JP3936324B2 - 口腔内適用抗真菌剤 - Google Patents
口腔内適用抗真菌剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3936324B2 JP3936324B2 JP2003354228A JP2003354228A JP3936324B2 JP 3936324 B2 JP3936324 B2 JP 3936324B2 JP 2003354228 A JP2003354228 A JP 2003354228A JP 2003354228 A JP2003354228 A JP 2003354228A JP 3936324 B2 JP3936324 B2 JP 3936324B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mass
- preparation
- gel
- water
- total amount
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title description 64
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 111
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 52
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 50
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 49
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 49
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 46
- 229940041672 oral gel Drugs 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 28
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 19
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 19
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 19
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 18
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 18
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 11
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 11
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 6
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 claims description 5
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims 1
- XDFGPVSVSMWVQE-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecanoic acid;hydrogen sulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCC(O)=O XDFGPVSVSMWVQE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 72
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 11
- 206010030154 Oesophageal candidiasis Diseases 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 201000005655 esophageal candidiasis Diseases 0.000 description 10
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 10
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 9
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 6
- -1 butconazole Chemical compound 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 3
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 206010052366 systemic mycosis Diseases 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical group NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000120 Artificial Saliva Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 240000002319 Citrus sinensis Species 0.000 description 1
- 235000005976 Citrus sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N Croconazole Chemical compound ClC1=CC=CC(COC=2C(=CC=CC=2)C(=C)N2C=NC=C2)=C1 WHPAGCJNPTUGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N Lanoconazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037422 Pulmonary mycosis Diseases 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960002042 croconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 229950010163 lanoconazole Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005040 miconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 description 1
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
アゾール系抗真菌剤の効力を高める技術としては、例えば、イミダゾール系抗真菌剤と4級アンモニウム塩を組み合わせた製剤(特許文献1)、アゾール系抗真菌剤とラクトフェリンを組合わせた製剤(特許文献2)、アゾール系抗真菌剤とリゾチームを組合わせた製剤(特許文献3)、またはイミダゾール系抗真菌剤とサリチル酸または安息香酸とを組合わせた製剤(特許文献4)等が知られている。また、クロトリマゾール(非特許文献1)、イトラコナゾール(非特許文献2)およびフルコナゾール(非特許文献3)については、in vitro試験において陰イオン界面活性剤との組み合わせで効力が増大することが報告されている。
また、本発明の別の目的は、味および刺激性の点から、湿潤剤、粘稠化剤または溶剤として添加されるアルコール系溶剤の含量を低くした場合でも、抗真菌活性を維持する方法もしくは口腔用ゲル剤を提供することである。
これらの増粘剤の中で、展延性および口腔内での分散性を上げるために、構造粘性が低く、ニュートン流体に近い物性を示すアルギン酸ナトリウム、λ−カラギーナン、カルメロースナトリウムを主として用いることが好ましい。
上記のように適切に選ばれた増粘剤で調製されたゲル剤においても、さらに分散性を上げる必要を生じる場合がある。ここで選ばれる増粘剤のみで調製されたゲル剤は降伏点を持たないため、製剤保存中に有効成分が沈降してしまうという問題が生じる。そこで、膨潤性粒子を加えることで、これら増粘剤の添加量をそれほど増やさずとも粘度を上げることが可能となり、良好な分散性を付与し、有効成分が保存中に沈降および分離することを防ぐことが可能となる。
本発明における膨潤性粒子の製剤全体量における配合量は、0.1〜2.5質量%であるが、量が多くなるとざらつき感が生じるため、0.2〜1.5質量%であることが好ましい。
<態様1−1>
製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜2質量%の陰イオン界面活性剤、0.1〜7質量%のアゾール系抗真菌剤、0.1〜10質量%の水溶性増粘剤および0.1〜2.5質量%の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
<態様1−2>
製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.4質量%の陰イオン界面活性剤、0.1〜4質量%のミコナゾールまたはその塩、0.1〜10質量%の水溶性増粘剤および0.1〜2.5質量%の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
<態様1−3>
製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%の陰イオン界面活性剤、0.1〜4質量%のミコナゾールまたはその塩、0.1〜10質量%の水溶性増粘剤および0.1〜2.5質量%の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%のラウリル硫酸ナトリウム、0.5〜2.5質量%のミコナゾールまたはその塩、0.2〜7.0質量%の水溶性増粘剤および0.2〜1.5質量%のクロスカルメロースナトリウムを含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
<態様1−5>
製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%のラウリル硫酸ナトリウム、0.5〜2.5質量%のミコナゾールまたはその塩、および0.2〜1.5質量%のクロスカルメロースナトリウム、並びに、0.2〜7.0質量%のアルギン酸ナトリウムとその他の増粘剤との組合せまたはλ−カラギーナンとその他の増粘剤を組合せた水溶性増粘剤を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
本発明の第3の態様は、製剤全体量に対して、70質量%以上のアルコール系溶媒に懸濁した状態で抗真菌活性を示すアゾール系抗真菌剤を、製剤全体量に対して、50質量%以下のアルコール性溶剤に懸濁させ、0.01〜1質量%の陰イオン界面活性剤を添加することを特徴とする、ゲル状組成物である。
本発明の第2の態様および第3の態様に挙げられる抗真菌剤、アルコール性溶剤、陰イオン界面活性剤、あるいは好ましい具体例や添加率(質量%)は第1の態様と同様の意味を表す。必須成分および必要な場合に加えられる任意成分以外の成分は、好ましくは精製水である。
本発明における口腔用ゲル剤とは、口腔内に適用されるゲル状の薬剤であり、医薬用の組成物をも包含する。本発明の口腔用ゲル剤は、製剤全体量に対して、50質量%以下のアルコール系溶剤、0.01〜1質量%の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とし、さらに製薬学的に許容される担体を適宜含有していてもよい。本発明の口腔用ゲル剤は、アゾール系の抗真菌剤がゲル基剤中に懸濁していても溶解していても良いが、懸濁している場合がより好ましい。
1)製剤全体量に対して、50質量%以下のアルコール系溶剤、0.01〜1質量%の陰イオン界面活性剤、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
2)製剤全体量に対して、50質量%以下のグリセリン、0.01〜1質量%の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
3)製剤全体量に対して、50質量%以下のアルコール系溶剤、0.01〜1質量%のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
4)製剤全体量に対して、50質量%以下のグリセリン、0.01〜1質量%の陰イオン界面活性剤、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
5)製剤全体量に対して、50質量%以下のアルコール系溶剤、0.01〜1質量%のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
6)製剤全体量に対して、50質量%以下のグリセリン、0.01〜1質量%のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
7)製剤全体量に対して、50質量%以下のグリセリン、0.01〜0.2質量%のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤である。
1)製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜1質量%の陰イオン界面活性剤、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
2)製剤全体量に対して、1〜10質量%のプロピレングリコール、0.01〜1質量%の陰イオン界面活性剤、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
3)製剤全体量に対して、1〜2質量%のエタノール、0.01〜1質量%の陰イオン界面活性剤、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
5)製剤全体量に対して、1〜10質量%のプロピレングリコール、0.01〜1質量%の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
6)製剤全体量に対して、1〜2質量%のエタノール、0.01〜1質量%の陰イオン界面活性剤、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
7)製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜1質量%のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
8)製剤全体量に対して、1〜10質量%のプロピレングリコール、0.01〜1質量%のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
9)製剤全体量に対して、1〜2質量%のエタノール、0.01〜1質量%のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、アゾール系抗真菌剤、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
11)製剤全体量に対して、1〜10質量%のプロピレングリコール、0.01〜1質量%のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
12)製剤全体量に対して、1〜2質量%のエタノール、0.01〜1質量%のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
13)製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
14)製剤全体量に対して、1〜10質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
15)製剤全体量に対して、1〜2質量%のエタノール、0.01〜0.2質量%のラウリル硫酸ナトリウム、並びに、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤である。
1)アゾール系抗真菌剤、並びに、製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%の陰イオン界面活性剤、0.2〜7.0質量%の水溶性増粘剤および0.2〜1.5質量%の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
2)ミコナゾールまたはその塩、並びに、製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%の陰イオン界面活性剤、0.2〜7.0質量%の水溶性増粘剤および0.2〜1.5質量%の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
3)アゾール系抗真菌剤、並びに、製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%のラウリル硫酸ナトリウム、0.2〜7.0質量%の水溶性増粘剤および0.2〜1.5質量%の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
4)ミコナゾールまたはその塩、並びに、製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%のラウリル硫酸ナトリウム、0.2〜7.0質量%の水溶性増粘剤および0.2〜1.5質量%の膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
6)ミコナゾールまたはその塩、並びに、製剤全体量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%のラウリル硫酸ナトリウム、0.2〜7.0質量%の水溶性増粘剤および0.2〜1.5質量%のクロスカルメロースナトリウムを含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
7)製剤全体量に対して、0.5〜2.5質量%のアゾール系抗真菌剤、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%のラウリル硫酸ナトリウム、0.2〜7.0質量%の水溶性増粘剤および0.2〜1.5質量%のクロスカルメロースナトリウムを含有することを特徴とする口腔用ゲル剤、
8)製剤全体量に対して、0.5〜2.5質量%のミコナゾールまたはその塩、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%のラウリル硫酸ナトリウム、および0.2〜1.5質量%のクロスカルメロースナトリウム、並びに、0.2〜6.0質量%のアルギン酸またはλ−カラギーナンおよびその他の増粘剤を組合せた水溶性増粘剤を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤である。
例えば、従来市販のフロリードTMゲル経口用は、製剤全体量に対して、70質量%以上のグリセリンを含む基材にミコナゾールが懸濁した状態で配合されている製剤である。この製剤ではグリセリン特有の甘味が強すぎて患者によっては不快感や嘔吐感を覚える点があるが、この点を改良すべく、グリセリンがミコナゾールの溶解補助剤や分散剤として使用されていることを考慮して、単にグリセリンの含量を低下させてみると(50%以下)、ミコナゾールの分散性や溶解性の低下だけでなく効力そのものも低下してしまう。そこで、グリセリンにミコナゾールが懸濁されている状態の処方に陰イオン界面活性剤を添加することで、抗真菌力を維持することができる。本態様において、抗真菌剤、アルコール性溶剤、陰イオン界面活性剤の定義および添加率(質量%)、好ましい態様等は前記本発明の第1の態様と同じである。
1)pH調整剤として、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、またはこれらの化学的に可能な塩や水酸化ナトリウム、リン酸緩衝液などの緩衝液等、
2)矯味剤として、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、トレハロース等、
3)香料として、ネーブルオレンジフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ペアーなどの柑橘系のフレーバー、或いはペパーミントオイル、ハッカ油等、
4)着色剤として、食用黄色4号、食用黄色5号などの食用色素など、
5)防腐剤として、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのパラベン類などが挙げられ、必須成分や薬学的に許容される担体などと適宜組み合わせて用いられる。
2)増粘剤および膨潤性粒子をアルコール系溶剤に分散し、1)で調製した抗真菌剤の懸濁液に徐々に添加し、撹拌しながらゲル化する。
(試験例1)
本発明に使用されるアルコール系溶剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエタノールが挙げられ、それらの表1に示す質量%濃度の水溶液の官能試験(口中で不快感を感じない最大濃度の測定)を実施した結果を表1に示す。
(1)供試菌株
供試菌株はC. albicans ATCC90028 を用いた。
(2)菌液の調製方法
C.albicans ATCC90028をサブローデキストロース(SD)寒天培地(Difco) に植菌し、35℃で約20時間静置培養を行い、さらにSD寒天培地に継代し、35℃で約20時間静置培養を行った。増殖した菌を白金耳で掻き取り、滅菌生理食塩液(大塚) に懸濁および希釈後、菌数を血球計算盤でカウントした。カウント値に基づき滅菌生理食塩液で適当に希釈し、1 ×106colony forming unit(cfu)/mLの菌液を調製した。
(3)試験液の調製
抗真菌剤にミコナゾール(MCZ)、陰イオン界面活性剤にラウリル硫酸ナトリウム(SDS)およびアルコール系溶剤にグリセリンまたはプロピレングリコールを用いて試験液を調製した。
グリセリンまたはプロピレングリコールを用いてミコナゾール分散液を調製し、滅菌生理食塩液を用いてSDS溶液を調製した。SDS溶液およびグリセリンまたはプロピレングリコールを種々の割合で混合し、この混液にミコナゾール分散液を添加し、表2または表3に示す試験液を調製した。
表2または表3に示す各組成の試験液に、(2)で調製した菌液を試験液中での濃度が1×105cfu/gとなるように接種し、35℃で60分間振とう培養した。培養後、試験液1mLをサンプリングしてGPLP液体培地(日本製薬) で 100〜1000倍希釈後、1mLを滅菌シャーレにとり、GPLP寒天培地(日本製薬)19mLを添加して寒天平板混釈法により生菌数を測定した。生菌数測定は35℃で2日間培養し、出現する集落数を計測した。
(5)評価および算出式
評価のパラメータとして、初発菌数に対する増殖率を下記の式で算出した。
増殖率(%)=(接種後30分および60分後の各試験液における生菌数/初発生菌数)×100
(6)試験結果
試験結果を表2、表3に示す。表2および表3から明らかなように、製剤全体量に対して50質量%以下のアルコール系溶媒を含有する場合であっても、ミコナゾールと陰イオン性界面活性剤を組み合わせることで、増殖率を低下できることが示された。
(実施例1〜5および比較例)
表4、5、6に示す処方で、以下に示す製法に準じてゲル剤を調製した。
先ず、ミコナゾールを界面活性剤(場合によりプロピレングリコールを添加)を溶解したリン酸緩衝液に懸濁した。増粘剤および膨潤性粒子をアルコール系溶剤に分散し、ミコナゾール懸濁液に徐々に添加し、撹拌しながらゲル化し、ゲル剤を調製した。調製したゲル剤を用いて、以下の試験例3〜6の試験を行った。
(1)供試菌株
供試菌株はC. albicans IFO1594 を用いた。
(2)菌液の調製方法
C. albicans IFO1594 をSD液体培地(Difco) に植菌し、37℃で約20時間振とう培養を行い、菌数を血球計算盤でカウントした。カウント値に基づきSD液体培地で適当に希釈し、1×107cfu/mL の菌液を調製した。
表4に示す各組成のゲル剤9gに、(2)で調製した菌液を濃度が1×106cfu/gとなるように接種し、35℃で振とう培養した。培養15分後に製剤1gをサンプリングしてSD液体培地(Difco)で1000〜10000 倍希釈後、1mLを滅菌シャーレにとり、SD寒天培地(Difco)19mLを添加して寒天平板混釈法により生菌数を測定した。生菌数測定は25℃で5日間培養し、出現する集落数を計測した。
(4)試験結果
試験結果を表4に示す。表4から明らかなように、本発明の口腔用ゲル剤は陰イオン界面活性剤を含有しない比較例に比べて、顕著な殺菌効果を示した。また、市販のフロリードTMゲル経口用(FLO−G)を同様に試験した結果、実施例1と同様な結果を得た。
(1)供試菌株
供試菌株はC. albicans IFO1594 を用いた。
(2)菌液の調製方法
C. albicans IFO1594 をSD寒天培地(Difco) に植菌し、35℃で約20時間静置培養を行い、さらにSD寒天培地に継代し、35℃で約20時間静置培養を行った。増殖した菌を白金耳で掻き取り、滅菌生理食塩液(大塚) に懸濁および希釈後、菌数を血球計算盤でカウントした。カウント値に基づき滅菌生理食塩液で適当に希釈し、1×107cfu/mL の菌液を調製した。
表5に示す各組成の製剤9gに、(2)で調整した菌液を濃度が1×106cfu/gとなるように接種し、35℃で振とう培養した。培養60分後に製剤1gをサンプリングしてGPLP液体培地(日本製薬) で100 〜1000倍希釈後、1mLを滅菌シャーレにとり、GPLP寒天培地(日本製薬)19mLを添加して寒天平板混釈法により生菌数を測定した。生菌数測定は35℃で2日間培養し、出現する集落数を計測した。
(4)試験結果
試験結果を表5に示す。表5から明らかなように、本発明の口腔用ゲル剤は、陰イオン界面活性剤を含有しない比較例に比べて、顕著な殺菌効果を有することが示された。
(1)試験方法
シリンジを縦に割って雨樋状にしたものにゲル剤を塗布し、塗布面を上にして約4°の傾きをつけて固定した。シリンジの上端に人工唾液を0.5mL/min で滴下して、ゲル表面を緩やかに流れるようにし、ゲルが崩壊してゆく様子を観察した。
(2)試験結果
試験結果を表6に示した。表6から明らかなように、本発明の口腔用ゲル剤では、徐々にゲルが崩壊したのに比べ、比較例ではラグタイムの後一気にゲルがシリンジを滑り落ちる現象が認められた。本発明の口腔用ゲル剤中の増粘剤(アルギン酸ナトリウムまたはλ−カラギーナン)と膨潤性粒子の組合わせにより、本発明の口腔用ゲル剤の良好な口腔内分散性が示された。
(1)試験方法
ゲル剤をスクリュー栓付き試験管に入れ、60℃で10日間保存した。保存後、薬物粒子の沈降について目視で観察した。なお、製剤物性比較のために、レオメーターを用いて粘弾性を測定した。
(2)試験結果
試験結果を表6に示した。表6から明らかなように、本発明の口腔用ゲル剤では、製剤保存中のミコナゾールの沈降を顕著に抑制した。一方、比較例は粘弾性は実施例と同様に比較的高い値を示しているにもかかわらず、ミコナゾールの沈降を抑えることができなかった。従って、本発明の口腔用ゲル剤の優れた保存安定性が示された。
被験者に、本発明の口腔用ゲル剤約2gを舌上に塗布し、約1分保持した後、吐き出してもらい、その後、以下の判定項目について4段階で得点をつけてもらい、本発明の製剤を比較例の製剤と比較し、評価する。
・苦味 服用感悪い 3−2−1−0 感じない
・甘味 服用感悪い 3−2−1−0 感じない(好ましい)
・刺激(灼熱感等) 有り 3−2−1−0 無し
・臭い 好ましくない 3−2−1−0 無し
なお、判定項目は、上記以外の項目であってもよく、必要に応じて適宜選択することができる。
ミコナゾール2.0%およびグリセリン37.5%を含有し、実施例4に準じて調製した本発明のミコナゾール配合口腔用ゲル剤(本発明品)と、ミコナゾール2.0%およびグリセリン70%以上を含有する口腔用ゲル剤(比較製剤)の服用性を、健常男子被験者20名を対象にクロスオーバー法にて評価した。被験者には各々の製剤約5gを口に含ませ3分間保持後吐き出させ、製剤の服用感を判断するために設定した6項目(図1)について評価を求めた。評価においては、各項目毎に被験者の感覚を図1に示すスケールの適当な位置に縦線で記入させ、左端(服用性悪い)から縦線までの距離を得点に換算した。
更に、試験終了後に両製剤のどちらが好ましいかの嗜好性評価(2点嗜好法)を同時に実施した。
図3は、嗜好性評価の結果を示すグラフである。図3から明らかなように、嗜好性評価においては、75%の被験者が本発明品を嗜好し、その嗜好性の差が統計的に有意であった。
また、製剤全体量に対して、70質量%以上のアルコール系溶媒に懸濁した状態で抗真菌活性を示すアゾール系抗真菌剤を、製剤全体量に対して、50質量%以下のアルコール性溶剤に懸濁させ、陰イオン界面活性剤を添加することで抗真菌活性を維持することが可能である。
Claims (5)
- 製剤全体量に対して、50質量%以下のアルコール系溶剤、0.01〜1質量%の陰イオン界面活性剤、ミコナゾールまたはその塩、水溶性増粘剤および膨潤性粒子を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
- 前記アルコール系溶剤が、グリセリン、プロピレングリコール、エタノールからなる群より選ばれる少なくとも1種、もしくは2種以上の組み合わせからなり;
前記陰イオン界面活性剤が、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、胆汁酸および胆汁酸の塩からなる群より選ばれる1種以上からなり;
前記水溶性増粘剤がアルギン酸ナトリウム、λ−カラギーナン、キサンタンガム、グアガム、プルラン、カルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも1種、もしくは2種以上の組み合わせからなり;
前記膨潤性粒子が、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムおよび軽質無水ケイ酸からなる群より選ばれる少なくとも1種、もしくは2種以上の組み合わせからなる、請求項1に記載の口腔用ゲル剤。 - 前記水溶性増粘剤が、アルギン酸ナトリウムと他の水溶性増粘剤との組み合わせ、またはλ−カラギーナンと他の水溶性増粘剤との組み合わせ、である請求項1または請求項2に記載の口腔用ゲル剤。
- 前記アルコール系溶剤が、製剤全体量に対して20〜50質量%であり;
前記ミコナゾールまたはその塩が、製剤全体量に対して0.5〜2.5質量%であり;
前記水溶性増粘剤が、製剤全体量に対して0.1〜10質量%であり;
前記膨潤性粒子が、製剤全体量に対して0.1〜2.5質量%含有される、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の口腔用ゲル剤。 - 製剤全量に対して、20〜45質量%のグリセリン、0.01〜0.2質量%のラウリル硫酸ナトリウム、0.5〜2.5質量%のミコナゾールまたはその塩、0.2〜1.5質量%のクロスカルメロースナトリウム、および0.2〜7.0質量%のアルギン酸ナトリウムと他の水溶性増粘剤との組み合わせ、またはλ−カラギーナンと他の水溶性増粘剤とを組み合わせた水溶性増粘剤を含有することを特徴とする口腔用ゲル剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003354228A JP3936324B2 (ja) | 2002-10-11 | 2003-10-14 | 口腔内適用抗真菌剤 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002299557 | 2002-10-11 | ||
JP2003354228A JP3936324B2 (ja) | 2002-10-11 | 2003-10-14 | 口腔内適用抗真菌剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004149528A JP2004149528A (ja) | 2004-05-27 |
JP3936324B2 true JP3936324B2 (ja) | 2007-06-27 |
Family
ID=32473618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003354228A Expired - Lifetime JP3936324B2 (ja) | 2002-10-11 | 2003-10-14 | 口腔内適用抗真菌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3936324B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2876581B1 (fr) * | 2004-10-20 | 2007-05-18 | Interpharm Dev | Composition bioadhesive a liberation programmee |
JP2007082469A (ja) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | En Otsuka Pharmaceutical Co Ltd | 口腔ケア用飲食品 |
JPWO2007074727A1 (ja) * | 2005-12-26 | 2009-06-04 | 株式会社林原生物化学研究所 | 口腔カンジダ症治療剤 |
JP5494112B2 (ja) * | 2010-03-29 | 2014-05-14 | ライオン株式会社 | 口腔用軟膏 |
WO2023031929A1 (en) * | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Polyrizon Ltd. | Mucoadhesive polymers for nasal drug delivery |
-
2003
- 2003-10-14 JP JP2003354228A patent/JP3936324B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2004149528A (ja) | 2004-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6294479B2 (ja) | 経口分散性フィルム | |
JP6101332B2 (ja) | レバミピドを含有する口腔内疾患治療用医薬組成物 | |
JP6092629B2 (ja) | リファキシミン使用準備済懸濁液 | |
BRPI0310021B1 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo 4-[[4- [(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitrilo ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável de mesmo | |
KR20080044245A (ko) | 프레드니소론 아세테이트의 경구 현탁제 | |
TW201023912A (en) | Pharmaceutical suspension | |
US9155697B2 (en) | Stable liquid compositions for treating stomatitis comprising epidermal growth factor | |
JP2021169504A (ja) | アプレピタント経口液体製剤 | |
CZ289620B6 (cs) | Orální antineoplastický přípravek na bázi megestrol-acetátu | |
JP2004099558A (ja) | 医薬用ゼリー組成物 | |
JP3936324B2 (ja) | 口腔内適用抗真菌剤 | |
JP2002193839A (ja) | ココア製剤 | |
CN105324111A (zh) | 含多奈哌齐游离碱的薄膜制剂及其制备方法 | |
EP2745839A1 (fr) | Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant une fraction flavonoïque et de la gomme xanthane | |
EP3610858A1 (en) | Smectite suspension liquid composition and method for preparing same | |
EP1884241B1 (en) | A oral preparation comprising dyclonine hydrochloride | |
ES2916210T3 (es) | Composición de gel acuoso y su uso | |
JP2003342186A (ja) | 鼻炎用内服液剤組成物 | |
JP2002104997A (ja) | 食品又は医薬品易服用化剤 | |
JPH08333268A (ja) | カンゾウの抽出物を配合した安定な液剤 | |
JP6786240B2 (ja) | 粘性経口組成物 | |
JPH0725769A (ja) | アロプリノール医薬用液剤ならびにその製造法 | |
CN105327359A (zh) | 一种用于治疗口腔疾病的药物及其制备方法 | |
ZA200510175B (en) | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions | |
JP6029874B2 (ja) | イトラコナゾールを含有するゾル状の医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061012 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20061012 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20061031 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061114 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070115 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070313 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070322 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 3936324 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100330 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110330 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110330 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120330 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120330 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130330 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130330 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140330 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |