BG106905A - Фармацевтичен състав с ниска доза ентекавир и използването му - Google Patents

Фармацевтичен състав с ниска доза ентекавир и използването му Download PDF

Info

Publication number
BG106905A
BG106905A BG106905A BG10690502A BG106905A BG 106905 A BG106905 A BG 106905A BG 106905 A BG106905 A BG 106905A BG 10690502 A BG10690502 A BG 10690502A BG 106905 A BG106905 A BG 106905A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
entecavir
approximately
weight
composition
present
Prior art date
Application number
BG106905A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65815B1 (bg
Inventor
Richard Colonno
Omar SPROCKEL
Abizer Harianawala
Divyakant Desai
Michael FAKES
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26881354&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG106905(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of BG106905A publication Critical patent/BG106905A/bg
Publication of BG65815B1 publication Critical patent/BG65815B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Съставите, съдържащи ниска доза ентекавир, се прилагат ежедневно за лечение на вирусна инфекция с хепатит В и/или на съпровождащи инфекции. Изобретението се отнася и до лекарствени форми за орално приложение на ниска доза ентекавир. Други фармацевтично активни вещества също могат да се включат в състава с ентекавир или да се прилагат поотделно за лечение на вирусна инфекция с хепатит В или за лечение на пациенти със съпровождащи инфекции.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Ентекавир, [1S-(1a, За, 4р)]-2-амино-1,9-дихидро-9-[4хидрокси-3-(хидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6Г-пурин-6он
но' \ е противовирусно средство, понастоящем преминаващо клинично изследване за оценяване, за лечение на вирусна инфекция с хепатит В.
г «
ям* f
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ ΉΑ ТЕХНИКАТА
Ентекавир и неговото използуване при лечение на хепатит В са описани от Zahler et al. U. S. Patent 5,206,244. Този патент описва, че ефективна противовирусна доза за орално, или парентерално приложение е подходящо да е в границите от приблизително 1,0 до 50 mg/kg телесно тегло, и че желаната доза може да се приложи няколко пъти дневно на подходящи интервали.
Подобрени методи за синтезиране на ентекавир са описани от Bisacchi et al. in WO 98/09964.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Това изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи ниска доза ентакавир, и използуването на такъв състав с ниска доза за безопасно и ефективно лечение на вирусна инфекция с хепатит В.
Това изобретение също така се отнася до фармацевтични състави за орално приложение, съдържащи ниски дози от фармацевтично активно вещество. Този резултат се постига чрез прилепване на частички от фармацевтично активно вещество към повърхността на субстрат носител. Методът за нанасяне на активното вещество върху субстрат носител се контролира, за да се сведе до минимум агломерирането на частичките на активното вещество/субстрата носител.
Това изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи ниска доза от приблизително 0,001 mg до приблизително 25 mg от активното противовирусно средство ентекавир за еднократно дневно приложение за лечение на вирусна инфекция с хепатит В при възрастен пациент човек. Предпочитаните фармацевтични състави съдържат от приблизително 0,01 mg до приблизително 10 mg от ентекавир, и най-предпочита^ите фармацевтични състави съдържат от Приблизително 0,01 до приблизително 5 mg ентекавир. Такива предпочитани и най-предпочитани фармацевтични състави също така се прилагат веднъж на ден за лечение на вирусна инфекция с хепатит В при възрастен пациент човек.
Терминът възрастен пациент човек се определя като пациент на възраст приблизително 16 години, или повече, и тегло равно на, или по-голямо от приблизително 50 килограма. Фармацевтични състави, съдържащи ентекавир в най-ниския край на горните граници са подходящи за приложение при пациенти в педиатрията, или при възрастни пациенти, тежащи по-малко от приблизително 50 килограма.
Описаните по-горе фармацевтични състави с ниска доза ентекавир за приложение на ден могат също така да се прилагат върху някои пациенти по-малко често. Например, пациенти, които са били лекувани чрез ежедневно приложение на фармацевтични състави с ниска доза ентекавир, така че тяхната вирусна инфекция с хепатит В сега е под контрол, могат да се поставят на режим с поддържаща терапия, за да се предпазят от ново инфектиране след това. Някои поддържащи терапии могат да включват приложението на състави с ниска доза ентекавир порядко отколкото на ежедневна база. Например, единична доза за еднократно приложение, прилагана на всеки три, или четири дни, или прилагана на база веднъж седмично, може да е достатъчна.
Фармацевтичните състави с ниска доза ентекавир съгласно това изобретение могат да се приготвят като лекарствени форми за приложение посредством каквито и да са подходящи начини. Например, състави за орално приложение, които се предпочитат, могат да са под формата на таблетки, капсули, гранули, или прахове, или .под формата на еликсири, разтвори, или суспензии.
Фармацевтичните състави с ниска‘доза ентекавир могат също така да се приготвят като лекарствени форми за парентерално, ректално, трансдермално приложение, или приложение в носа, съгласно методи, добре известни в областта на техниката. Такива лекарствени форми могат да включват фармацевтично приемливи инертни пълнители, включващи средства за увеличаване на обема, омазняващи средства, дезинтегриращи средства, свързващи средства, и т. н., каквито обикновенно се използуват в такива състави. Лекарствени форми със забавено освобождаване също така влизат в обхвата на това изобретение.
Изненадващо се установи, че еднократно дневно приложение на фармацевтичните състави с ниска доза ентекавир съгласно това изобретение са ефективни при лечение на вирусна инфекция с хепатит В, без нежелани странични ефекти, които могат да се получат от приложение при режима на терапия с висока доза, описан в U. S. Patent 5,206,244.
Това изобретение също така се отнася до лечението на вирусна инфекция с хепатит В със състави с ниска доза ентекавир, както е описано по-горе, в комбинация с едно, или повече фармацевтично активни средства. Подходящите фармацевтично активни средства за тази цел включват едно, или повече противовирусни средства, например, диданозин, ламивудин, абакавир, адефовир, адефовир дипивоксил, фамцикповир, (2R, 4R)-4-(2,6диамино-9Г-пурин-9-ил)-2-хидроксиметил-1,3-диоксолан (DAPD), хепатит В имуномодулиращи протеини (ЕНТ 899 от Enzo Biochem), емтрицитабин, 1-(2-деокси-2-флуоро-р-0-арабинофуранозил) тимин (FMAU), GLQ-223 (съединение А, алфатрихосантин), епавудин (L-dT), епитабин (L-dC), рибавирин, тенофовир (РМРА), 2’, 3’-дидеокси-2’, 3’-дидехидро-бета-Ц-)-5-флуороцитйдин [L(-)Fd4C], така както и други флуоро-L- и D- нуклеозиди.
t
Подходящите фармацевтично активни средства за тази цел включват, също така, един, или повече имуномодулатори, например, алфа интерферон, бета интерферон, пегилиран (pegylated) интерферон, тимозин алфа, и ваксини за хепатит В, такива като HBV/MF59, хепажинн и терадигм-HBV.
Когато другото фармацевтично активно средство, или средства, са подходящи за орално приложение, те могат да се комбинират с ниската доза ентекавир в единични таблетки, или капсули. Ако другото фармацевтично активно средство, или средства не са съвместими с ентекавир за съ-приложение като © единична форма за еднократно дозиране, например, ако начинът на приложение е различен, или ако честотата на приложение е различна, то тогава другото фармацевтично активно средство, или средства се прилагат поотделно. Количеството на приложеното друго средство, или средства, е такова, каквото е конвенционално използуваното в монотерапията, или намалено количество, ако така е определено от лекуващия лекар. Отделните единични форми за еднократно дозиране могат да се прилагат по едновременно, или последователно, съгласно предписаната _ схема.
Това изобретение също така включва лечението на пациенти със съ-инфекции, със съставите с ниска доза ентекавир, описани по-горе. Пациент със съ-инфекции е този, инфектиран с друго вирусно, или не-вирусно заболяване допълнително към хепатит В. По-специално, такова лечение е възможно за пациенти с хепатит В, съ-инфектирани с хепатит С, или HIV. Такива пациенти със съ-инфекция за предпочитане се лекуват със съставите с ниска доза ентекавир, както е описано по-горе, в комбинация с едно, или повече други фармацевтично активни средства,'както дописано по-горе. Например, пациенти с вирусна ин фекция с хепатит В, със съ-инфекцйя от хепатит С, могат да се лекуват със съставите с ниска доза ентекавир, като допълнение към режима на лечение с рибавирин и интерферон.
Друг аспект на това изобретение е получаването на фармацевтични състави, по-специално таблетки и капсули, съдържащи ентекавир в количестно по-малко отколкото, или равно на приблизително 10 mg. Такива състави не могат да се получат с добро еднородно съдържание чрез просто смесване на активната субстанция и на инертните пълнители. Традиционните методи на гранулиране също така не са подходящи за продукти, активни при такива ниски дози.
Лекарствени форми таблетки и капсули, съдържащи приблизително от 0,001 mg до приблизително 10 mg ентекавир се получават съгласно следващите технологични процедури, които гарантират висока мощ и добра еднородност на продукта. Съставите се получават като първоначално внимателно се нанесе ентекавира върху повърхността на частичките на субстрата носител. Този етап се осъществява, като се приготвя разтвор от ентекавир в разтворител заедно със свързващо вещество при температури в границите от приблизително 25°С до приблизително 80°С, и нанасяне на разтвора под формата на спрей, или на поток, като в това време частичките на субстрата носител са в движение. Условията се контролират, за свеждане до минимум агломерирането на частичките. След това разтворителят се отстранява от повърхността на носителя, оставящ частичките ентекавир прикрепени към повърхността на субстрата носител. Това предотвратява разделянето на ентекавира от субстрата, и свежда до минимум загубата на ентекавир по време на следващото обработване.
Ί
След като се изсушат, обвитите с ентекавир частички на субстрата носител се смесват с други съставни части, които се включват в състава, такива като дезинтегриращо и/или омазняващо средство. Полученият прахообразен продукт след това се пресова във вид на таблетки, или се пълни в капсули.
Частичките на субстрата носител се поддържат в движение през етапа на напръскването със спрей, посредством механично разбъркване, или разбъркване с въздушна струя. При процедурата на механично разбъркване, субстрата носител се поставя в механичен миксер (мощен) и се разбърква. Разтвор, съдържащ ентекавир и свързващото вещество, поддържан при температура от приблизително 25°С до приблизително 80°С се подава под формата на спрей върху частичките на субстрата носител при контролирана скорост, и пулверизиращо налягане (0 до 2 бара). За да се доведе до максимум съдържанието на ентекавир, наслоен върху носителя, позицията на ансамбъла за пулверизиране се регулира така, че да е сигурно, че пулверизиранат проба само обвива носителя. Скоростта на наслояване и на пулверизираната проба се контролират, за да се сведе до минимум агломерирането на частичките. След като съдържащия ентекавир разтвор се наслои, влажните частички ентекавир/субстрат носител се пренасят за сушене, подходящи са или рафтова сушилня, или сушилня с кипящ слой. Разтворителят се отстранява при повишена температура. Когато разтворителят е вода, или вода с регулирано pH, подходяща е температура от приблизително 50°С до приблизително 80°С.
При процедурата на разбъркване с въздушна струя, субстрата носител се поставя в чаша с финно сито на дъното. Влизащата въздушна струя се регулира по такъв начин, че движението на частичките на субстрата носител е непрекъснато и флуидно. Продукта носител се регулира при температура от приблизително 25°С до приблизително 80°С. Върху частичките на субстрата носител се пулверизира като спрей разтвор, съдържащ ентекавир и свързващо вещество, поддържан при температура от приблизително 25°С до приблизително 80°С, при контролирана скорост и пулверизиращо налягане, както е описано погоре. И по същия начин, позицията на ансамбъла за пулверизиране се регулира така, че да е сигурно, че пулверизираната проба само обвива носителя, и скоростта на наслояване се контролира, за да се сведе до минимум агломерирането на частичките. След като съдържащия ентекавир разтвор се наслои, температурата се повишава, за да се отстрани разтворителя, при. Когато разтворителят е вода, или вода с регулирано pH, подходяща е температура от приблизително 50°С до приблизително 80°С. При процедурата на разбъркване с въздушна струя, и наслояването от ентекавир върху субстрата носител, и отстраняването на разтворителя, се осъществяват в една единица, докато процедурата с механичното разбъркване изисква операции в две единици.
Горните процедури имат допълнителното предимство, че се намалява излагането на опериращия персонал на действието на ентекавир в атмосферата на съоръжението.
Докато горните процедури са описани за получаване на фармацевтични състави съдържащи от приблизително 0,005 mg до приблизително 10 mg ентекавир, те могат, също така, да се използуват за получаване на фармацевтични състави, съдържащи ниска доза от което и да е фармацевтично активно вещество.
Предпочитани разтворители за горните процедури са вода и вода с регулирано pH. Разтворимостта на ентекавир във вода може да се увеличава, като се понижава pH-то на водата, чрез прибавяне на киселина, такава ката солна киселина, или като се повишава pH-то на водата, чрез прибавяне на основа, такава като амониев хидроксид.
Свързващата субстанция за предпочитане е полимерен продукт, притежаващ висока степен на лепливост. Подходящите продукти включват повидон, метилцелулоза, хидроксиметилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, желатин, инфузорна пръст, и ксантанова смола, а смес от тях с повидон се предпочита. Свързващата субстанция за предпочитане присъствува в крайния състав от приблизително 0,01 % до приблизително 10 % от общото тегло на състава.
Субстрата носител е фармацевтично приемливо вещество, което може лесно да се покрие с обвивка чрез пулверизиране със спрей, и още което не се агломерира лесно. Подходящите продукти включват лактоза, микрокристална целулоза, калциев фосфат, декстрин, декстроза, декстрати, манитол, сорбитол, и захароза, и смеси от тях с лактоза и микрокристална целулоза, и смесите от тях се предпочитат. Субстратът носител присъствува в крайния състав от приблизително 80 % до приблизително 95 % от общото тегло на състава.
Дезинтегриращото средство за предпочитане се включва в крайния състав от приблизително 1 % до приблизително 7 % от общото тегло на състава. Подходящите дезинтегриращи средства включват кросповидон, кроскарамелоза, натриево скорбелен гликолат, предварително желатинирано нишесте, и царевично нишесте, и техните смеси с кросповидон се предпочитат.
Омазняващото средство за предпочитане се включва в крайния състав от приблизително 0,1 % до приблизително 5 % от общото тегло на състава. Подходящите омазняващи средства включват магнезиев стеарат, стеаринова киселина, натриев стеарил фумарат, като натриев лаурил сулфат с магнезиев стеарат се предпочита.
Получените таблетки, или капсули могат да са с покрити с филм за улеснение на приложението. Подходящите продукти за използуване при филмово покритие са полимерни покриващи средства, пигменти, пластификатори, средства улесняващи разтварянето, и т. н. Подходящите покриващи средства включват хидроксипропил метилцелулоза, хидроксиетил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропил метилцелулозен фталат, и т. н. Полиетилен гликол може да се включи в състава на филмовото покритие като пластификатор. Допълнитени пластификатори, такива като диетил цитрат и триетил цитрат могат също така да се включат в състава на филмовото покритие. Подходящите средства улесняващи разтварянето включват полиоксиетилен сорбитанови естери на мастна киселина, поспециално полисорбат 80. Подходящите пигменти включват титанов диоксид и различни железни оксиди.
Съставните части на съставите за покритието се диспергират в подходящ разтворител, за предпочитане вода. Покриващия състав може да се нанесе върху таблетките, или върху капсулите, използувайки конвенционални техники на тава за покриване, или на пулверизиране със спрей.
Следващите примери описват състави с ниска доза ентекавир в състава на изобретението.
* Пример 1 a
Използувайки горните процедури, се получават таблетки с
0,5 милиграма съдържание на ентекавир
Съставни части Количество % тегло/тегло Количество на таблетка
Ентекавир 0,5 0,50 mg
Лактоза монохидрат, NF 60,00 60,00 mg
Микрокристална целулоза, NF 32,50 32,50 mg
Кросповидон, NF 4,00 4,00 mg
Повидон, USP 2,50 2,50 mg
Магнезиев стеарат, NF 0,50 0,50 mg
Пречистена вода, USP* q. s. —
Общо 100,00 100,00 mg
* отстраняване чрез сушене ©
Пример 2
Използувайки горните процедури, се получават таблетки с
0,1 милиграма съдържание на ентекавир
Съставни части Количество % тегло/тегло Количество на таблетка
Ентекавир 0,1 0,1 mg
Лактоза монохидрат, NF 60,00 60,00 mg
Съставни части Количество % тегло/тегло Количество на таблетка
Микрокристална целулоза, NF 35,39 35,39mg
Кросповидон, NF 4,0 4,00 mg
Повидон, USP 0,01 0,01 mg
Магнезиев стеарат, NF 0,5 0,5 mg
Пречистен^ вода, USP* q.s. —
Общо 100,00 100,00 mg
* отстраняване чрез сущене
Пример 3
Използувайки горните процедури, се получават таблетки с
0,01 милиграма съдържание на ентекавир
Съставни части Количество % тегло/тегло Количество на таблетка
Ентекавир 0,01 0,01 mg
Микрокристална целулоза, NF 93,24 93,24 mg
Кросповидон, NF 4,00 4,00 mg
Повидон, USP 2,50 2,50 mg
Магнезиев стеарат, NF 0,25 0,25
Пречистена вода, USP* q. s. —
Общо 100,00 100,00 mg
* отстраняване чрез сушене
ПриМер 4
Използувайки горните процедури, се получават капсули с милиграма съдържание на ентекавир
Съставни части Количество % тегло/тегло Количество на капсула
Ентекавир 10 10 mg
Микрокристална целулоза, NF 82,03 82,03 mg
Кросповидон, NF 4,00 4,00 mg
Повидон, USP 2,50 2,50 mg
Магнезиев стеарат, NF 0,25 0,25 mg
Солна киселина 1,22 1,22 mg
Пречистена вода, USP* q. s. —
Общо 100,00 100,00 mg
Обвивка на капсула * отстраняване чрез сушене
Пример 5
Използувайки горните процедури, се получават капсули с
0,05 милиграма съдържание на ентекавир
Съставни части Количество % тегло/тегло Количество на капсула
Ентекавир 0,05 0,05 mg
Дикалциев фосфат, NF 93,20 93,20 mg
Кросповидон-, NF 4,00 4,00 mg
Съставни части Количество % тегло/тегло Количество на капсула
Хидроксипропил целулоза, NF 2,50 2,50 mg
Магнезиев стеарат, NF 0,25 0,25 mg
Пречистена вода, USP* q. s. —
Общо 100,00 100,00 mg
Обвивка на капсула * отстраняване чрез сушене
Пример 6
Използувайки горните процедури, се получават таблетки с милиграм съдържание на ентекавир
Съставни части Количество % тегло/тегло Количество на таблетка
Ентекавир 1,00 1,00 mg
Манитол, NF 90,00 90,00 mg
Натриева кроскарамелоза, NF 4,00 4,00 mg
Метил целулоза, NF 2,50 2,50 mg
Стеаринова киселина, NF 2,50 0,25 mg
Пречистена вода, USP* q.s. —
Общо 100,00 100,00 mg
* отстраняване чрез сушене
t
Пример‘7
Таблетката от 100 mg от пример 1, съдържаща 0,5 mg ентекавир, таблетката от 100 mg от пример 2, съдържаща 0,1 mg ентекавир, таблетката от 100 mg от пример 3, съдържаща 0,01 mg ентекавир, и таблетката от 100 mg от пример 6, съдържаща 1,0 mg ентекавир, могат да се покрият с филмово покритие със състава, посочен по-долу, използувайки конвенционални техники с тава за покритие, или техника на пулверизиране със спрей.
Съставни части Количество | % тегло/тегло Количество на таблетка
Opadry® 1 до 10 1 до 10 mg
Пластификатор2 1 до 10 1 до 10 mg
Пречистена вода, q. s. —
USP*
* отстраняване чрез сушене
Opadry® е достъпен чрез търговската мрежа и съдържа хидроксипропилметилцелулоза, титанов диоксид, полиетилен гликол, полисорбат 80, синтетичен жълт железен оксид и синтетичен червен железен оксид.
Изчисленията се правят, като се приема, че теглото на таблетката е 100 mg.
2 Подходящите пластификатори са диетил цитрат и триетил цитрат.
Пример 8
Безопасността и противовирусната активност на ентекавир, даван в продължение на 28 дена на субекти хора с хронична вирусна инфекция от хепатит В се изследва с рандомизиран, двойно-сляп, контрола плацебо, с ескапираща доза, опит. Ентекавир демонстрира силна противовирусна активност във всички изследвани дози. Средното log понижение на нивата на вирусната ДНК във вируса на хепатит В в кръвта на 28-я ден са 2,21, 2,25, 2,81, и 2,42 за еднократните дневни дози от 0,05, 0,1, 0,5 и 1,0 mg, съответно. Ентекавир се понася добре.
Пример 9
Безопасността и противовирусната активност на три дози ентекавир (0,01 mg, 0,1 mgp и 0,5 mg), даван веднъж на ден в продължение на 24 седмици се изследва при възрастни с хронична вирусна инфекция от хепатит В с рандомизиран, двойносляп, контрола ламивудин (100 mg QD), опит. Всичките три дози ентекавир показват силна противовирусна активност. Двете повисоки дози ентекавир продуцират по-голями понижения на вирусните нива на ДНК във вируса на хепатит В в кръвта, в сравнение с ламивудин. Ентекавир се понася добре при всички дози.

Claims (23)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Фармацевтичен състав за еднократно приложение на ден, за лечение на вирусна инфекция от хепатит В, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител, и от приблизително 0,001 mg до приблизително 25 mg ентекавир.
  2. 2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че: посоченият ентекавир присъствува в приблизително от 0,01 mg до приблизително 10 mg.
  3. 3. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че: посоченият ентекавир присъствува в приблизително от 0,01 mg до приблизително 5 mg.
  4. 4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че посоченият ентекавир присъствува в приблизително 0,01 mg.
  5. 5. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че посоченият ентекавир присъствува в приблизително 0,05 mg.
  6. 6. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че посоченият ентекавир присъствува в приблизително 0,1 mg.
  7. 7. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, ч: посоченият ентекавир присъствува в приблизително 0,5 mg.
  8. 8. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че посоченият ентекавир присъствува в приблизително 1,0 mg.
  9. 9. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че е под формата на таблетки, или на капсули.
  10. 10. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа едно, или повече фармацевтично активни вещества.
  11. 11. Фармацевтичен състав за орално приложение на ниска доза ентекавир, характеризиращ се с това, че съдържа: от приб- лизително 0,001 mg до приблизително 10 mg ентекавир, прилепен към субстрата носител.
  12. 12. Състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че:
    посоченият субстрат носител се избира от групата, състояща се от лактоза, микрокристална целулоза, калциев фосфат, декстрин, декстроза, декстрати, манитол, сорбитол, и захароза, и смеси от тях, и посоченият ентекавир, е прилепен към посочения субстрат посредством свързващо вещество, което е полимерен продукт, протежаващ достатъчна лепливост.
  13. 13. Състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че:
    посоченото свързващо вещество се избира от групата, състояща се от повидон, метилцелулоза, хидроксиметил-целулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, желатин, инфузорна пръст, и ксантанова смола, и смеси от тях.
  14. 14. Състав съгласно претенция 11, включващ омазняващо и дезинтегриращо средство, характеризиращ се с това, че:
    посоченото омазняващо средство се избира от групата, състояща се от магнезиев стеарат, стеаринова киселина, натриев стеарил фумарат, натриев лаурил сулфат, и техни смеси, а посоченото дезинтегриращо средство се избира от групата, състояща се от кросповидон, натриева кроскарамелоза, натриево скорбелен гликолат, предварително желатинирано нишесте и царевично нишесте, и техни смеси.
  15. 15. Фармацевтичен състав за орално приложение на ниска доза ентекавир, съдържащ ентекавир с покритие, посредством свързващо .вещество към субстрата носител, омазняващо средство, и дезинтегриращо средство, характеризиращ се с това, че:
    посоченият ентекавир присъствува в приблизително от 0,001 до приблизително 10 % от теглото на посочения състав, посоченото свързващо вещество присъствува в приблизително от 0,01 до приблизително 10 % от теглото на посочения състав, посоченият субстрат носител присъствува в приблизително от 80 до приблизително 95 % от теглото на посочения състав, посоченото дезинтегриращо средство присъствува в приблизително от 1 до приблизително 7 % от теглото на посочения състав, и посоченото омазняващо средство присъствува в приблизително от 0,1 до приблизително 5 % от теглото на посочения състав.
  16. 16. Състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че:
    посоченото свързващо вещество се избира от групата, състояща се от повидон, метилцелулоза, хидроксиметилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, желатин, инфузорна пръст, и ксантанова смола, и смеси от тях, посоченият субстрат носител се избира от групата, състояща се от лактоза, микрокристална целулоза, калциев фосфат, декстрин, декстроза, декстрати, манитол, сорбитол, и захароза, и смеси от тях, посоченото дезинтегриращо средство се избира от групата, състояща се от кросповидон, натриева кроскарамелоза, натриево скорбелен гликолат, предварително желатинирано нишесте и царевично нищесте, и техни смеси, и посоченото омазняващо средство се избира от групата, състояща се от магнезиев стеарат, стеаринова киселина, натриев стеарил фумарат и натриев лаурил сулфат, и техни смеси.
  17. 17. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че:
    посоченото свързващо вещество е повидон; посоченият субстрат е микрокристална целулоза, или лактоза, или смеси от тях; посоченото дезинтегриращо средство е кросповидон; и посоченото омазняващо средство е магнезиев стеарат.
  18. 18. Състав под формата на таблетки с ниска доза ентекавир, характеризиращ се с това, че съдържа:
    приблизително 0,01 % ентекавир, приблизително 93,24 % микрокристална целулоза, приблизително 4 % кросповидон, приблизително 2,50 % повидон, и приблизително 0,25 % магнезиев стеарат, като посочените проценти са на база тегло/тегло; или приблизително 1,0 % ентекавир, приблизително 90,0 % манитол, приблизително 4,0 % натриева кроскарамелоза, приблизително 2,50 % метил целулоза, и приблизително 2,50 % стеаринова киселина, като посочените проценти са на база тегло/тегло; или приблизително 0,5 % ентекавир, приблизително 60,00 % лактоза монохидрат, приблизително 32,50 % микрокристална целулоза, приблизително 4,0 % кросповидон, приблизително 2,50 % повидон, и приблизително 0,50 % магнезиев стеарат, като посочените проценти са jna база тегло/тегло; или приблизително 0,1 % ентекавир, приблизително 60,00 % лактоза монохидрат, приблизително 35,39 % микрокристална целулоза, приблизително 4,0 % кросповидон, приблизително 0,01% повидон, и приблизително 0,5 % магнезиев стеарат, като посочените проценти са на база тегло/тегло.
  19. 19. Състава под формата на таблетки с ниска доза ентекавир съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че имат външно филмово покритие.
  20. 20. Състав под формата на капсули с ниска доза ентекавир, характеризиращ се с това, че съдържа:
    приблизително 10,0 % ентекавир, приблизително 82,03 % микрокристална целулоза, приблизително 4,00 % кросповидон, приблизително 2,50 % повидон, приблизително 0,25 % магнезиев стеарат, и приблизително 1,22 % солна киселина, като посочените проценти са на база тегло/тегло; или приблизително 0,05 % ентекавир, приблизително 93,20 % дикалциев фосфат, приблизително 4,0 % кросповидон, приблизително 2,50 % магнезиев стеарат, като посочените проценти са на база тегло/тегло.
  21. 21. Методът за получаване на фармацевтичен състав за орално приложение, съдържащ ниска доза разтворимо фармацевтично активно средство, характеризиращ се с това, че се състои в:
    (а) разтваряне на посоченото фармацевтично активно средство и свързващо вещество в разтворител, (b) пулверизиране чрез спрей йа посочения разтвор от етап (а) върху субстрат носител, като в същото време посоченият субстрат носител е в движение, (c) сушене на посочения субстрат носител от етап (Ь), за да се отстрани посочения разтворител, и (d) комбиниране на посочения обвит с покритие субстрат носител от етап (Ь), с други желани съставни части, за да се получи посочения фармацевтичен състав.
  22. 22. Методът съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че:
    посоченото фармацевтично активно средство е ентекавир, който присъствува от приблизително 0,001 до приблизително 10 % на базата на тегло/тегло на посочения състав, и посоченият разтворител е вода, или вода, имаща кисело, или алкално pH.
  23. 23. Методът съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че:
    посочения субстрат носител се поддържа в движение по време на пулверизирането със спрей в етап (Ь) чрез механична бъркалка, и посочения обвит с покритие субстрат носител се суши в етап (с) в тарелкова сушилня, или в сушилня с кипящ слой; или посочения субстрат носител се поддържа в движение по време на пулверизирането със спрей в етап (Ь) чрез разбъркване с въздушен поток, и посочения обвит с покритие субстрат носител се суши в етап (с) също така посредством разбъркване с въздушен поток.
BG106905A 2000-02-29 2002-07-05 Фармацевтичен състав с ниска доза ентекавир BG65815B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18567200P 2000-02-29 2000-02-29
US22131300P 2000-07-28 2000-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106905A true BG106905A (bg) 2003-04-30
BG65815B1 BG65815B1 (bg) 2010-01-29

Family

ID=26881354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106905A BG65815B1 (bg) 2000-02-29 2002-07-05 Фармацевтичен състав с ниска доза ентекавир

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6627224B2 (bg)
EP (2) EP1267880B2 (bg)
JP (3) JP5140222B2 (bg)
KR (1) KR100757155B1 (bg)
AR (1) AR027965A1 (bg)
AT (1) ATE312613T1 (bg)
AU (1) AU2001229775A1 (bg)
BG (1) BG65815B1 (bg)
BR (1) BRPI0108435B8 (bg)
CA (1) CA2401569C (bg)
CO (1) CO5261593A1 (bg)
CZ (1) CZ303395B6 (bg)
DE (1) DE60115870T3 (bg)
DK (1) DK1267880T4 (bg)
EA (1) EA006181B1 (bg)
EE (1) EE05442B1 (bg)
EG (1) EG24408A (bg)
ES (1) ES2253403T5 (bg)
GE (1) GEP20053504B (bg)
HK (1) HK1048771A1 (bg)
HR (1) HRP20020649A2 (bg)
HU (1) HU230698B1 (bg)
IL (1) IL150447A0 (bg)
MX (1) MXPA02008359A (bg)
MY (1) MY127422A (bg)
NO (1) NO324014B1 (bg)
NZ (1) NZ520024A (bg)
PE (1) PE20020770A1 (bg)
PL (1) PL201411B1 (bg)
RS (1) RS51561B (bg)
SI (1) SI1267880T2 (bg)
SK (1) SK288008B6 (bg)
TW (1) TWI287988B (bg)
UA (1) UA84534C2 (bg)
WO (1) WO2001064221A1 (bg)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1267880T2 (sl) * 2000-02-29 2010-04-30 Bristol Myers Squibb Co Formulacija z nizko dozo entekavirja in uporaba
MY131488A (en) * 2002-04-08 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
EP2433941A1 (en) * 2002-12-11 2012-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for isolating the antiviral agent [1S-(1alpha, 3alpha, 4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ES2596827T3 (es) 2003-11-17 2017-01-12 Biomarin Pharmaceutical Inc. Tratamiento de la fenilcetonuria con BH4
KR20060125805A (ko) * 2003-11-18 2006-12-06 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 고체 약제학적 제제 형태
US7511139B2 (en) * 2004-06-04 2009-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation
JP4756153B2 (ja) * 2004-08-27 2011-08-24 富士製薬工業株式会社 低成分含量の錠剤の製造方法
US20060127451A1 (en) * 2004-09-23 2006-06-15 Michael Augello Coating composition
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CN101245068A (zh) * 2007-02-14 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
AU2010315414B2 (en) * 2009-10-28 2015-07-09 Mcneil-Ppc, Inc. Fast dissolving/disintegrating coating compositions
DE102009060194A1 (de) 2009-12-23 2011-06-30 ratiopharm GmbH, 89079 Orale Darreichungsform umfassend Entecavir
EA201290556A1 (ru) * 2009-12-23 2013-01-30 Рациофарм Гмбх Оральная лекарственная форма, включающая энтекавир
EP2536411A4 (en) * 2010-02-18 2013-08-07 Univ Princeton HEMMER OF THE METABOLISM OF LOW-CHAIN AND VERY LOW-FATTYED FATTY ACIDS AS AN ANTIVIRUS ACTIVE SUBSTANCES WITH A WIDE SPECTRUM
NZ602622A (en) 2010-03-31 2015-01-30 Millennium Pharm Inc Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
WO2012048455A1 (zh) * 2010-10-12 2012-04-19 武汉大学 一种抗病毒透皮吸收贴片及其制备方法
EP2508172A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Zentiva, a.s. Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof
KR101594820B1 (ko) * 2011-06-16 2016-02-17 건일제약 주식회사 엔테카비르를 함유하는 미립구 및 이의 제조방법
KR101439635B1 (ko) 2011-11-01 2014-09-11 대원제약주식회사 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법
IN2011CH03893A (bg) * 2011-11-14 2015-08-21 Hetero Research Foundation
EP2644197A1 (en) * 2012-03-26 2013-10-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Novel Pharmaceutical Compositions of Entecavir
EP2644196B1 (en) * 2012-03-26 2019-09-18 Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of Entecavir
KR101285008B1 (ko) * 2012-04-18 2013-07-10 제일약품주식회사 저용량 엔테카비어의 경구투여 제제의 제조방법
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
CN103908436B (zh) * 2012-12-29 2016-02-10 安徽贝克生物制药有限公司 一种速释型恩替卡韦组合物
KR101512895B1 (ko) 2013-08-09 2015-04-16 대화제약 주식회사 엔테카비어를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법
WO2015194923A1 (ko) * 2014-06-20 2015-12-23 주식회사 씨티씨바이오 엔테카비르를 유효성분으로 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법
US11273129B2 (en) 2015-09-30 2022-03-15 Daicel Corporation Particle composition for easy-to-use solid preparation and easy-to-use solid preparation including said particle composition
KR20230112817A (ko) 2022-01-21 2023-07-28 한림대학교 산학협력단 피루브산 및 pdk 억제제를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836618A (en) * 1971-12-23 1974-09-17 American Home Prod Process for the uniform distribution of a drug on a granulated base
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
US4489026A (en) * 1982-09-07 1984-12-18 The Upjohn Company Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs
US4631284A (en) * 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
JPH08208478A (ja) * 1994-10-14 1996-08-13 Japan Energy Corp 抗エイズ薬製剤およびその製造方法
DE19714024A1 (de) * 1996-04-04 1997-11-20 L A B Ges Fuer Pharmakologisch Verfahren zur Herstellung von gering dosierten freifließenden und/oder direktkomprimierbaren Pulversystemen
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
ES2255295T3 (es) * 1998-08-10 2006-06-16 Idenix (Cayman) Limited 2'-deoxi-beta-l-nucleosidos para el tratamiento de la hepatitis b.
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
GB9820420D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820417D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9820416D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
US6432966B2 (en) † 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
SI1267880T2 (sl) * 2000-02-29 2010-04-30 Bristol Myers Squibb Co Formulacija z nizko dozo entekavirja in uporaba

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200484A (et) 2004-04-15
UA84534C2 (uk) 2008-11-10
JP5921746B2 (ja) 2016-05-24
EE05442B1 (et) 2011-08-15
MXPA02008359A (es) 2003-02-12
JP2004503467A (ja) 2004-02-05
DE60115870T2 (de) 2006-08-17
GEP20053504B (en) 2005-05-10
BR0108435A (pt) 2004-06-15
US6627224B2 (en) 2003-09-30
EP1267880A1 (en) 2003-01-02
BG65815B1 (bg) 2010-01-29
NO20024099L (no) 2002-08-28
ES2253403T5 (es) 2010-04-22
PE20020770A1 (es) 2002-09-06
HU230698B1 (hu) 2017-09-28
HK1048771A1 (zh) 2003-04-17
NO324014B1 (no) 2007-07-30
PL201411B1 (pl) 2009-04-30
EP1267880B2 (en) 2010-01-20
NZ520024A (en) 2005-03-24
SK11652002A3 (sk) 2003-09-11
JP5140222B2 (ja) 2013-02-06
DE60115870D1 (de) 2006-01-19
EA200200812A1 (ru) 2003-12-25
MY127422A (en) 2006-11-30
DK1267880T3 (da) 2006-03-06
YU63002A (sh) 2005-03-15
EG24408A (en) 2009-05-20
JP2012255017A (ja) 2012-12-27
RS51561B (sr) 2011-08-31
CO5261593A1 (es) 2003-03-31
AR027965A1 (es) 2003-04-16
SI1267880T2 (sl) 2010-04-30
WO2001064221A1 (en) 2001-09-07
BRPI0108435B1 (pt) 2019-02-05
DE60115870T3 (de) 2010-07-29
AU2001229775A1 (en) 2001-09-12
IL150447A0 (en) 2002-12-01
HUP0500558A3 (en) 2012-08-28
SK288008B6 (sk) 2012-10-02
DK1267880T4 (da) 2010-05-17
TWI287988B (en) 2007-10-11
EP1642582A1 (en) 2006-04-05
NO20024099D0 (no) 2002-08-28
KR20020082230A (ko) 2002-10-30
ES2253403T3 (es) 2006-06-01
CA2401569C (en) 2009-08-18
EP1267880B1 (en) 2005-12-14
HUP0500558A2 (hu) 2005-09-28
HRP20020649A2 (en) 2004-12-31
CZ303395B6 (cs) 2012-08-29
EA006181B1 (ru) 2005-10-27
JP2015178523A (ja) 2015-10-08
SI1267880T1 (sl) 2006-06-30
KR100757155B1 (ko) 2007-09-07
BRPI0108435B8 (pt) 2021-05-25
CA2401569A1 (en) 2001-09-07
ATE312613T1 (de) 2005-12-15
PL366102A1 (en) 2005-01-24
US20010033864A1 (en) 2001-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1267880B1 (en) Low dose entecavir formulation and use
WO2006044968A2 (en) Combination therapy for treating viral infections
EP2854773B1 (en) Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
ZA200205900B (en) Low dose entecavir formulation and use.
AU2006235960A1 (en) Low dose entecavir formulation and use