ES2253403T3 - Formulacion de entecavir de dosis baja y su uso. - Google Patents
Formulacion de entecavir de dosis baja y su uso.Info
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Abstract
Uso de entecavir para la preparación de una composición farmacéutica en forma de un comprimido o cápsula para administración oral una vez al día para tratar infección con virus de la hepatitis B, en el que dicha composición comprende de 0, 001 mg a 10 mg de entecavir adherido a un sustrato vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Formulación de entecavir de dosis baja y su
uso.
Entecavir,
[1S-(1\alpha,3\alpha,4\beta)-2-amino-1,9-dihidro-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenciclopentil]-6H-purin-6-
ona
ona
es un agente antiviral que está
experimentando actualmente evaluación clínica para el tratamiento de
infección con virus de la hepatitis
B.
Entecavir y su uso en el tratamiento de hepatitis
B se describen por Zahler y col., en la Patente de Estados Unidos
5.206.244 y EP 0481754. Esta patente describe que una dosis
antiviral eficaz para administración oral o parenteral probablemente
estará en el intervalo de aproximadamente 1,0 a 50 mg/kg de peso
corporal y que la dosis deseada puede administrarse varias veces
diariamente a intervalos apropiados.
Los procedimientos mejorados para la síntesis de
entecavir se describen por Bisacchi y col., en el documento WO
98/09964.
En DRUGS OF THE FUTURE 1999,
24(11), 1173-1177, se describe un ensayo
clínico realizado con entecavir así como estudios dirigidos a la
acciones farmacológicas de entecavir, por ejemplo, un estudio que
usa marmota como modelo animal para infección por hepatitis B.
Genovesi y col. informan en ANTIMICROBIAL AGENTS
AND CHEMOTHERAPY 1998, 42(12),
3209-3217 de la eficacia de entecavir en el modelo
de marmota de infección con hepatitis B.
En la INTERNATIONAL JOURNAL OF ANTIMICROBIAL
AGENTS 1999, 12, 81-95, de Clerecq informa de
perspectivas para el tratamiento de infecciones por hepatitis B.
Zahler y col. describe en BIOORGANIC &
MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS 1997, 7(2),
127-132 un procedimiento asimétrico para la síntesis
de entecavir.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas para administración oral que contienen una dosis baja
de entecavir y el uso de dicha composición de dosis baja para tratar
de manera segura y eficaz una infección con el virus de la hepatitis
B.
Este resultado se consigue adhiriendo partículas
de entecavir a la superficie de un sustrato vehículo. El
procedimiento para depositar la sustancia activa sobre el sustrato
vehículo se controla para minimizar la aglomeración de las
partículas de sustancia activa/sustrato vehículo.
Esta invención se refiere al uso de entecavir
para la preparación de una composición farmacéutica en forma de un
comprimido o cápsula para administración oral una vez al día para
tratar infección con virus de la hepatitis B, en el que dicha
composición comprende de 0,001 mg a 10 mg de entecavir adheridos a
un sustrato vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones
farmacéuticas preferidas contienen de aproximadamente 0,01 mg a
aproximadamente 10 mg de entecavir y más preferiblemente las
composiciones farmacéuticas contienen de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 5 mg de entecavir. Dichas composiciones
farmacéuticas preferidas y más preferidas se administran una vez al
día para tratar infección con virus de la hepatitis B en un paciente
adulto.
El término paciente humano adulto se define como
un paciente de aproximadamente 16 años o más de edad y un peso igual
a o superior a aproximadamente 50 kg. Las composiciones
farmacéuticas que contienen entecavir en el extremo inferior de los
anteriores intervalos son adecuadas para la administración a
pacientes pediátricos o pacientes adultos que pesan menos de
aproximadamente 50 kg.
Las composiciones farmacéuticas de entecavir de
dosis baja descritas anteriormente para administración diaria
también pueden administrarse a ciertos pacientes menos a menudo. Por
ejemplo, pacientes que se han tratado por administración diaria de
las composiciones farmacéuticas de entecavir de dosis baja de modo
que su infección con virus de la hepatitis B que ahora está bajo
control, puede ponerse en un régimen de mantenimiento para proteger
frente a una infección adicional. Dicha terapia de mantenimiento
puede implicar la administración de la composición de entecavir de
dosis baja o una base inferior a la diaria. Por ejemplo, una dosis
única administrada cada tres o cuatro días o administrada en una
base semanal puede ser suficiente.
Las composiciones farmacéuticas de entecavir de
dosis baja de esta invención se formulan para administración oral
en forma de comprimidos o cápsulas. Dichas formulaciones pueden
incluir excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen
agentes de volumen, lubricantes, disgregantes, agentes aglutinantes,
etc. que se emplean habitualmente en dichas composiciones. Las
formulaciones de liberación sostenida también pertenecen al alcance
de esta invención.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la
administración de una vez al día de las composiciones farmacéuticas
de entecavir de dosis baja de esta invención es eficaz en el
tratamiento de infección con virus de la hepatitis B sin efectos
secundarios no deseables que pueden provocarse por la administración
del régimen de dosis alta descrito en la Patente de Estados Unidos
5.206.244.
Esta invención también se refiere al uso de
composiciones de entecavir de dosis baja como se ha descrito
anteriormente en combinación con uno o más agentes
farmacéuticamente activos distintos para la fabricación de una
combinación farmacéutica para el tratamiento de infección con virus
de la hepatitis B. Los agentes farmacéuticamente activos adecuados
para este propósito incluyen uno o más agentes antivirales, por
ejemplo, didanosina, lamivudina, abacavir, adefovir, adefovir
dipivoxil, famciclovir,
(2R,4R)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-2-hidroximetil)-1,3-dioxolano
(DAPD), proteínas inmunomoduladoras de hepatitis B (EHT 899 de Enzo
Biochem), emtricitabina,
1-(2-desoxi-2-fluoro-\beta-D-arabinofuranosil)timina
(FMAU), GLQ-223 (Compuesto A,
alfa-tricosantina), epavudina
(L-dT), epcitabina (L-dC),
ribavirina, tenofovir (PMPA),
2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-beta-L(-)-5-fluorocitidina
[L(-)Fd4C], así como otros fluoro L- y
D-nucleósidos. Los agentes farmacéuticamente activos
adecuados para este propósito también incluyen uno o más
inmunomoduladores, por ejemplo, interferón alfa, interferón beta,
interferón pegilado, timosin alfa, y vacunas de la hepatitis B tales
como HBV/MF59, Hepagene y Theradigm-HBV.
Cuando el otro agente o agentes farmacéuticamente
activos son adecuados para administración oral, pueden combinarse
con la dosis baja de entecavir en un comprimido o cápsula único. Si
el otro agente o agentes farmacéuticamente activos no son
compatibles con entecavir para co-administración a
partir de una forma de dosificación única, por ejemplo, si el modo
de administración es diferente o si la frecuencia de administración
es diferente, entonces el otro agente o agentes farmacéuticamente
activos se administrarán por separado. La cantidad del otro agente
o agentes administrados es la empleada convencionalmente en
monoterapia o una cantidad reducida determinada por el médico que
está tratando. Las formas de dosis separadas pueden administrarse en
el mismo momento o secuencialmente de acuerdo con un programa
prescrito.
Las composiciones de entecavir de dosis baja
descritas anteriormente son útiles en el tratamiento de pacientes
co-infectados. Un paciente
co-infectado es uno infectado con otras enfermedades
virales o no virales además de hepatitis B. En particular, dicho
tratamiento es posible para pacientes con hepatitis B
co-infectados con hepatitis C o VIH. Dichos
pacientes co-infectados se tratan preferiblemente
con las composiciones de entecavir de dosis baja descritas
anteriormente en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente
activos distintos descritos anteriormente. Por ejemplo, un paciente
co-infectado con hepatitis B y hepatitis C puede
tratarse con la composición de entecavir de dosis baja además de
tratarse con un régimen de ribavirina y un interferón.
Otro aspecto de esta invención es la preparación
de composiciones farmacéuticas, particularmente comprimidos y
cápsulas, que contienen entecavir en una cantidad de menos de o
igual a aproximadamente 10 mg. Dichas composiciones no pueden
prepararse con buena uniformidad de contenido simplemente mezclando
la sustancia activa y los excipientes. Los procedimientos
tradicionales de granulación tampoco son adecuados para productos
activos a dichas dosis bajas.
Las formulaciones de comprimido y cápsula que
contienen de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg de
entecavir se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos
que aseguran alta potencia y buena uniformidad del producto. Las
composiciones se preparan primero depositando cuidadosamente el
entecavir sobre la superficie de las partículas de sustrato
vehículo. Esta etapa se consigue formando una solución de entecavir
en un disolvente junto con una sustancia adhesiva a temperaturas que
varían de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 80ºC y aplicando
la solución como pulverización o chorro mientras que las partículas
de sustrato vehículo están en movimiento. Las condiciones se
controlan para minimizar la aglomeración de partículas.
Posteriormente, el disolvente se retira de la superficie de vehículo
dejando las partículas de entecavir adheridas a la superficie del
sustrato vehículo. Esto evita la separación del entecavir del
sustrato y minimiza la pérdida de entecavir durante el procesamiento
posterior.
Después del secado, las partículas de sustrato
vehículo revestidas con entecavir se mezclan con cualquier otro
ingrediente a incluir en la composición tal como un disgregante y/o
lubricante. El polvo resultante después se comprime en comprimidos o
se carga en cápsulas.
Las partículas de sustrato vehículo se mantienen
en movimiento durante la etapa de pulverización por medio de
agitación mecánica o chorro de aire. En el procedimiento de
agitación mecánica, el sustrato o vehículo se coloca en un mezclador
mecánico (alta rotura) y se agita. Una solución que contiene el
entecavir y sustancia adhesiva mantenida a una temperatura de
aproximadamente 25ºC a aproximadamente 80ºC se pulveriza sobre las
partículas de sustrato vehículo a una velocidad controlada y presión
de atomizado (0 a 2 bares). Para maximizar la cantidad de entecavir
depositada sobre el vehículo, la posición del ensamblaje de
pulverización se ajusta para conseguir que el patrón de
pulverización sólo abarque el vehículo. La velocidad de deposición y
el patrón de pulverización se controlan para minimizar la
aglomeración de partículas. Una vez se ha depositado la solución que
contienen entecavir, las partículas de entecavir/sustrato vehículo
húmedas se transfieren a un secador, es adecuado un secador de
bandeja o un secador del lecho fluido. El disolvente se retira a una
temperatura elevada. Cuando el disolvente es agua o agua de pH
ajustado, es adecuada una temperatura de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 80ºC.
En el procedimiento de agitación con chorro de
aire, el sustrato vehículo se coloca en un cuenco con un filtro de
malla fina en la parte inferior. El chorro de aire de entrada se
ajusta de modo que el movimiento de las partículas de sustrato sea
constante y fluido. El material vehículo se equilibra a una
temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 80ºC. Una
solución que contiene el entecavir y sustancia adhesiva mantenida a
una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 80ºC se
pulveriza sobre las partículas de sustrato vehículo a una velocidad
controlada y presión de atomizado como se ha descrito anteriormente.
Otra vez, la posición del ensamble de pulverización se ajusta para
que el patrón de pulverización sólo abarque el vehículo y la
velocidad de deposición se controla para minimizar la aglomeración
de partículas. Una vez se ha depositado la solución de entecavir, la
temperatura se eleva para retirar el disolvente. Cuando el
disolvente es agua o agua de pH ajustado, es adecuada una
temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 80ºC. En el
procedimiento de agitación con chorro de aire, tanto la deposición
del entecavir sobre el sustrato vehículo como la retirada del
disolvente se realizan en una unidad única mientras que el
procedimiento de agitación mecánica requiere una operación de dos
unidades.
Los procedimientos anteriores tienen la ventaja
adicional de reducir la exposición del personal de fabricación al
entecavir en la atmósfera de la instalación.
Aunque los procedimientos anteriores se describen
para preparar composiciones farmacéuticas que contienen de
aproximadamente 0,005 mg a aproximadamente 10 mg de entecavir,
también pueden emplearse para preparar composiciones farmacéuticas
que contienen dosis bajas de cualquier sustancia soluble
farmacéuticamente activa.
Los disolventes preferidos en los procedimientos
anteriores son agua y agua de pH ajustado. La solubilidad de
entecavir en agua puede aumentarse disminuyendo el pH del agua por
la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o elevando el pH
del agua por la adición de una base tal como hidróxido de
amonio.
La sustancia adhesiva preferiblemente es un
material polimérico que tiene un alto grado de adherencia. Los
materiales adecuados incluyen povidona, metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, gelatina, goma guar, y
goma de xantano y mezclas de los mismos siendo preferida povidona.
La sustancia adhesiva están presente preferiblemente en la
composición final de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un
10% en peso de la composición total.
El sustrato vehículo es una sustancia
farmacéuticamente aceptable que puede revestirse por pulverización
fácilmente y aún no se aglomerará fácilmente. Los materiales
adecuados incluyen lactosa, celulosa microcristalina, fosfato
cálcico, dextrina, dextrosa, dextratos, manitol, sorbitol, y
sacarosa y mezclas de los mismos siendo preferidos lactosa y
celulosa microcristalina y mezclas de los mismos. El sustrato
vehículo preferiblemente está presente en la composición final de
aproximadamente un 80% aproximadamente un 95% en peso de la
composición total.
Se incluye preferiblemente un disgregante en la
composición final de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 7%
en peso de la composición total. Los disgregantes adecuados incluyen
crospovidona, croscarmelosa, almidón glicolato sódico, almidón
pregelatinizado, y almidón de maíz y mezclas de los mismos siendo
preferida crospovidona.
Un lubricante se incluye preferiblemente en la
composición final de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un
5% en peso de la composición total. Los lubricantes adecuados
incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato
sódico, y lauril sulfato sódico siendo preferido estearato de
magnesio.
El comprimido o cápsula resultante puede
revestirse con una película para una fácil administración. Los
materiales adecuados para uso en el revestimiento de películas son
agentes de revestimiento poliméricos, pigmentos, plastificantes,
agentes de solubilización, etc. Los agentes de revestimiento
adecuados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc.
Puede incluirse polietilenglicol en la composición de revestimiento
de película como plastificante. También pueden incluirse
plastificantes adicionales tales como citrato de dietilo y citrato
de trietilo en la composición de revestimiento de película. Los
agentes de solubilización adecuados incluyen ésteres de ácidos
grasos de polioxietilensorbitano particularmente polisobarto 80.
Los pigmentos adecuados incluyen dióxido de titanio y diversos
óxidos de hierro.
Los ingredientes de las composiciones de
revestimiento se dispersan en un disolvente adecuado,
preferiblemente agua. La composición de revestimiento puede
aplicarse a los comprimidos o cápsulas usando técnicas de
revestimiento por lavado o pulverización convencionales.
Los siguientes ejemplos describen composiciones
de entecavir de dosis baja dentro del alcance de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad % en peso/peso | Cantidad por comprimido | ||
| Entecavir | 0,50 | 0,50 mg | ||
| Lactosa monohidrato, NF | 60,00 | 60,00 mg | ||
| Celulosa microcristalina, NF | 32,50 | 32,50 mg | ||
| Crospovidona, NF | 4,00 | 4,00 mg | ||
| Povidona, USP | 2,50 | 2,50 mg | ||
| Estearato de magnesio, NF | 0,50 | 0,50 mg | ||
| Agua purificada, USP* | c.s. | - - - | ||
| Total | 100,00 | 100,00 mg | ||
| * retirado por secado |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad % en peso/peso | Cantidad por cápsula | ||
| Entecavir | 0,10 | 0,10 mg | ||
| Lactosa monohidrato, NF | 60,00 | 60,00 mg | ||
| Celulosa microcristalina, NF | 35,39 | 35,39 mg | ||
| Crospovidona, NF | 4,00 | 4,00 mg | ||
| Povidona, USP | 0,01 | 0,01 mg | ||
| Estearato de magnesio, NF | 0,50 | 0,50 mg | ||
| Agua purificada, USP* | c.s. | - - - | ||
| Total | 100,00 | 100,00 mg | ||
| * retirado por secado |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad % en peso/peso | Cantidad por comprimido | ||
| Entecavir | 0,01 | 0,01 mg | ||
| Celulosa microcristalina, NF | 93,24 | 93,24 mg | ||
| Crospovidona, NF | 4,00 | 4,00 mg |
(Continuación)
| Ingrediente | Cantidad % en peso/peso | Cantidad por comprimido | ||
| Povidona, USP | 2,50 | 2,50 mg | ||
| Estearato de magnesio, NF | 0,25 | 0,25 mg | ||
| Agua purificada, USP* | c.s. | - - - | ||
| Total | 100,00 | 100,00 mg | ||
| * retirado por secado |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad % en peso/peso | Cantidad por cápsula | ||
| Entecavir | 10,00 | 10,00 mg | ||
| Celulosa microcristalina, NF | 82,03 | 82,03 mg | ||
| Crospovidona, NF | 4,00 | 4,00 mg | ||
| Povidona, USP | 2,50 | 2,50 mg | ||
| Estearato de magnesio, NF | 0,25 | 0,25 mg | ||
| Ácido clorhídrico | 1,22 | 1,22 mg | ||
| Agua purificada, USP* | c.s. | - - - | ||
| Total | 100,00 | 100,00 mg | ||
| Cubierta de cápsula | ||||
| * retirado por secado |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad % en peso/peso | Cantidad por comprimido | ||
| Entecavir | 0,05 | 0,05 mg | ||
| Fosfato dicálcico, NF | 93,20 | 93,20 mg | ||
| Crospovidona, NF | 4,00 | 4,00 mg | ||
| Hidroxipropilcelulosa, NF | 2,50 | 2,50 mg | ||
| Estearato de magnesio, NF | 0,25 | 0,25 mg | ||
| Agua purificada, USP* | c.s. | - - - | ||
| Total | 100,00 | 100,00 mg | ||
| Cubierta de cápsula | ||||
| * retirado por secado |
| Ingrediente | Cantidad % en peso/peso | Cantidad por comprimido | ||
| Entecavir | 1,00 | 1,00 mg | ||
| Manitol, NF | 90,00 | 90,00 mg | ||
| Croscarmelosa sódica, NF | 4,00 | 4,00 mg | ||
| Metilcelulosa, NF | 2,50 | 2,50 mg | ||
| Ácido esteárico, NF | 2,50 | 0,25 mg | ||
| Agua purificada, USP* | c.s. | - - - | ||
| Total | 100,00 | 100,00 mg | ||
| * retirado por secado |
El comprimido de 100 mg del Ejemplo 1 que
contiene 0,5 mg de entecavir, el comprimido 100 mg del Ejemplo 2 que
contiene 0,1 mg de entecavir, el comprimido de 100 mg del Ejemplo 3
que contiene 0,01 mg del entecavir y el comprimido de 100 mg del
Ejemplo 6 que contiene 1,0 mg de entecavir pueden estar revestidos
con una película con la composición expuesta a continuación usando
técnicas de revestimiento por lavado o pulverización
convencionales.
| Ingrediente | Cantidad % en peso/peso | Cantidad por comprimido^{1} |
| Opadry\registrado | 1 a 10 | 1 a 10 mg |
| Plastificante^{2} | 0 a 10 | 0 a 10 mg |
| Agua purificada, USP* | c.s. | - - - |
| * retirado por secado | ||
| \begin{minipage}[t]{155mm} Opadry\registrado está disponible en el mercado y contiene hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, polisorbato 80, óxido de hierro amarillo sintético y óxido de hierro rojo sintético.\end{minipage} | ||
| ^{1} Los cálculos se hacen asumiendo un peso de comprimido de 100 mg. | ||
| ^{2} Los plastificantes adecuados son citrato de dietilo y citrato de trietilo. |
La seguridad y actividad antiviral de entecavir
dada durante 28 días a sujetos humanos con infección con virus de la
hepatitis B crónica se estudiaron en un ensayo de aumento de dosis
controlado con placebo doble ciego aleatorizado. El entecavir mostró
actividad antiviral potente a todas las dosis ensayadas. La
reducción log media en los niveles de ADN viral del virus de la
hepatitis B en la sangre en el día 28 fue 2,21, 2,25, 2,81, y 2,42
para las dosis de una vez al día de 0,05, 0,1, 0,5 y 1,0 mg de
entecavir, respectivamente. El entecavir se toleró bien.
La seguridad y actividad antiviral de tres dosis
de entecavir (0,01 mg, 0,1 mg y 0,5 mg) dadas una vez al día durante
24 semanas se estudiaron en adultos con hepatitis B crónica en un
ensayo controlado de lamivudina (100 mg QD) doble ciego
aleatorizado. Las tres dosis de entecavir mostraron actividad
antiviral potente. Las dos dosis más altas de entecavir produjeron
reducciones significativamente más altas en los niveles de ADN viral
del virus de la hepatitis B en sangre en comparación con lamivudina.
El entecavir en todas las dosis se toleró bien.
Claims (14)
1. Uso de entecavir para la preparación de una
composición farmacéutica en forma de un comprimido o cápsula para
administración oral una vez al día para tratar infección con virus
de la hepatitis B, en el que dicha composición comprende de 0,001 mg
a 10 mg de entecavir adherido a un sustrato vehículo
farmacéuticamente aceptable.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que:
dicho entecavir está presente de 0,01 mg a 10
mg.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que:
dicho entecavir está presente de 0,01 mg a 5
mg.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que dicho
entecavir está presente a 0,01 mg.
5. El uso de la reivindicación 3, en el que dicho
entecavir está presente a 0,05 mg.
6. El uso de la reivindicación 3, en el que dicho
entecavir está presente a 0,1 mg.
7. El uso de la reivindicación 3, en el que dicho
entecavir está presente a 0,5 mg.
8. El uso de la reivindicación 3, en el que dicho
entecavir está presente a 1,0 mg.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que la
composición contiene una o más sustancias farmacéuticamente activas
distintas.
10. El uso de la reivindicación 1, en el que:
dicho sustrato o vehículo se selecciona entre
lactosa, celulosa microcristalina, fosfato cálcico, dextrina,
dextrosa, dextratos, manitol, sorbitol y sacarosa, y mezcla de los
mismos, y
dicho entecavir se adhiere a dicho sustrato
mediante una sustancia adhesiva que es un material polimérico que
tiene suficiente adherencia.
11. El uso de la reivindicación 10, en el
que:
dicha sustancia adhesiva se selecciona entre
povidona, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, gelatina, goma guar, y goma de xantano y
mezclas de los mismos.
12. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicha composición farmacéutica con lubricante y un disgregante en el
que:
dicho lubricante se selecciona entre estearato de
magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato sódico, y lauril
sulfato sódico, y mezclas de los mismos y dicho disgregante se
selecciona entre crospovidona, croscarmelosa sódica, almidón
glicolato sódico, almidón pregelatinizado, y almidón de maíz y
mezclas de los mismos.
13. Uso de entecavir para la preparación de una
composición farmacéutica en forma de un comprimido que tiene un peso
total de 100 mg, en el que dicha composición de comprimido de
entecavir comprende:
entecavir al 0,01%,
celulosa microcristalina al 93,24%;
crospovidona al 4,0%,
povidona al 2,50%, y
estearato de magnesio al 0,25%, estando dichos
porcentajes en una base peso/peso; o
entecavir al 1,0%,
manitol al 90,0%,
croscarmelosa sódica al 4,0%,
metilcelulosa al 2,50%, y
ácido esteárico al 2,50%, estando dichos
porcentajes en una base peso/peso; o
entecavir al 0,5%,
lactosa monohidrato al 60,00%,
celulosa microcristalina al 32,50%,
crospovidona al 4,0%
povidona al 2,50%, y
estearato de magnesio al 0,50%, estando dichos
porcentajes en una base peso/peso; o
entecavir al 0,1%,
lactosa monohidrato al 60,00%,
celulosa microcristalina al 35,39%,
crospovidona al 4,0%,
povidona al 0,01%, y
estearato de magnesio al 0,5%, estando dicho
porcentaje en una base peso/peso.
14. Uso de entecavir para la preparación de una
composición farmacéutica en forma de una cápsula que tiene un peso
total de 100 mg, en el que dicha composición de cápsula de entecavir
comprende:
entecavir al 10,0%,
celulosa microcristalina al 82,03%,
crospovidona al 4,00%,
povidona al 2,50%,
estearato de magnesio al 0,25%, y
ácido clorhídrico al 1,22%, estando dichos
porcentajes en una base peso/peso; o
entecavir al 0,05%,
fosfato dicálcico al 93,20%,
crospovidona al 4,00%,
hidroxipropilcelulosa al 2,50%, y
estearato de magnesio al 0,25%, estando dichos
porcentajes en una base peso/peso.
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2012
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