SK288008B6 - Pharmaceutical composition for use in the treatment of hepatitis B virus infection or co-infection - Google Patents

Pharmaceutical composition for use in the treatment of hepatitis B virus infection or co-infection Download PDF

Info

Publication number
SK288008B6
SK288008B6 SK1165-2002A SK11652002A SK288008B6 SK 288008 B6 SK288008 B6 SK 288008B6 SK 11652002 A SK11652002 A SK 11652002A SK 288008 B6 SK288008 B6 SK 288008B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
entecavirus
hepatitis
infection
treatment
composition
Prior art date
Application number
SK1165-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK11652002A3 (sk
Inventor
Richard J. Colonno
Omar L. Sprockel
Abizer Harianawala
Divyakant Desai
Michael G. Fakes
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26881354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK288008(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of SK11652002A3 publication Critical patent/SK11652002A3/sk
Publication of SK288008B6 publication Critical patent/SK288008B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Described are pharmaceutical compositions for use in the treatment of hepatitis B virus infection or co-infection in an adult human patient for once a day administration, comprising from 0.5 mg to 1.0 mg of entecavir adhered to a pharmaceutically acceptable carrier substrate.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku na liečenie infekcie alebo koinfekcie dospelého človeka ako dospelého pacienta vírusom hepatitídy B, na podávanie raz denne. Vynález sa obzvlášť týka farmaceutického prostriedku na perorálne podanie nízkej dávky entekavírusu, ktorý obsahuje nízku dávku entekavírusu priľnutého k povrchu nosného substrátu.
Doterajší stav techniky
Entekavírus je chemická zlúčenina [lS-(la,3a,4P)]-2-amino-l,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)-2-metyléncyklopentyl]-6H-purin-6-ón vzorca
ktorá má antivírusové účinky.
Entekavírus a jeho použitie v liečbe hepatitídy B je opísané Zahlerom a kol. v US patente č. 5 206 244. V tomto patente je opísané, že účinná antivírusová dávka na perorálne alebo parenterálne podanie je pravdepodobne v rozmedzí od približne 1,0 do 50 mg na 1 kg telesnej hmotnosti a že požadovanú dávku možno podávať niekoľkokrát denne vo vhodných intervaloch.
Zlepšené spôsoby syntézy entekavírusu opísal Bisacchi a kol. v dokumente WO 98/09964.
V súčasnosti entekavírus prechádza klinickým hodnotením na liečbu infekcie vírusom hepetitídy B. To vedie k hľadaniu nového a optimálneho farmaceutického prostriedku na liečenie infekcie alebo koinfekcie dospelého človeka ako dospelého pacienta vírusom hepatitídy B.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je farmaceutický prostriedok na liečenie infekcie alebo koinfekcie dospelého človeka ako dospelého pacienta vírusom hepatitídy B, na podávanie jedenkrát denne, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje od 0,5 mg do 1,0 mg entekavírusu priľnutého k povrchu farmaceutický prijateľného substrátu.
Podľa výhodného uskutočnenia tohto vynálezu prostriedok obsahuje entekavírus 0,5 mg. Podľa iného výhodného uskutočnenia tohto vynálezu prostriedok obsahuje entekavírus v množstve 1,0 mg.
Podľa ešte iného výhodného uskutočnenia tohto vynálezu prostriedok je vo forme tablety alebo kapsuly.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia tohto vynálezu je farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie infekcie alebo koinfekcie dospelého človeka vírusom hepatitídy B, na perorálne podanie nízkej dávky entekavírusu, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje od 0,5 mg do 1,0 mg entekavírusu priľnutého k povrchu nosného substrátu, pričom nosný substrát je zvolený z mikrokryštalickej celulózy, fosforečnanu vápenatého, dextrínu, dextrózy, dextrátov, manitolu, sorbitolu a sacharózy, a entekavírus je priľnutý na uvedený substrát pomocou farmaceutický prijateľnej adhezívnej látky, ktorou je polymémy materiál zvolený z povidónu, metylcelulózy, hydroxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxyetylcelulózy, želatíny, guarovej gumy a xantánovej gumy.
Podľa výhodného uskutočnenia takýto prostriedok obsahuje mazadlo a rozvoľňovadlo. Účelne je mazadlo zvolené zo stearanu horečnatého, kyseliny steárovej, stearylfumaranu sodného a laurylsíranu sodného a rozvoľňovadlo je zvolené z krospovidónu, sodnej soli kroskarmelózy, sodnej soli glykolátu škrobu, predželatínovaného škrobu a kukuričného škrobu.
Údaje uvedené ďalej majú detailnejšie objasniť predložený vynález.
Ako je zrejmé z údajov uvedených skôr, tento vynález je zameraný na farmaceutické prostriedky obsahujúce nízku dávku entekavírusu a na použitie takéhoto prostriedku s nízkou dávkou na bezpečné a účinné liečenie infekcie vírusom hepatitídy B.
Tento vynález je rovnako zameraný na farmaceutické prostriedky na perorálne podanie, ktoré obsahujú nízke dávky farmaceutický účinnej látky. Tohto výsledku sa dosiahne zachytením častíc farmaceutický účinnej látky na povrchu nosného substrátu. Spôsob depozície účinnej látky na nosnom substráte je riadený, aby sa minimalizovalo zhromažďovanie častíc účinnej látky a nosného substrátu.
Tento vynález je zameraný na farmaceutické prostriedky obsahujúce nízku dávku od približne 0,001 mg do približne 25 mg účinnej antivírusovej látky entekavírusu na podanie jedenkrát denne na liečenie infekcie vírusom hepatitídy B u dospelých ľudských pacientov. Výhodné farmaceutické prostriedky obsahujú od približne 0,01 mg do približne 10 mg entekavírusu a veľmi výhodné farmaceutické prostriedky obsahujú od približne 0,01 mg do približne 5 mg entekavírusu. Tieto výhodné a veľmi výhodné farmaceutické prostriedky sa taktiež podávajú jedenkrát denne na liečenie infekcie vírusom hepatitídy B u dospelých ľudských pacientov.
Pojem dospelý ľudský pacient sa definuje ako pacient vo veku asi 16 rokov alebo starší a s hmotnosťou približne 50 kilogramov alebo väčšou. Farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú entekavírus bližšie k spodnej hranici rozmedzia hodnôt uvedených skôr, sú vhodné na podanie pediatrickým pacientom alebo dospelým pacientom s hmotnosťou nižšou ako približne 50 kilogramov.
Farmaceutické prostriedky s nízkou dávkou entekavírusu opísané skôr na podanie denne možno taktiež podať určitým pacientom menej často. Napríklad pacienti, ktorí boli dosiaľ liečení denným podávaním farmaceutických prostriedkov s nízkou dávkou entekavírusu tak, že ich infekcia vírusom hepatitídy B je v súčasnosti pod kontrolou, môžu byť liečení udržiavacím dávkovým režimom kvôli tomu, aby boli ochránení pred ďalšou infekciou. Takéto udržiavacie liečenie môže zahrňovať podávanie prostriedku s nízkou dávkou entekavírusu menej často ako denne. Dostačujúca môže byť napríklad jednotlivá dávka podávaná jedenkrát za tri alebo štyri dni alebo za týždeň.
Farmaceutické prostriedky s nízkou dávkou entekavírusu podľa tohto vynálezu možno pripraviť na podanie akýmkoľvek vhodným spôsobom. Napríklad prostriedky na perorálne podanie, ktoré sú výhodné, môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, granúl alebo práškov alebo vo forme tinktúr, roztokov alebo suspenzií. Farmaceutické prostriedky s nízkou dávkou entekavírusu možno taktiež pripraviť na podanie parenterálne, rektálne, transdermálne alebo nazálne podľa spôsobov dobre známych odborníkovi v odbore. Takéto prostriedky môžu obsahovať farmaceutický vhodné excipicienciá vrátane plnív, mazadiel, uvoľňovadiel, spojív atď., ktoré sú často v takýchto prostriedkoch používané. Taktiež prostriedky s riadeným uvoľňovaním sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu.
Prekvapivo sa zistilo, že podanie farmaceutických prostriedkov s nízkou dávkou entekavírusu podľa tohto vynálezu jedenkrát denne je účinné v liečení infekcie vírusom hepatitídy B bez toho, aby pritom dochádzalo k nežiaducim vedľajším účinkom, ku ktorým môže dôjsť v dôsledku podania vyššieho dávkovacieho režimu, ako je opísané v US patente č. 5 206 244.
Tento vynález je taktiež zameraný na liečenie infekcie vírusom hepatitídy B prostriedkami s nízkou dávkou entekavírusu, ako je opísané, v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický účinnými látkami. Vhodné farmaceutický účinné látky na tento účel zahŕňajú jednu alebo viaceré antivírusové látky, napríklad didanozín, lamivudin, abakavir, adefovir, adefovir dipivoxil, famciklovir, (2R,4R)-4-(2,6-diamino-9H-purín9-yl)-2-hydroxymetyl-l,3-dioxolán (DAPD), imuno-mudulačné proteíny hepatitídy B (EHT 899 od Enzo Biochem), emtricitabin, l-(2-deoxy-2-fluór-P-D-arabinofumarozyl)tymín (FMAU), GLQ-233 (zlúčenina A, α-trichosantin), epavudin (L-dT), epcitabin (L-dC), ribavirín, tenofovir (PMPA), 2',3'-dideoxy-2',3 -didehydro-P-L(-)-5-fluórcytidín [L-(-)Fd4C], rovnako ako iné fluorované L- a D-nukleozidy. Vhodné farmaceutický účinné látky na tento cieľ zahŕňajú jeden alebo viacero imunomodulátorov, napríklad interferón a, interferón β, pegylovaný interferón, tymozín a a vakcíny proti hepatitíde B, ako sú HBV/MF59, Hepagene a Theradigm-HBV.
V prípade, že iná farmaceutický účinná látka alebo látky sú vhodné na perorálne podanie, možno ich kombinovať s nízkou dávkou entekavírusu do jednej tablety alebo kapsuly. Pokiaľ iná farmaceutický účinná látka alebo látky nie sú kompatibilné s entekavírusom na spoločné podanie v jednej dávkovej forme, napríklad pokiaľ je spôsob podania odlišný alebo pokiaľ je odlišná frekvencia podania, potom možno príslušnú inú farmaceutický vhodnú látku alebo látky podať oddelene. Množstvo príslušnej inej látky alebo látok je také, ktoré sa bežne používa v monoterapii alebo je znížené podľa toho, ako určí ošetrujúci lekár. Samostatné dávkové formy možno podať súčasne alebo postupne podľa predpísanej schémy.
Tento vynález taktiež zahŕňa liečenie pacientov s koinfekciou prostriedkami s nízkou dávkou entekavírusu, ako je opísané. Pacient s koinfekciou je pacient, ktorý je infikovaný inou vírusovou alebo nevírusovou chorobou spolu s hepatitídou B. Najmä je takéto liečenie možné u pacientov s koinfekciou hepatitídou C alebo HIV. Takíto pacienti s koinfekciou sa výhodne liečia prostriedkami s nízkou dávkou entekavírusu, ako je opísané v kombinácii s jednou alebo viacerými inými farmaceutický účinnými látkami, ako je opísané skôr. Napríklad pacienta koinfikovaného hepatitídou B a hepatitídou C možno liečiť prostriedkom s nízkou dávkou entekavírusu okrem liečenia ribavirínom a interferónom.
Iným aspektom tohto vynálezu je príprava farmaceutických prostriedkov, najmä tabliet a kapsúl, obsahujúcich entekavírus v množstve menšom alebo rovnajúcom sa približne 10 mg. Takéto prostriedky nemožno pripraviť s dobrou rovnorodosťou obsahu iba samotným zmiešaním účinnej látky s excipientmi. Tradičné spôsoby granulácie taktiež nie sú vhodné pre prostriedky účinné v takto nízkych dávkach.
Prostriedky, predstavované tabletami alebo kapsulami s obsahom od približne 0,001 mg do približne 10 mg entekavírusu sa pripravujú spôsobmi uvedenými ďalej, ktoré zaisťujú vysokú účinnosť a dobrú rovnorodosť výrobku. Prostriedky sa pripravujú najskôr starostlivou depozíciou entekavírusu na povrchu častíc nosného substrátu. Tento krok sa dosiahne vytvorením roztoku entekavírusu v rozpúšťadle s adhezívnou látkou pri teplotách v rozmedzí od približne 25 °C do približne 80 °C a aplikáciou tohto roztoku ako spreja alebo prúdu, zatiaľ čo častice nosného substrátu sú v pohybe. Podmienky sa riadia s cieľom minimalizovať zhlukovanie častíc. Následne sa rozpúšťadlo odstráni z povrchu nosiča a častice entekavírusu zostanú priľnuté k povrchu nosného substrátu. Takto sa zabráni oddeleniu entekavírusu od substrátu a minimalizujú sa straty entekavírusu v priebehu následného spracovania.
Potom nasleduje vysušenie tým, že častice nosiča pokryté entekavírusom sa zmiešajú s akýmikoľvek inými súčasťami, ako rozvoľňovadlami a/alebo mazadlami, aby sa zahrnuli do prostriedku. Výsledný prášok sa potom zlisuje do tabliet alebo sa naplní do kapsúl.
Častice nosného substrátu sa udržiavajú v pohybe v priebehu fázy sprejovania spôsobmi mechanickými alebo prúdom vzduchu. Pri spôsobe pomocou mechanického pohybu sa nosný substrát umiestni v mechanickom mixéri (s vysokým strihom) a premiešava sa. Roztok obsahujúci entekavírus a adhezívnu látku udržiavaný pri teplote od približne 25 °C do približne 80 °C sa nasprejuje na častice nosného substrátu pri kontrolovanej rýchlosti a rozprašovacom tlaku (0 až 2x105 Pa). Aby sa maximalizovalo množstvo entekavírusu deponovaného na nosiči, pozícia sprejovacieho zariadenia sa nastaví tak, aby sa zaistilo, že sprejovanie smeruje iba na nosič. Rýchlosť depozície a nastavenia sprejovania sa kontroluje, aby sa minimalizovalo zhlukovanie častíc. Potom, čo dôjde k depozícii roztoku obsahujúceho entekavírus, vlhké častice entekavírusu/nosného substrátu sa premiestnia do sušiarne, vhodná je buď sušiareň bez prúdiaceho vzduchu alebo fluidná sušiareň. Rozpúšťadlo sa odstráni za zvýšenej teploty. Pokiaľ je rozpúšťadlom voda alebo voda s upraveným pH, je vhodná teplota od približne 50 °C do približne 80 °C.
V spôsobe uvádzania do pohybu pomocou prúdu vzduchu sa nosný substrát umiestni do misky s priehradkou s jemným sitom na dne. Privádzaný prúd vzduchu sa upraví tak, aby pohyb častíc substrátu bol stály a plynulý. Nosná látka sa udržiava pri teplote v rozmedzí od približne 25 °C do približne 80 °C. Roztok obsahujúci entekavírus a adhezívnu látku, ktorého teplota sa udržiava pri teplote v rozmedzí od približne 25 °C do približne 80 °C, sa rozprašuje na častice nosného substrátu riadenou rýchlosťou a rozprašovacím tlakom, ako je opísané. Pozícia sprejovacieho zariadenia sa nastaví tak, aby sa zaistilo, že sprejovanie smeruje iba na nosič a rýchlosť depozície sa riadi, aby sa minimalizovalo zhlukovanie častíc. Potom, čo dôjde k depozícii roztoku entekavírusu, sa zvýši teplota, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Pokiaľ je rozpúšťadlom voda alebo voda s upraveným pH, je vhodná teplota od približne 50 °C do približne 80 °C. V spôsobe uvádzania do pohybu pomocou prúdu vzduchu sa ako depozícia entekavírusu na nosný substrát, tak odstránenie rozpúšťadla uskutočňuje v jednom stupni, zatiaľ čo spôsob pomocou mechanického pohybu vyžaduje dve operácie.
Spôsoby opísané skôr majú ďalšiu výhodu, spočívajúcu v tom, že sa znižuje expozícia výrobného personálu entekavírusu v prostredí výrobného vybavenia.
Zatiaľ čo skôr uvedené spôsoby sú opísané na prípravu farmaceutických prostriedkov s obsahom od približne 0,005 mg do približne 10 mg entekavírusu, možno taktiež využiť na prípravu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich nižšie dávky akejkoľvek rozpustnej farmaceutický účinnej látky.
Výhodnými rozpúšťadlami v spôsoboch opísaných skôr sú voda a voda s upraveným pH. Rozpustnosť entekavírusu vo vode možno zvýšiť znížením pH vody pridaním kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo zvýšením pH vody pridaním bázy, ako je hydroxid amónny.
Adhezívnou látkou je výhodne polymérny materiál, ktorý má vysoký stupeň priľnavosti. Vhodné materiály zahŕňajú povidón, metylcelulózu, hydroxymetylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, želatínu, guarovú gumu a xantánovú gumu a výhodné sú ich zmesi s povidónom. Adhezívna látka je v konečnom prostriedku výhodne prítomná od približne 0,01 % do približne 10 % celkovej hmotnosti prostriedku.
Nosným substrátom je farmaceutický vhodná látka, ktorú možno ľahko potiahnuť nasprejovaním a ktorá sa pritom neľahko zhlukuje. Vhodné materiály zahŕňajú laktózu, mikrokryštalická celulózu, fosforečnan vápenatý, dextrín, dextrózu, dextráty, manitol, sorbitol a sacharózu a výhodné sú ich zmesi s laktózou a mikrokryštalickou celulózou a ich zmesi. Nosný substrát je v konečnom prostriedku výhodne prítomný od približne 80 % do približne 95 % celkovej hmotnosti prostriedku.
Rozvoľňovadlo je v konečnom prostriedku výhodne prítomné od približne 1 % do približne 7 % celkovej hmotnosti prostriedku. Výhodné rozvoľňovadlá zahŕňajú krospovidón, kroskarmelózu, sodnú soľ glykolátu škrobu, predželatínovaný škrob, kukuričný škrob a výhodné sú ich zmesi s krospovidónom.
Mazadlo je v konečnom prostriedku výhodne prítomné od približne 0,1 % do približne 5 % celkovej hmotnosti prostriedku. Výhodné mazadlá zahŕňajú stearan horečnatý, kyselinu steárovú, stearylfumaran sodný a laurylsíran sodný, pričom stearan horečnatý je uprednostňovaný.
Výslednú tabletu alebo kapsulu možno potiahnuť filmom, aby sa uľahčilo podanie. Vhodnými materiálmi na potiahnutie filmom sú polymérne poťahovacie látky, pigmenty, zmäkčovadlá, solubilizančné činidlá atď. Vhodné poťahovacie látky zahŕňajú hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy atď. Polyetylénglykol možno zahrnúť do poťahovacej zmesi tvoriacej film ako zmäkčovadlo. Ďalšie zmäkčovadlá, ako je dietylcitrát a trietylcitrát možno taktiež zahrnúť do poťahovacej zmesi tvoriacej film. Vhodné solubilizačné činidlá zahŕňajú estery mastných kyselín s polyoxylénsorbitanom, najmä polysorbát 80. Vhodné pigmenty zahŕňajú oxid titaničitý a rôzne oxidy železa.
Zložky poťahovacích zmesí sa dispergujú vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne vo vode. Poťahovaciu zmes možno aplikovať na tablety alebo kapsuly s použitím konvenčných spôsobov poťahovania v bubne alebo poťahovania sprejovaním.
Nasledujúce príklady opisujú prostriedky s nízkou dávkou entekavírusu, ktoré sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
S použitím spôsobov uvedených skôr sa pripraví tableta so silou 0,5 mg entekavírusu.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete
Entekavírus 0,5 0,50 mg
Monohydrát laktózy, N F 60,00 60,00 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF 32,50 32,50 mg
Krospovidón, N F 4,00 4,00 mg
Povidón, USP 2,50 2,50 mg
Stearan horečnatý, NF 0,50 0,50 mg
Čistená voda, USP* q.s. —
Celkom 100,00 100,00 mg
* odstránená vysušením
Príklad 2
S použitím spôsobov uvedených skôr sa pripraví tableta so silou 0,1 mg entekavírusu.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete
Entekavírus 0,1 0,1 mg
Monohydrát laktózy, N F 60,00 60,00 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF 35,39 35,39 mg
Krospovidón, NF 4,00 4,00 mg
Povidón, USP 0,01 0,01 mg
Stearan horečnatý, NF 0,50 0,50 mg
Čistená voda, USP* q.s. -
Celkom 100,00 100,00 mg
* odstránená vysušením
Príklad 3
S použitím spôsobov uvedených skôr sa pripraví tableta so silou 0,01 mg entekavírusu.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete
Entekavírus 0,01 0,01 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF 93,24 93,24 mg
Krospovidón, NF 4,00 4,00 mg
Povidón, USP 2,50 2,50 mg
Stearan horečnatý, NF 0,25 0,25 mg
Čistená voda, USP* q.s. -
Celkom 100,00 100,00 mg
* odstránená vysušením
Príklad 4
S použitím spôsobov uvedených skôr sa pripraví kapsula so silou 10 mg entekavírusu.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete
Entekavírus 10,00 10,00 mg
Mikrokryštalická celulóza, NF 82,03 82,03 mg
Krospovidón, NF 4,00 4,00 mg
Povidón, USP 2,50 2,50 mg
Stearan horečnatý, NF 0,25 0,25 mg
Kyselina chlorovodíková 1,22 1,22 mg
Čistená voda, USP* q.s. —
Celkom 100,00 100,00 mg
Obal kapsuly -— * odstránená vysušením Príklad 5
S použitím spôsobov uvedených skôr sa pripraví kapsula so silou 0,05 mj. entekavírusu.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete
Entekavírus 0,05 0,05 mg
Hydrogénfosfát vápenatý, NF 93,20 93,20 mg
Krospovidón, NF 4,00 4,00 mg
Hydroxypropyl-celulóza, NF 2,50 2,50 mg
Stearan horečnatý, NF 0,25 0,25 mg
Čistená voda, USP* q.s. —
Celkom 100,00 100,00 mg
Obal kapsuly -— * odstránená vysušením Príklad 6
S použitím spôsobov uvedených skôr sa pripraví tableta so silou 1 mg entekavírusu.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete
Entekavírus 1,00 1,00 mg
Manitol, NF 90,00 90,00 mg
Sodná soľ kroskarmelózy, NF 4,00 4,00 mg
Metylcelulóza, NF 2,50 2,50 mg
Kyselina steárová, NF 2,50 2,50 mg
Čistená voda, USP* q.s. —
Celkom 100,00 100,00 mg
* odstránená vysušením
Príklad 7
100-miligramové tablety z príkladu 1 obsahujúce 0,5 mg entekavírusu, 100-miligramové tablety z príkladu 2 obsahujúce 0,1 mg entekavírusu, 100-miligramové tablety z príkladu 3 obsahujúce 0,01 mg entekavírusu a 100-miligramové tablety z príkladu 6 obsahujúce 1,0 mg entekavírusu možno potiahnuť filmom so súpravou, ako je uvedená s použitím konvenčných spôsobov poťahovania v bubne alebo poťahovania sprejovaním.
Zložka Množstvo % hmotn./hmotn. Množstvo v tablete1
OpadryR 1 až 10 1 až 10 mg
Zmäkčo vädlo2 0 až 10 0 až 10 mg
Čistená voda, USP* q.s. -
* odstránená vysušením
OpadryR je komerčne dostupný a obsahuje hydroxypropylmetylcelulózu, oxid titaničitý, polyetyiéngiykol, polysorbát 80, syntetický žltý oxid železa a syntetický červený oxid železa.
1 Výpočet je uskutočnený za predpokladu, že hmotnosť tablety je 100 mg 2 Vhodné zmäkčovadlá sú dietylcitrát a trietylcitrát
Príklad 8
Bezpečnosť a antivírusová aktivita entekavírusu, podávaného počas 28 dní ľuďom s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B sa študuje v náhodnom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom pokuse so zvyšujúcimi sa dávkami. Entekavírus vykazuje silnú antivírusovú aktivitu vo všetkých testovaných dávkach. Priemerné zníženie hladín (log) vírusovej DNA vírusu hepatitídy B v krvi 28. deň sú 2,21, 2,25, 2,81 a 2,42 pre dávky entekavírusu podávané jedenkrát denne v poradí 0,05, 0,1, 0,5 a 1,0 mg. Entekavírus je dobre tolerovaný.
Príklad 9
Bezpečnosť a antivírusová aktivita troch dávok entekavírusu (0,01 mg, 0,1 mg a 0,5 mg) podávaného jedenkrát denne počas 24 týždňov dospelým s chronickou hepatitídou B sa študuje v náhodnom, dvojito slepom, lamivudínom kontrolovanom (100 mg štyrikrát denne) pokuse. Všetky tri dávky entekavírusu majú silnú antivírusovú aktivitu. Dve vyššie dávky entekavírusu pôsobia signifikantne vyššiu redukciu hladín vírusovej DNA vírusu hepatitídy B v krvi v porovnaní s lamivudínom. Entekavírus je vo všetkých dávkach dobre tolerovaný.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie infekcie alebo koinfekcie dospelého človeka ako dospelého pacienta vírusom hepatitídy B, na podávanie jedenkrát denne, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od 0,5 mg do 1,0 mg entekavírusu priľnutého k povrchu farmaceutický prijateľného substrátu.
  2. 2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že entekavírus je prítomný v množstve 0,5 mg.
  3. 3. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že entekavírus je prítomný v množstve 1,0 mg.
  4. 4. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety alebo kapsuly·
  5. 5. Farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie infekcie alebo koinfekcie dospelého človeka vírusom hepatitídy B, podľa nároku 1, na perorálne podanie nízkej dávky entekavírusu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od 0,5 mg do 1,0 mg entekavírusu priľnutého k povrchu nosného substrátu, pričom nosný substrát je zvolený z mikrokryštalickej celulózy, fosforečnanu vápenatého, dextrínu, dextrózy, dextrátov, manitolu, sorbitolu a sacharózy, a entekavírus je priľnutý na uvedený substrát pomocou farmaceutický prijateľnej adhezívnej látky, ktorou je polymémy materiál zvolený z povidónu, metylcelulózy, hydroxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxyetylcelulózy, želatíny, guarovej gumy a xantánovej gumy.
  6. 6. Prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje mazadlo a rozvoľňovadlo.
  7. 7. Prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že mazadlo je zvolené zo stearanu horečnatého, kyseliny steárovej, stearylfumaranu sodného a laurylsíranu sodného a rozvoľňovadlo je zvolené z krospovidónu, sodnej soli kroskarmelózy, sodnej soli glykolátu škrobu, predželatínovaného škrobu a kukuričného škrobu.
    Koniec dokumentu
SK1165-2002A 2000-02-29 2001-01-26 Pharmaceutical composition for use in the treatment of hepatitis B virus infection or co-infection SK288008B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18567200P 2000-02-29 2000-02-29
US22131300P 2000-07-28 2000-07-28
PCT/US2001/002630 WO2001064221A1 (en) 2000-02-29 2001-01-26 Low dose entecavir formulation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11652002A3 SK11652002A3 (sk) 2003-09-11
SK288008B6 true SK288008B6 (sk) 2012-10-02

Family

ID=26881354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1165-2002A SK288008B6 (sk) 2000-02-29 2001-01-26 Pharmaceutical composition for use in the treatment of hepatitis B virus infection or co-infection

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6627224B2 (sk)
EP (2) EP1267880B2 (sk)
JP (3) JP5140222B2 (sk)
KR (1) KR100757155B1 (sk)
AR (1) AR027965A1 (sk)
AT (1) ATE312613T1 (sk)
AU (1) AU2001229775A1 (sk)
BG (1) BG65815B1 (sk)
BR (1) BRPI0108435B8 (sk)
CA (1) CA2401569C (sk)
CO (1) CO5261593A1 (sk)
CZ (1) CZ303395B6 (sk)
DE (1) DE60115870T3 (sk)
DK (1) DK1267880T4 (sk)
EA (1) EA006181B1 (sk)
EE (1) EE05442B1 (sk)
EG (1) EG24408A (sk)
ES (1) ES2253403T5 (sk)
GE (1) GEP20053504B (sk)
HK (1) HK1048771A1 (sk)
HR (1) HRP20020649A2 (sk)
HU (1) HU230698B1 (sk)
IL (1) IL150447A0 (sk)
MX (1) MXPA02008359A (sk)
MY (1) MY127422A (sk)
NO (1) NO324014B1 (sk)
NZ (1) NZ520024A (sk)
PE (1) PE20020770A1 (sk)
PL (1) PL201411B1 (sk)
RS (1) RS51561B (sk)
SI (1) SI1267880T2 (sk)
SK (1) SK288008B6 (sk)
TW (1) TWI287988B (sk)
UA (1) UA84534C2 (sk)
WO (1) WO2001064221A1 (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230698B1 (hu) * 2000-02-29 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása
TWI275392B (en) * 2002-04-08 2007-03-11 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
PL212790B1 (pl) 2002-12-11 2012-11-30 Bristol Myers Squibb Co Sposób wytwarzania entekawiru, produkty posrednie, sposób wytwarzania produktu posredniego oraz pochodna metanosulfonianowa
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
DK1708690T3 (en) 2003-11-17 2016-11-07 Biomarin Pharm Inc TREATMENT OF PHENYLKETONURI WITH BH4
KR20060125805A (ko) * 2003-11-18 2006-12-06 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 고체 약제학적 제제 형태
US7511139B2 (en) * 2004-06-04 2009-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation
JP4756153B2 (ja) * 2004-08-27 2011-08-24 富士製薬工業株式会社 低成分含量の錠剤の製造方法
US20060127451A1 (en) * 2004-09-23 2006-06-15 Michael Augello Coating composition
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CN101245068A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
CA2778273A1 (en) 2009-10-28 2011-05-12 Mcneil-Ppc, Inc. Fast dissolving/disintegrating coating compositions
DE102009060194A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 ratiopharm GmbH, 89079 Orale Darreichungsform umfassend Entecavir
WO2011076412A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 Ratiopharm Gmbh Orale darreichungsform umfassend entecavir
US9168269B2 (en) 2010-02-18 2015-10-27 The Trustees Of Princeton University Inhibitors of long and very long chain fatty acid metabolism as broad spectrum anti-virals
NZ602622A (en) 2010-03-31 2015-01-30 Millennium Pharm Inc Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
WO2012048455A1 (zh) * 2010-10-12 2012-04-19 武汉大学 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法
EP2508172A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Zentiva, a.s. Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof
KR101594820B1 (ko) * 2011-06-16 2016-02-17 건일제약 주식회사 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법
WO2013066028A1 (ko) 2011-11-01 2013-05-10 대원제약주식회사 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법
IN2011CH03893A (sk) * 2011-11-14 2015-08-21 Hetero Research Foundation
EP2644197A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir
EP2644196B1 (en) * 2012-03-26 2019-09-18 Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of Entecavir
KR101285008B1 (ko) * 2012-04-18 2013-07-10 제일약품주식회사 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
CN103908436B (zh) * 2012-12-29 2016-02-10 安徽贝克生物制药有限公司 一种速释型恩替卡韦组合物
KR101512895B1 (ko) 2013-08-09 2015-04-16 대화제약 주식회사 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법
CN106573003B (zh) * 2014-06-20 2022-04-01 西梯茜生命工学股份有限公司 含有恩替卡韦作为活性成分的药物制剂及其制备方法
US11273129B2 (en) 2015-09-30 2022-03-15 Daicel Corporation Particle composition for easy-to-use solid preparation and easy-to-use solid preparation including said particle composition
KR20230112817A (ko) 2022-01-21 2023-07-28 한림대학교 산학협력단 피루브산 및 pdk 억제제를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836618A (en) * 1971-12-23 1974-09-17 American Home Prod Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
US4489026A (en) * 1982-09-07 1984-12-18 The Upjohn Company Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs
US4631284A (en) * 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
JPH08208478A (ja) * 1994-10-14 1996-08-13 Japan Energy Corp 抗エイズ薬製剤およびその製造方法
ATE243500T1 (de) * 1996-04-04 2003-07-15 Felix Specht Verfahren zur herstellung von gering dosierten freifliessenden und/oder direktkomprimierbaren pulversystemen
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
ES2579903T3 (es) * 1998-08-10 2016-08-17 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Beta-L-2'-desoxi-nucleósidos para el tratamiento de la hepatitis B
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
GB9820417D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820416D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820420D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
HU230698B1 (hu) * 2000-02-29 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Alacsony dózisú entecavir formuláció és alkalmazása

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0500558A3 (en) 2012-08-28
EA200200812A1 (ru) 2003-12-25
US20010033864A1 (en) 2001-10-25
BRPI0108435B1 (pt) 2019-02-05
RS51561B (sr) 2011-08-31
BG65815B1 (bg) 2010-01-29
SK11652002A3 (sk) 2003-09-11
AR027965A1 (es) 2003-04-16
NO324014B1 (no) 2007-07-30
PL201411B1 (pl) 2009-04-30
JP2012255017A (ja) 2012-12-27
EP1267880B2 (en) 2010-01-20
YU63002A (sh) 2005-03-15
DK1267880T3 (da) 2006-03-06
SI1267880T1 (sl) 2006-06-30
EA006181B1 (ru) 2005-10-27
NO20024099D0 (no) 2002-08-28
AU2001229775A1 (en) 2001-09-12
CZ303395B6 (cs) 2012-08-29
US6627224B2 (en) 2003-09-30
UA84534C2 (uk) 2008-11-10
CA2401569A1 (en) 2001-09-07
IL150447A0 (en) 2002-12-01
DE60115870D1 (de) 2006-01-19
MXPA02008359A (es) 2003-02-12
BG106905A (bg) 2003-04-30
ATE312613T1 (de) 2005-12-15
CO5261593A1 (es) 2003-03-31
JP5921746B2 (ja) 2016-05-24
KR20020082230A (ko) 2002-10-30
BR0108435A (pt) 2004-06-15
KR100757155B1 (ko) 2007-09-07
DE60115870T3 (de) 2010-07-29
BRPI0108435B8 (pt) 2021-05-25
GEP20053504B (en) 2005-05-10
PL366102A1 (en) 2005-01-24
SI1267880T2 (sl) 2010-04-30
TWI287988B (en) 2007-10-11
WO2001064221A1 (en) 2001-09-07
EP1267880A1 (en) 2003-01-02
JP5140222B2 (ja) 2013-02-06
JP2004503467A (ja) 2004-02-05
NO20024099L (no) 2002-08-28
JP2015178523A (ja) 2015-10-08
HK1048771A1 (zh) 2003-04-17
ES2253403T5 (es) 2010-04-22
DE60115870T2 (de) 2006-08-17
ES2253403T3 (es) 2006-06-01
EE200200484A (et) 2004-04-15
HRP20020649A2 (en) 2004-12-31
EP1642582A1 (en) 2006-04-05
NZ520024A (en) 2005-03-24
CA2401569C (en) 2009-08-18
MY127422A (en) 2006-11-30
EP1267880B1 (en) 2005-12-14
EG24408A (en) 2009-05-20
HU230698B1 (hu) 2017-09-28
EE05442B1 (et) 2011-08-15
PE20020770A1 (es) 2002-09-06
HUP0500558A2 (hu) 2005-09-28
DK1267880T4 (da) 2010-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1267880B1 (en) Low dose entecavir formulation and use
WO2006044968A2 (en) Combination therapy for treating viral infections
EP2854773B1 (en) Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
ZA200205900B (en) Low dose entecavir formulation and use.
AU2006235960B2 (en) Low dose entecavir formulation and use

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, BAAR, CH

Free format text: FORMER OWNER: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, PRINCETON, NJ, US

Effective date: 20130923

TE4A Change of owner's address

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, STEINHA, CH

Effective date: 20160823

TC4A Change of owner's name

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND UNLIMITE, CH

Effective date: 20190326

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20210126