CN105327359A - 一种用于治疗口腔疾病的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗口腔疾病的药物及其制备方法。所述用于治疗口腔疾病的药物，为液体制剂，包括作为活性成分的瑞巴派特，及分散剂和粘度增强剂，其中该液体制剂的粘度范围为10mPa·s-500mPa·s，所述瑞巴派特的浓度为10mg/mL-50mg/mL、其平均粒径小于500nm，所述粘度增强剂为羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的混合物。本发明采用羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的混合物作为粘度增强剂，对药物的粘度增强效果更好，从而带来更好的治疗效果。

Description

一种用于治疗口腔疾病的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种适用于治疗口腔或咽的疾病特别是口腔粘膜病症的药物，其包含作为活性成分的瑞巴派特，以及该药物的制备方法。

背景技术

已知瑞巴派特(rebamipide)[化学名称：2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸]或其盐可用作治疗胃炎/胃溃疡的药物。此外，还公开了瑞巴派特可用于治疗干眼即眼球干燥症(JP9-301866A)，并且作为唾液分泌刺激剂的包含瑞巴派特的药物组合物也是已知的(JP2006-528662T)。而且，JP8-012578A公开了一种包含瑞巴派特的口服制剂，其对白细胞介素-8的产生具有抑制作用，其中涵盖的治疗包括治疗口腔炎。

治疗头颈癌的主要方法包括外科切除术和放射，或其与抗癌剂的组合治疗。在放射治疗的情况下，经常会发生作为副作用的口腔粘膜病症(口腔炎)。当该症状严重时，患者几乎不能进食，最后放射治疗可能被迫停止。因此，口腔炎已成为头颈癌治疗中的难题，但一直没有用于治疗这些副作用的有用的方法。

已经报道了在放射治疗之前用包含瑞巴派特的漱口剂漱口可有效预防放射治疗引起的口腔炎(KeijiKAWATA等人,JournalofNewRemedies&Clinics,50:273-280,2001)。然而，该报告仅仅指出瑞巴派特对口腔炎的预防作用，其中瑞巴派特在漱口剂中的浓度相对低，并且关于给药体积和药物数量的问题仍然有待解决。

某些其它公开指出瑞巴派特作为液体制剂使用，例如其中瑞巴派特片剂被压碎然后悬浮在水或羧甲基纤维素钠盐溶液中的液体制剂，和其中瑞巴派特片剂悬浮在(聚氧化乙烯)和的混合溶液中的液体制剂(TakehisaHANAWA等人,ThePharmaceuticalsMonthly,50:1717-1724)。然而，在上述液体制剂中，瑞巴派特的浓度很低，即300mg/300mL或600mg/300mL(即，1mg/mL或2mg/mL)，并且每次漱口约50mL，而且其中使用的瑞巴派特是市售片剂中包含的较大颗粒。

此外，由于(聚氧化乙烯)是一种工业添加剂，其作为药物添加剂使用存在问题。

JP2002-255852A公开了一种作为治疗口腔炎的喷雾剂制剂的制剂实例(瑞巴派特0.2mg/mL)，其通过在无菌纯净水中混合100mg瑞巴派特、2g(F-13)和(E-30)，向其中加入尼泊金类和乙醇，并且调节体积至500mL来制备，但是其中瑞巴派特的浓度很低，此外该参考文献中没有研究瑞巴派特的粒径。

此外，WO2006/052018公开了一种瑞巴派特微粒的悬浮液，其通过混合至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、酸性水溶液和含有瑞巴派特水溶盐的水溶液来制备，其透明度得到改善，但是该专利参考文献仅仅公开了眼用组合物，其并不包括粘度增强剂。

WO2007/132907公开了一种水凝胶悬浮液，其包含通过混合至少一种选自水溶性聚合物和表面活性剂的化合物、酸性水溶液和含有瑞巴派特水溶盐的水溶液；及高分子量羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素来制备的细颗粒悬浮液。

WO2012/128394公开了一种药物组合物，其包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特、分散剂和粘度增强剂，其中所述粘度增强剂对于瑞巴派特颗粒没有聚集作用，所述药物组合物用作用于预防和/或治疗由放射治疗引起的口腔炎的包含瑞巴派特的漱口剂或漱口和吞服用液体制剂，具有强力的治疗益处。但是其对溃疡的抑制效率还有待提高。

发明内容

本发明人在WO2012/128394的基础上，进行深入研究发现采用羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的混合物作为粘度增强剂，对药物的粘度增强效果更好，从而带来更好的治疗效果，据此完成本发明。

本发明包括以下技术方案：

本发明提供一种用于治疗口腔疾病的药物，为液体制剂，包括作为活性成分的瑞巴派特，及分散剂和粘度增强剂，其中该液体制剂的粘度范围为10mPa·s-500mPa·s，所述瑞巴派特的浓度为10mg/mL-50mg/mL、其平均粒径小于500nm，所述粘度增强剂为羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的混合物。

优选地，所述粘度增强剂中羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的浓度分别在10mg/mL-30mg/mL范围内。

优选地，粘度增强剂中羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的摩尔比例为1-2：1-2：1-2，优选1：1：1。

优选地，所述分散剂为聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、水溶性壳聚糖、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚(氧乙烯)氢化蓖麻油40、聚(氧乙烯)氢化蓖麻油60、硬脂酸聚烃氧40酯和明胶中的一种或多种。

优选地，所述分散剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

优选地，所述瑞巴派特的平均粒径小于300nm，瑞巴派特的含量为20mg/mL-40mg/mL，并且所述液体制剂的粘度范围为20mPa·s-300mPa·s。

优选地，所述药物进一步包含作为防腐剂的对羟基苯甲酸酯衍生物。

本发明还提供所述药物的制备方法，包括：

(1)将分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或者一种或多种溶剂混合，制备包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特的水性悬浮液；然后

(2)向其中加入粘度增强剂羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的混合物。

优选地，加入粘度增强剂之前，向所述水性悬浮液加入碱调节该水性悬浮液的pH至3-7，之后分散和/或透析该水性悬浮液，然后调节该水性悬浮液的pH至5-7。

优选地，加入粘度增强剂的同时或之后加入防腐剂、等渗剂、甜味剂和/或香料。

本发明的有益效果为：本发明采用羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的混合物作为粘度增强剂，相比WO2012/128394公开的技术方案，本发明的粘度增强剂对药物的粘度增强效果更好，从而带来更好的治疗效果，对溃疡的抑制率最高能达到80％以上。

此外，本发明可以在药物市场中保持分布的稳定性，而不会使平均粒径小于500nm的瑞巴派特聚集。并且，本发明可以防止本发明产品在药物市场中的细菌生长，而不会使平均粒径小于500nm的瑞巴派特聚集。而且，其中简单地溶解瑞巴派特的水溶液具有非常苦的味道且难于给药；而本发明并不会有给药问题，其是包含具有苦味的瑞巴派特的口服给药的液体制剂，并且可防止口腔中的刺激。如上所述，本发明作为治疗已经成为癌症治疗中难题的口腔炎的药物具有非常有用的性能，并且因而预期有助于癌症治疗。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，以下实施例仅为本发明的优选实施例，以便于更好地理解本发明，因而不应视为限定本发明的范围。

本发明中，术语“平均粒径”是指可以通过激光衍射/散射方法测定的平均体积直径。粒径分布可以通过激光衍射/散射方法来测定，并且平均粒径可以由粒径分布获得。本文使用的激光衍射/散射装置包括激光衍射粒径分析器(SALD-3000J,SHIMADZU)。

本发明药物组合物中平均粒径小于500nm的瑞巴派特可以通过多种方式中任一种来制备。例如，可以通过将瑞巴派特悬浮在含有分散剂的水溶液中以得到悬浮液，并用湿研磨介质研磨机例如珠磨机和球磨机研磨来制备包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特的悬浮液。这样的湿研磨介质研磨机包括DYNO-MILL(WillyABachofen)、ULTRAAPEXMILL(KOTOBUKIINDUSTRIESCO.,LTD.)、星磨机(AshizawaFinetechLtd.)等。

此外，例如，瑞巴派特可以悬浮在含有分散剂的水溶液中以获得悬浮液，然后可以用高压湿分散器或高压湿磨机研磨该悬浮液以制备包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特的悬浮液。这种高压湿分散器和高压湿磨机包括Rannie型或Gaulin型高压均质器(GEANiroSoavi),Microfluidyzer(Microfluidics)、星爆式系统(StarBurstSystem)(SUGINOMACHINELIMITED),Nanomizer(NANOMIZERInc.)和NanoJetPal(JOKOH)。

可选地，包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特的药物组合物可以通过如下方法制备：混合瑞巴派特与分散剂和/或糖及其它成分，用干磨机例如喷磨机或珠磨机研磨该混合物，并将磨碎的混合物分散在水性介质中。

优选地，包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特的药物组合物可以通过如下方法制备：混合至少一种分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或一种或多种溶剂，以得到包含瑞巴派特的水性悬浮液。

本文使用的酸水溶液的酸包括，例如，常规酸如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸和柠檬酸，且优选盐酸。

制备包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液所加入的碱包括，例如，常规碱如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethanol)(三(羟甲基)氨基甲烷)、葡甲胺和二乙醇胺，且优选氢氧化钠。本文可以使用的瑞巴派特为盐或游离酸的形式，但是包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液中的瑞巴派特伴有溶解在水溶液中的碱。

所述药物组合物中添加的分散剂的浓度优选为0.1-10％(w/v)，更优选0.3-5％(w/v)，还更优选0.5-3％(w/v)，且最优选1-2％(w/v)。

本文使用的搅拌和分散机可以选自用于药物制剂的各种常规搅拌和分散机，例如分散器、均匀混合器和均质器，优选使得“液体中的聚集颗粒”有效分散的搅拌和分散机。优选的实例包括旋转均质器如(PRIMIXCorporation)和(MTechniqueCo.,Ltd.)，湿式喷磨机和高压均质器。尤其是使用其中筛和转子以高速反向旋转以产生强大的液体-液体剪切力的W-MOTION(MTechniqueCo.,Ltd.)时，可以增强原始颗粒在上述制备的包含瑞巴派特的水性悬浮液中的分散性。

本发明人已经发现可以通过透析包含如上结晶的瑞巴派特的水性悬浮液，并且使该瑞巴派特晶体的平均粒径调节至小于500nm来制备包含瑞巴派特的悬浮液，其中即使当贮存很长时间时，瑞巴派特颗粒也不会聚集。本文使用的透析系统可以选自常规透析系统，例如(MILLIPORE),(MILLIPORE)和(SARTORIUSK.K.)。

在低pH的情况下，待透析的包含瑞巴派特的水性悬浮液由于聚集而对透析膜的流动性差，而在高pH的情况下，因为瑞巴派特溶解而使瑞巴派特的含量降低。因此，透析应当在pH3-7，优选4-7，更优选5-7下进行。透析过程和分散/搅拌过程可以分别进行。或者，两种过程可以组合进行，即，分散/搅拌过程可以在进行透析过程之后进行，或者透析过程可以在进行分散/搅拌过程之后进行。

本发明的药物组合物包含粘度增强剂。优选的粘度增强剂对于平均粒径小于500nm的瑞巴派特颗粒没有聚集作用。术语“没有聚集作用”是指当将粘度增强剂添加到包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特的悬浮液中时，瑞巴派特保持其平均粒径小于500nm。优选地，其是指当将粘度增强剂添加到包含平均粒径小于300nm的瑞巴派特的悬浮液中时，瑞巴派特保持其平均粒径小于300nm。而且，为了保证药品市场，贮存的悬浮液中瑞巴派特的平均粒径必须保持小于500nm至少一年。

本发明涉及一种包含瑞巴派特颗粒的悬浮液，其中瑞巴派特颗粒不会聚集，该悬浮液具有适合的粘度和适合的流动性且不包含在WO2007/132907中公开的可悬浮水凝胶。在可悬浮水凝胶中平均粒径小于500nm的瑞巴派特具有瑞巴派特晶体之间的相互作用(聚集)，由此猜想会生成具有触变性质的它的水凝胶。因为颗粒聚集，这样的水凝胶不适用于本发明的治疗口腔炎的用途。

此外，如有必要，本发明的药物组合物可以进一步包含通常用于口服液体药剂的一些成分，例如防腐剂(抗菌剂)、等渗剂、甜味剂、香料和pH调节剂；并且可以用该药物组合物制备有用的制剂。

本发明的药物组合物可以进一步包含防腐剂(抗菌剂)，以防止本发明产品在药物市场中受到细菌污染。本文使用的防腐剂(抗菌剂)包括，例如，季铵盐如苯扎氯铵和苄索氯铵；阳离子化合物如葡糖酸氯己定(chlorhexidinegluconate)；对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯；醇化合物如氯丁醇和苯甲醇；脱氢醋酸钠；和硫柳汞，这些防腐剂优选不引起瑞巴派特颗粒的聚集。本发明人进行了广泛研究，然后发现对羟基苯甲酸酯类作为防腐剂是优选的，其不会引起瑞巴派特颗粒的聚集，尤其最优选对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯。对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯可以单独使用，但是其组合是更优选的。对羟基苯甲酸甲酯的优选量为0.5mg/mL-2mg/mL，对羟基苯甲酸乙酯的优选量为0.1mg/mL-0.8mg/mL。

本发明的药物组合物可以包含等渗剂以防止对口腔炎的刺激。本文使用的优选的等渗剂是非离子等渗剂。本文使用的非离子等渗剂包括一般的医用非离子等渗剂，例如甘露醇、甘油、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、海藻糖、麦芽糖和麦芽糖醇，其优选以使组合物等渗的量加入到组合物中。

本发明的药物组合物由于其包含已知为苦味物质的瑞巴派特作为活性成分，因而具有苦味。因此，为了减弱苦味可以加入甜味剂。本文使用的甜味剂包括阿司帕坦、三氯蔗糖、安赛蜜、糖精、糖精钠、甜叶菊和索马甜(thaumatin)。本发明人进行了广泛研究，然后发现甜叶菊是优选的甜味剂，其不会引起瑞巴派特颗粒的聚集，并且可以减弱苦味以将本发明的组合物在口腔中给药。甜叶菊的优选量为0.5mg/mL-1mg/mL。

为了减弱瑞巴派特的苦味，本发明的药物组合物可以进一步包含香料。本文使用的香料包括，例如，通常可获得的医用香料，例如香橙香料、香橙香精、葡萄柚香料、草莓香料、薄荷香料、可可香料、咖啡香料和巧克力香料。香料的优选量为0.5mg/mL-1mg/mL。

可以向包含瑞巴派特的水性悬浮液中加入pH调节剂，例如酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸和柠檬酸)和碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、氨基丁三醇(tromethanol)[三(羟甲基)氨基甲烷]、葡甲胺和二乙醇胺，以调节pH至5-7，优选5.5-6.5，其对口腔有很小的刺激。

此外，本发明的药物组合物可以包含缓冲剂、稳定剂等。

本文使用的缓冲剂包括，例如，乙酸和乙酸盐如乙酸钠；柠檬酸或其盐；磷酸盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾；ε-氨基己酸；氨基酸盐如谷氨酸钠，及硼酸和其盐。

稳定剂包括，例如，抗坏血酸及其盐、生育酚、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠。

制备本发明的药物组合物的方法可以包括：如上所述，向包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特和分散剂的水性悬浮液中加入粘度增强剂，如有必要，任选加入各种成分例如防腐剂(抗菌剂)、等渗剂、甜味剂和香料，及用pH调节剂调节pH至5-7，优选5.5-6.5。

如上所述，本发明的药物组合物可以包含作为防腐剂(抗菌剂)的对羟基苯甲酸酯、作为等渗剂的非离子等渗剂，作为甜味剂的甜叶菊、和香料、pH调节剂，优选0.5mg/mL-2mg/mL的对羟基苯甲酸甲酯、0.1mg/mL-0.8mg/mL的对羟基苯甲酸乙酯、调节使组合物等渗的量的非离子等渗剂、0.5mg/mL-1mg/mL的甜叶菊、和香料、及加入以调节pH至5.5-6.5的pH调节剂，其不会使平均粒径小于500nm的瑞巴派特聚集，防止本发明产品在药物市场中的细菌生长，减弱瑞巴派特的苦味以将本发明的组合物在口腔中给药，并且防止口腔中的刺激。在上述点，本发明在工业利用方面非常有用。

本发明的药物组合物的用途包括预防和/或治疗口腔粘膜病症和/或咽粘膜病症，优选预防和/或治疗由癌症治疗中的放射和化疗引起的口腔粘膜病症。更优选地，其包括预防和/或治疗由治疗头颈癌中的放射引起的口腔粘膜病症。而且，其对于预防或治疗口腔干燥症和/或唾液分泌过少也是有用的。

实施例1

将20g聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(BASF)溶于约400g的纯净水中。向其中加入28.4g的浓盐酸，以及进一步加入纯净水，以制备550g的PVPK30-盐酸水溶液。独立地，将8.8g的氢氧化钠加入到约1300g的纯净水中以制备氢氧化钠水溶液。将40.8g的瑞巴派特(OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.)溶于氢氧化钠水溶液中，同时加热该溶液，然后向其中加入纯净水以调节氢氧化钠-瑞巴派特溶液的总重量至1470g。

向在冰浴中冷却的、用分散器(PRIMIXCorporation)以3000rpm搅拌的PVPK30-盐酸的水溶液中逐步加入其温度保持在50-55℃的上述氢氧化钠-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶体。在向其中加入全部氢氧化钠-瑞巴派特溶液之后，将该液体制剂搅拌30分钟。在将该液体制剂脱气之后，向该液体制剂中加入5N氢氧化钠水溶液以调节该液体制剂的pH至约6.0。

将得到的瑞巴派特水性悬浮液用CLEARMIXW-MOTION(MTechniqueCo.,Ltd.)分散60分钟，其中转子设定为约18000rpm，筛设定为约16000rpm。用透析系统(2Mini,MILLIPORE)使该液体制剂浓缩/脱盐。

在浓缩/脱盐的样品中瑞巴派特的浓度为3.13w/v％。向193.6g的该液体制剂中加入4g的羟丙基纤维素(BASF)、4g的聚乙烯醇(BASF)、4g的羧甲基纤维素钠(BASF)、11.4g的D-山梨醇(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)、0.21g的甜叶菊(C,MoritaKagakuKogyoCo.,Ltd.)、0.30g的对羟基苯甲酸甲酯(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)和0.24g的草莓香料(San-EiGenF.F.I.,Inc.)，然后向其中加入纯净水以调节总体积至300mL。在上述添加剂完全溶解之后，用盐酸或氢氧化钠调节其pH至6.2。

成分	功能	每1mL的重量
			瑞巴派特	活性成分	20mg
聚乙烯吡咯烷酮K30	分散剂	10mg
			羟丙基纤维素	粘度增强剂	13.3mg
聚乙烯醇	粘度增强剂	13.3mg
			羧甲基纤维素钠	粘度增强剂	13.3mg
D-山梨醇	等渗剂	38mg
			甜叶菊	甜味剂	0.7mg
对羟基苯甲酸甲酯	防腐剂	1mg
			草莓香料	香料	0.8mg
纯净水	溶剂	调节总体积至1mL

用旋转粘度计(RC-100A,TOKISANGYOCO.,LTD.)测定的该悬浮液的粘度为50mPa·s。采用激光衍射粒径分析器(SALD-3000J,ShimadzuCorporation)通过将瑞巴派特悬浮液分散在水中来测定平均粒径。平均粒径为0.11μm(无超声波照射，折射率：1.70-0.20i)。

对比例1

将20g聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(BASF)溶于约400g的纯净水中。向其中加入28.4g的浓盐酸，以及进一步加入纯净水，以制备550g的PVPK30-盐酸水溶液。独立地，将8.8g的氢氧化钠加入到约1300g的纯净水中以制备氢氧化钠水溶液。将40.8g的瑞巴派特(OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.)溶于氢氧化钠水溶液中，同时加热该溶液，然后向其中加入纯净水以调节氢氧化钠-瑞巴派特溶液的总重量至1470g。

向在冰浴中冷却的、用分散器(PRIMIXCorporation)以3000rpm搅拌的PVPK30-盐酸的水溶液中逐步加入其温度保持在50-55℃的上述氢氧化钠-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶体。在向其中加入全部氢氧化钠-瑞巴派特溶液之后，将该液体制剂搅拌30分钟。在将该液体制剂脱气之后，向该液体制剂中加入5N氢氧化钠水溶液以调节该液体制剂的pH至约6.0。

将得到的瑞巴派特水性悬浮液用CLEARMIXW-MOTION(MTechniqueCo.,Ltd.)分散60分钟，其中转子设定为约18000rpm，筛设定为约16000rpm。用透析系统(2Mini,MILLIPORE)使该液体制剂浓缩/脱盐。

在浓缩/脱盐的样品中瑞巴派特的浓度为3.13w/v％。向193.6g的该液体制剂中加入6g的聚乙烯吡咯烷酮K90(PVPK90)(BASF)、6g的支链淀粉(HayashibaraCo.,Ltd.)、11.4g的D-山梨醇(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)、0.21g的甜叶菊(C,MoritaKagakuKogyoCo.,Ltd.)、0.30g的对羟基苯甲酸甲酯(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)和0.24g的草莓香料(San-EiGenF.F.I.,Inc.)，然后向其中加入纯净水以调节总体积至300mL。在上述添加剂完全溶解之后，用盐酸或氢氧化钠调节其pH至6.2。

成分	功能	每1mL的重量
			瑞巴派特	活性成分	20mg

聚乙烯吡咯烷酮K30	分散剂	10mg
			聚乙烯吡咯烷酮K90	粘度增强剂	20mg
支链淀粉	粘度增强剂	20mg
			D-山梨醇	等渗剂	38mg
甜叶菊	甜味剂	0.7mg
			对羟基苯甲酸甲酯	防腐剂	1mg
草莓香料	香料	0.8mg
			纯净水	溶剂	调节总体积至1mL

用旋转粘度计(RC-100A,TOKISANGYOCO.,LTD.)测定的该悬浮液的粘度为49mPa·s。采用激光衍射粒径分析器(SALD-3000J,ShimadzuCorporation)通过将瑞巴派特悬浮液分散在水中来测定平均粒径。平均粒径为0.11μm(无超声波照射，折射率：1.70-0.20i)。

试验例1

通过如下所述的烧灼法诱导口腔溃疡。详细而言，通过吸入异氟烷麻醉正常饲养的大鼠。在背卧位下，用肋骨牵开器打开大鼠的上下颚以获得视野，并且通过接触直径2mm的单极尖端(monopolartip)来呈圆形(直径：3-4mm)烧灼左-内颊粘膜的中心约10-20秒(输出功率：20)以诱导口腔溃疡。在烧灼处理之后，将大鼠放回饲养笼并在其内使其自然醒来。

将诱导口腔溃疡的当天定义为开始日(第0天)。诱导口腔溃疡之后的两天(第2天)，将处理的大鼠基于体重通过分层随机分成预定的组。从通过烧灼法诱导口腔溃疡之后的第三天(第3天)，将实施例1的2％瑞巴派特悬浮液、对比例1的2％瑞巴派特悬浮液及其各自溶剂(即，从实施例和对比例中排除瑞巴派特获得的各溶剂)以0.5mL/kg的体积一天4次(约8:00、11:00、14:00和17:00)口内给药至大鼠，持续5天。通过吸入异氟烷麻醉大鼠，并且放置为左侧卧位，然后用镊子或肋骨牵开器将嘴打开后，将各测试样品给药于具有口腔溃疡的左侧口腔中。

在第8天测定口腔溃疡的面积。与用溶剂处理的组相比，用实施例1的2％瑞巴派特悬浮液处理的组中口腔溃疡的面积显著减小(n＝6，p＜0.01，t检验)。与用溶剂处理的组中的溃疡面积相比，用实施例1的瑞巴派特悬浮液处理的组中溃疡面积的减小率为42.1％。

另一方面，相对于用溶剂处理的组，用对比例1的2％瑞巴派特悬浮液处理的组中溃疡面积非显著减小(n＝6，n.s.,t检验)。与用溶剂处理的组中的溃疡面积相比，用对比例1的瑞巴派特悬浮液处理的组中溃疡面积的减小率为25.1％。

实施例2

将10g聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(BASF)溶于约400g的纯净水中。向其中加入28.4g的浓盐酸，以及进一步加入纯净水，以制备550g的PVPK30-盐酸水溶液。独立地，将8.8g的氢氧化钠加入到约1300g的纯净水中以制备氢氧化钠水溶液。将40.8g的瑞巴派特(OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.)溶于氢氧化钠水溶液中，同时加热该溶液，然后向其中加入纯净水以调节氢氧化钠-瑞巴派特溶液的总重量至1470g。

向在冰浴中冷却的、用分散器(PRIMIXCorporation)以3000rpm搅拌的PVPK30-盐酸的水溶液中逐步加入其温度保持在50-55℃的上述氢氧化钠-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶体。在向其中加入全部氢氧化钠-瑞巴派特溶液之后，将该液体制剂搅拌30分钟。在将该液体制剂脱气之后，向该液体制剂中加入5N氢氧化钠水溶液以调节该液体制剂的pH至约6.0。

将得到的瑞巴派特水性悬浮液用CLEARMIXW-MOTION(MTechniqueCo.,Ltd.)分散60分钟，其中转子设定为约18000rpm，筛设定为约16000rpm。用透析系统(2Mini,MILLIPORE)使该液体制剂浓缩/脱盐。

在浓缩/脱盐的样品中瑞巴派特的浓度为4.98w/v％。向243.6g的该液体制剂中加入3g的羟丙基纤维素(BASF)、3g的聚乙烯醇(BASF)、6g的羧甲基纤维素钠(BASF)、11.4g的D-山梨醇(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)、0.21g的甜叶菊(C,MoritaKagakuKogyoCo.,Ltd.)、0.30g的对羟基苯甲酸甲酯(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)和0.24g的草莓香料(San-EiGenF.F.I.,Inc.)，然后向其中加入纯净水以调节总体积至300mL。在上述添加剂完全溶解之后，用盐酸或氢氧化钠调节其pH至6.2。

成分	功能	每1mL的重量
			瑞巴派特	活性成分	40mg
聚乙烯吡咯烷酮K30	分散剂	10mg
			羟丙基纤维素	粘度增强剂	10mg
聚乙烯醇	粘度增强剂	10mg
			羧甲基纤维素钠	粘度增强剂	20mg
D-山梨醇	等渗剂	38mg
			甜叶菊	甜味剂	0.7mg
对羟基苯甲酸甲酯	防腐剂	1mg
			草莓香料	香料	0.8mg
纯净水	溶剂	调节总体积至1mL

用旋转粘度计(RC-100A,TOKISANGYOCO.,LTD.)测定的该悬浮液的粘度为142mPa·s。采用激光衍射粒径分析器(SALD-3000J,ShimadzuCorporation)通过将瑞巴派特悬浮液分散在水中来测定平均粒径。平均粒径为0.18μm(无超声波照射，折射率：1.70-0.20i)。

对比例2

将10g聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)(BASF)溶于约400g的纯净水中。向其中加入28.4g的浓盐酸，以及进一步加入纯净水，以制备550g的PVPK30-盐酸水溶液。独立地，将8.8g的氢氧化钠加入到约1300g的纯净水中以制备氢氧化钠水溶液。将40.8g的瑞巴派特(OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.)溶于氢氧化钠水溶液中，同时加热该溶液，然后向其中加入纯净水以调节氢氧化钠-瑞巴派特溶液的总重量至1470g。

向在冰浴中冷却的、用分散器(PRIMIXCorporation)以3000rpm搅拌的PVPK30-盐酸的水溶液中逐步加入其温度保持在50-55℃的上述氢氧化钠-瑞巴派特溶液，以析出瑞巴派特晶体。在向其中加入全部氢氧化钠-瑞巴派特溶液之后，将该液体制剂搅拌30分钟。在将该液体制剂脱气之后，向该液体制剂中加入5N氢氧化钠水溶液以调节该液体制剂的pH至约6.0。

将得到的瑞巴派特水性悬浮液用CLEARMIXW-MOTION(MTechniqueCo.,Ltd.)分散60分钟，其中转子设定为约18000rpm，筛设定为约16000rpm。用透析系统(2Mini,MILLIPORE)使该液体制剂浓缩/脱盐。

在浓缩/脱盐的样品中瑞巴派特的浓度为4.98w/v％。向243.6g的该液体制剂中加入4g的聚乙烯吡咯烷酮K90(PVPK90)(BASF)、8g的支链淀粉(HayashibaraCo.,Ltd.)、11.4g的D-山梨醇(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)、0.21g的甜叶菊(C,MoritaKagakuKogyoCo.,Ltd.)、0.30g的对羟基苯甲酸甲酯(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)和0.24g的草莓香料(San-EiGenF.F.I.,Inc.)，然后向其中加入纯净水以调节总体积至300mL。在上述添加剂完全溶解之后，用盐酸或氢氧化钠调节其pH至6.2。

成分	功能	每1mL的重量
			瑞巴派特	活性成分	40mg
聚乙烯吡咯烷酮K30	分散剂	10mg
			聚乙烯吡咯烷酮K90	粘度增强剂	13.3mg
支链淀粉	粘度增强剂	26.7mg
			D-山梨醇	等渗剂	38mg
甜叶菊	甜味剂	0.7mg
			对羟基苯甲酸甲酯	防腐剂	1mg
草莓香料	香料	0.8mg
			纯净水	溶剂	调节总体积至1mL

用旋转粘度计(RC-100A,TOKISANGYOCO.,LTD.)测定的该悬浮液的粘度为138mPa·s。采用激光衍射粒径分析器(SALD-3000J,ShimadzuCorporation)通过将瑞巴派特悬浮液分散在水中来测定平均粒径。平均粒径为0.18μm(无超声波照射，折射率：1.70-0.20i)。

试验例2

通过如下所述的烧灼法诱导口腔溃疡。详细而言，通过吸入异氟烷麻醉正常饲养的大鼠。在背卧位下，用肋骨牵开器打开大鼠的上下颚以获得视野，并且通过接触直径2mm的单极尖端(monopolartip)来呈圆形(直径：3-4mm)烧灼左-内颊粘膜的中心约10-20秒(输出功率：20)以诱导口腔溃疡。在烧灼处理之后，将大鼠放回饲养笼并在其内使其自然醒来。

将诱导口腔溃疡的当天定义为开始日(第0天)。诱导口腔溃疡之后的两天(第2天)，将处理的大鼠基于体重通过分层随机分成预定的组。从通过烧灼法诱导口腔溃疡之后的第三天(第3天)，将实施例2的4％瑞巴派特悬浮液、对比例2的4％瑞巴派特悬浮液及其各自溶剂(即，从实施例和对比例中排除瑞巴派特获得的各溶剂)以0.5mL/kg的体积一天4次(约8:00、11:00、14:00和17:00)口内给药至大鼠，持续5天。通过吸入异氟烷麻醉大鼠，并且放置为左侧卧位，然后用镊子或肋骨牵开器将嘴打开后，将各测试样品给药于具有口腔溃疡的左侧口腔中。

在第8天测定口腔溃疡的面积。与用溶剂处理的组相比，用实施例2的4％瑞巴派特悬浮液处理的组中口腔溃疡的面积显著减小(n＝8，p＜0.01，t检验)。与用溶剂处理的组中的溃疡面积相比，用实施例2的瑞巴派特悬浮液处理的组中溃疡面积的减小率为56.3％。

另一方面，相对于用溶剂处理的组，用对比例2的4％瑞巴派特悬浮液处理的组中溃疡面积非显著减小(n＝8，n.s.,t检验)。与用溶剂处理的组中的溃疡面积相比，用对比例2的瑞巴派特悬浮液处理的组中溃疡面积的减小率为32.3％。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及详细方法，但本发明并不局限于上述详细特征以及详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细特征以及详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种用于治疗口腔疾病的药物，为液体制剂，包括作为活性成分的瑞巴派特，及分散剂和粘度增强剂，其中该液体制剂的粘度范围为10mPa·s-500mPa·s，所述瑞巴派特的浓度为10mg/mL-50mg/mL、其平均粒径小于500nm，所述粘度增强剂为羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的混合物。

2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述粘度增强剂中羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的浓度分别在10mg/mL-30mg/mL范围内。

3.根据权利要求1或2所述的药物，其特征在于，粘度增强剂中羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的摩尔比例为1-2：1-2：1-2，优选1：1：1。

4.根据权利要求1-3任一项所述的药物，其特征在于，所述分散剂为聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、水溶性壳聚糖、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚(氧乙烯)氢化蓖麻油40、聚(氧乙烯)氢化蓖麻油60、硬脂酸聚烃氧40酯和明胶中的一种或多种。

5.根据权利要求1-4任一项所述的药物，其特征在于，所述分散剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

6.根据权利要求1-5任一项所述的药物，其特征在于，所述瑞巴派特的平均粒径小于300nm，瑞巴派特的含量为20mg/mL-40mg/mL，并且所述液体制剂的粘度范围为20mPa·s-300mPa·s。

7.根据权利要求1-6任一项所述的药物，其特征在于，所述药物进一步包含作为防腐剂的对羟基苯甲酸酯衍生物。

8.根据权利要求1-7任一项所述的药物的制备方法，包括：

(1)将分散剂、酸水溶液、包含水溶性瑞巴派特盐的水溶液和任选的其它一种或多种成分或者一种或多种溶剂混合，制备包含平均粒径小于500nm的瑞巴派特的水性悬浮液；然后

(2)向其中加入粘度增强剂羟丙基纤维素、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠的混合物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，加入粘度增强剂之前，向所述水性悬浮液加入碱调节该水性悬浮液的pH至3-7，之后分散和/或透析该水性悬浮液，然后调节该水性悬浮液的pH至5-7。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，加入粘度增强剂的同时或之后加入防腐剂、等渗剂、甜味剂和/或香料。