TWI287988B

TWI287988B - Low dose entecavir formulation and use

Info

Publication number: TWI287988B
Application number: TW090104020A
Authority: TW
Inventors: Richard J Colonno; Omar L Sprockel; Abizer Harianawala; Divyakant S Desai; Michael G Fakes
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2001-02-22
Publication date: 2007-10-11
Also published as: SI1267880T1; JP2012255017A; PL201411B1; MXPA02008359A; SI1267880T2; EG24408A; BRPI0108435B1; NO20024099L; EA200200812A1; DK1267880T4; JP2004503467A; MY127422A; PL366102A1; EE200200484A; BG106905A; EP1267880A1; NO20024099D0; HUP0500558A3; WO2001064221A1; US6627224B2

Description

1287988 A7 B7 五、發明説明安特卡維，〔1 s — ( 1 α ，3 α ，4 /3 ) — 2 —胺基—1 ，g -二氫 —〔4 一羥基一3 —(羥甲基）一 2 -亞甲基環戊院基〕一 6 — Η —嘌哈一 6 -酮是一種目前接受治療Β型肝炎病毒感染之臨床評估抗病毒劑。

Ν ΝΗ； C--CH Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由 5，2 之用途有可能揭示可由合成安本這種低途。本之醫藥黏附在之過程

Zahler等人在美國專利申〇6 ，2 4 4號揭示安特。該專利揭示口服或非經以約1 · 0至5 0毫克/ 將預期的劑量以每天在適 Biisacchi等人在W〇 9 特卡維之方法。發明係關於含有低劑量安劑量組合物安全且有效治請案第卡維及其在腸投藥的有以公斤計體當的間隔投 8/099 特卡維之醫療B型肝炎發明也關於以口服投藥之含有低劑量組合物。該結果的達成係藉由以醫藥載體基質表面上。控制在載體基質上，使活性物質/載體基質粒子之附聚治療B型肝炎效抗病毒劑量重爲範圍，並藥數次。 6 4揭示改良藥組合物及以病毒感染之用醫藥活性物質活性物質粒子沉積活性物質作用降至最低本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 1287988 A7 B7 五、發明説明泛) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於含有從約0 . 0屮1毫克至約2 5毫克之低劑量活性抗病毒劑安特卡維之醫藥組合物，以每曰投藥一次作爲治療成人病患之治療B型肝炎病毒感染。較佳的醫藥組合物包括從約0 . 0 1毫克至約1 0毫克安特卡維，並且最佳的醫藥組合物包括從約0 . 0 1毫克至約5 毫克安特卡維。也將這些較佳及最佳的醫藥組合物以每曰投藥一次作爲治療成人病患之治療B型肝炎病毒感染。將成人病患術語定義成年齡約1 6歲或更長及重量等於或大於約5 0公斤之病患。適合將含有以上範圍下限之安特卡維之醫藥組合物投予兒科病患或重量低於約5 0公斤之成人病患。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製也可將上述的低劑量安特卡維醫藥組合物以每日投藥方式不常投予特定的病患。例如，可將已以低劑量安特卡維醫藥組合物以每日投藥方式治療安排以保養攝生法之病患，其目前的B型肝炎病毒感染已在控制下，以避免進一步的感染。這種保養治療法可以包含不以每日爲基準投予低^劑量安特卡維組合物。例如，以每三或四天投予或以每週爲基準投予單一劑量可能足夠了。可以任何適合的方式調配作爲投藥之本發明的低劑量安特卡維醫藥組合物。例如，以口服投藥（較佳）之組合物可以具有藥錠、膠囊、顆粒或藥粉形式，或具有酏劑、溶液或懸浮液形式。也可以根據本技藝熟知的方法調配作爲非經腸、經直腸、經皮膚或經鼻子投藥之低劑量安特卡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 5 _ 1287988 A7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 維醫藥組合物。這些調配物可以包括在醫藥學上可接受之賦形劑，其包括常在這些組合物中使用的膨脹劑、潤滑劑、崩散劑、結合劑等。持續釋出型調配物也屬於本發明的範圍。已驚g牙地發現以每日投予一次本發明的低劑量安特卡維醫藥組合物具有治療肝炎B型感染之效力，沒有以美國專利申請案第5，2 0 6，2 4 4號說明的高劑量攝取投藥可能引起的不希望的副效應。本發明也關於以結合上述的低劑量安特卡維組合物與一或多種其它的醫藥活性劑治療B型肝炎病毒感染。適合於該目的之醫藥活性劑包括一或多種抗病毒劑，例如，地丹諾半（didanosin)、拉蜜法D定（lamivudine)、阿巴卡維（abacavir)、阿迪佛維（adefovir)、阿迪佛維地平握西爾（adefovir dipivoxil )、范西克勞維（famciclovir ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、（2R，4R)— 4— (2，6 —二胺基—9H —嘌呤一 9 —基）—2 —羥甲基一 1 ，3 —二噁茂烷（DAPD )、B型肝炎免疫調節蛋白質（EHT899 ，取自Enzo Biochem )、艾姆推西太并（emtricitabine )、1 — ( 2 — 脫氧-2 —氟基-/3 — D —呋喃阿.糖基）胸腺鹼（ FMAU)、GLQ— 223 (化合物 A，α —栝樓素）、艾帕法啶（epavudine ) (L-dT)、艾布西太并（ epcitabine ) ( L — d C )、瑞比維潤（ribavirin )、太諾佛（tenofovir ) (PMPA)、2/，3— - 二脫氧—2 / ，3，一二脫氧一2 — ，3，—二脫氫一/3 — L (―) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -6- 1287988 Α7 Β7 五、發明説明θ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 5 -氟胞啶〔L (― ) d4C〕與其它氟基L —及D -核苷。適合於該目的之醫藥活性劑也包括一或多重免疫調節劑，例如，α干擾素、/3干擾素、p e g y 1 a t e d干擾素、胸腺素α及B型肝炎菌苗，如HBV/MF 5 9、肝基因（ Hepagene )及 Theradigm-HBV。在其它的醫藥活性劑或試劑等適合以口服投藥時，則可將其與低劑量安特卡維結合成單一藥錠或膠囊。如果其它的醫藥活性劑或試劑類與單一劑量形成之共口服投藥之安特卡維不相容時，例如，如果投藥模式不相同或如果投藥次數不相同時，則因此可將其它的醫藥活性劑或試劑類單獨投藥。所投予其它醫藥活性劑或試劑類的量是依慣例在單一治療法中所使用的量或由治療醫師所決定減少的量。根據處方表同時或依順序投予單獨的劑量形式/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明也包括以上述的低劑量安特卡維組合物治療共感染之病患。共感染之病患是除了 B型肝炎之外受其它病毒或非病毒疾病感染之病患。這樣的治療特別有可能針對以C型或Η I V型肝炎共感染之B型肝炎病患。以結合上述的低劑量安特卡維組合物與一或多種上述的醫藥活性劑治療這些共感染之病患較佳。例如，除了以攝取瑞比維潤及干擾素治療受Β型肝炎與C型肝炎共感染之病患之外，也可以低劑量安特卡維組合物治療。本發明的另一個目的係製備含有小於或等於約1 0毫克安特卡維之醫藥組合物，特別是藥錠或膠囊。以簡單的方式混合活性物質與賦形劑不可能製備內含物具有好的均本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1287988 A7 _B7 五、發明説明（5 ) 勻性這些組合物。傳統的成粒法也不適合這些低劑量活性之產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可根據以下確保產物的高效能及好的均勻性之步驟製 'fef含有從約0 · 0 0 1毫克至約1 〇毫克安特卡維之藥f定或膠囊。組合物之製備係藉由先將安特卡維小心地沉積在載體基質粒子表面上。以溶劑中的安特卡維與黏著劑物質一起在從約2 5 °C至約8 0 °C爲範圍之溫度下形成溶液及以成爲噴霧或氣流之溶液塗覆在同時在運轉的載體基質粒子上，以完成該步驟。以控制條件使粒子附聚作用降至最小。接著除去載體表面之溶劑，留下黏附在載體基質上的安特卡維粒子。以這樣避免安特卡維與基質分離，並使後續的加工期間損失的安特卡維降至最低。在乾燥之後，將以安特卡維塗佈之載體基質粒子與任何包括在組合物中的其他成份（如崩散劑及/或潤滑劑）混合。然後將所得粉末壓縮成藥錠或塡入膠囊中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以機械或氣流攪動裝置維持載體基質粒子在噴霧步驟期間運轉。在機械攪動步驟中，將載體基質放入機械（高剪切）混合器中及攪動。將維持在溫度從約2 5 °C至約 8 0 °C下的含安特卡維及黏著劑物質之溶液在受控制的速度及霧化壓力下（0至2巴）噴在載體基質粒子上。爲了使沉積在載體上的安特卡維量達到最大，則以調整噴霧組合的位置確定噴霧模型只會圍繞在載體上。以控制沉積速度及噴霧模型使粒子附聚作用降至最低。一經沉積含有溶液之安特卡維，則將濕的安特卡維/載體基質粒子轉移至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 7^ 1287988 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 阜乙k器中’或以盤式乾燥器’或以流化床乾燥器是適合的乾燥器。在上升的溫度下除去溶劑。當溶劑是水或經p Η 調整之水時，則適合的溫度是從約5 〇。至約8 〇。在氣流攪動步驟中，將載體基質放入在底部具有細網飾之碗中。以調整進入的氣流使得基質粒子轉動是固定的及流體狀。以從約2 5 °C至約8 0。(：之溫度使載體物質達到平衡。將維持在溫度從約2 5 °C至約8 0 °C下的含安特卡維及黏著劑物質之溶液在受控制的速度及霧化壓力下噴在載體基質粒子上’如以上的說明。再者，以調整噴霧組合的位置確定噴霧模型只會圍繞在載體上，並以控制沉積速度使粒子附聚作用降至最低。一經沉積安特卡維溶液時 ’則以提升溫度除去溶劑。當溶劑是水或經p Η調整之水時’則適合的溫度是從約5 0 °C至約8 0 °C。在氣流攪動步驟中’以一個單元同時進行安特卡維在載體基質上的沉積作用及除去溶劑，反之，機械攪動步驟需要兩個單元操作。以上的步驟具有減少製造人員曝露於工廠環境中的安特卡維的額外優點。雖然以上述的步驟製備含有從約0 . 0 〇 5毫克至約 1 0毫克安特卡維之醫藥組合物，但是也可以利用其製備含有低劑量的任何可溶性醫藥活性·劑之醫藥組合物。在以上的步驟中，較佳的溶劑是水及經p Η調整之水。可藉由加入酸（如氫氯酸）降低的Ρ Η或加入鹼（如氫氧化銨）提升的ρ Η，以增加安特卡維在水中的溶解度。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -9 - m mi ——- - ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287988 A7 B7 五、發明説明t ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 黏著劑物質是以具有高黏度之聚合物材料較佳。適合的材料包括波維酮（povldone )、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、白明膠、瓜膠及漢生膠與其混合物，以波維酮較佳。黏著劑物質係以從約0 · 0 1 %至約1 0重量％之總組合物存在於最終組合物中較佳。載體物質是一種在醫學上可接受的物質，可將其輕易以噴霧塗佈，而且還不會輕易附聚。適合的物質包括乳糖、微結晶纖維素、磷酸鈣、糊精、葡萄糖、葡聚糖酯、甘露糖、山梨醇及蔗糖與其混合物，以乳糖及微結晶纖維素與其混合物較佳。載體物質係以從約8 0 %至約9 5重量 %的總組合物存在於最終組合物中較佳。崩散劑係以從約1 %至約7重量％之總組合物包括在於最終組合物中較佳。適合的崩散劑包括克若斯波納酮（ crospovidone )、克若斯山茶素（cr〇scarmellose )、殿粉經基乙酸鈉、預凝膠化澱粉及玉澱粉與其混合物，以克若斯波維酮較佳。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製潤滑劑係以從約〇 . 1至約5重量％之總組合物包括在最終組合物中較佳。適合的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉及月桂基硫酸鈉，以硬脂酸鎂較佳。爲了容易投藥起見，可將所得藥錠或膠囊以膜塗佈。 Μ用於膜塗料之物質是聚合物塗料劑、顏料、增塑劑、溶角军齊ij等。適合的塗料劑包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酿酸酯等。膜塗料可以包括作爲增塑劑之聚乙二醇。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210><297公釐） 1287988 A7 _____ B7 五、發明説明@ ) 另外的增塑劑（如檸檬酸二乙酯及檸檬酸三乙醋）也可以包括在膜塗料組合物中。適合的溶解劑包括聚氧乙燒花椒聚糖脂肪酸酯，特別是聚山梨酸酯8 0。適合的顏料包括二氧化鈦及各種鐵氧化物。將塗料組合物之成份分散在適合的溶劑中，以水較佳 °可將塗料組合物塗佈在藥錠或膠囊上，其係利用熟知的盤式塗佈或噴霧塗佈技術。 &下的實例說明在本發明範內的低劑量安特卡維組合物。實例1 利用以上的步驟製備0 · 5毫克強效安特卡維之樂錠經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ u 1287988 A7

7 B 五、發明説明自) 成份量％重量/重量每一個藥錠量安特卡維 0.5 0.50毫克乳糖單水合物，NF 60.00 60.00毫克微結晶纖維素，NF 32.50 32.50毫克克若斯波維酮，NF 4.00 4.00毫克波維酮，USP 2.50 2.50毫克硬脂酸鎂，NF 0.50 0.50毫克純化水，USP* 加滿 — 總計 100.00 1 00.00毫克以乾燥方式除去。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 利用以上的步驟製備0 . 1毫克強效安特卡維之藥錠經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 12 - 1287988

A B 五、發明説明（1〇 ) 成份量 %雷量/雷量每一個藥鏡量安特卡維 0.1 0.1毫克乳糖單水合物，NF 60.00 6 0.〇0毫克微結晶纖維素，NF 35.39 3 5.3 9毫克克若斯波維酮，NF 4.0 4.00毫克波維酮，USP 0.01 0.0 1毫克硬脂酸鎂，NF 0.5 0.5毫克純化水，USP* 加滿一總計 100.00 1 00.00毫克以乾燥方式除去。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 利用以上的步驟製備0 . 0 1毫克強效安特卡維之藥錠。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 13 - 1287988 A7 B7 五、發明説明（11 ) 成份. 量 %重量/重量每一個藥錠量安特卡維 0.01 0.0 1毫克微結晶纖維素，NF 93.24 93.24毫克克若斯波維酮，NF 4.00 4.0 0毫克波維酮，USP 2.50 2.5 0毫克硬脂酸鎂，NF 0.25 0.25毫克純化水，USP* 加滿 — 總計 100.00 1 00.00毫克以乾燥方式除去。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例4 利用以上的步驟製備1 0毫克強效安特卡維之膠囊。成份量 %重量/重量· 每一個藥錠量安特卡維 10.00 1 0.00毫克微結晶纖維素，NF 82.03 82.03毫克克若斯波維酮，NF 4.00 4.00毫克波維酮，USP 2.5 0 2.50毫克硬脂酸鎂，NF 0.25 0.25毫克氫氯酸 1.22 1.2 2毫克純化水，U S P * 加滿一總計 100.00 1 00.00毫克膠囊殼 +以乾燥方式除去。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ _ 1287988

A B 五、發明説明（12 ) 實例5 利用以上的步驟製備0 . 0 5毫克強效安特卡維之膠成份量％重量/重量每一個藥錠量安特卡維 0.05 0.05毫克磷酸二鈣，NF 93.23 63.20毫克克若斯波維酮，NF 4.00 4.0 0毫克羥丙基纖維素，NF 2.50 2.50毫克硬脂酸鎂，NF 0.25 0.25毫克純化水，USP1 加滿 _ 總計 100.00 1 00.00毫克膠囊殼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 15 - 1 以乾燥方式除去。實例6 利用以上的步驟製備1毫克強效安特卡維之藥錠。 1287988 A7 B7 五、發明説明（13 ) 成份量％重量/重量每一個藥錠量安特卡維 1.00 1.00毫克甘露醇，NF 90.00 90.00毫克克若斯山茶素鈉，NF 4.00 4.00毫克甲基纖維素，NF 2.50 2.50毫克硬脂酸，NF 2.50 0.25毫克純化水，USP* 加滿 _ 總計 100.00 1 0 0.00毫克以乾燥方式除去。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例7 可利用熟知的盤式塗佈或噴霧塗佈技術將實例1含有〇.5毫克安特卡維之1 0 0毫克藥錠、實例2含有 0.1毫克安特卡維之100毫克藥錠、實例3含有 0 . 0 1毫克安特卡維之1 0 0毫克藥錠及實例6含有 1 . 0毫克安特卡維之1 0 0毫克藥錠由以下陳列之組合物經膜塗佈。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 16 - 1287988 A7 B7 五、發明説明（彳4 ) 成份量 %重量/重量每一個藥錠量 0 p a d r y ® 1至10 1至10毫克增塑劑1 2 0至10 0至10毫克純化水，USP* 加滿 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) $以乾燥方式除去。〇p a d r y ®可自商業上取得，並包括經丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、聚山梨酸酯8 0、合成的黃氧化鐵及合成的紅氧化鐵。 1假設以1 0 0毫克藥錠重量進行計算。 2適合的增塑劑的檸檬酸二乙酯及檸檬酸三乙酯。實例8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 1 以隨意、雙重盲檢法、以安慰劑控制及以逐漸增加劑量之試驗對具有慢性B型肝炎病毒.感染之病患硏究以提供 2 8天安特卡維之安全性及抗病毒活性。安特卡維展現在每一個測試劑量下有效的抗病毒活性。在第2 8天時，就各自以每一次〇·〇5、〇.1、〇·5及1·〇毫克安特卡維劑量而言，以降低的B型肝炎對在血液中的d n A 病毒之平均對數値是2 · 2 1、2 · 2 5、2 · 8 I及 2 . 4 2。對安特卡維具有好的耐藥性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287988 A7 _B7__ 五、發明説明（15 ) 實例9 以隨意、雙重盲檢法、拉密法D定受控制（1 〇〇毫克 Q D )之試驗對具有慢性B型肝炎之成人硏究經2 4週以每天提供三之安特卡維（0 · 0 1毫克、0 . 1毫克及 0 . 5毫克）之安全性及抗病毒活.性。所有的三次安特卡維劑量展現有效的抗病毒活性。與拉蜜法D定比較，兩個較高的安特卡維劑量會產生相對於血液的D N A病毒量更明顯降低的B型肝炎。對所有劑量之安特卡維具有好的耐藥性。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _化_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買)

Claims

1287988 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍附件3A : 第90104020號專利甲請案 f r . H| ___||Γ------—^ ------ 抓6，·4 / ;中文申請專利範圍替換本年/: Γ 民國96年6月4曰修正 1 · 一種可用於每天經口投藥一次於人類患者以治療 Β型肝炎病毒感染之醫藥組合物，其包含0.5毫克至約 1·0毫克之黏附於藥學上可接受的載體基質之安特卡維 (entecavir) ° 2 ·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該安特卡維的量爲0·5毫克。 3 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該安特卡維的量爲1.0毫克。 4 ·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中：該載體基質係選自乳糖、微結晶纖維素、磷酸鈣、糊精、葡萄糖、葡聚糖酯、甘露醇、山梨醇及蔗糖與其混合物，及將該安特卡維以具有充份黏度之黏著劑物質黏附在該基質上。 5 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該黏著劑物質係選自聚乙烯吡咯烷酮（povidone)、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜膠及黃原膠與其混合物。 6 ·根據申請專利範圍第1項之組合物，其包括潤滑劑及崩散劑，其中該潤滑劑係選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉及月桂基硫酸鈉與其混合物，並且該崩散劑本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） u r—----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287988 as Bo C8 D8 六、申請專利範圍係選自克交聯聚乙烯吡咯烷酮（ci*ospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉（croscaromellose sodium)、澱粉經基乙酸鈉、預凝膠化澱粉及玉米澱粉與其混合物。 7 ·根據申請專利範圍第1項之組合物，其係呈100 毫克的藥錠的形式，其中該安特卡維藥錠組合物包含： 0 · 5 %安特卡維， 60·00%乳糖單水合物， 32· 50%微晶纖維素， 4 · 0 %交聯聚乙嫌啦略院_ ( crospovidone )， 2 .50%聚乙烯吡咯烷酮（povidone)，及 0.50%硬脂酸鎂，上述百分比係以重量/重量爲基準；或 1 · 0 %安特卡維 9 0 · 0 %甘露醇， 4 · 0%交聯竣甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium )， 2 · 5 0 %甲基纖維素，及 2 . 5 0 %硬脂酸，上述百分比係以重量/重量爲基準。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 -