CN114053242A - 一种瑞巴派特片及其制备方法 - Google Patents
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本发明涉及一种瑞巴派特片及其制备方法，涉及医药技术领域。本发明所述的瑞巴派特片含有瑞巴派特和药学上可用的其他非活性组分，所述瑞巴派特的粒径D90为3μm‑30μm。所述药学上可用的其他非活性组份包括稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或两种。本发明所述的瑞巴派特片溶出曲线与原研厂家日本大冢生产的产品无明显差异。本发明提供的瑞巴派特片制粒工艺可改善制粒困难，流动性差的问题，且制备工艺简单可控。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种瑞巴派特片及其制备方法。
背景技术
瑞巴派特片主要用于治疗消化性溃疡，消化性溃疡是全球性的多发病、常见病。其发生主要是因为攻击因子(胃酸分泌)和防御因子(包括粘液粘膜屏障、粘膜血流和上皮再生)之间失衡导致的，此外，幽门螺杆菌感染和非甾体抗炎药的应用也是两大危险因素。当前临床上对这类疾病的处理主要是通过减少胃酸的分泌(H受体拮抗剂和质子泵抑制剂)、胃黏膜保护剂的应用(瑞巴派特、吉法酯、硫糖铝、铝碳酸镁)及幽门螺杆菌的清除。瑞巴派特作为一种新型抗溃疡药可增加前列腺素合成、促进表皮生长因子及其受体表达、抑制中性粒细胞激活、清除氧自由基等。
瑞巴派特片由日本大冢制药株式会社研制生产上市，用于胃溃疡和急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病变(糜烂、出血、充血、水肿)改善的治疗已有三十余年的历史，瑞巴派特化学名称为：(±)2-(4-氯苯酰胺)-3-[2(1H)-喹诺酮-4- 基]丙酸，化学结构式如下：
中国发明专利CN105012267A公开了一种瑞巴派特片及其制备方法，其中瑞巴派特片为50-65％的瑞巴派特，15-45％的稀释剂，2-10％的崩解剂，0.5-5％的粘合剂，0.1-2％的润滑剂，1-4％的包衣粉；所述的崩解剂为羟丙纤维素。但羟丙基纤维素一般用作增稠剂、增粘剂，并无崩解效果。瑞巴派特片其制备方法，采用湿法制粒进行制备颗粒，但是该制粒过程中将微晶纤维素和需料量50％的羟丙基纤维素润湿后，与瑞巴派特混合后需要出制粒机过筛后再继续制粒，此步骤增加了工艺的复杂性。
现有技术中，瑞巴派特溶解性不佳，不易崩解和溶出；瑞巴派特原料静电大，堆密度小，制粒和压片困难，以及溶出速率与日本大冢原研药不一致，导致了药物质量不稳定且在服用中的临床有效性和安全性没有保障。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种瑞巴派特片及其制备方法。该方法简单易行，通过制粒技术改善流动性，可顺利压片，制出的瑞巴派特片质量稳定可控。
本发明的第一个目的是提供一种瑞巴派特片，所述瑞巴派特片含有瑞巴派特和药学上可用的其他非活性组分，所述瑞巴派特的粒径(D90)为3μm-30μm。
在本发明的一个实施例中，所述瑞巴派特粒径(D90)为8μm-20μm。通过使用激光粒度仪测定粒度，控制瑞巴派特粒径，可以改善瑞巴派特的溶解速率，从而改善片剂的溶出速率。
在本发明的一个实施例中，所述药学上可用的其他非活性组份包含崩解剂，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或两种。
在本发明的一个实施例中，所述药学上可用的其他非活性组份还包含稀释剂、粘合剂、润滑剂和包衣粉，所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种；所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮一种或两种；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述包衣粉为欧巴代。
在本发明的一个实施例中，所述瑞巴派特片组分及其质量百分比为：瑞巴派特45-75％，稀释剂20-50％，崩解剂3-10％，粘合剂0.5-5％和润滑剂1-3％；包衣粉增重0.5-5％。
在本发明的一个实施例中，所述崩解剂的加入方式为内加或内外加，内加的比例占崩解剂总重量的25-100wt％。
本发明的第二个目的是提供一种瑞巴派特片的制备方法，包括以下步骤：
S1、将处方量的稀释剂和25-100％处方量的崩解剂混匀、再加入处方量的瑞巴派特继续混匀、过筛分散，得到混合物；
S2、将S1步骤所述混合物分成两份，两份比例为1：3-3：1，将其中一份混合物加入湿法制粒机中进行润湿，后加入另一份混合物混匀，加入处方量的粘合剂水溶液，混匀得到软材；
S3、将S2步骤所述软材进行过筛制粒、干燥、过筛整粒，后加入剩余处方量的崩解剂和处方量的润滑剂混匀、压片，得到素片；
S4、用处方量的包衣粉混悬液对S3步骤所述素片进行包衣，得到所述瑞巴派特片。
本发明所述的瑞巴派特片预先以稀释剂和需料量25-100％的崩解剂混合均匀，再加入瑞巴派特混合均匀后，过18-40目筛分散，得到混合物；将上述混合物分成两份，将其中1份加入湿法制粒机混合罐中，加入混合物重量的10-50％的水润湿后，再加入另一份混合物进行搅拌混合，加入粘合剂的重量百分比为 3-10％的粘合剂水溶液，搅拌制成软材。本发明通过调整各物料比例和加入方式避免因主药的静电作用而自行聚集成团，难以混合均匀从而造成所压片剂的含量不均匀的问题。同时，通过物料分次加入湿法制粒机的方式，解决湿法制粒前后物料体积差别大、制粒设备与批量难于匹配的问题，更加有利于工业化生产。
在本发明的一个实施例中，所述过筛是过18-40目筛。
在本发明的一个实施例中，在S2步骤中，所述混合物分成两份，两份比例为1：1。
在本发明的一个实施例中，在S2步骤中，所述湿法制粒过程中需要加入混合物总重量的10-50％的水。
在本发明的一个实施例中，在S2步骤中，所述粘合剂水溶液中粘合剂的重量百分比为3-10％。
在本发明的一个实施例中，在S3步骤中，所述干燥的温度为60-80℃；干燥后颗粒水分以干燥物质量计不超过3％。
在本发明的一个实施例中，在S4步骤中，所述包衣粉混悬液中包衣粉的重量百分比为10-50％。
在本发明的一个实施例中，所述的瑞巴派特片的制备方法，具体包括以下步骤，
(1)将处方量的稀释剂和33％处方量的崩解剂混合均匀，后加入处方量的瑞巴派特混合均匀，过30目筛分散，得到混合物；
(2)将步骤(1)所述的混合物分成两份，两份比例为1：1，将其中一份加入湿法制粒机中，加入混合物重量的30％的纯化水将物料润湿均匀，再加入另一份混合物，搅拌均匀后加入粘合剂的重量百分比为5％的粘合剂水溶液，搅拌得到软材；
(3)将步骤(2)所述的软材过18目筛制粒，65℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3.0％以内，过24目筛整粒，外加余下的崩解剂和处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，得素片；
(4)将包衣粉配成包衣粉的重量百分比为30％的包衣粉混悬液，对步骤 (3)所述的素片进行包衣增重至2％，得到所述的瑞巴派特片。
本发明的技术方案相比现有技术具有以下优点：
(1)本发明所述的瑞巴派特片采用的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠的一种或两种，崩解剂的粉末有较大的表面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，用于片剂时，使片剂快速崩解。
(2)本发明所述的瑞巴派特片采用重量比0.5-5％的粘合剂和20-50％的稀释剂，并进行湿法制粒，改善主药堆密度小，压片时物料填充困难的现象，所制得的颗粒流动性(堆密度数值，休止角数值)与可压性均好，所压片剂表面光洁美观，硬度大，且溶出度检查与含量测定均符合规定，影响因素考察显示各项指标均符合规定，制备工艺简单适用于工业化大生产。
(3)本发明所述的瑞巴派特片的制备方法减少物料在不同设备间的转移，工艺更加简便。物料分次加入湿法制粒机中，可解决湿法制粒前后物料体积差别大、制粒设备与批量难于匹配的问题，更加有利于工业化生产。
(4)本发明提供的瑞巴派特片制备工艺解决了瑞巴派特原料静电大，制粒、压片困难，以及溶出速率与日本大冢原研药不一致的问题，保证了药物质量稳定且在服用中的临床有效性和安全性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
在本发明中，除非另有说明，瑞巴派特片中各组分的配比范围和替换方案可以相互组合形成新的配制方案。
在本发明中，除非另有说明，瑞巴派特片的制备过程都是顺序进行的。
在本发明中，除非另有说明，处方中百分数(％)是指相对于瑞巴派特片片芯的质量百分数，实施例中片芯各组分的占比之和为100％，其中包衣片的用量参考片芯的用量。
在本发明中，除非另有说明，瑞巴派特片的制备都是在常温常压条件下进行的。
在本发明中，除非另有说明，原研制剂为日本大冢制药株式会社研制生产上市的瑞巴派特片。
一种瑞巴派特片，按照质量百分比计，制备瑞巴派特片的原料包括如下组分：45-75％的瑞巴派特，20-50％的稀释剂，3-10％的崩解剂，0.5-5％粘的合剂和1-3％的润滑剂；还包括瑞巴派特片片芯的0.5-5wt％欧巴代。其中稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或两种；粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮一种或两种；润滑剂为硬脂酸镁，欧巴代为市购。
本发明实施例或对比例中各项测试所依据的检测方法如下：
(1)堆密度：根据2020年版药典4部0993堆密度测定法第一法固定质量法进行测定。
(2)振实密度：根据2020年版药典4部0993堆密度测定法第一法固定质量法进行测定。
(3)卡尔指数：即压缩性指数，按照2020年版药典4部0993进行计算。
(4)休止角：在静平衡状态下，粉体自然堆积斜面与底部水平所加锐角叫做休止角。它是通过电磁振动方式使粉体自然下落到特定平台上形成的。休止角大小直接反映粉体流动性，休止角越小流动性越好。休止角越大流动性越差。休止角也程安息角或自然坡度角。休止角测定仪进行测试，设置测量参数为3，进料时间为200s，进料速度为4，固定定好振动筛盘，点击进料后，用小勺将样品加到筛上，样品通过筛网经出料口洒落到样品台上并逐渐行程锥体。当样品落满样品台成对称的圆锥体，在平台圆周都有粉体下落时，即可停止加料。进料完成后，点击“测量休止角”按钮，仪器将拍摄得到图像进行快速的分析计算，然后显示计算结果。同时测定3次，计算平均值。
(5)溶出度：根据中国药典2020年版四部0931进行测定，分别以pH为 6.0磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液(1→4)为溶出介质，体积为900mL，转速为50 转/分钟，分别于5、10、15、20、30、45、60分钟取样检测样品溶出度；
具体地，下面给出不同组配方中各组份以重量百分比计量的具体实施例和对比例：
1、不同粒径的瑞巴派特制备瑞巴派特片(规格0.1g)
表1所示为实施例1-4的处方(以每1000片量计) 表1
制备工艺：取处方量的微晶纤维素和处方量33％的崩解剂低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入处方量的瑞巴派特，混合均匀，过30目筛分散，得到混合物；将上述50％重量的混合物加入湿法制粒机混合罐中，加入混合物总重量30％的纯化水润湿，再加入剩余50％瑞巴派特混合物，搅拌混合均匀，加入粘合剂羟丙基纤维素的质量分数为5％羟丙基纤维素水溶液，搅拌制成粘度合适的软材，过18目筛制粒，65℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3.0％以内，24目筛整粒，最后外加余下的67％崩解剂低取代羟丙基纤维素和处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，得素片，将欧巴代配成30％的水混悬液，包衣增重至2％，即得不同粒径的瑞巴派特片。
对本发明实施例1-4的瑞巴派特片的堆密度、振实密度、卡尔指数、休止角进行测试，结果见表2。
表2所述为实施例1-4最终测得的不同粒径的瑞巴派特片的相关参数：
表2
对本发明实施例1-4所制备的不同粒径的瑞巴派特片剂的溶出度进行测试，结果见表3。
表3所示为对照制剂和实施例1-4的不同粒径的瑞巴派特片剂在pH为6.0 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液(1→4)为溶出介质中的溶出度％(n＝6)。
表3
2、不同种类崩解剂制备的瑞巴派特片(规格0.1g)
表4所示为实施例2、5和对比例1、2的处方(以每1000片量计) 表4
制备工艺：取处方量的微晶纤维素和处方量33％的崩解剂混合均匀(对比例2不加崩解剂，无此步骤)；加入处方量的瑞巴派特，混合均匀，过30目筛分散；将上述50％重量的混合物加入湿法制粒机混合罐中，加入混合物总重量 30％的纯化水润湿，再加入剩余50％瑞巴派特混合物，搅拌混合均匀，加入粘合剂的质量分数为5％粘合剂水溶液，搅拌制成粘度合适的软材，过18目筛制粒，65℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3.0％以内，24目筛整粒，最后外加余下的67％崩解剂和处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，得素片，将欧巴代配成欧巴代质量分数为30％的欧巴代水混悬液，包衣增重至2％，即得不同崩解剂种类的瑞巴派特片。
对本发明实施例2、5和对比例1-2的瑞巴派特片的堆密度、振实密度、卡尔指数、休止角进行测试，结果见表5。
表5所述为实施例2、5和对比例1-2最终测得的不同崩解剂种类的瑞巴派特片的相关参数：
表5
| 试样 | 实施例5 | 实施例2 | 对比例1 | 对比例2 |
| 堆密度/g/mL | 0.309 | 0.312 | 0.318 | 0.315 |
| 振实密度/g/mL | 0.459 | 0.462 | 0.465 | 0.472 |
| 卡尔指数/％ | 32.68 | 32.47 | 31.61 | 33.26 |
| 休止角° | 31.89 | 32.33 | 30.54 | 28.25 |
对本发明实施例2、5和对比例1、2不同种类崩解剂制备的瑞巴派特片剂的溶出度进行测试，结果见表6。
表6所示为对照制剂，实施例2、5和对比例1、2的不同崩解剂的瑞巴派特片剂在pH为6.0磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液(1→4)为溶出介质中的溶出度％(n＝6)。
表6
3、不同稀释剂种类制备的瑞巴派特片剂(规格0.1g)
表7所示为实施例6、7处方(以每1000片量计) 表7
制备工艺：取处方量的微晶纤维素、乳糖或预胶化淀粉和处方量33％的崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；加入处方量的瑞巴派特，混合均匀，过30 目筛分散；将上述50％重量的混合物加入湿法制粒机混合罐中，加入混合物总重量30％的纯化水润湿，再加入剩余50％瑞巴派特混合物，搅拌混合均匀，加入粘合剂羟丙基纤维素的质量分数为5％羟丙基纤维素水溶液，搅拌制成粘度合适的软材，过18目筛制粒，65℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3.0％以内， 24目筛整粒，最后外加余下的67％的崩解剂交联羧甲基纤维素钠和处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，得素片，将欧巴代配成欧巴代质量分数为30％的欧巴代水混悬液，包衣增重至2％，即得不同稀释剂种类的瑞巴派特片剂。
对本发明实施例6-7的瑞巴派特片剂的堆密度、振实密度、卡尔指数、休止角进行测试，结果见表8。
表8所述为实施例6-7最终测得的不同稀释剂种类的瑞巴派特片的相关参数：
表8
| 试样 | 实施例6 | 实施例7 |
| 堆密度/g/mL | 0.343 | 0.350 |
| 振实密度/g/mL | 0.526 | 0.519 |
| 卡尔指数/％ | 34.79 | 32.56 |
| 休止角° | 27.25 | 28.69 |
对本发明实施例6、7不同粒径的瑞巴派特片剂进行溶出度测试，结果见表 9。
表9所示为对照制剂和实施例6、7的不同粒径的瑞巴派特片剂在pH为6.0 磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液(1→4)为溶出介质中的溶出度％(n＝6)。
表9
由表2、5、8可以看出本发明采用的湿法制粒工艺，有效改善主药堆密度小，压片时物料填充困难的现象，所制得的颗粒流动性(堆密度数值，休止角数值)与可压性均好，所压片剂表面光洁美观，硬度大。由表3、6、9可以看出本发明的瑞巴派特片溶出曲线与原研厂家日本大冢生产的产品无明显差异。保障了药物质量稳定且在服用中的临床有效性和安全性。本发明所述的瑞巴派特片剂溶出度检查与含量测定均符合规定，影响因素考察显示各项指标均符合规定，制备工艺简单适用于工业化大生产。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种瑞巴派特片，其特征在于，所述瑞巴派特片含有瑞巴派特和药学上可用的其他非活性组分，所述瑞巴派特的粒径D90为3μm-30μm。
2.根据权利要求1所述的瑞巴派特片，其特征在于，所述药学上可用的其他非活性组份包含崩解剂，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或两种。
3.根据权利要求2所述的瑞巴派特片，其特征在于，所述药学上可用的其他非活性组份还包含稀释剂、粘合剂、润滑剂和包衣粉；所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种；所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮一种或两种；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述包衣粉为欧巴代。
4.根据权利要求3所述的瑞巴派特片，其特征在于，所述瑞巴派特片组分及其质量百分比为：瑞巴派特45-75％，稀释剂20-50％，崩解剂3-10％，粘合剂0.5-5％和润滑剂1-3％；包衣粉增重0.5-5％。
5.权利要求4所述的瑞巴派特片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将处方量的稀释剂和25-100％处方量的崩解剂混匀、再加入处方量的瑞巴派特继续混匀、过筛分散，得到混合物；
S2、将S1步骤所述混合物分成两份，两份比例为1：3-3：1，将其中一份混合物加入湿法制粒机中进行润湿，后加入另一份混合物混匀，加入处方量的粘合剂水溶液，混匀得到软材；
S3、将S2步骤所述软材进行过筛制粒、干燥、过筛整粒，后加入剩余处方量的崩解剂和处方量的润滑剂混匀、压片，得到素片；
S4、用处方量的包衣粉混悬液对S3步骤所述素片进行包衣，得到所述瑞巴派特片。
6.根据权利要求5所述的瑞巴派特片的制备方法，其特征在于，所述过筛是过18-40目筛。
7.根据权利要求5所述的瑞巴派特片的制备方法，其特征在于，在S2步骤中，所述湿法制粒过程中需要加入混合物总重量的10-50％的水。
8.根据权利要求5所述的瑞巴派特片的制备方法，其特征在于，在S2步骤中，所述粘合剂水溶液中粘合剂的重量百分比为3-10％。
9.根据权利要求5所述的瑞巴派特片的制备方法，其特征在于，在S3步骤中，所述干燥的温度为60-80℃；干燥后颗粒水分以干燥物质量计不超过3％。
10.根据权利要求5所述的瑞巴派特片的制备方法，其特征在于，在S4步骤中，所述包衣粉混悬液中包衣粉的重量百分比为10-50％。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114748437A (zh) * | 2022-03-16 | 2022-07-15 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种瑞巴派特胃漂浮片及其制备方法 |
| CN115444823A (zh) * | 2022-10-12 | 2022-12-09 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种含瑞巴派特颗粒及其制备方法和应用 |
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