur Herstellung der Arzneizusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in Mischung mit dem Glycerinester der Docosansäure mit einer Partikelgröße von 1,5 bis 60 μm in einer Menge von 28 bis 47 Gew.-% zusammen mit Alkalisalzen der Phosphorsäure, vorzugsweise Calciumphosphatdihydrat, in einer Menge von 20 bis 41 Gew.-%, vorzugsweise von 24 bis 39 Gew.-%, bewegt wird.
Verfahren zur Herstellung der Arzneizusammensetzung nach den Ansprüchen 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung aus dem Wirkstoff, dem Glycerinester der Docosansäure und Alkalisalzen der Phosphorsäure mit einer Lösung aus einem nichtionischen Vinylpyrrolidonpolymer mit einem relativen Molekulargewicht von 9000 bis 90.000, vorzugsweise 25.000 to 30.000, in einer Menge von 1,15 bis 1,75 Gew.-%, vorzugsweise 1,3 bis 1,55 Gew.-%, befeuchtet wird.
Verfahren zur Herstellung der Arzneizusammensetzung nach den Ansprüchen 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung aus dem Wirkstoff, dem Glycerinester der Docosansäure und Alkalisalzen der Phosphorsäure mit einer Lösung eines nichtionischen Vinylpyrrolidonpolymers in einer Mischung aus Wasser und Ethylalkohol in einer Menge von 30 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 40 bis 60 Gew.-%, befeuchtet wird.
Verfahren zur Herstellung der Arzneizusammensetzung nach den Ansprüchen 12 to 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung bewegt und agglomeriert wird, wobei das erhaltene Agglomerat in geeigneter Weise durch Fließbetttrocknung, Kammertrocknung oder Vakuumtrocknung getrocknet wird, so dass die Mischung einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,2 bis 1,5%, vorzugsweise von 0,5 bis 1,2%, aufweist.
Verfahren zur Herstellung der Arzneizusammensetzung nach den Ansprüchen 12 to 16, dadurch gekennzeichnet, dass das getrocknete Agglomerat auf eine für den Tablettierungsprozess zweckmäßige Partikelgröße eingestellt wird und Substanzen aus der Gruppe der Salze der höheren Fettsäuren mit Erdalkalimetallen und/oder Siliciumoxide beigemischt werden, wobei die Mischung bis zur Homogenität bewegt wird.
Verfahren zur Herstellung der Arzneizusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das getrocknete Agglomerat auf eine für den Tablettierungsprozess zweckmäßige Partikelgröße eingestellt wird und dass Substanzen aus der Gruppe der Salze der höheren Fettsäuren mit Erdalkalimetallen, vorzugsweise Magnesiumstearat, in einer Menge von 1,5 bis 3,2 Gew.-%, vorzugsweise 1,8 bis 2,8 Gew.-%, und/oder Siliciumoxide, vorzugsweise kolloidales Siliciumdioxid, in einer Menge von 1 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise von 1,1 bis 2,1 Gew.-%, beigemischt werden.
Verfahren zur Herstellung der Arzneizusammensetzung nach den Ansprüchen 12 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte Mischung zu Tabletten tablettiert wird, die linsenförmig sind oder eine flache, längliche Form oder eine andere Form aufweisen, so dass die Bruchfestigkeit der Tabletten im Bereich zwischen 40 und 110 N, vorzugsweise von 50 bis 90 N, liegt.