WO2015194923A1 - 엔테카비르를 유효성분으로 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

엔테카비르를 유효성분으로 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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권도우
이봉상
박수준
한지영
길명철
김민섭
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation comprising Entecavir (Entecavir) as an active ingredient, and a method for preparing the same, and to a method for maintaining entecavir stably in a pharmaceutical formulation containing water without hydrolysis. .
  • Cyclopentyl] -6H-purin-6-one is an antiviral agent used as a treatment for hepatitis B virus infection, purine at 1S-position of cyclopentane, exomethylene at 2-position, 3R-position Hydroxymethyl and hydroxy at 4S-position.
  • Phosphorylated in the form of entecavir triphosphate is activated and has a therapeutic effect on hepatitis B.
  • Commercially available hepatitis B treatments comprise 0.5 mg or 1 mg of entecavir anhydride per unit dose.
  • Entekavir has a water solubility of 2.4 mg / ml at pH 7.9, 25 ° C. (room temperature) and shows low stability against hydrolysis in the presence of moisture. Hydrolysis of entecavir leads to a decrease in efficacy, so it is essential to ensure the stability of entecavir to moisture.
  • a method such as a waterproof coating or a sealed preservation is usually used to prevent contact with moisture present outside the formulation, and also minimizes the moisture in the formulation or other substances such as glycerin , Propylene glycol, alcohol, and the like).
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a method for stably maintaining entecavir in a pharmaceutical formulation containing a certain amount of water and a pharmaceutical formulation prepared by such a method.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical formulation of oral disintegrating (soluble) formulations that can be dissolved (or disintegrated) immediately upon oral administration as a pharmaceutical formulation comprising entecavir as an active ingredient to absorb the drug.
  • the present invention is a pharmaceutical formulation comprising Entecavir (Entecavir) as an active ingredient, comprising at least one antioxidant to improve the stability of entecavir to water, pharmaceutical
  • the formulations are directed to pharmaceutical formulations having a LOD (%) of at least 1% and less than 10% as measured according to USP 731 for 5 hours at 105 ° C.
  • the present invention is a pharmaceutical formulation containing entecavir as an active ingredient, LOD (%) carried out in accordance with USP 731 for 4 hours at 105 °C, less than 10%, for improving the stability of entecavir to moisture It relates to at least one antioxidant use.
  • the inventors have found that the addition of antioxidants can overcome the properties of entecavir, which is poorly stable to moisture, which is difficult to be stable and hydrolyzed by moisture in pharmaceutical formulations containing a certain amount of water.
  • the present invention has been reached.
  • LOD % performed according to USP 731 for 4 hours at 105 ° C. should be included at least 1%. Difficult to formulate into formulations (eg oral disintegrating films).
  • an antioxidant has the excellent effect that entecavir can be stably maintained even in such excess moisture content formulations.
  • the pharmaceutical preparations according to the present invention may include any pharmaceutical preparations containing entecavir as an active ingredient, and may include, for example, pharmaceutical preparations used for treating or preventing hepatitis B.
  • 'stability against water' or 'water-stability' means stability to water, and in particular, stability to water included in a pharmaceutical formulation. It refers to the property that the physical and chemical properties of entecavir in the pharmaceutical formulation can be maintained unchanged, and particularly includes the property that entecavir can be maintained without hydrolysis by reacting with water.
  • 'Entecavir' includes a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the 'pharmaceutically acceptable salt' is a concentration that has a relatively nontoxic and harmless effective action in a patient.
  • the 'pharmaceutically acceptable salt' is a concentration that has a relatively nontoxic and harmless effective action in a patient.
  • organic or inorganic addition salt that does not reduce the beneficial efficacy of entecavir, such as organic acids and inorganic acids or non-toxic salts, and the like, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid.
  • Nitric acid, tartaric acid, and the like, and organic acids include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, and fumaric acid.
  • Manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturic acid, article May be used tamsan, glutaric acid (glutaric acid), glucuronic acid (glucuronic acid), aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, banil acid, hydroiodic acid (hydroiodic acid) or the like.
  • Acid addition salts can be prepared by conventional methods such as dissolving the compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equivalent molar amounts of the compound and acid or alcohol in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • the non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, iodide, fluoride , Acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suverate, sebacate, Fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate phthalate , Terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlorobenz
  • the pharmaceutical preparations according to the invention may comprise a therapeutically effective amount of entecavir.
  • entecavir for example, the daily dose of entecavir, from 0.5 mg to 1 mg, may be subdivided.
  • the 'antioxidant' has the same meaning as the 'antioxidant', and as a substance blocking the oxidation reaction, for example, propyl gallate, dry sodium sulfite, butylhydroxytoluene, sodium lauryl sulfate, retinol palmitate, riboflavin , Manganese, zinc oxide, sorbic acid, magnesium stearate, sodium citrate hydrate, citrate anhydride, citrate hydrate, diisopropyl adipic acid, ascorbic acid, sodium ascorbate, ascorbyl palmitate, sodium bisulfate, sodium decate , Oxybenzone, silicon dioxide, medium chain triglycerides, sodium bicarbonate, tocopherol, tocopherol acetate, benzophenone, butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, sodium thiosulfate hydrate, sodium pyrosulfite, potassium pyrosulfite, D-manni
  • the weight ratio of entecavir to antioxidant is 1000: 1 to 1: 100, preferably 100: 1 to 1:30, more preferably 50: 1 to 1: 10,40: 1 to 1 1: 10, most preferably 30: 1-1: 10.
  • the weight ratio of entecavir to antioxidant is less than 1000: 1, it is difficult to secure the water-stability of entecavir in a large amount of water-containing preparations, and when the weight ratio of entecavir to antioxidant is greater than 1: 100, Preparation of pharmaceutical formulations is difficult.
  • the time required for disintegration in the oral cavity is long, and thus it is not suitable as an oral disintegrant.
  • antioxidants If butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole or mixtures thereof are used among antioxidants, the amount of antioxidant can be reduced to 1/30 or less compared to entecavir, thereby exhibiting sufficient water-stable effect. (eg film formulation).
  • the water content of the pharmaceutical preparations according to the invention is at least 1%, at least 2%, at least 3%, at least 4%, at least 5%, at least 6%, as measured by USP 731 for 105 hours at 105 ° C. , At least 7% and less than 10%.
  • the water content of the pharmaceutical formulation is 105%, LOD (%) measured according to USP 731 for 4 hours, LOD (%) for solid formulations may be 1% or more and 7% or less, LOD (%) for film-like formulations May be 2% or more and 10% or less.
  • the LOD (%) measurement condition, 105 °C, 4 hours is an optimal condition for confirming the moisture content in the pharmaceutical formulation, the content of the present invention is not limited to the above conditions, for example, may be measured for 105 °C, 5 hours. .
  • the pharmaceutical preparations according to the invention may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier which can typically be added to the pharmaceutical preparation.
  • the pharmaceutically acceptable carrier includes additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, emulsifiers, suspending agents, stabilizers, pH adjusting agents and the like commonly used in the pharmaceutical field, and if necessary, sweetening agents, flavoring agents and / or A coloring agent etc. can be further added.
  • the excipients include microcrystalline cellulose, starch, silicon dioxide (SiO 2 ), sugar esters, Ludipress lactose, sucrose, maltose, fructose, sorbitol and the like.
  • a mixture of lactose and silicon dioxide can be used.
  • the amount of the excipient may be about 90% by weight or less based on the total weight of the pharmaceutical formulation, but is not limited thereto.
  • the disintegrants include carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca), carboxymethylcellulose sodium (CMC-Na), crospovidone, alginic acid and the like.
  • the amount of the disintegrant may be in the range of 3-16% by weight based on the total weight of the pharmaceutical formulation, but is not limited thereto.
  • the glidant may include stearic acid, magnesium stearate, zinc stearate, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, talc, and the like, and may be used in an amount of about 3% by weight or less based on the total weight of the pharmaceutical preparation, but is not limited thereto. It doesn't happen.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may be used in addition to entecavir as an active ingredient as long as it does not inhibit the object of the present invention, and may include, for example, an additional anti-hepatitis B virus agent.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can be administered in combination or alternately with additional anti-hepatitis B virus agents, for example interferon alpha-2b, peginterferon alpha-2a, lamivudine, telbibudine, recivir, emtricitabine, And may optionally be selected from clevudine, amtoxovir, valtorcitabine, tenofovir and adefovir.
  • additional anti-hepatitis B virus agents for example interferon alpha-2b, peginterferon alpha-2a, lamivudine, telbibudine, recivir, emtricitabine, And may optionally be selected from clevudine, amtoxovir, valtorcitabine, tenofovir and adefovir.
  • additional anti-hepatitis B virus agents for example interferon alpha-2b, peginterferon alpha-2a, lamivudine,
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can be formulated for oral administration, for example tablets, films, suspensions, granules, gels, pills, tinctures. ), Decoction, infusion, spirit, fluid, extract, elixir, extract, syrup, powder, fragrance aromatic water), lemonade (lemonade) and the like can be formulated in various forms.
  • the tablet may be, for example, orally disintegrating tablets, mucoadhesive tablets, dispersible tablets, sublingual tablets, buccal tablets, chewing tablets Chewable tablets, dispensing tablets, multilayered tablets, press-coated tablets, effervescent tablets, solution tablets, etc. Can be. And those skilled in the art can be used to variously modify the various tablets as needed.
  • formulations that disintegrate (dissolve) in the oral cavity i.e., disintegratable in the oral cavity, soluble in the oral cavity
  • such as oral dispersible (dissolvable) formulations such as oral dissolution films, oral disintegrating tablets, suspensions, suspension tablets
  • the formulation of the pharmaceutical preparation according to the present invention is preferably an oral dissolving film formulation. can do.
  • the orally dissolving film may be used interchangeably with terms such as film, strip, orally disintegrating film, oral cavity, buccal mucosa, sublingual It refers to the dosage form to paste inside and take.
  • the pharmaceutical formulation of the oral dispersible film formulation according to the present invention has the advantage that it can be taken without water.
  • the present invention provides a pharmaceutical preparation method comprising Entecavir (Entecavir) as an active ingredient, comprising the steps of adding at least one antioxidant and entecavir; And drying the LOD (105%) according to USP 731 for 5 hours at 105 ° C., to have a moisture content of 1% or more.
  • the LOD (%) carried out according to USP 731 for 4 hours by drying the oral disintegrating film prepared solution stabilized entecavir in water solvent by adding antioxidant Can provide an oral disintegrating film of 1% or more.
  • entecavir by adding an antioxidant, entecavir can be stably maintained in a pharmaceutical formulation containing a certain amount or more of water, and thus, a pharmaceutical composition containing a certain amount or more of water, such as an orally disintegrating film formulation.
  • a pharmaceutical formulation containing a certain amount or more of water such as an orally disintegrating film formulation.
  • An enticavir-containing oral disintegrating film having improved stability to moisture was prepared by the method described below.
  • Additives (components and their contents listed in Tables 1 and 3 below) were added to water as a solvent, followed by stirring to dissolve or disperse, and homogenized using a homogenizer (Ultra turrax T-25, IKA).
  • a homogenizer Ultra turrax T-25, IKA.
  • Add enticavir and dissolve it add a polymer (flurane, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, polyvinylalcohol-polyethyleneglycol copolymer, or a mixture thereof) and use the same homogenizer again.
  • antioxidants antioxidants (antioxidants described in Tables 1 and 3 and their contents) dissolved in a suitable solvent (ethanol, methanol, acetone, mineral oil, or mixtures thereof) were added and homogenized separately.
  • the gas in the film preparation solution was removed under vacuum conditions, coated on a PET (polyethylene terephthalate) film, and then dried at 60 to 80 ° C. to prepare a film
  • HPLC Liquid Chromatography
  • a film containing 1 mg of entecavir anhydride was received and placed in a 10 ml flask and mixed with the mobile phase. The mixture was placed in a centrifuge and centrifuged for 20 minutes. The centrifuge was filtered through a 0.2 ⁇ m filter (water soluble PTFE). As a result, a sample solution (0.1 mg / ml) was obtained.
  • Oral soluble film was prepared by the preparation method of Example 1 described above in the components and contents shown in Table 1.
  • LOD (%) is to dry the oral soluble film, based on the difference value of the weight of the oral soluble film before and after drying, can determine the content of water contained in the oral soluble film. For example, in Table 1 below, the LOD (%) of Example 1 is 7.8%, and 7.8% of water contained in the oral solution film is considered to be lost. When LOD (%) is less than 10.0%, it is considered to be suitable as an orally soluble film.
  • Disintegration time relates to the time required for the disintegration (dissolution) of the oral dissolving film, and is considered to be suitable as an oral dissolving film when less than 1 minute.
  • the LOD (%) of the oral disintegration (melting) formulations both showed 7.0% or more. That is, it was confirmed that the presence or absence of the antioxidant to the addition amount of the antioxidant does not affect the LOD (%).
  • Examples 1-8 and 13-14 was found that disintegration time was less than 1 minute, while Examples 9-12 were longer than 1 minute to disintegrate oral disintegrating film. That is, it can be seen that there is a difference in the dissolution time of the oral disintegrating film according to the weight ratio of the antioxidant to entecavir.
  • the stability test was conducted under harsh conditions (40 ⁇ 2 ° C., relative humidity 60 ⁇ 5%), and the pharmaceutical formulation was tested in a sealed aluminum foil container in order to block contact between external moisture and the formulation.
  • Assay (%) relates to the amount of entecavir maintained in the pharmaceutical formulation
  • Change amount (%) is the value of change in Assay (%) over time, through which the value of entecavir in the pharmaceutical formulation You can see if the amount of kabir changes. In this experiment, assay (%) was measured at week 0, week 4 and 8, and the difference between week 0 and week 8 assay (%) was described as the change amount (%).
  • Total Impurities (%) are related to the amount of entecavir-derived analogues measured in pharmaceutical formulations, and Change amount (%) is the change in Total Impurities (%) over time. It can be seen that the change in the amount of entecavir flexible substances in the pharmaceutical formulation according to. In this experiment, Total Impurities (%) were measured at Week 0, Week 4, and Week 8, and the difference between Week 0 Total Impurities (%) and Week 8 Total Impurities (%) was described as Change amount (%).
  • assay (%) was maintained at 97.0-103.0% during the storage period under severe conditions, it was found that little change in the change amount (%). That is, it was found that entecavir was maintained without being hydrolyzed by moisture during the storage period.
  • Oral soluble film was prepared by the method of Example 1 described above in the components and contents shown in Table 3.
  • LOD (%) is to dry the oral soluble film, based on the difference value of the weight of the oral soluble film before and after drying, can determine the content of water contained in the oral soluble film. When LOD (%) is less than 10.0%, it is considered to be suitable as an orally soluble film.
  • the LOD (%) showed less than 10.0%.
  • the LOD (%) of the oral disintegration (melting) formulation all showed more than 7.0%. That is, it was confirmed that the presence or absence of the antioxidant to the type of antioxidant does not affect the LOD (%).
  • LOD (%) does not affect the entcavir moisture stability.
  • the stability test was conducted under harsh conditions (40 ⁇ 2 ° C., relative humidity 60 ⁇ 5%), and the pharmaceutical formulation was tested in a sealed aluminum foil container in order to block contact between external moisture and the formulation.
  • Assay (%) relates to the amount of entecavir maintained in the pharmaceutical formulation
  • Change amount (%) is the value of change in Assay (%) over time, through which the value in the pharmaceutical formulation It can be seen if the amount of entecavir maintained is changing.
  • assay (%) was measured at week 0, week 4 and 8, and the difference between week 0 and week 8 assay (%) was described as the change amount (%).
  • Total Impurities (%) are related to the amount of entecavir-derived analogues measured in pharmaceutical formulations, and Change amount (%) is the change in Total Impurities (%) over time. It can be seen that the change in the amount of entecavir flexible substances in the pharmaceutical formulation according to. In this experiment, Total Impurities (%) were measured at Week 0, Week 4, and Week 8, and the difference between Week 0 Total Impurities (%) and Week 8 Total Impurities (%) was described as Change amount (%).
  • the antioxidant weight ratio was 1:80 compared to entecavir, it showed excellent water-stability regardless of the type of antioxidant, but the antioxidant weight ratio was 1: 1 when the weight ratio of antioxidant to entecavir was used. In the case, excellent water-stability was shown only when butylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole were used as antioxidants.
  • the antioxidant weight ratio was 1:80 compared to entecavir, it showed excellent water-stability regardless of the type of antioxidant, but the antioxidant weight ratio was 1: 1 when the weight ratio of antioxidant to entecavir was used. In the case, excellent water-stability was shown only when butylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole were used as antioxidants.
  • the oral disintegrating tablet including entecavir was prepared by sizing into particles of a constant size, adding an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a sweetener, and the like, followed by mixing with a single tablet tablet.
  • the dry weight-based moisture content of the orally disintegrating tablet was 105 ° C., and the LOD (%) measured according to USP 731 for 4 hours was 1% or more and less than 7%.
  • the granules were prepared by dissolving entecavir, antioxidants and binders in a suitable solvent and then spraying a mixture of excipients and disintegrants on a fluid bed granulator. Excipients, sweeteners and flavoring agents were added to the granules prepared and mixed to prepare granules / powders containing entecavir.
  • the dry weight moisture content of the granules / powders was 105%, LOD (%) measured according to USP 731 for 4 hours at least 1% and less than 7%.
  • entecavir by adding an antioxidant, entecavir can be stably maintained in a pharmaceutical formulation containing a certain amount or more of water, and thus, a pharmaceutical composition containing a certain amount or more of water, such as an orally disintegrating film formulation.
  • a pharmaceutical formulation containing a certain amount or more of water such as an orally disintegrating film formulation.

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Abstract

본 발명은 엔테카비르를 유효성분으로 하는 약학 제제에 있어서 엔테카비르의 수분에 대한 안정성 향상을 위해 항산화제를 첨가한 약학 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 항산화제를 첨가하여, 엔테카비르를 일정 함량 이상의 수분을 함유하는 약학 제제 내에서 안정적으로 유지시킬 수 있고, 따라서 일정 함량 이상의 수분을 함유하는 제형, 예컨대 구강붕해성필름 제형의 약학 제제로 제공할 수 있는 효과가 있다.

Description

엔테카비르를 유효성분으로 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법
본 발명은 엔테카비르(Entecavir)를 유효성분으로 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 수분을 함유하는 약학 제제 내에서 엔테카비르가 가수분해되지 않고 안정적으로 유지될 수 있도록 하는 방법에 관한 것이다.
본 출원은 2014년 6월 20일에 출원된 한국특허출원 제10-2014-0075457호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
엔테카비르(Entecavir), [1-S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디하이드로-9-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이[0002]클로펜틸]-6H-퓨린-6-온은 B형 간염 바이러스 감염에 대한 치료제로 사용되고 있는 항바이러스제로서, 사이클로펜탄의 1S-위치에 퓨린, 2-위치에 엑소메틸렌, 3R-위치에 하이드록시메틸, 그리고 4S-위치에 하이드록시가 있는 입체구조를 갖는다. 엔테카비르 트리포스페이트 형태로 인산화되면 활성화되고, B형 간염 치료 효과를 발휘한다. 시판 중인 B형 간염 치료제는 단위 용량 당 엔테카비르무수물 0.5 mg 또는 1mg을 포함하고 있다.
엔테카비르는 pH 7.9, 25 °C (실온)에서 2.4 mg/ml의 수용해도를 가지며, 수분 존재 하에서 가수분해되는 수분에 대한 낮은 안정성을 보인다. 엔테카비르의 가수분해는 약효의 감소로 이어지며, 따라서 엔테카비르의 수분에 대한 안정성 확보가 필수적이다.
낮은 수분 안정성을 보이는 약물의 경우, 통상적으로 제제 밖에 존재하는 수분과의 접촉을 차단하기 위해 방수성 코팅을 하거나 밀폐하여 보존하는 등의 방법이 사용되며, 제제 중의 수분도 최소화하거나 다른 물질(예컨대, 글리세린, 프로필렌글리콜, 알코올 등)로 대체하는 방법 등을 사용하고 있다.
그러나 엔테카비르를 함유하는 약학 제제로서, 제제 중에 일정 함량 이상의 수분을 함유해야만 하는 약학 제제의 경우, 제제 밖의 수분을 차단하는 것 외에, 제제 중 함유된 수분에 대해서도 안정성을 향상시킬 방법이 필요하다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 일정 함량 이상의 수분을 함유하는 약학 제제 내에서 엔테카비르를 안정적으로 유지하기 위한 방법 및 이러한 방법으로 제조된 약학 제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 엔테카비르를 유효성분으로 포함하는 약학 제제로서 경구 투여시 바로 분해(또는 붕해)되어 약물이 흡수될 수 있는 구강붕해성(용해성) 제형의 약학 제제를 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위하여, 일 양태로 본 발명은 엔테카비르(Entecavir)를 유효성분으로 포함하는 약학 제제에 있어서, 엔테카비르의 수분에 대한 안정성 개선을 위해 1종 이상의 항산화제를 포함하며, 약학 제제는 105℃, 4시간 동안 USP 731에 따라 측정한 LOD(%)가 1% 이상 10% 미만인 약학 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 엔테카비르를 유효성분으로 포함하고, 105℃, 4시간 동안 USP 731에 따라 실시한 LOD(%)가 1% 이상 10% 미만인 약학 제제로서, 엔테카비르의 수분에 대한 안정성 개선을 위한 1종 이상의 항산화제 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 항산화제를 첨가하면, 일정 함량 이상의 수분을 포함하는 약학 제제 내에서 수분에 의해 가수분해되어 안정적으로 유지시키기 어려운, 수분에 대한 안정성이 취약한 엔테카비르의 특성을 극복할 수 있음을 발견하고 본 발명에 이르렀다.
예컨대, 구강용해성(붕해성) 제형의 약학 제제의 경우, 105℃, 4시간 동안 USP 731에 따라 실시한 LOD(%)가 1% 이상 포함되어야 하나, 수분에 취약한 엔테카비르를 구강용해성(붕해성) 제형 (e.g. 구강붕해성필름)으로 제형화하기 어렵다. 그러나 본 발명에 따라, 항산화제를 첨가하면 엔테카비르가 이러한 과량의 수분 함량의 제제 중에서도 안정적으로 유지될 수 있는 우수한 효과가 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 엔테카비르를 유효성분으로 하는 약학 제제라면 모두 포함될 수 있고, 예컨대 B형 간염 치료 또는 예방 용도로 사용되는 약학 제제가 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, '수분에 대한 안정성' 또는 '수-안정성'은 물에 대한 안정성을 의미하며, 특히 약학 제제 내에 포함되는 물에 대한 안정성을 의미한다. 약학 제제 내 엔테카비르의 물리적·화학적 특성이 변화하지 않고 유지될 수 있는 특성을 말하며, 특히 물과 반응하여 엔테카비르가 가수분해되지 않고 유지될 수 있는 특성을 포함한다.
본 발명에 있어서, '엔테카비르(Entecavir)'는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 '약학적으로 허용가능한 염'이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기루비인한 부작용이 엔테카비르의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 말하며, 예컨대 유리산으로는 유기산과 무기산 또는 무독성 염류 등을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예컨대 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 상기 무독성 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 베타-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 또는 만델레이트가 있다.
본 발명에 따른 약학 제제에는 치료학적으로 유효한 양의 엔테카비르가 포함될 수 있다. 예컨대, 엔테카비르 1일 단위 복용량인 0.5mg 내지 1mg이 세분화되어 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, '항산화제'는 '산화방지제'와도 동일한 의미이며, 산화반응을 차단하는 물질로서, 예컨대 갈르산프로필, 건조아황산나트륨, 부틸히드록시톨루엔, 라우릴황산나트륨, 레티놀팔미테이트, 리보플라빈, 망초, 산화아연, 소르브산, 스테아르산마그네슘, 시트르산나트륨수화물, 시트르산무수물, 시트르산수화물, 아디핀산디이소프로필, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌팔미테이트, 아황산수소나트륨, 에데트산나트륨수화물, 옥시벤존, 이산화규소, 중쇄트리글리세리드, 탄산수소나트륨, 토코페롤, 토코페롤아세테이트, 벤조페논, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 티오황산나트륨수화물, 피로아황산나트륨, 피로아황산칼륨, D-만니톨, D-소르비톨 및 L-시스테인염산염수화물로 이루어진 군에서 선택된 1 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하게 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 또는 이들의 2이상의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제에 있어서, 엔테카비르 : 항산화제의 중량비는 1000 : 1 ~ 1 : 100, 바람직하게 100 : 1 ~ 1 : 30, 더욱 바람직하게 50 : 1 ~ 1 : 10, 40 : 1 ~ 1 : 10, 가장 바람직하게 30 : 1 ~ 1 : 10일 수 있다. 엔테카비르 : 항산화제의 중량비가 1000 : 1 미만이면 다량의 수분 함유 제제 중에서 엔테카비르의 수-안정성을 확보하기 어렵고, 엔테카비르 : 항산화제의 중량비가 1 : 100 초과하면 사용량에 한계가 있는 제형의 약학 제제의 제조가 어렵다. 또한, 과량의 항산화제 사용량으로 인해 구강에서 붕해되는데 소요되는 시간이 길어져서, 구강붕해제형으로 적합하지 않다. 항산화제 중 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 또는 이들의 혼합물을 사용하면 항산화제의 사용량을 엔테카비르 대비 1/30 이하로 줄여도 충분한 수-안정성 효과를 발휘할 수 있어 구강붕해제형의 약학 제제(e.g. 필름제형)에 효과적일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제의 수분 함량은 105℃, 4시간 동안 USP 731에 따라 측정한 LOD(%)가 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 6% 이상, 7% 이상, 10% 미만일 수 있다. 약학 제제의 수분 함량은 105℃, 4시간 동안 USP 731에 따라 측정한 LOD(%)가 고형 제제의 경우 LOD(%)가 1% 이상 7% 이하일 수 있고, 필름형 제제일 경우 LOD(%)가 2% 이상 10% 이하일 수 있다. 상기 LOD(%) 측정 조건인 105℃, 4시간은 약학 제제 내 수분 함유량을 확인하기 위한 최적 조건으로, 본 발명의 내용이 상기 조건에 국한되지 않으며, 예컨대 105℃, 5시간 동안 측정할 수도 있다.
본 발명에 따른 약학 제제에는 통상적으로 약학 제제에 첨가할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, pH조절제 등의 첨가제를 포함하며, 필요할 경우 감미제, 향료 및/또는 착색제 등을 추가로 첨가할 수 있다. 상기 부형제는 미결정 셀룰로오즈, 전분, 실리콘 디옥사이드(SiO2), 슈가 에스테르(sugar esters), 루디프레스(Ludipress) 유당,수크로즈, 말토오즈, 프럭토오즈, 솔비톨 등을 포함한다. 바람직하게는, 유당 및 실리콘 디옥사이드의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 부형제의 사용량은 약학 제제의 총 중량에 대하여 약 90 중량% 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘(CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨 (CMC-Na), 크로스포비돈, 알긴산 등을 포함한다. 상기 붕해제의 사용량은 약학 제제 총 중량에 대하여 3-16 중량%의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제는 스테아린산, 스레아린산 마그네슘, 스테아린산 아연, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 탈크 등을 포함하고, 약학 제제 총 중량에 대하여 약 3 중량% 이하로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 제제에는 본 발명의 목적을 저해하지 않는 이상 유효성분으로 엔테카비르 외에 다른 약물을 추가하여 사용할 수 있으며, 예컨대 추가 항-B형 간염 바이러스제가 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 추가 항-B형 간염 바이러스제와 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있고, 예컨대, 인터페론 알파-2b, 페그인터페론 알파-2a, 라미부딘, 텔비부딘, 라시비르, 엠트리시타빈, 클레부딘, 암독소비르, 발토르시타빈, 테노포비르 및 아데포비르로부터 임의로 선택될 수 있다. 상기 기술한 약물 외에도 통상의 기술자라면 필요에 따라 다양한 약물들을 추가로 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 경구 투여용으로 제제화될 수 있으며, 예컨대 정제(tablet), 필름제, 현탁제(suspension), 과립제(granule), 겔제(gel), 환제(pill), 틴크제(tincture), 전제(decoction), 침제(infusion), 주정제(spirit), 유동엑스제(fluidextract), 엘릭서제(elixir), 엑스제(extract), 시럽제(syrup), 산제(powder), 방향수제(aromatic water), 레모네이드제(lemonade) 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 또한, 상기 정제(tablet)는 예컨대, 구강붕해정(orally disintegrating tablet), 부착정(mucoadhesive tablet), 분산정(dispersible tablet), 설하정(sublingual tablet), 바칼정(buccal tablet), 저작정(chewable tablet), 조제정(dispensing tablet), 다층정(mulitilayered tablet), 유핵정(press-coated tablet), 비등정(발포정-effervescent tablet), 용해정(solution tablet)등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 그리고, 통상의 기술자라면 상기 다양한 정제를 필요에 따라 다양하게 변형하여 사용할 수 있다. 보다 바람직하게, 구강 내에서 붕해(용해)되는 제형(즉, 구강 내 붕해성, 구강 내 용해성), 예컨대 구강내 분산성(용해성) 제형, 예컨대 구강용해필름, 구강붕해정, 현탁액, 현탁정, 속효성붕해정, 구강붕해과립, 구강붕해트로키제, 설하정, 산제 및/또는 츄어블정과 같은 제형일 수 있으며, 여러 목적을 고려할 때 본 발명에 따른 약학 제제의 제형은 구강용해필름 제형이 바람직할 수 있다. 상기 구강용해필름(orally dissolving film)은 필름(film), 스트립(strip), 구강붕해필름(orally disintegrating film) 등의 용어와 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 혀 위, 구강점막, 설하 등 구강 내에 붙여 녹여 복용하는 제형을 말한다. 본 발명에 따른 구강붕해필름 제형의 약학 제제는 물 없이 복용 가능하다는 장점이 있다.
다른 양태로, 본 발명은 엔테카비르(Entecavir)를 유효성분으로 포함하는 약학 제제 제조방법에 있어서, 1종 이상의 항산화제 및 엔테카비르를 첨가하는 단계; 및 약학 제제가 105℃, 4시간 동안 USP 731에 따라 실시한 LOD(%)가 1% 이상의 수분 함량을 가지도록 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 항산화제를 첨가하여 물 용매 내에서 엔테카비르를 안정화시킨 구강붕해필름 제조액을 건조하여 최종 수분함량이 105℃, 4시간 동안 USP 731에 따라 실시한 LOD(%)가 1% 이상인 구강붕해필름을 제공할 수 있다.
본 발명에 따르면, 항산화제를 첨가하여, 엔테카비르를 일정 함량 이상의 수분을 함유하는 약학 제제 내에서 안정적으로 유지시킬 수 있고, 따라서 일정 함량 이상의 수분을 함유하는 제형, 예컨대 구강붕해성필름 제형의 약학 제제로 제공할 수 있는 우수한 효과가 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[실시예 1. 엔테카비르를 유효성분으로 포함하는 구강붕해필름의 제조]
후술하는 방법으로 수분에 대한 안정성이 향상된 엔테카비르 함유 구강붕해필름을 제조하였다.
물을 용매로 하여 첨가제(하기 표 1 및 표 3에 기재된 성분 및 이들의 함량)를 첨가 후에 교반하여 용해 또는 분산시키고, 호모게나이저(Ultra turrax T-25, IKA)를 이용하여 균질화하였다. 여기에 엔테카비르를 넣어 녹이고 고분자(플루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 또는 이들의 혼합물)를 첨가하여 다시 동일한 호모게나이저를 이용하여 균질화한 후, 별도로 적당한 용매(에탄올, 메탄올, 아세톤, 미네랄오일, 또는 이들의 혼합물)에 녹인 항산화제(하기 표 1 및 표 3에 기재된 항산화제 및 이들의 함량)를 첨가하고 균질화하였다. 이후, 진공 조건으로 필름 제조액 내의 가스를 제거하여 PET(polyethylene terephthalate) 필름 위에 코팅한 후, 60~80℃에서 건조하여 엔테카비르를 포함하는 필름 제제를 제조하였다.
[실험예]
안정성 시험 분석 방법
Assay(%) 및 Total Impurities(%) 확인을 위해, HPLC(액체크로마토그래피)를 실시하였으며, HPLC를 위한 검액은 다음의 방법으로 제조하였다.
- 검액(test solution) 제조
엔테카비르 무수물 1mg 함유하는 필름을 수취하여 10ml 플라스크에 넣고, 이동상과 혼합하였다. 혼합액을 원심분리기에 넣고 20분 동안 원심분리하였다. 원심분리액을 0.2㎛ 필터(수용성 PTFE)에 필터링하였다. 그 결과 검액(0.1 mg/ml)을 수득하였다.
-표준액(standard solution) 제조
엔테카비르 무수물 20mg을 이동상과 함께 20 ml 플라스크에 넣었다. 혼합액을 초음파 처리하고 교반하였다. 그 결과 표준액(0.1 mg/ml)을 수득하였다.
- HPLC 조건
검출기(Detector) : UV (254 nm)
컬럼(Column) : ODS, 250 x 4.6mm, 5㎛
유속(Flow rate) : 1.0 ml/min
이동상(Mobile phase)
A : ACN:DW - 3:97
B : ACN
<Gradient condition>
Figure PCTKR2015006329-appb-I000001
- Assay(%)
Assay(%) = At/As x Cs/Ct x P
At : Area response of entecavir in test sample solution
As : Area response of entecavir in standard sample solution
Ct : entecavir concentration of test sample solution
Cs : entecavir concentration of standard sample solution
P : Purity of desmopressin acetate standard (%)
- Total Impurities(%)
Total Impurities =Individual Impurities의 총합
Individual Impurity(%) = Ai/At x 100
Ai : Area response of impurity in test sample solution
At : Area response of entecavir in test sample solution
LOD (loss on Drying)
USP 731에 기재된 방법에 따르되, LOD 시험은 105℃, 4시간에서 실시하였다.
붕해 시간(disintegration time)
검교정된 초시계를 이용하여 USP 701에 따라 시험하였다.
[실험예 1. 항산화제의 안정화 효과]
구강용해필름은 하기 표 1에 기재된 성분 및 함량으로 상술한 실시예 1의 제조방법에 의해 제조되었다.
LOD(%)는 구강용해필름을 건조시키고, 건조 전후 구강용해필름의 중량의 차이 값을 토대로, 구강용해필름이 함유하는 수분의 함유량을 파악할 수 있다. 예컨대, 하기 표 1에서 실시예 1의 LOD(%)는 7.8%인바, 구강용해필름에 함유되었던 7.8%의 수분이 소실 된 것으로 본다. LOD(%) 10.0% 미만일 때 구강용해필름으로서 적절한 것으로 본다.
붕해 시간(disintegration time)은 구강용해필름이 붕해(용해)되는데 소요되는 시간에 관한 것으로, 1분 미만일 때 구강용해필름으로서 적절한 것으로 본다.
표 1
Figure PCTKR2015006329-appb-T000001
비교예와 실시예 1 - 14 모두가 구강붕해(융해) 제형의 특성상 LOD(%)가 모두 7.0% 이상을 나타냈다. 즉, 항산화제의 첨가 유무 내지 항산화제의 첨가량은 LOD(%)에 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다.
반면, 실시예 1 - 8 및 13 - 14는 붕해 시간이 1분 미만인 반면, 실시예 9 - 12는 붕해 시간이 1분을 초과하여 구강붕해필름이 용해되는데 장시간 소요됨을 확인할 수 있었다. 즉, 엔테카비르 대비 항산화제의 중량비에 따라 구강붕해필름 용해 시간에 차이가 있음을 알 수 있었다.
안정성 시험은 가혹 조건(40±2℃, 상대습도 60±5%) 하에서 실시하였고, 외부 수분과 제제 간의 접촉을 차단하기 위해 약학 제제는 다층 알루미늄 호일 용기 내에 넣고 밀봉한 상태로 시험을 진행하였다.
Assay(%)는 약학 제제 내에서 유지되는 엔테카비르의 양에 관한 것이고, Change amount(%)는 시간 경과에 따른 Assay(%)의 변화 값으로, 해당 값을 통해 시간 경과에 따라 약학 제제 내 엔테카비르 양이 변하는지 알 수 있다. 본 실험에서는 0주차, 4주차 및 8주차에 Assay(%)를 측정하였고, 0주차 Assay(%)와 8주차 Assay(%)의 차이를 Change amount(%)로 기재하였다.
Total Impurities(%)는 약학 제제 내에서 측정되는 엔테카비르 유래 유연물질의 양에 관한 것이고, Change amount(%)는 시간 경과에 따른 Total Impurities(%)의 변화 값으로, 해당 값을 통해 시간 경과에 따른 약학 제제 내에서의 엔테카비르 유연물질 발생양의 변화를 알 수 있다. 본 실험에서는 0주차, 4주차 및 8주차에 Total Impurities(%)를 측정하였고, 0주차 Total Impurities(%)와 8주차 Total Impurities(%)의 차이를 Change amount(%)로 기재하였다.
표 2
Figure PCTKR2015006329-appb-T000002
항산화제를 사용한 경우, 가혹 조건 하에서 저장 기간 동안 Total Impurities(%)가 0.1% 미만을 유지하여, Change amount(%)에 거의 변화가 없음을 알 수 있었다. 즉, 저장 기간 동안 유연물질 발생량이 거의 없음을 알 수 있었다.
또한, 가혹 조건 하에서 저장 기간 동안 Assay(%)가 97.0 - 103.0%를 유지하였고, Change amount(%)에 거의 변화가 없음을 알 수 있었다. 즉, 저장 기간 동안 수분에 의해 가수분해 되지 않고 엔테카비르가 유지됨을 알 수 있었다.
표 1 및 표 2의 결과를 통해 알 수 있는 바와 같이, 항산화제를 사용하는 경우 제제 내 함유된 수분에도 불구하고 엔테카비르가 가수분해 되지 않고 유지됨을 알 수 있었다. 다만, 엔테카비르 대비 항산화제의 중량비가 증가하면, 붕해 시간이 증가하여 구강붕해제형으로서 단점이 있음을 알 수 있었다.
[실험예 2. 항산화제 종류별 안정화 효과]
구강용해필름은 하기 표 3에 기재된 성분 및 함량으로 상술한 실시예 1의 제조방법에 의해 제조되었다.
LOD(%)는 구강용해필름을 건조시키고, 건조 전후 구강용해필름의 중량의 차이 값을 토대로, 구강용해필름이 함유하는 수분의 함유량을 파악할 수 있다. LOD(%) 10.0% 미만일 때 구강용해필름으로서 적절한 것으로 본다.
표 3
Figure PCTKR2015006329-appb-T000003
비교예 뿐만 아니라 실시예 1 - 14 모두가 LOD(%)는 10.0% 미만을 나타냈다. 다만, 구강붕해(융해) 제형의 특성상 LOD(%)가 모두 7.0% 이상을 나타냈다. 즉, 항산화제의 첨가 유무 내지 항산화제의 종류는 LOD(%)에 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다. 또한, 하기 표 4의 안정성 시험 결과에 비춰 보건대, LOD(%)는 엔테카비르 수분 안정성에 대해서도 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다.
안정성 시험은 가혹 조건(40±2℃, 상대습도 60±5%) 하에서 실시하였고, 외부 수분과 제제 간의 접촉을 차단하기 위해 약학 제제는 다층 알루미늄 호일 용기 내에 넣고 밀봉한 상태로 시험을 진행하였다.
Assay(%)는 약학 제제 내에서 유지되는 엔테카비르의 양에 관한 것이고, Change amount(%)는 시간 경과에 따른 Assay(%)의 변화 값으로, 해당 값을 통해 시간 경과에 따라 약학 제제 내에서 유지되는 엔테카비르 양이 변하는지 알 수 있다. 본 실험에서는 0주차, 4주차 및 8주차에 Assay(%)를 측정하였고, 0주차 Assay(%)와 8주차 Assay(%)의 차이를 Change amount(%)로 기재하였다.
Total Impurities(%)는 약학 제제 내에서 측정되는 엔테카비르 유래 유연물질의 양에 관한 것이고, Change amount(%)는 시간 경과에 따른 Total Impurities(%)의 변화 값으로, 해당 값을 통해 시간 경과에 따른 약학 제제 내에서의 엔테카비르 유연물질 발생양의 변화를 알 수 있다. 본 실험에서는 0주차, 4주차 및 8주차에 Total Impurities(%)를 측정하였고, 0주차 Total Impurities(%)와 8주차 Total Impurities(%)의 차이를 Change amount(%)로 기재하였다.
표 4
Figure PCTKR2015006329-appb-T000004
엔테카비르 대비 항산화제 중량비가 1 : 80으로 항산화제를 과량 사용한 경우, 항산화제의 종류와 무관하게 모두 우수한 수-안정성을 보였으나, 엔테카비르 대비 항산화제 중량비가 1 : 1로 항산화제를 미량 사용한 경우, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔을 항산화제로 사용한 경우에만 우수한 수-안정성을 나타냈다.
엔테카비르 대비 항산화제 중량비가 1 : 80으로 항산화제를 과량 사용한 경우, 항산화제의 종류와 무관하게 모두 우수한 수-안정성을 보였으나, 엔테카비르 대비 항산화제 중량비가 1 : 1로 항산화제를 미량 사용한 경우, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔을 항산화제로 사용한 경우에만 우수한 수-안정성을 나타냈다.
[실시예 2. 엔테카비르를 유효성분으로 포함하는 구강붕해정의 제조]
적당한 용매에 엔테카비르 및 항산화제를 용해시킨 후, 부형제와 혼합하여 과립물을 제조하고 건조하였다. 일정한 크기의 입자로 정립하고 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 감미제 등을 첨가하여 혼합한 후 단발타정기로 타정하여 엔테카비르를 포함하는 구강붕해형 정제를 제조하였다. 상기 구강붕해형 정제의 건조 중량 기준 수분 함량은 105℃, 4시간 동안 USP 731에 따라 측정한 LOD(%)가 1% 이상 7% 미만이였다.
[실시예 3. 엔테카비르를 유효성분으로 포함하는 과립/산제의 제조]
적당한 용매에 엔테카비르, 항산화제 및 결합제를 용해시킨 후, 유동층 조립기 상에서 부형제, 붕해제가 혼합되어 있는 혼합물에 분무하여 과립을 제조하였다. 제조된 과립물에 부형제, 감미제, 착향제를 첨가하고 혼합하여 엔테카비르를 포함하는 과립/산제를 제조하였다. 상기 과립/산제의 건조 중량 기준 수분 함량은 105℃, 4시간 동안 USP 731에 따라 측정한 LOD(%)가 1% 이상 7% 미만이 였다.
본 발명에 따르면, 항산화제를 첨가하여, 엔테카비르를 일정 함량 이상의 수분을 함유하는 약학 제제 내에서 안정적으로 유지시킬 수 있고, 따라서 일정 함량 이상의 수분을 함유하는 제형, 예컨대 구강붕해성필름 제형의 약학 제제로 제공할 수 있는 우수한 효과가 있다.

Claims (9)

  1. 엔테카비르(Entecavir)를 유효성분으로 포함하는 약학 제제에 있어서,
    1 종 이상의 항산화제를 포함하고, 약학 제제는 105℃, 4시간 동안 USP 731에 따라 측정한 LOD(%)가 1% 이상 10% 미만인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항산화제는 갈르산프로필, 건조아황산나트륨, 부틸히드록시톨루엔, 라우릴황산나트륨, 레티놀팔미테이트, 리보플라빈, 망초, 산화아연, 소르브산, 스테아르산마그네슘, 시트르산나트륨수화물, 시트르산무수물, 시트르산수화물, 아디핀산디이소프로필, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르빌팔미테이트, 아황산수소나트륨, 에데트산나트륨수화물, 옥시벤존, 이산화규소, 중쇄트리글리세리드, 탄산수소나트륨, 토코페롤, 토코페롤아세테이트, 벤조페논, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 티오황산나트륨수화물, 피로아황산나트륨, 피로아황산칼륨, D-만니톨, D-소르비톨 및 L-시스테인염산염수화물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 엔테카비르와 상기 항산화제의 중량비는 1000 : 1 ~ 1 : 100인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 엔테카비르와 상기 항산화제의 중량비는 30 : 1 ~ 1 : 10인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학 제제는 B형 간염 치료 또는 예방용 약학 제제인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약학 제제는 구강붕해성필름 제형인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 구강붕해성필름 제형의 수분 함량은 105℃, 4시간 동안 USP 731에 따라 측정한 LOD(%)가 2% 이상 10% 미만인 특징으로 하는 약학 제제.
  9. 엔테카비르(Entecavir)를 유효성분으로 포함하는 약학 제제 제조방법에 있어서, 1종 이상의 항산화제 및 엔테카비르를 첨가하는 단계; 및 약학 제제가 105℃, 4시간 동안 USP 731에 따라 측정한 LOD(%)가 1% 이상 10% 미만인 수분 함량을 가지도록 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제 제조방법.
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