DE60115870T2 - Niedrig dosierte entecavir-formulierung und deren verwendung - Google Patents

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Description

  • Entecavir, [1S-(1α,3α,4β)}-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylencyclopentyl]-6H-purin-6-on
    Figure 00010001
    ist ein antivirales Mittel, das zurzeit einer klinischen Bewertung zur Behandlung einer Hepatitis-B-Virus-Infektion unterzogen wird.
  • Entecavir und seine Verwendung beim Behandeln von Hepatitis B sind durch Zahler et al. im U.S.-Patent 5,206,244 und in EP 0481754 offenbart. Dieses Patent offenbart, dass eine wirksame antivirale Dosis zur oralen oder parenteralen Verabreichung wahrscheinlich im Bereich von ungefähr 1,0 bis 50 mg/kg Körpergewicht liegen wird und dass die gewünschte Dosis mehrere Male am Tag in angemessenen Abständen verabreicht werden kann.
  • Verbesserte Verfahren zur Synthese von Entecavir sind durch Bisacci et al. in WO 98/09964 offenbart.
  • In DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24 (11), 1173–1177, wird eine klinische Untersuchung, die mit Entecavir durchgeführt wurde, beschrieben sowie Studien, die auf die pharmakologischen Wirkungen von Entecavir abzielen, zum Beispiel eine Studie unter Verwendung des Waldmurmeltiers als Tiermodell für eine Hepatitis-B-Infektion.
  • Genovesi et al. berichten in ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY 1998, 42 (12), 3209–3217 über die Wirksamkeit von Entecavir in dem Waldmurmeltier-Modell für eine Hepatits-B-Infektion.
  • Im INTERNATIONAL JOURNAL OF ANTIMICROBIAL AGENTS 1999, 12, 81–95 berichtet de Clercq über Perspektiven zur Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen.
  • Zahler et al. offenbaren in BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS 1997, 7 (2), 127–132 ein asymmetrisches Verfahren zur Synthese von Entecavir.
  • Diese Erfindung betrifft Arzneimittel zur oralen Verabreichung, die eine niedrige Dosis von Entecavir enthalten, und die Verwendung eines solchen Arzneimittels mit niedriger Dosis zum sicheren und wirksamen Behandeln einer Hepatitis-B-Virus-Infektion.
  • Dieses Ergebnis wird durch Anhaften von Partikeln von Entecavir an die Oberfläche eines Trägersubstrats erreicht. Das Verfahren des Aufbringens der Wirksubstanz auf das Trägersubstrat wird gesteuert, um die Agglomeration der Wirksubstanz/Trägersubstrat-Partikel zu minimieren.
  • Diese Erfindung zielt auf die Verwendung von Entecavir zur Herstellung eines Arzneimittels in der Form einer Tablette oder Kapsel zur oralen Verabreichung einmal am Tag zum Behandeln einer Hepatitis-B-Virus-Infektion ab, wobei das Arzneimittel von 0,001 mg bis 10 mg Entecavir, das an einem pharmazeutisch verträglichen Trägersubstrat haftet, enthalten kann.
  • Bevorzugte Arzneimittel enthalten von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 10 mg Entecavir und am stärksten bevorzugte Arzneimittel enthalten von ungefähr 0,01 bis ungefähr 5 mg Entecavir. Solche bevorzugten und am stärksten bevorzugten Arzneimittel werden zum Behandeln einer Hepatitis-B-Virus-Infektion bei einem erwachsenen Patienten einmal am Tag verabreicht.
  • Der Begriff erwachsener menschlicher Patient ist definiert als ein Patient im Alter von ungefähr 16 Jahren oder mehr und mit einem Gewicht gleich oder größer als ungefähr 50 Kilogramm. Arzneimittel, die Entecavir am unteren Ende der vorstehenden Bereiche enthalten, sind zur Verabreichung an kindliche Patienten oder erwachsene Patienten, die weniger als ungefähr 50 Kilogramm wiegen, geeignet.
  • Die Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis, die vorstehend zur täglichen Verabreichung beschrieben wurden, können an bestimmte Patienten auch weniger oft verabreicht werden. Zum Beispiel können Patienten, die durch tägliche Verabreichung der Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis behandelt worden sind, so dass ihre Hepatitis-B-Virus-Infektion nun unter Kontrolle ist, zum Schutz gegen eine weitere Infektion auf ein Erhaltungs-Schema gesetzt werden. Eine solche Erhaltungstherapie kann die Verabreichung des Entecavir-Arzneimittels mit niedriger Dosis auf einer weniger als täglichen Basis beinhalten. Zum Beispiel kann eine Einzeldosis, die alle drei oder vier Tage verabreicht oder auf einer wöchentlichen Basis verabreicht wird, ausreichend sein.
  • Die Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis dieser Erfindung sind zur oralen Verabreichung in der Form von Tabletten oder Kapseln formuliert. Solche Formulierungen können pharmazeutisch verträgliche Exzipienten einschließlich Füllstoffen, Gleitmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln etc., wie sie üblicherweise bei solchen Arzneimitteln eingesetzt werden, einschließen. Formulierungen zur verzögerten Freisetzung befinden sich ebenfalls im Umfang dieser Erfindung.
  • Überraschenderweise ist festgestellt worden, dass die Verabreichung der Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis dieser Erfindung einmal am Tag beim Behandeln einer Hepatitis-B-Virus-Infektion wirksam ist, ohne unerwünschte Nebenwirkungen, die von der Verabreichung des Schemas mit hoher Dosis, das im U.S.-Patent 5,206,244 beschrieben wird, herrühren können.
  • Diese Erfindung zielt auch auf die Verwendung von Entecavir-Arzneimitteln mit niedriger Dosis, wie sie vorstehend in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmazeutischen Wirksubstanzen beschrieben worden sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Hepatitis-B-Virus-Infektion ab. Geeignete pharmazeutische Wirksubstanzen zu diesem Zweck schließen ein oder mehrere antivirale Mittel, zum Beispiel Didanosin, Lamivudin, Abacavir, Adefovir, Adefovirdipivoxil, Famciclovir, (2R,4R)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-yl)-2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan (DAPD), Hepatitis B immunmodulierende Proteine (EHT 899 von Enzo Biochem), Emtricitabin, 1-(2-Deoxy-2-fluor-β-D-arabinofuranosyl)thymin (FMAU), GLQ-223 (Verbindung A, α-Trichosanthin), Epavudin (L-dT), Epcitabin, (L-dC), Ribavirin, Tenofovir (PMPA), 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydro-β-L(–)-5-fluorcytidin [L(–)-Fd4C], ebenso ein wie andere Fluor-L- und -D-nukleoside. Geeignete pharmazeutische Wirksubstanzen zu diesem Zweck schließen auch einen oder mehrere Immunmodulatoren, zum Beispiel Interferon-α, Interferon-β, pegyliertes Interferon, Thymosin-α, und Hepatitis-B-Impfstoffe wie etwa HBV/MF59, Hepagen und Theradigm-HBV ein.
  • Wenn die andere pharmazeutische Wirksubstanz oder die anderen pharmazeutischen Wirksubstanzen zur oralen Verabreichung geeignet ist/sind, können sie mit der niedrigen Dosis von Entecavir in einer Einzeltablette oder -kapsel kombiniert werden. Wenn die andere pharmazeutische Wirksubstanz oder die anderen pharmazeutischen Wirksubstanzen nicht mit Entecavir zur gemeinsamen Verabreichung aus einer einzeldosierten Arzneiform verträglich ist/sind, zum Beispiel wenn die Art der Verabreichung unterschiedlich ist oder wenn die Häufigkeit der Verabreichung unterschiedlich ist, dann wird/werden die andere pharmazeutische Wirksubstanz oder die anderen pharmazeutischen Wirksubstanzen separat verabreicht werden. Die Menge des oder der anderen verabreichten Mittel(s) ist diejenige, die üblicherweise bei Monotherapie verwendet wird, oder eine verminderte Menge, wie durch den behandelnden Arzt bestimmt. Die separat dosierten Arzneiformen können zur selben Zeit oder nacheinander gemäß einem vorgeschriebenen Schema verabreicht werden.
  • Diese Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis, die vorstehend beschrieben wurden, sind nützlich bei der Behandlung von koinfizierten Patienten. Ein koinfizierter Patient ist einer, der außer mit Hepatitis B auch mit anderen viralen oder nicht-viralen Erkrankungen infiziert ist. Im Besonderen ist eine solche Behandlung für Hepatitis-B-Patienten, die mit Hepatitis C oder HIV koinfiziert sind, möglich. Solche koinfizierten Patienten werden vorzugsweise mit den Entecavir-Arzneimitteln mit niedriger Dosis, wie sie vorstehend beschrieben sind, in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, wie sie vorstehend beschrieben sind, behandelt. Zum Beispiel kann ein Patient, der mit Hepatitis B und Hepatitis C koinfiziert ist, mit dem Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis behandelt werden, zusätzlich zur Behandlung mit einem Schema von Ribavirin und einem Interferon.
  • Eine andere Ausführungsform dieser Erfindung ist die Herstellung von Arzneimitteln, besonders von Tabletten und Kapseln, die Entecavir in einer Menge von weniger als oder gleich ungefähr 10 mg enthalten. Solche Arzneimittel können nicht mit guter Gleichförmigkeit des Gehalts durch einfaches Mischen der wirksamen Substanz und der Exzipienten hergestellt werden. Die traditionellen Verfahren der Granulation sind auch nicht geeignet für Produkte, die in so niedrigen Dosen wirksam sind.
  • Tabletten- und Kapsel-Formulierungen, die von ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 10 mg Entecavir enthalten, werden gemäß den folgenden Verfahren hergestellt, die hohe Wirksamkeit und gute Gleichförmigkeit des Produkts sicher stellen. Die Arzneimittel werden hergestellt, indem zuerst vorsichtig das Entecavir auf die Oberfläche von Trägersubstrat-Partikeln aufgebracht wird. Dieser Schritt wird durch Bilden einer Lösung des Entecavirs in einem Lösungsmittel zusammen mit einer Haftsubstanz bei Temperaturen, die sich von ungefähr 25°C bis ungefähr 80°C erstrecken, und durch Applizieren der Lösung als ein Spray oder ein Strom, während sich die Trägersubstrat-Partikel in Bewegung befinden, ausgeführt. Die Bedingungen werden gesteuert, um die Partikel-Agglomeration zu minimieren. Anschließend wird das Lösungsmittel von der Trägeroberfläche entfernt, wobei die Entecavir-Partikel an der Oberfläche des Trägersubstrats haften bleiben. Dies verhindert die Trennung des Entecavirs von dem Substrat und minimiert den Verlust von Entecavir während der anschließenden Verarbeitung.
  • Nach dem Trocknen werden die mit Entecavir überzogenen Trägersubstrat-Partikel mit anderen Inhaltsstoffen gemischt, die in das Arzneimittel eingeschlossen werden sollen, wie etwa mit einem Sprengmittel und/oder einem Gleitmittel. Das so erhaltene Pulver wird dann in Tabletten verpresst oder in Kapseln gefüllt.
  • Die Trägersubstrat-Partikel werden während des Sprüh-Schritts mittels mechanischer oder Luftstrom-Umwälzung in Bewegung gehalten. Bei dem mechanischen Umwälzungs-Verfahren wird das Trägersubstrat in einen mechanischen Mischer (mit hoher Scherkraft) eingebracht und umgewälzt. Eine Lösung mit dem Entecavir und einer Haftsubstanz, die bei einer Temperatur von ungefähr 25°C bis ungefähr 80°C gehalten wird, wird auf die Trägersubstrat-Partikel mit gesteuerter Geschwindigkeit und Zerstäubungsdruck (0 bis 2 bar) gesprüht. Um die Menge des auf den Träger aufgebrachten Entecavirs zu maximieren, wird die Position der Sprüh-Anordnung ausgerichtet, um sicher zu stellen, dass das Sprühmuster nur den Träger umschließt.
  • Die Geschwindigkeit der Aufbringung und das Sprühmuster werden gesteuert, um die Partikel-Agglomeration zu minimieren. Wenn die Entecavir enthaltende Lösung aufgebracht ist, werden die feuchten Entecavir/Trägersubstrat-Partikel in einen Trockner überführt, entweder ein Hordentrockner oder ein Wirbelschichtttrockner ist geeignet. Das Lösungsmittel wird bei einer erhöhten Temperatur entfernt. Wenn das Lösungsmittel Wasser oder Wasser mit eingestelltem pH-Wert ist, ist eine Temperatur von ungefähr 50°C bis ungefähr 80°C geeignet.
  • Bei dem Luftstrom-Umwälzungs-Verfahren wird das Trägersubstrat in eine Schale mit einem Feinmaschen-Sieb am Boden eingebracht. Der hereinkommende Luftstrom wird so eingestellt, dass die Substrat-Partikel-Bewegung konstant und strömend ist. Das Trägermaterial wird auf eine Temperatur von ungefähr 25°C bis ungefähr 80°C äquilibriert. Eine Lösung mit dem Entecavir und einer Haftsubstanz, die bei einer Temperatur von ungefähr 25°C bis ungefähr 80°C gehalten wird, wird auf die Trägersubstrat-Partikel mit gesteuerter Geschwindigkeit und Zerstäubungsdruck gesprüht, wie vorstehend beschrieben. Wiederum wird die Position der Sprüh-Anordnung ausgerichtet, um sicher zu stellen, dass das Sprühmuster nur den Träger umschließt, und die Geschwindigkeit der Aufbringung wird gesteuert, um die Partikel-Agglomeration zu minimieren. Wenn die Entecavirlösung aufgebracht ist, wird die Temperatur erhöht, um das Lösungsmittel zu entfernen. Wenn das Lösungsmittel Wasser oder Wasser mit eingestelltem pH-Wert ist, ist eine Temperatur von ungefähr 50°C bis ungefähr 80°C geeignet. Bei dem Luftstrom-Umwälzungs-Verfahren werden sowohl die Aufbringung des Entecavirs auf das Trägersubstrat als auch die Entfernung des Lösungsmittels in einer einzigen Funktionseinheit durchgeführt, während das mechanische Umwälzungs-Verfahren einen Arbeitsgang in zwei Funktionseinheiten erfordert.
  • Die vorstehenden Verfahren haben den zusätzlichen Vorteil, dass das Betriebspersonal dem Entecavir in der Atmosphäre des Werks weniger ausgesetzt sind.
  • Während die vorstehenden Verfahren zum Herstellen von Arzneimitteln, die von ungefähr 0,005 mg bis ungefähr 10 mg Entecavir enthalten, beschrieben sind, können sie auch eingesetzt werden, um Arzneimittel, die niedrige Dosen irgendeiner löslichen pharmazeutisch wirksamen Substanz enthalten, herzustellen.
  • Bevorzugte Lösungsmittel in den vorstehenden Verfahren sind Wasser und Wasser mit eingestelltem pH-Wert. Die Löslichkeit von Entecavir in Wasser kann durch Erniedrigen des pH-Werts von Wasser durch die Zugabe einer Säure wie etwa Salzsäure oder durch Erhöhen des pH-Werts von Wasser durch die Zugabe einer Base wie etwa Ammoniumhydroxid gesteigert werden.
  • Die Haftsubstanz ist vorzugsweise ein polymeres Material mit einem hohen Grad an Klebrigkeit. Geeignete Materialien schließen Povidon, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Gelatine, Guargummi und Xanthan und Gemische davon ein, wobei Povidon bevorzugt wird. Die Haftsubstanz ist in der endgültigen Zusammensetzung bevorzugt in ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 Gewichtsprozenten der gesamten Zusammensetzung vorhanden.
  • Das Trägersubstrat ist eine pharmazeutisch verträgliche Substanz, die ohne weiteres durch Sprühen überzogen werden kann und zudem nicht leicht agglomeriert. Geeignete Materialien schließen Lactose, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphat, Dextrin, Dextrose, Dextrate, Mannitol, Sorbitol und Saccharose und Gemische davon ein, wobei Lactose und mikrokristalline Cellulose und Gemische davon bevorzugt werden. Das Trägersubstrat ist in der endgültigen Zusammensetzung bevorzugt in ungefähr 80 bis ungefähr 95 Gewichtsprozenten der gesamten Zusammensetzung vorhanden.
  • Ein Sprengmittel ist in der endgültigen Zusammensetzung bevorzugt in ungefähr 1 bis ungefähr 7 Gewichtsprozenten der gesamten Zusammensetzung eingeschlossen. Geeignete Sprengmittel schließen Crospovidon, Croscarmellose, Natriumstärkeglycolat, vorgelatinierte Stärke und Maisstärke und Gemische davon ein, wobei Crospovidon bevorzugt wird.
  • Ein Gleitmittel ist in der endgültigen Zusammensetzung bevorzugt in ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 Gewichtsprozenten der gesamten Zusammensetzung eingeschlossen. Geeignete Gleitmittel schließen Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat und Natriumlaurylsulfat ein, wobei Magnesiumstearat bevorzugt wird.
  • Die so erhaltene Tablette oder Kapsel kann zwecks Bequemlichkeit der Verabreichung mit einem Film überzogen werden. Geeignete Materialien zur Verwendung in dem Filmüberzug sind polymere Überzugsmittel, Pigmente, Weichmacher, Lösungsvermittler etc. Geeignete Überzugsmittel schließen Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat etc. ein. Polyethylenglycol kann in der Zusammensetzung des Filmüberzugs als Weichmacher eingeschlossen sein. Zusätzliche Weichmacher wie etwa Diethylcitrat und Triethylcitrat können ebenfalls in der Zusammensetzung des Filmüberzugs eingeschlossen sein. Geeignete Lösungsvermittler schließen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, insbesondere Polysorbat 80 ein. Geeignete Pigmente schließen Titandioxid und verschiedene Eisenoxide ein.
  • Die Inhaltsstoffe der Überzugszusammensetzungen werden in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, dispergiert. Die Überzugzusammensetzung kann unter Verwendung üblicher Dragier- oder Sprühbeschichtungs-Verfahren auf die Tabletten oder Kapseln aufgebracht werden.
  • Die nachstehenden Beispiele beschreiben Entecavir-Arzneimittel mit niedriger Dosis innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Unter Einsatz der vorstehenden Verfahren wurde eine Tablette von 0,5 Milligramm Stärke bezogen auf Entecavir hergestellt.
    Figure 00080001
    • *entfernt durch Trocknen
  • Beispiel 2
  • Unter Einsatz der vorstehenden Verfahren wurde eine Tablette von 0,1 Milligramm Stärke bezogen auf Entecavir hergestellt.
    Figure 00090001
    • *entfernt durch Trocknen
  • Beispiel 3
  • Unter Einsatz der vorstehenden Verfahren wurde eine Tablette von 0,01 Milligramm Stärke bezogen auf Entecavir hergestellt.
    Figure 00090002
    • *entfernt durch Trocknen
  • Beispiel 4
  • Unter Einsatz der vorstehenden Verfahren wurde eine Tablette von 10 Milligramm Stärke bezogen auf Entecavir hergestellt.
    Figure 00100001
    • *entfernt durch Trocknen
  • Beispiel 5
  • Unter Einsatz der vorstehenden Verfahren wurde eine Tablette von 0,05 Milligramm Stärke bezogen auf Entecavir hergestellt.
    Figure 00100002
    • *entfernt durch Trocknen
  • Beispiel 6
  • Unter Einsatz der vorstehenden Verfahren wurde eine Tablette von 1 Milligramm Stärke bezogen auf Entecavir hergestellt.
    Figure 00110001
    • *entfernt durch Trocknen
  • Beispiel 7
  • Die 100-mg-Tablette von Beispiel 1, die 0,5 mg Entecavir enthält, die 100-mg-Tablette von Beispiel 2, die 0,1 mg Entecavir enthält, die 100-mg-Tablette von Beispiel 3, die 0,01 mg Entecavir enthält, und die 100-mg-Tablette von Beispiel 6, die 1,0 mg Entecavir enthält, können unter Verwendung üblicher Dragier- oder Sprühbeschichtungsverfahren mit einem Film mit der Zusammensetzung, die nachstehend dargelegt ist, überzogen werden.
    Figure 00110002
    • *entfernt durch Trocknen
    • Opadry® ist kommerziell verfügbar und enthält Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Polyethylenglycol, Polysorbat 80, synthetisches gelbes Eisenoxid und synthetisches rotes Eisenoxid.
    • 1 Die Berechnungen werden angestellt unter der Annahme, dass eine Tablette ein Gewicht von 100 mg aufweist.
    • 2 Geeignete Weichmacher sind Diethylcitrat und Triethylcitrat.
  • Beispiel 8
  • Die Sicherheit und antivirale Wirkung von Entecavir, das 28 Tage lang menschlichen Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektion gegeben wird, wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, Dosis steigernden Untersuchung untersucht. Entecavir zeigte eine starke antivirale Wirkung bei allen getesteten Dosen. Die mittlere logarithmierte Verminderung der viralen Spiegel von Hepatitis-B-Virus-DNA im Blut an Tag 28 waren 2,21, 2,25, 2,81 und 2,42 für die 0,05-, 0,1-, 0,5- bzw. 1,0-mg-Dosen Entecavir einmal am Tag. Entecavir wurde gut toleriert.
  • Beispiel 9
  • Die Sicherheit und antivirale Wirkung von drei Dosen Entecavir (0,01 mg, 0,1 mg und 0,5 mg), die einmal am Tag 24 Wochen lang gegeben werden, wurden an Erwachsenen mit chronischer Hepatitis B in einer randomisierten, doppelblinden, mit Lamivudin (100 mg QD) kontrollierten Untersuchung untersucht. Alle drei Dosen von Entecavir zeigten starke antivirale Wirkung. Die beiden höheren Dosen von Entecavir riefen, verglichen mit Lamivudin, signifikant größere Verminderungen der viralen Spiegel von Hepatitis-B-Virus-DNA im Blut hervor. Entecavir wurde bei allen Dosen gut toleriert.

Claims (14)

  1. Verwendung von Entecavir zur Herstellung eines Arzneimittels in Form einer Tablette oder Kapsel zur oralen Verabreichung einmal am Tag, um eine Hepatitis B Virusinfektion zu behandeln, wobei das Arzneimittel von 0,001 mg bis 10 mg Entecavir, welches an einem pharmazeutisch verträglichen Trägersubstrat haftet, enthält.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Entecavir von 0,01 mg bis 10 mg vorhanden ist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Entecavir von 0,01 mg bis 5 mg vorhanden ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Entecavir mit 0,01 mg vorhanden ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Entecavir mit 0,05 mg vorhanden ist.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Entecavir mit 0,1 mg vorhanden ist.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Entecavir mit 0,5 mg vorhanden ist.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Entecavir mit 1,0 mg vorhanden ist.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein oder mehrere andere pharmazeutische Wirksubstanzen enthält.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Trägersubstrat aus Lactose, mikrokristalliner Cellulose, Calciumphosphat, Dextrin, Dextrose, Dextraten, Mannitol, Sorbitol und Saccharose, und Gemischen davon ausgewählt ist, und das Entecavir mittels einer Haftsubstanz, welche ein polymeres, ausreichende Klebrigkeit besitzendes Material ist, an dem Substrat haftet.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die Haftsubstanz aus Povidon, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Gelatine, Guargummi und Xanthan, und Gemischen davon ausgewählt ist.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein Gleitmittel und ein Sprengmittel enthält, wobei das Gleitmittel aus Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat und Natriumlaurylsulfat, und Gemischen davon ausgewählt ist, und das Sprengmittel aus Crospovidon, Natriumcroscarmellose, Natriumstärkeglycolat, vorgelatinierte Stärke und Maisstärke, und Gemischen davon ausgewählt ist.
  13. Verwendung von Entecavir zur Herstellung eines Arzneimittels in Form einer Tablette, die ein Gesamtgewicht von 100 mg aufweist, wobei die Entecavirtablettenzusammensetzung umfasst: 0,01% Entecavir, 93,24% mikrokristalline Cellulose, 4,0% Crospovidon, 2,50% Povidon, und 0,25% Magnesiumstearat, wobei sich die Prozentangaben auf ein Verhältnis Gewicht/Gewicht beziehen; oder 1,0% Entecavir, 90,0% Mannitol, 4,0% Natriumcroscarmellose, 2,50% Methylcellulose, und 2,50% Stearinsäure, wobei sich die Prozentangaben auf ein Verhältnis Gewicht/Gewicht beziehen; oder 0,5% Entecavir, 60,00% Lactosemonohydrat, 32,50% mikrokristalline Cellulose, 4,0% Crospovidon, 2,50% Povidon, und 0,50% Magnesiumstearat, wobei sich die Prozentangaben auf ein Verhältnis Gewicht/Gewicht beziehen; oder 0,1% Entecavir, 60,00% Lactosemonohydrat, 35,39% mikrokristalline Cellulose, 4,0% Crospovidon, 0,01% Povidon, und 0,5% Magnesiumstearat, wobei sich die Prozentangaben auf ein Verhältnis Gewicht/Gewicht beziehen.
  14. Verwendung von Entecavir zur Herstellung eines Arzneimittels in Form einer Kapsel, die ein Gesamtgewicht von 100 mg aufweist, wobei die Entecavirkapselzusammensetzung umfasst: 10,0% Entecavir, 82,03% mikrokristalline Cellulose, 4,00% Crospovidon, 2,50% Povidon, 0,25% Magnesiumstearat, und 1,22% Chlorwasserstoffsäure, wobei sich die Prozentangaben auf ein Verhältnis Gewicht/Gewicht beziehen; oder 0,05% Entecavir, 93,20% Dicalciumphosphat, 4,00% Crospovidon, 2,50% Hydroxypropylcellulose, und 0,25% Magnesiumstearat, wobei sich die Prozentangaben auf ein Verhältnis Gewicht/Gewicht beziehen.
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