CN113730367B - 一种恩替卡韦片的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种恩替卡韦片的制备工艺，将各原料粉碎，然后将恩替卡韦和粘合剂混合后，加入氧化聚乙烯蜡和对羟基苯甲醚进行加热混合，提高原料的分散性和相容性，再通过研磨减小混合原料的分子量，将混合原料制粒，然后再次加入氧化聚乙烯蜡提高颗粒的流动性，最后加入填充剂制粒，压片，得到恩替卡韦片；本发明的恩替卡韦片的制备工艺，操作简单，原料易得，易于实现，使用的辅料种类少，制备所得的恩替卡韦片具有较优的含量均匀度和紧实度，而且溶出度稳定性良好，长时保存的性能稳定。

Description

一种恩替卡韦片的制备工艺
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种恩替卡韦片的制备工艺。
背景技术
恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，对乙肝病毒(HBV)逆转录酶(RT)具有抑制作用，广泛用于病毒复制活跃，血清转氨酶持续升高(ALT或AST)或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙肝病毒感染的患者治疗。其通过与HBV逆转录酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争性抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒逆转录酶的3种活性：HBV多聚酶的启动、前基因组mRNA逆转录负链的形成、HBV-DNA正链的合成。
恩替卡韦的剂型主要有恩替卡韦片、恩替卡韦分散片和恩替卡韦胶囊，中国专利CN105055353A《一种恩替卡韦片及其制备方法》、中国专利CN105030712A《一种恩替卡韦分散片及其制备工艺》和中国专利CN108785273A《一种恩替卡韦胶囊药物组合物及其制备方法》分别公开了恩替卡韦片、分散片和胶囊的配方及其制备方法，但恩替卡韦片仍旧存在恩替卡韦溶解度小，含量均匀度差和溶出度稳定性较差等问题。
发明内容
针对上述问题，本发明提出一种恩替卡韦片的制备工艺。
本发明所述一种恩替卡韦片的制备工艺，包括以下步骤：
S1.将恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡、对羟基苯甲醚、粘合剂和填充剂分别粉碎后，过80～100目筛，取粘合剂配制成粘合剂溶液；
S2.取步骤S1过筛后的恩替卡韦和粘合剂混合搅拌均匀后，再加入对羟基苯甲醚和部分氧化聚乙烯蜡，加热搅拌，研磨，得软材；
S3.取软材制粒，干燥，加入剩余氧化聚乙烯蜡和填充剂，整粒，压片，得恩替卡韦片。
进一步的，所述恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡、对羟基苯甲醚、粘合剂和填充剂的质量比为1：(1.4～1.6)：(0.8～1.4)：8～10：(35～45)。
进一步的，所述填充剂为预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、山梨醇和碳酸钙中的至少一种。
进一步的，所述粘合剂为明胶、桃胶、海藻酸钠和聚乙烯醇中的至少一种。
进一步的，所述部分氧化聚乙烯蜡为氧化聚乙烯蜡总质量的35～40％。
进一步的，所述加热搅拌为加热至45～55℃，搅拌3～6min，密封静置10～15min，然后边降温边搅拌，待温度降温至23～27℃，停止搅拌，通过加热降低粘合剂的粘度，提高恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡和对羟基苯甲醚的分散性，再进行搅拌混合，然后通过边降温边搅拌，提高混合体系的稳定性，避免因降温引起的粘合剂粘度变化导致各成分的混合均匀度下降，提高成分的含量均匀性。
进一步的，所述干燥为蒸汽干燥，采用氧化聚乙烯蜡等热稳定性好的辅料，再进行蒸汽干燥，利用氧化聚乙烯蜡的内部润滑和抗湿作用，进行二次混合，提高颗粒的含量均匀性，排挤水蒸气，形成一个内部挤压力，提高颗粒的紧实度。
进一步的，所述蒸汽干燥的温度为90～120℃，压力为0.04～0.06MPa。
进一步的，每片所述恩替卡韦片中含有0.5～2mg恩替卡韦。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供的恩替卡韦片的制备工艺，将各原料粉碎，然后将恩替卡韦和粘合剂混合后，加入氧化聚乙烯蜡和对羟基苯甲醚进行加热混合，提高原料的分散性和相容性，再通过研磨减小混合原料的分子量，将混合原料制粒，然后再次加入氧化聚乙烯蜡提高颗粒的流动性，最后加入填充剂制粒，压片，得到恩替卡韦片；本发明的恩替卡韦片的制备工艺，操作简单，原料易得，易于实现，使用的辅料种类少，制备所得的恩替卡韦片具有较优的含量均匀度和紧实度，而且溶出度稳定性良好，长时保存的性能稳定。
本发明使用氧化聚乙烯蜡进行制粒，氧化聚乙烯蜡可提高恩替卡韦在粘合剂中的分散性能，增大可塑性，并起到润滑和助流作用，使物料具有良好的流动性和可压性，提高含量均匀度，还可提高恩替卡韦的溶出度，和对羟基苯甲醚配合使用还可提高恩替卡韦的保存稳定性，从而使恩替卡韦片具有稳定的溶出度。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
实施例1
一种恩替卡韦片的制备工艺，包括以下步骤：
S1.将恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡、对羟基苯甲醚、明胶和预胶化淀粉分别粉碎后，过80目筛，取4g明胶配制成浓度为2wt％的明胶溶液；
S2.取步骤S1过筛后的恩替卡韦0.5g和明胶溶液混合，搅拌均匀后，再加入0.245g氧化聚乙烯蜡和0.4g对羟基苯甲醚，加热至45℃，搅拌3min，密封静置10min，然后边降温边搅拌，待温度降温至23～27℃，停止搅拌，研磨，得软材；
S3.取软材制粒后，在温度90℃，压力0.06MPa的条件下进行蒸汽干燥，然后加入剩余的氧化聚乙烯蜡和17.5g预胶化淀粉，整粒，压片，得恩替卡韦片。
实施例2
一种恩替卡韦片的制备工艺，包括以下步骤：
S1.将恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡、对羟基苯甲醚、桃胶、聚乙烯醇和山梨醇分别粉碎后，过100目筛，取8.1g桃胶和5.4g聚乙烯醇配制成5wt％的粘合剂溶液；
S2.取步骤S1过筛后的恩替卡韦1.5g和粘合剂溶液混合，搅拌均匀后，再加入0.9g氧化聚乙烯蜡和1.8g对羟基苯甲醚，加热至50℃，搅拌5min，密封静置15min，然后边降温边搅拌，待温度降温至23～27℃，停止搅拌，研磨，得软材；
S3.取软材制粒后，在温度100℃，压力0.05MPa的条件下进行蒸汽干燥，然后加入剩余氧化聚乙烯蜡和60g山梨醇，整粒，压片，得恩替卡韦片。
实施例3
一种恩替卡韦片的制备工艺，包括以下步骤：
S1.将恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡、对羟基苯甲醚、海藻酸钠和糊精分别粉碎后，过100目筛，取明20g海藻酸钠配制成浓度为1wt％的海藻酸钠溶液；
S2.取步骤S1过筛后的恩替卡韦2g和海藻酸钠溶液混合，搅拌均匀后，再加入1.28g氧化聚乙烯蜡和2.8g对羟基苯甲醚，加热至55℃，搅拌3min，密封静置15min，然后边降温边搅拌，待温度降温至23～27℃，停止搅拌，研磨，得软材；
S3.取软材制粒后，在温度120℃，压力0.04MPa的条件下进行蒸汽干燥，然后加入剩余氧化聚乙烯蜡和90g糊精，整粒，压片，得恩替卡韦片。
实施例4
一种恩替卡韦片的制备工艺，包括以下步骤：
S1.将恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡、对羟基苯甲醚、桃胶、聚乙烯醇和山梨醇分别粉碎后，过100目筛，取8.1g桃胶和5.4g聚乙烯醇配制成5wt％的粘合剂溶液；
S2.取步骤S1过筛后的恩替卡韦1.5g和粘合剂溶液混合，搅拌均匀后，再加入0.9g氧化聚乙烯蜡和1.8g对羟基苯甲醚，加热至65℃，搅拌5min，冷却至室温后，研磨，得软材；
S3.取软材制粒后，在温度100℃，压力0.05MPa的条件下进行蒸汽干燥，然后加入剩余氧化聚乙烯蜡和60g山梨醇，整粒，压片，得恩替卡韦片。
实施例5
一种恩替卡韦片的制备工艺，包括以下步骤：
S1.将恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡、对羟基苯甲醚、桃胶、聚乙烯醇和山梨醇分别粉碎后，过100目筛，取8.1g桃胶和5.4g聚乙烯醇配制成5wt％的粘合剂溶液；
S2.取步骤S1过筛后的恩替卡韦1.5g和粘合剂溶液混合，搅拌均匀后，再加入0.9g氧化聚乙烯蜡和1.8g对羟基苯甲醚，加热至50℃，搅拌5min，密封静置15min，然后边降温边搅拌，待温度降温至23～27℃，停止搅拌，研磨，得软材；
S3.取软材制粒后，冷冻干燥，然后加入剩余氧化聚乙烯蜡和60g山梨醇，整粒，压片，得恩替卡韦片。
对比例1
一种恩替卡韦片的制备工艺，包括以下步骤：
S1.将恩替卡韦、对羟基苯甲醚、桃胶、聚乙烯醇和山梨醇分别粉碎后，过100目筛，取8.1g桃胶和5.4g聚乙烯醇配制成5wt％的粘合剂溶液；
S2.取步骤S1过筛后的恩替卡韦1.5g和粘合剂溶液混合，搅拌均匀后，再加入1.8g对羟基苯甲醚，加热至50℃，搅拌5min，密封静置15min，然后边降温边搅拌，待温度降温至23～27℃，停止搅拌，研磨，得软材；
S3.取软材制粒后，在温度100℃，压力0.05MPa的条件下进行蒸汽干燥，然后加入剩余氧化聚乙烯蜡和60g山梨醇，整粒，压片，得恩替卡韦片。
对比例2
一种恩替卡韦片的制备工艺，包括以下步骤：
S1.将恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡、桃胶、聚乙烯醇和山梨醇分别粉碎后，过100目筛，取8.1g桃胶和5.4g聚乙烯醇配制成5wt％的粘合剂溶液；
S2.取步骤S1过筛后的恩替卡韦1.5g和粘合剂溶液混合，搅拌均匀后，再加入0.9g氧化聚乙烯蜡，加热至50℃，搅拌5min，密封静置15min，然后边降温边搅拌，待温度降温至23～27℃，停止搅拌，研磨，得软材；
S3.取软材制粒后，在温度100℃，压力0.05MPa的条件下进行蒸汽干燥，然后加入剩余氧化聚乙烯蜡和60g山梨醇，整粒，压片，得恩替卡韦片。
对比例3
一种恩替卡韦片的制备工艺，包括以下步骤：
S1.将恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡、对羟基苯甲醚、桃胶、聚乙烯醇和山梨醇分别粉碎后，过100目筛，取8.1g桃胶和5.4g聚乙烯醇配制成5wt％的粘合剂溶液；
S2.取步骤S1过筛后的恩替卡韦1.5g和粘合剂溶液混合，搅拌均匀后，再加入0.9g氧化聚乙烯蜡和1.8g对羟基苯甲醚，搅拌均匀，研磨，得软材；
S3.取软材制粒后，在温度100℃，压力0.05MPa的条件下进行蒸汽干燥，然后加入剩余氧化聚乙烯蜡和60g山梨醇，整粒，压片，得恩替卡韦片。
对比例4
一种恩替卡韦片的制备工艺，包括以下步骤：
S1.将恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡、对羟基苯甲醚、桃胶、聚乙烯醇和山梨醇分别粉碎后，过100目筛，取8.1g桃胶和5.4g聚乙烯醇配制成5wt％的粘合剂溶液；
S2.取步骤S1过筛后的恩替卡韦1.5g和粘合剂溶液混合，搅拌均匀后，再加入2.25g氧化聚乙烯蜡和1.8g对羟基苯甲醚，加热至50℃，搅拌5min，密封静置15min，然后边降温边搅拌，待温度降温至23～27℃，停止搅拌，研磨，得软材；
S3.取软材制粒后，在温度100℃，压力0.05MPa的条件下进行蒸汽干燥，然后加入，整粒，压片，得恩替卡韦片。
试验例质量检测
1.1含量均匀度
参照《中国药典》2020年版四部通则0941含量均匀度检查法，结果见表1；
恩替卡韦含量检测方法(许剑峰，陈涛，2016)
①对照品的制备：精密称取恩替卡韦对照品约25mg，用含0.1％三氟乙酸的10％乙腈溶液，配制成25μg/ml的恩替卡韦对照品溶液；
②供试品的制备：取恩替卡韦片研磨成粉，精密取适量粉末，加入到含0.1％三氟乙酸的10％乙腈溶液中，超声10分钟后，摇匀，离心(3000r/min，5min),精密量取上清液5mL置于10mL量瓶中，用含0.1％三氟乙酸的10％乙腈溶液稀释至刻度；
③分别吸取对照品和供试品溶液20μl注入高效液相色谱仪，测定；
色谱条件：色谱柱：Diamonsil C18(250×4.6mm,5μm)；柱温:30℃；流动相A：0.1％三氟乙酸乙腈溶液，B：0.1％三氟乙酸水溶液，梯度洗脱；波长：254nm；流速：1.0ml/min；样量：20μl；
洗脱程序：
0～3.5min，流动相A：1％，流动相B：99％；
3.5～21min，流动相A：1～10％，流动相B：99～90％；
21～24min，流动相A：10～15％，流动相B：90～85％；
24～27min，流动相A：15～30％，流动相B：85～70％；
27～28min，流动相A：30～1％，流动相B：70～99％；
28～35min，流动相A：1％，流动相B：99％。
表1含量均匀度检测结果
含量(标示量％) A+18S
实施例1 99.6 2.24
实施例2 99.7 2.18
实施例3 99.5 2.57
实施例4 94.5 8.49
实施例5 95.8 5.73
对比例1 83.4 19.57
对比例2 95.8 12.36
对比例3 97.5 17.85
对比例4 97.6 9.67
由上表可知，本发明实施例1～5的恩替卡韦片的含量均匀度均符合要求，实施例2的含量均匀度最佳，对比例1和对比例3的含量均匀度均大于15，不符合要求，对比例2和对比例4的含量均匀度较大。
1.2溶出度
分别在恩替卡韦片制备完成后、20～25℃的避光条件下保存3个月、6个月12个月、24个月后测定药品的溶出度；
溶出度的测定方法：参照《中国药典》2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定法项下的“第一法(篮法)”进行，使用0.1mol/L的稀盐酸为溶出介质，测定结果见表2；
恩替卡韦含量的测定方法同1.1；
表2溶出度测定结果
Figure BDA0003284585100000081
由表2中的数据可知，本发明实施例1～5制备所得的恩替卡韦片在常规保存24个月内，其溶出度稳定性良好；其中，实施例4和实施例5采用的混合方式或干燥方式不同，其溶出度稳定性较低。
与实施例2相比，对比例1和对比例2未使用氧化聚乙烯蜡、对羟基苯甲醚，制得的恩替卡韦片的溶出度稳定性差，且溶出度低；对比例3采用常温混合，原料成分的混合效果差，溶出度和溶出度稳定性均较低；对比例4在制备软材时加入全部氧化聚乙烯蜡，压片效果差，片剂的溶出度稳定性低。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种恩替卡韦片的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡、对羟基苯甲醚、粘合剂和填充剂分别粉碎后，所述恩替卡韦、氧化聚乙烯蜡、对羟基苯甲醚、粘合剂和填充剂的质量比为1：（1.4~1.6）：（0.8~1.4）：8~10：（35~45），过筛，取粘合剂配制成粘合剂溶液, 所述填充剂为预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、山梨醇和碳酸钙中的至少一种，所述粘合剂为明胶、桃胶、海藻酸钠和聚乙烯醇中的至少一种；
S2.取步骤S1过筛后的恩替卡韦和粘合剂混合搅拌均匀后，再加入对羟基苯甲醚和部分氧化聚乙烯蜡，所述部分氧化聚乙烯蜡为氧化聚乙烯蜡总质量的35~40%，加热搅拌，所述加热搅拌为加热至45~55℃，搅拌3~6min，密封静置10~15min，然后边降温边搅拌，待温度降温至23~27℃，停止搅拌，研磨，得软材；
S3.取软材制粒，干燥，所述干燥为蒸汽干燥，加入剩余氧化聚乙烯蜡和填充剂，整粒，压片，得恩替卡韦片。
2.如权利要求1所述的恩替卡韦片的制备工艺，其特征在于，所述蒸汽干燥的温度为90~120℃，压力为0.04~0.06MPa。
3.如权利要求1-2任一项所述的恩替卡韦片的制备工艺，其特征在于，每片所述恩替卡韦片中含有0.5~2mg恩替卡韦。
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