MXPA02008359A

MXPA02008359A - Formulacion de entecavier de dosis baj y uso.

Info

Publication number: MXPA02008359A
Application number: MXPA02008359A
Authority: MX
Inventors: Richard J Colonno
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2001-01-26
Publication date: 2003-02-12
Also published as: HUP0500558A3; EA200200812A1; US20010033864A1; BRPI0108435B1; RS51561B; BG65815B1; SK11652002A3; AR027965A1; NO324014B1; PL201411B1; SK288008B6; JP2012255017A; EP1267880B2; YU63002A; DK1267880T3; SI1267880T1; EA006181B1; NO20024099D0; AU2001229775A1; CZ303395B6

Abstract

Se administran composiciones que contienen una dosis baja de entecavir en una base diaria para tratar una infeccion y/o co-infecciones del virus de la hepatitis B. Se proporcionan formulaciones para la administracion oral de un entecavir de dosis bajas. Otras sustancias farmaceuticamente activas pueden ser incluidas en la composicion de entecavir o pueden ser administradas separadamente para el tratamiento de la infeccion del virus de la hepatitis B o para el tratamiento de pacientes co-infectados.

Description

FORMULACIÓN DE ENTECAVIR DE DOSIS BAJA Y USO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El entecavir, [ÍS- (la, 3a, 4ß) ] -2-amino-l, 9-dihidro-9- [4-hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metilenciclopentil] -6H-purin-6-ona es un agente antiviral actualmente sometido a evaluación clinica para el tratamiento de la infección del virus de la hepatitis B. El entecavir y su uso en el tratamiento de la hepatitis B se describe por Zahler et al. en la Patente Norteamericana No. 5,206,244. Esta patente describe que una dosis antiviral efectiva para la administración oral o parenteral similarmente estará en el rango de aproximadamente 1.0 hasta 50 mg/kg de peso corporal y que la dosis deseada puede ser administrada varias veces diariamente a intervalos apropiados. REF: 140320 Los métodos mejorados para la sintesis del entecavir se describen por Bisacchi et al. en WO 98/09964. Esta invención se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen una dosis baja de entecavir y el uso de tal composición de dosis baja para tratar efectivamente y seguramente la infección del virus de la hepatitis B. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas para administración oral que contienen dosis bajas de una sustancia farmacéuticamente activa. Este resultado se alcanza al adherir particulas de la sustancia farmacéuticamente activa a la superficie de un substrato portador. El proceso de depositar la sustancia activa en el substrato portador está controlado para minimizar la aglomeración de las particulas de sustancia activa/substrato portador. Esta invención se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen una dosis baja desde aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 25 mg del agente antiviral activo entecavir para administración una vez diariamente para tratar la infección del virus de la hepatitis B en un paciente adulto humano. Las composiciones farmacéuticas preferidas contienen desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 10 mg del entecavir y más preferidas, composiciones farmacéuticas que contienen desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 5 mg del entecavir. Tales composiciones farmacéuticas preferidas y más preferidas son también administradas una vez diariamente para tratar la infección del virus de la hepatitis B en un paciente adulto. 5 El término paciente adulto humano se define como un paciente de aproximadamente 16 años o más de edad y de un peso igual a o mayor que aproximadamente 50 kilogramos. Las composiciones farmacéuticas que contienen entecavir a la dosis final de los rangos anteriores son adecuadas para la 10 administración a pacientes pediátricos o pacientes adultos que pesan menos de aproximadamente 50 kilogramos. Las composiciones farmacéuticas de entecavir de dosis bajas descritas anteriormente para su administración diaria pueden también ser administradas a ciertos pacientes 15 menos frecuente. Por ejemplo, pacientes que han sido tratados por la administración diaria de las composiciones farmacéuticas de entecavir de dosis baja, de manera que su infección del virus de la hepatitis B que está ahora bajo control, pueda ser colocada sobre un régimen de 20 mantenimiento para protegerlo contra una infección adicional. Tal terapia de mantenimiento puede involucrar la administración de la composición de entecavir de dosis baja en una base menor que la diaria. Por ejemplo, una dosis única administrada cada tres o cuatro dias o administrada en 25 una base semanal, puede ser suficiente. ''tit??t¡? ßlUl?ÉÉltiÍIÍ^,¿A L¿t¿ M*^?**iGA^?A'~^ - - .*- Las composiciones farmacéuticas de entecavir de dosis baja de esta invención, pueden ser formuladas para administración por cualquier medio adecuado. Por ejemplo, las composiciones para administración oral, las cuales son 5 preferidas, pueden ser en la forma de tabletas, cápsulas, granulos o polvos o en la forma de elixires, soluciones o suspensiones. Las composiciones farmacéuticas de entecavir de dosis bajas pueden también ser formuladas para administración parenteral, rectal, transdérmica o nasal de 10 conformidad con los métodos bien conocidos en la técnica. Tales formulaciones pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables incluyendo agentes que aumentan el volumen, lubricantes, desintegrantes, agentes enlazadores, etc., tan comúnmente empleados en tales composiciones. Las 15 formulaciones de liberación sostenida están también dentro del alcance de esta invención. De manera sorprendente, se ha encontrado que la administración una vez diariamente de las composiciones farmacéuticas de entecavir de dosis bajas de esta invención, 20 son efectivas en el tratamiento de la infección del virus de la hepatitis B sin efectos colaterales indeseables que pueden resultar de la administración del régimen de dosis alta descrito en la Patente Norteamericana 5,206,244. Esta invención también se dirige al tratamiento de 25 la infección del virus de la hepatitis B con composiciones A ?aßSam?¿¡i ¡ÍMI t?*íiaiiMá.ái-Ai?.Ai ?tAsM? a&,iÁ . ¡ ia S&m de entecavir de dosis bajas como se describen anteriormente en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos. Los agentes farmacéuticamente activos adecuados para este propósito incluyen uno o más 5 agentes antivirales, por ejemplo, didanosina, lamivudina, abacavir, adefovir, adefovir dipivoxil, famciclovir, (2R, 4R) -4- (2, 6-diamino-9H-purin-9-il) -2 -hidroximetil- 1 , 3- dioxolano (DAPD) , proteínas de inmunomodulación de la hepatitis B (EHT 899 de Enzo Biochem), emtricitabina, l-(2- 10 desoxi-2-fluoro-ß-D-arabinofuranosil) timina (FMAU) ; GLQ-223 (Compuesto A, alfa-tricosantina) , epavudina (L-dT) , epcitabina (L-dC) , ribavirina, tenofovir (PMPA), 2'3'- didesoxi-2' 3' -dideshidro-beta-L (-) -5-fluorocitidin [L (-) Fd4C] , asi como también otros fluoro L- y D-nucleósidos. Los 15 agentes farmacéuticamente activos adecuados para este propósito también incluyen uno o más inmunomoduladores, por ejemplo, alfa interferona, beta interferona, interferona pegilatada, alfa timosina y vacunas de la hepatitis B tal como HBV/MF59, Hepageno y Teradigm-HBV. 20 Cuando el otro agente o agentes farmacéuticamente activos son adecuados para la administración oral, pueden ser combinados con la dosis baja del entecavir en una tableta o cápsula única. Si el otro agente o agentes farmacéuticamente activos no son compatibles con el 25 entecavir para su co-administración a partir de una forma de dosificación única, por ejemplo, si el modo de administración es diferente o si la frecuencia de administración es diferente, entonces, el otro agente o agentes farmacéuticamente activos serán administrados 5 separadamente. La cantidad del otro agente o agentes administrados es aquella convencionalmente empleada en la mono terapia o una cantidad reducida como la determinada por el especialista del tratamiento. Las formas de dosis separadas pueden ser administradas al mismo tiempo o 10 secuencialmente de conformidad con un programa prescrito. Esta invención también incluye el tratamiento de pacientes co-infectados con las composiciones de entecavir de dosis bajas descritas anteriormente. Un paciente coinfectado es uno infectado con otros padecimientos virales o 15 no-virales además de la hepatitis B. En particular, tal tratamiento es posible para pacientes con hepatitis B coinfectados con la hepatitis C o VIH. Tales pacientes coinfectados son preferiblemente tratados con las composiciones de entecavir de dosis bajas como se describe 20 anteriormente en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos como se describen anteriormente. Por ejemplo, un paciente co-infectado con hepatitis B y hepatitis C puede ser tratado con la composición de entecavir de dosis bajas además de ser tratado con un 25 régimen de ribavirina y una interferona.

Otro aspecto de esta invención es la preparación de composiciones farmacéuticas, particularmente tabletas y cápsulas que contienen entecavir en una cantidad de menos de o igual a aproximadamente 10 mg. Tales composiciones no pueden ser preparadas con buen contenido de uniformidad por el mezclado simple de la sustancia activa y los excipientes. Los métodos tradicionales de granulación no son adecuados también para productos activos a tales dosis bajas. Las formulaciones de tabletas y cápsulas que contienen desde aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 10 mg de entecavir, son preparadas de conformidad con los siguientes procedimientos que aseguran alta potencia y buena uniformidad del producto. Las composiciones son preparadas primero, por la colocación cuidadosamente del entecavir en la superficie de las particulas del substrato portador. Esta etapa está acompañada por la formación de una solución del entecavir en un solvente junto con una sustancia adhesiva a temperaturas que varian desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 80°C y que aplican la solución como un roció o una corriente mientras las particulas del substrato portador están en movimiento. Las condiciones son controladas para minimizar la aglomeración de particulas. Subsecuentemente, el solvente es removido de la superficie del portador dejando las particulas del entecavir adheridas a la superficie del * ¿a£7jg-¿ substrato portador. Esto previene la separación del entecavir del substrato y minimiza la pérdida de entecavir durante el procesamiento subsecuente. Después del secado, las particulas del substrato portador revestidas con entecavir, son mezcladas con cualquiera de los otros ingredientes para ser incluidos en la composición tal como un desintegrante y/o lubricante. El polvo resultante es entonces comprimido en tabletas o rellenado en cápsulas. Las particulas del substrato portador se mantienen en movimiento durante la etapa de rociado por medio de agitación de corriente de aire o mecánica. En el procedimiento de agitación mecánica, el substrato portador es colocado en un mezclador mecánico (corte alto) y se agita. Una solución que contiene el entecavir y la sustancia adhesiva mantenido a una temperatura desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 80°C es rociada en las particulas del substrato portador a una velocidad controlada y presión atomizante (0 a 2 bar) . Para maximizar la cantidad del entecavir depositado en el portador, la posición del roció ensambladamente está ajustado para asegurarse que el patrón de roció solamente abarque al portador. La relación o velocidad de colocación y el patrón de roció son controlados para minimizar la aglomeración de particulas. Una vez que la solución que contiene el entecavir es depositada, las particulas del substrato entecavir/portador húmedas, son transferidas a un secador, es adecuado ya sea un secador de bandeja o secador de lecho móvil. El solvente es removido a una temperatura elevada. Cuando el solvente es agua o agua ajustada a pH, es adecuada una temperatura desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 80°C. En el procedimiento de agitación de corriente de aire, el substrato portador es colocado en un tazón con un tamiz de malla fina en la parte inferior. La corriente de aire entrante se ajusta de manera tal que el movimiento de la particula del substrato es constante y fluido. El material portador está equilibrado a una temperatura desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 80 °C. Una solución que contiene el entecavir y la sustancia adhesiva mantenida a una temperatura desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 80 °C es rociada en las particulas del substrato portador a una velocidad controlada y presión de atomización como se describe anteriormente. Nuevamente, la posición del roció ensambladamente es ajustada para asegurarse que el patrón de roció solamente abarque al portador y la velocidad de colocación está controlada para minimizar la aglomeración de particulas. Una vez que la solución de entecavir es depositada, la temperatura se eleva para remover el solvente. Cuando el solvente es agua o agua a pH ajustado, es adecuada una temperatura de aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 80°C. En el procedimiento de agitación de corriente de aire, tanto la colocación del entecavir en el substrato portador como la remoción del solvente se llevan a cabo en una unidad 5 individual, mientras el procedimiento de agitación mecánico requiere una operación de dos unidades. Los procedimientos anteriores tienen la ventaja adicional de la exposición reducida del personal de manufacturación al entecavir en la atmósfera de la instalación. 10 Mientras los procedimientos anteriores son descritos para preparar las composiciones farmacéuticas que contienen desde aproximadamente 0.005 mg hasta aproximadamente 10 mg del entecavir, también pueden ser empleadas para preparar composiciones farmacéuticas que 15 contienen dosis bajas de cualquier sustancia soluble farmacéuticamente activa. Los solventes preferidos en los procedimientos anteriores son agua y agua ajustada a pH. La solubilidad del entecavir en el agua puede ser incrementada por la 20 disminución del pH del agua por la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o por la elevación del pH del agua por la adición de una base tal como hidróxido de amonio. La sustancia adhesiva es preferiblemente un material polimérico que posee un grado alto de viscosidad. 25 Los materiales adecuados incluyen povidona, metilcelulosa, taMaÉÉÉJlÍÉfciMlllit * -* *i ?iü, ÍJ*& hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, gelatina, goma guar, y goma de xantano y mezclas de los mismos, con povidona siendo preferido. La sustancia adhesiva está preferiblemente presente en la composición final desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 10% en peso de la composición total. El substrato portador es una sustancia farmacéuticamente aceptable que puede ser fácilmente cubierta por roció y aún no será fácilmente aglomerada. Los materiales adecuados incluyen lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, dextrina, dextrosa, dextratos, manitol, sorbitol y sucrosa y mezclas de los mismos con lactosa y celulosa microcristalina y mezclas de los mismos siendo preferidos. El substrato portador está preferiblemente presente en la composición final desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 95% por peso de la composición total. Un desintegrante está preferiblemente incluido en la composición final desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 7% en peso de la composición total. Los desintegrantes adecuados incluyen crospovidona, croscarmelosa, glicolato de almidón de sodio, almidón pregelatinizado y almidón de maiz y mezclas del mismo con crospovidona siendo preferido. Un lubricante está preferiblemente incluido en la composición final desde aproximadamente 0.1% hasta Ü^UM aproximadamente 5% en peso de la composición total. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio y lauril sulfato de sodio con estearato de magnesio siendo preferido. La tableta o cápsula resultante puede ser revestida por una película para facilidad de administración. Los materiales adecuados para usarse en el revestimiento de la película son agentes de revestimiento poliméricos, pigmentos, plastificadores, agentes solubilizantes, etc. Los agentes de revestimiento adecuados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc. El polietilenglicol puede ser incluido en la composición del revestimiento de la película como un plastificador. Plastificadores adicionales tales como citrato dietilico y citrato trietilico pueden también ser incluidos en la composición de revestimiento de la película. Los agentes solubilizantes adecuados incluyen esteres de ácidos grasos de polietilen sorbitan particularmente polisorbato 80. Los pigmentos adecuados incluyen dióxido de titanio y varios óxidos de hierro. Los ingredientes de las composiciones de revestimiento son dispersados en un solvente adecuado, preferiblemente agua. La composición de revestimiento puede ser aplicada a las tabletas o cápsulas usando técnicas de revestimiento por roció o revestimiento duro convencional.

Los siguientes ejemplos describen composiciones de entecavir de dosis bajas dentro del ámbito de esta invención Ejemplo 1 5 Empleando los procedimientos anteriores, se preparó una tableta de entecavir de 0.5 miligramos de dureza. 10 15 20 25 * removido por secado g¡[M ÉÍÍÉÉtfiMÉjÉ¡ÍlM — "ía ¡ii.í?*t!*?m*¡.?i8»á * •" ---*-- "-- -*»,*» « ...- «n ?iv>. a*» >L?á *~i Ejemplo 2 Empleando los procedimientos anteriores, se preparó una tableta de entecavir de 0.1 miligramos de dureza. * removido por secado Ejemplo 3 Empleando los procedimientos anteriores, se preparó una tableta de entecavir de 0.01 miligramos de dureza. removido por secado Ejemplo 4 Empleando los procedimientos anteriores, se preparó una cápsula de entecavir de 10 miligramos de dureza. 10 15 20 Concha de cápsula removido por secado 25 'l'-,l????nit-ÍÉÉMÉÉftlÍM'Jfc-' * - ~,Í*?*M?£ILÍ?A»AJ*I Ejemplo 5 Empleando los procedimientos anteriores, se preparó una cápsula de entecavir de 0.05 miligramos de dureza.

Concha de la cápsula removido por secado i i -?i?r-fto^i?iiifi?it Ejemplo 6 Empleando los procedimientos anteriores, se preparó una tableta de entecavir de 1 miligramos de dureza. removido por secado Ejemplo 7 La tableta de 100 mg del Ejemplo 1, que contiene 0.5 mg del entecavir, la tableta de 100 mg del Ejemplo 2 que contiene 0.1 mg de entecavir, la tableta de 100 mg del Ejemplo 3 que contiene 0.01 mg del entecavir y la tableta de 100 mg del Ejemplo 6 que contiene 1.0 mg del entecavir, pueden ser revestidas por películas con la composición establecidas a continuación usando técnicas de revestimiento por roció o revestimiento duro convencional. 10 15 * removido por secado El Opadry® es comercialmente disponible y contiene hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, 20 polietilenglicol, polisorbato 80, óxido de hierro amarillo sintético y óxido de hierro rojo sintético. 1 Los cálculos se hacen asumiendo un peso de tableta de 100 mg. 2 Los plastificadores adecuados son citrato dietilico y citrato trietilico. 25 Ejemplo 8 La seguridad y actividad antiviral del entecavir dado por 28 dias a sujetos humanos con infección del virus de la hepatitis B crónica, se estudió en ensayos aleatorizados, de doble enlace, controlados con placebo, de dosis escalonadas. El entecavir demostró la actividad antiviral potente a todas las dosis probadas. La reducción log media en los niveles virales de ADN del virus de la hepatitis B en la sangre al dia 28 fueron 2.21, 2.25, 2.81, y 2.42 para las dosis 0.05, 0.1, 0.5 y 1.0 mg una vez diariamente de entecavir, respectivamente. El entecavir fue bien tolerado.

Ejemplo 9 La actividad antiviral y segura de tres dosis de entecavir (0.01 mg, 0.1 mg y 0.5 mg) dadas una vez diariamente por 24 semanas, se estudió en adultos con hepatitis B crónica en un ensayo aleatorizado, de doble enlace, controlado con lamivudina (100 mg QD) . Todas las tres dosis del entecavir demostraron la actividad antiviral potente. Las dos dosis más altas de entecavir, produjeron reducciones significantemente mayores en los niveles virales de ADN del virus de la hepatitis B en la sangre, comparado con la lamivudina. El entecavir a todas las dosis fue bien tolerado. ?i-.aj^..«M»áajMa«??-^-^»^jj.^.^«*^l^^ 1. 1 «IWiiiÉf jfcjai Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 5

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica para administración una vez al dia para tratar la infección del virus de la hepatitis B, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 25 mg de entecavir.

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: el entecavir está presente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 10 mg.

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: el entecavir está presente desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 5 mg.

4. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el entecavir está presente a aproximadamente 0.01 mg.

5. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el entecavir está presente a aproximadamente 0.05 mg.

6. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el entecavir está presente a aproximadamente 0.1 mg.

7. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el entecavir está presente a aproximadamente 0.5 mg.

8. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el entecavir está presente a aproximadamente 1.0 mg.

9. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de una tableta o cápsula.

10. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene una o más de otras sustancias farmacéuticamente activas. ^^K^

11. Una composición farmacéutica para la administración oral de una dosis baja de entecavir, caracterizada porque comprende: desde aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 10 mg de entecavir adherido a un substrato portador.

12. Una composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque: el substrato portador se selecciona de lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, dextrina, dextrosa, dextratos, manitol, sorbitol y sucrosa, y mezclas de los mismos, y el entecavir se adhiere al substrato por una sustancia adhesiva la cual es un material polimérico que posee suficiente viscosidad.

13. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque: la sustancia adhesiva se selecciona de povidona, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, gelatina, goma guar, y goma de xantano y mezclas de los mismos . fr . Mnhrtt ii

14. Una composición de conformidad con la reivindicación 11 que incluye un lubricante y un desintegrante, caracterizada porque: el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, y lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos y el desintegrante es seleccionado de crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón pregelatinizado, y almidón de maiz y mezclas de los mismos.

15. Una composición farmacéutica para la administración oral de una dosis baja de entecavir, caracterizada porque comprende entecavir revestido por medio de una sustancia adhesiva a un substrato portador, un lubricante, y un desintegrante en donde: el entecavir está presente desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 10% en peso de la composición, la sustancia adhesiva está presente desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10% en peso de la composición, el substrato portador está presente desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 95% en peso de la composición, el desintegrante está presente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 7% en peso de la composición, y el lubricante está presente desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5% en peso de la composición.

16. Una composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque: la sustancia adhesiva se selecciona de povidona, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, gelatina, goma guar, y goma xantano y mezclas de los mismos, el substrato portador se selecciona de lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, dextrina, dextrosa, dextratos, manitol, sorbitol, y sucrosa y mezclas de los mismos, el desintegrante se selecciona de crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón pregelatinizado, y almidón de maiz, y mezclas de los mismos, y el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, y lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos.

17. Una composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque: la sustancia adhesiva es povidona; el substrato portador es celulosa microcristalina o lactosa o mezclas de tiMítámikM ab?atiiáiÁi. los mismos; el desintegrante es crospovidona; y el lubricante es el estearato de magnesio.

18. La composición de tableta de entecavir de dosis baja caracterizada porque comprende: aproximadamente 0.01% de entecavir aproximadamente 93.24% de celulosa microcristalina; aproximadamente 4.0% crospovidona, aproximadamente 2.50% povidona, y aproximadamente 0.25% estearato de magnesio, los porcentajes están en una base en peso/peso; o aproximadamente 1.0% de entecavir, aproximadamente 90.0% manitol, aproximadamente 4.0% de croscarmelosa de sodio, aproximadamente 2.50% de metilcelulosa y aproximadamente 2.50% de ácido esteárico, los porcentajes están en una base en peso/peso; o aproximadamente 0.5% de entecavir, aproximadamente 60.00% de monohidrato de lactosa, aproximadamente 32.50% de celulosa microcristalina, aproximadamente 4.0% de crospovidona, aproximadamente 2.50% de povidona, y aproximadamente 0.50% de estearato de magnesio, los porcentajes están en una base en peso/peso; o aproximadamente 0.1% de entecavir aproximadamente 60.00% de monohidrato de lactosa, aproximadamente 35.39% de celulosa microcristalina, aproximadamente 4.0% de crospovidona, aproximadamente 0.01% de povidona, y aproximadamente 0.5% de estearato de magnesio, el porcentaje esta en una base en peso/peso.

19. La composición de tableta de entecavir de dosis baja de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque tiene un revestimiento de película exterior.

20. La composición de la cápsula de entecavir de dosis baja, caracterizada porque comprende: aproximadamente 10.0% de entecavir aproximadamente 82.03% de celulosa microcristalina; aproximadamente 4.00% crospovidona, aproximadamente 2.50% povidona, aproximadamente 0.25% estearato de magnesio, y aproximadamente 1.22% de ácido clorhídrico, los porcentajes están en una base en peso/peso; o aproximadamente 0.05% de entecavir, aproximadamente 93.20% fosfato dicálcico, aproximadamente 4.00% de crospovidona, aproximadamente 2.50% de hidroxipropilcelulosa, y aproximadamente 0.25% de estearato de magnesio, los porcentajes están en una base en peso/peso.

21. El método de preparación de una composición 5 farmacéutica para la administración oral que contiene una dosis baja de un agente soluble farmacéuticamente activo, caracterizado porque comprende: (a) disolver el agente farmacéuticamente activo y una sustancia adhesiva en un solvente, 10 (b) rociar la solución de la etapa (a) en un substrato portador, mientras el substrato portador están en movimiento, (c) secar el substrato portador revestido de la etapa (b) para remover el solvente, y 15 (d) combinar el substrato portador revestido secado de la etapa (c) con otros ingredientes deseados para formar la composición farmacéutica. \

22. El método de conformidad con la reivindicación 20 21, caracterizado porque: la sustancia farmacéuticamente activa es el entecavir, el cual está presente desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 10% en una base en peso/peso de la composición, y el solvente es agua o agua que tiene un pH 25 ácido y básico.

23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque: el substrato portador se mantiene en movimiento durante la etapa de rociado (b) por agitación mecánica, y 5 el substrato portador revestido se seca en la etapa (c) en un secador de bandeja o secador de lecho móvil; o el substrato portador se mantiene en movimiento durante la etapa de rociado (b) por agitación con corriente de aire, y el substrato portador revestido se seca en la etapa 10 (c) también por medio de una agitación de corriente de aire.