JP6029874B2 - イトラコナゾールを含有するゾル状の医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、イトラコナゾールを含有する医薬組成物に関する。より詳しくはイトラコナゾールと増粘剤を含む医薬組成物にすることによって、イトラコナゾールの口腔滞留性を向上させたものである。

イトラコナゾールは、幅広い抗真菌スペクトラムを有し、アスペルギルス属、カンジダ属、クリプトコックス属、ブラストミセス属、ヒストプラスマ属等に対して優れた抗真菌活性を示し、内臓真菌症、表在性皮膚真菌症ならびに深在性皮膚真菌症に対する治療薬として世界各国で使用されている。カプセル剤、錠剤、内用液剤、注射剤として市販されており、使用実績の高い抗真菌剤となっている。これら剤形による特徴的な効果の差として、カプセル剤、錠剤及び注射剤では、内臓真菌症に高い治療効果を示しており、内用液剤は、口腔咽頭カンジダ症、食道カンジダ症に優れた臨床効果を示すことが明らかとなっている。

イトラコナゾールは極めて水への溶解度の低い薬物である。過去に製品化されていたカプセル剤等の経口固形製剤は、低溶解性のために患者の胃酸の分泌量や食事中の脂質含量により、薬物の吸収が一定とならず、そのため期待される効果も一定しないというバイオアベイラビリティー上の問題が生じていた。また、内用液剤（イトリゾール（登録商標）内用液１%）も製品化されており、この製剤は、イトラコナゾールを、強酸性領域でシクロデキストリンと共に溶液状とすることで、消化管での溶解性を一定程度に高めることに成功している。

特許文献１には、トリアゾール系抗真菌剤、例えばイトラコナゾールまたはサペルコナゾールを、アルコール系共溶媒を使用せず、かつ、ｐＨが低ｐＨに限定されることなく、短時間に溶解させることができる医薬組成物が開示されている。さらに本文献では、ゼリー化によって、マスキングならびに服用性の向上が得られた実験例の記載があり、具体的な評価は無いが、薬剤の口腔滞留性向上のためにゼリー剤が有利であることの推察がなされている。

特開２００８−３０８４１７号公報

本発明は、イトラコナゾールの結晶形に限定されることなく、臨床効果が期待される口腔滞留性が向上した高付着性ゾル状医薬組成物を提供することを、課題とする。

イトラコナゾールの結晶形に依らず、アルコール系共溶媒を使用することもなく、また、イトラコナゾールの融点以上に加熱を要せずに製剤化することが可能となるため、製造が簡素化できる。さらに、本発明の医薬組成物は、高付着性の性質を有し、口腔滞留性が向上することが可能となった。

本発明は、イトラコナゾールを含有する医薬組成物に関する。より詳しくはイトラコナゾールと増粘剤を含む医薬組成物にすることによって、イトラコナゾールの口腔滞留性を向上させたものである。本発明の実施物は、市販製剤と比較して付着性が大幅に増加し、口腔滞留性を著しく向上させることが可能となった。イトラコナゾールは、口腔咽頭カンジダ症等の消化管疾患部への直接作用を有するため、口腔滞留性が向上したことによって、該疾患の臨床効果が高まると期待されている。

本発明は、イトラコナゾール、シクロデキストリン及びキサンタンガムを含んでなるゾル状医薬組成物であることを特徴とする。本発明に使用するイトラコナゾールは、結晶であっても、非結晶であってもよく、また、予め溶液や非晶質化したものを使用してもよい。シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンが一般的であるが、より高次の環状構造を有するものでよい。また、これらの誘導体で、シクロデキストリン上に存在する水酸基の一部又は全部が化学修飾されたものでもよい。例えば、ジメチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリンであり、好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。キサンタンガムは、一般に食品添加物に利用されている原料を用いることができる。キサンタンガムの他、ローカストビーンガム、ジェランガム等と共に使用することで、増粘効果を高めることも可能であり、本発明においても製剤化助剤としてこれら他の増粘剤を用いてもよい。

本発明のキサンタンガムは、イトラコナゾール１重量部に対し、０．２〜０．６重量部であることが好ましい。このように適切に選ばれたキサンタンガムの配合量は、付着性の増大効果に追加して、服用感を向上させる効果を得ることが出来る。

本発明の組成物は、付着性が２０Ｊ／ｍ^３以上であることが好ましく、２０〜９０Ｊ／ｍ^３であることがさらに好ましい。付着性の測定方法は、多々存在するが、本発明の付着性は、厚労省「えん下困難者用食品の規格基準」に準じる。具体的には、試料を直径４０ｍｍ、高さ１５ｍｍの容器に高さ１５ｍｍに充填し、直線運動により物質の圧縮応力を測定することが可能な装置（例えば、島津製作所製小形卓上試験機ＥＺ−ＳＨＯＲＴ）を用いて、直径２０ｍｍ、高さ８ｍｍ樹脂性のプランジャーを用い、圧縮速度１０ｍｍ／秒、クリアランス５ｍｍで２回圧縮測定することで、付着性の数値を得た。このように適切に調整された付着性によって、口腔滞留性を的確に予測することが可能となり、さらに服用感を向上させる効果も得ることが出来る。

本発明の組成物は、ｐＨ調整剤を添加して適宜ｐＨを制御することもできる。ｐＨ調整剤としては、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸緩衝液等の薬学的に利用可能な各種添加剤を含むこともでき、これらを組み合わせて使用することも出来る。ｐＨ調整をすることによって、本発明の組成物の調製時の溶解性を制御することが可能となるため、より製造が効率的となる。

本発明の組成物は、可塑剤を配合することが出来る。可塑剤としては、例えば、グリセリン、ソルビトール、粉末還元麦芽糖水あめ、果糖ぶどう糖液糖等の各種糖類や糖アルコール、液糖を用いることが出来る。また、これらの可塑剤を適宜組み合わせて使用することが出来る。可塑剤は、組成物の付着性等の物性を調整する作用や、甘味を付す等の矯味作用の効果もある。

本発明の組成物は、さらに増粘剤、ゲル化剤、矯味剤、香料、着色剤及び防腐剤等の薬学的に許容される製剤化助剤を含むこともできる。

本発明の組成物は、一般的な液剤の製造方法により、製造することができる。具体的には、例えば、まず、分散溶媒である水を適量加えた後、各種原料を添加、分散、懸濁、加温、撹拌等の工程を実施し溶解させる。主薬であるイトラコナゾールはシクロデキストリンによる可溶化作用で、この液に溶解させることが可能であり、全体を良く撹拌し、溶解又は分散・懸濁状態として、医薬組成物を得る。ｐＨ調整剤を使用することで、イトラコナゾールの溶解度を高め、製造を効率的にすることも可能である。

キサンタンガムの添加量は、口腔滞留性を付与する程度に制御され、その効果は付着性によって、想定することができる。また、可塑剤の種類選択、添加量によっても付着性を制御することもできる。一般的に付着性の増大は、主薬の放出性の低下を引き起こす可能性がある。しかし、本発明の組成物は、主薬の放出性について、溶出試験による市販製剤との比較観察によって、治療学上同等の性能を有していた。すなわち、本製剤は好適な滞留性と溶出性を兼ね備えていることも特徴の一つである。

以下に実施例、調製例、試験例を示し、本発明の効果を具体的に示すが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。

下記表１に示す成分を用いて、本発明のゾル状医薬組成物を調製した。水、塩酸、還元麦芽糖水あめ及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを撹拌溶解した後、イトラコナゾールを加え、加温溶解する。その後、予めキサンタンガム水溶液とした液を添加し、全体が均一となるように混合してゾル状医薬組成物を調製した。製剤のｐＨは２．０±０．２となるよう調整した。また、比較例及び市販製剤（イトリゾール内用液１％）を使用して、本発明のゾル状医薬組成物との比較を実施した。

注１）表中の数値は、１製剤あたりの質量（ｇ）を示す。
注２）表中の※１は、固形化したために測定不可能であった。
注３）表中の※２市販剤に関する補足情報として、使用している添加物を○、不使用の添加物を−で示す。なお、市販剤はこれ以外に、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、サッカリンナトリウム水和物、カラメル、香料を含む。

１．粘度比較試験
実施例、比較例及び市販剤について、粘度を測定した。粘度測定は、音叉型振動式粘度計（エー・アンド・デイ製ＳＶ−１０）を使用し、検体量３５ｍＬ、温度２０℃±２℃で測定した。結果は表１に示す。実施例１〜８のゾル状医薬組成物は、比較例及び市販剤と比較して高い粘度を示した。

２．付着性比較試験
実施例、比較例及び市販剤について、付着性を測定した。具体的には島津製作所製小形卓上試験機ＥＺ−ＳＨＯＲＴを使用し、厚労省「えん下困難者用食品の規格基準」に準じ、付着性を測定した。結果は表１に示す。実施例１〜８のゾル状医薬組成物は、比較例及び市販剤と比較して高い付着性を示した。

３．口内残存率比較試験
実施例、市販剤について、口内残存率を測定した。具体的には検体２０ｇを口に含み、口腔内全体に広げた後、吐き出して回収し、その質量を測定することで口内残存率を算出した（ｎ＝５）。その結果を表１に示す。実施例１〜８のゾル状医薬組成物は、比較例及び市販剤と比較して高い口内残存率を示した。

４．溶出率比較試験
実施例、市販剤について、溶出試験を実施した。具体的には、日本薬局方溶出試験に準じ、パドル法、試験液として溶出試験第１液９００ｍＬを使用し、検体２０ｇとした。３０分後の試験液を採取し、ＨＰＬＣで主薬の溶出率を測定した。その結果を表１に示す。実施例１〜８のゾル状医薬組成物は、いずれも市販剤と比較して溶出率が同程度であった。

５．服用感評価試験
服用感を官能的に評価した。検体は、実施例１，５のゾル状医薬組成物ならびに市販剤とした。実施例１，５の検体又は市販剤の検体１回約２０ｇを口に含み、１分間保持した後吐き出させ、各製剤の服用感を、表８に示す評価項目及び４段階の採点基準にしたがって採点し評価した。

健常男子被験者５名による服用感評価で得られた採点の平均点を表９に示す。実施例１，５のゾル状医薬組成物は特に市販製剤と比較して強い苦味や不快な刺激が少なく、良好な服用感を示した。

実施例１〜８と市販剤を比較すると、いずれのゾル状医薬組成物は、市販剤と比べて高い粘度、付着性が得られており、この結果、市販剤に比べて溶出率は変わることなく高い口内残存率を達成していた。このため、実施例１〜８のゾル状医薬組成物は、市販剤より口腔滞留性がよいことが示された。

実施例１〜８と比較例１〜３を比較すると、実施例１〜８のゾル状医薬組成物はゲル化剤にキサンタンガムを採用したことによって、比較例１〜３と比べて高い粘度、付着性が得られており、この効果は、κ−カラギーナン、ＬＭペクチン、ジェランガムなどの他の増粘剤やゲル化剤では得られなかった。このため、実施例１〜８のゾル状医薬組成物は、比較例１〜３に比べて高い口内残存率を得ることができたものと考えられる。また、この理由は、実施例１〜８と市販剤との差異を説明する理由にも当てはまるものと考えられた。

実施例３，４，７を比較すると、粉末還元麦芽糖水あめの添加量がほぼ同じであっても、キサンタンガムの添加量が増えるとゾル状医薬組成物の粘度が増すことが分かる。一方、実施例１，２，８を比較すると、キサンタンガムの添加量がほぼ同じであっても、粉末還元麦芽糖水あめの添加量が増えるとゾル状医薬組成物の粘度が増える傾向にあり、キサンタンガムほどの影響はないが、ゾル状医薬組成物の粘度を最終調整するのに好適な成分であることが分かる。

実施例４，７を比較すると、シクロデキストリンの添加量およびキサンタンガムの添加量がほぼ同じである場合、マルトシル−β−シクロデキストリを使用した場合の方がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用した場合よりもやや粘度が低くなる傾向にある。しかしながら、マルトシル−β−シクロデキストリを使用した場合とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用した場合とでは明確な差異は現れず、両者ともに高い口内残存率を達成することができる。

実施例１〜８と比較例１〜３の比較により、本発明のゾル状医薬組成物は、イトラコナゾール１重量部に対し０．２〜０．６重量部のキサンタンガムを含んでいることが好ましい。

実施例１〜８と比較例１〜３の比較により、本発明のゾル状医薬組成物の付着性は、２０Ｊ／ｍ^３以上であることが好ましく、２０〜９０Ｊ／ｍ^３であることがより好ましい。

実施例１〜８と比較例１〜３の比較により、本発明のゾル状医薬組成物の粘度は、６０ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましく、６０〜４７０ｍＰａ・ｓであることがより好ましい。

服用感評価試験の採点結果から、本発明のゾル状医薬組成物は、市販剤に比べて苦味、刺激、酸味の少ない良好な服用感が得られた。また、実施例１，５を比較すると、シクロデキストリンの添加量を減らすことにより、特にゾル状医薬組成物の刺激性を大幅に改善できる傾向にあることが分かった。

Claims (8)

1. イトラコナゾール、シクロデキストリン及びキサンタンガムを含んでなり、イトラコナゾール１重量部に対し、０．２〜０．６重量部のキサンタンガムを含んでなるゾル状医薬組成物。
2. イトラコナゾール１重量部に対し、０．２〜０．６重量部のキサンタンガムおよび１０〜５０重量部のシクロデキストリンを含んでなる請求項１に記載の医薬組成物。
3. シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はマルトシル−β−シクロデキストリンである請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 付着性が２０Ｊ／ｍ^３以上である請求項１ないし３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 付着性が２０〜９０Ｊ／ｍ^３である請求項４に記載の医薬組成物。
6. 粘度が６０ｍＰａ・ｓ以上であるある請求項１ないし３のいずれかに記載の医薬組成物。
7. 粘度が６０〜４７０ｍＰａ・ｓである請求項６に記載の医薬組成物。
8. ｐＨ調整剤及び可塑剤を含む、請求項１ないし７のいずれか記載の医薬組成物。