KR101486534B1 - 경구제제 및 경구제제 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 시트룰린말레이트를 활성성분으로 포함하고, 겔 상으로 이루어진 경구제제와 경구제제 제조방법을 제공한다. 본 발명의 경구제제는 시트룰린말레이트의 신 맛이 억제되고, 용이하게 투여될 수 있을뿐만 아니라, 손 쉽게 제조할 수 있다는 장점을 가지며, 본 발명의 제조방법에 의해, 본 발명의 경구제제를 용이하게 제조할 수 있다는 장점을 갖는다.
Description
본 발명은 활성성분으로 시트룰린말레이트를 포함하는 경구제제와 경구제제 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 시트룰린말레이트의 복용편의성을 확보할 수 있는 경구제제와 경구제제 제조방법에 관한 것이다.
시트룰린말레이트(citrulline malate, CAS 54940-97-5)는 항기능무력 효과(antiasthenic effect)를 나타내어, 기능무력증 등의 치료제로 사용되고 있으며, 액제로 제제화 되어 스티몰액 등으로 시판되고 있다.
한편, 이와 같은 시트룰린말레이트는 신 맛으로 인해 복용이 용이하지 않으며, 낮은 pH로 인해 경구투여시 위장장해가 일어날 염려가 있다. 이와 같은 위장장해를 가능한 피하기 위해, 물로 희석하여 복용하여도 여전히 신 맛으로 인해 복용에 어려움이 있으며, 희석 과정으로 인한 불편도 있었다. 이와 같은 어려움은 액상으로 제제화 된 경우에도 쉽사리 해결되지 않고 있었다.
더욱이, 시트룰린말레이트가 수술 후 기능무력증 등을 갖는 사람에게 사용되므로, 복용 편의성이 더욱 필요함에도, 그와 같은 문제를 해결하기 위한 적극적인 기술개발 예를 좀처럼 찾아보기 어렵다.
또한, 시트룰린말레이트는 낮은 pH로 인해, 제제개발시 제제 자체의 안정성 등의 면에서도 어려운 점으로 작용하고 있다.
D Bendahan, J P Mattei, B Ghattas, S Confort-Gouny, M E Le Guern, P J Cozzone. Citrulline/malate promotes aerobic energy production in human exercising muscle. Br J Sports Med 2002;36:282-289.
본 발명이 해결하고자 하는 하나의 과제는 시트룰린말레이트의 복용상 불편을 해결할 수 있는 경구제제를 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 다른 하나의 과제는 본 발명의 경구제제를 용이하게 제조할 수 있는 경구제제 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 경구제제는 시트룰린말레이트를 활성성분으로 포함하고, 겔 상으로 이루어진다.
상기 겔 상은 점도가 980±5cP 이상, 바람직하게는 990±5 ~ 15000±5 cP, 보다 바람직하게는 1000±5cP ~ 15000±5 cP의 겔 상일 수 있다.
상기 겔 상은 겔형성제에 의해 형성될 수 있다.
상기 겔형성제는 상기 경구제제 중 바람직하게는 0.1~10중량%, 보다 바람직하게는 0.5~7중량%로 포함될 수 있다.
상기 겔형성제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 타우-카라기난 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 겔형성제는 타우-카라기난이고, 상기 경구제제는 상기 겔형성제가 겔을 형성하는 것을 보조하는 양이온을 함유한 이온결합화합물을 더 포함할 수 있다.
상기 이온결합화합물은 수산화칼슘, 염화칼슘, 또는 락트산칼슘수화물 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
2가 양이온 기준으로, 상기 타우-카라기난을 이루는 단위체 1몰 대비 상기 양이온은 바람직하게는 0.06~0.2몰 비율, 보다 바람직하게는 0.1몰 비율일 수 있다.
상기 경구제제는 추가 활성성분을 더 포함할 수 있다.
상기 추가 활성성분은 아스코르브산, 염산플루펜칙솔, 또는 아르기닌 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 경구제제는 추가 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 추가 첨가제는 점증제, 안정화제, 보존제, pH 조절제, 소포제, 착향제, 및 감미제 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 점증제는 잔탄검, 구아검, 로카스트 콩 검, 타피오카 전분, 감자 전분, 카보머, 젤라틴, 및 펙틴 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 안정화제는 에데트산 나트륨 등일 수 있다.
상기 보존제는 벤조산 나트륨 등일 수 있다.
상기 pH 조절제는 수산화나트륨 등일 수 있다.
상기 소포제는 디메티콘 등일 수 있다.
상기 착향제는 오렌지향, 바닐라향, 복숭아향, 딸기향, 청포도향, 또는 사과향 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 감미제는 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 수크랄로스, 네오헤스페리딘, 및 효소 처리 스테비오사이드 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 경구제제는 의약용 경구제제 또는 식품용 경구제제일 수 있다.
상기 의약용 경구제제는 기능무력증 보조 치료용일 수 있다.
상기 기능무력증은 스트레스, 운동, 수술, 및 휴식 부족 중에서 선택된 하나 이상에 의한 것일 수 있다.
상기 식품용은 건강기능성식품용일 수 있다.
상기 식품용 경구제제는 기능무력증 개선 또는 예방용일 수 있다.
상기 식품용 경구제제는 운동능력강화용 식이보충제일 수 있다.
상기 운동능력강화는 근육피로감소에 의한 것일 수 있다.
상기 경구제제는 운동능력강화용, 및 기능무력증 치료, 개선 또는 예방용 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 경구제제 제조방법은 (A) 겔형성제를 용매에 분산시켜 분산물을 얻는 분산단계; (B) 상기 (A)단계의 분산물을 가온하여, 졸을 형성하는 졸형성 단계; (C) 상기 (B)단계에서 형성된 졸에 활성성분인 시트룰린말레이트를 투여하여 시트룰린말레이트 용액을 형성하는 용액형성단계; 및 (D) 상기 용액을 냉각하여 겔을 형성하는 겔형성 단계를 포함한다.
상기 겔형성제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 카라기난 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 (A)단계의 상기 분산의 이전, 이후, 또는 분산과 동시에 보존제, 안정화제, 감미제, 소포제, 및 겔을 형성하는 것을 보조하는 양이온을 함유한 이온결합화합물 중에서 선택된 하나 이상을 용매에 넣는 과정을 추가로 거칠 수 있다.
상기 (B)단계의 상기 가온은 섭씨 30~70도의 온도에서 실시하는 것일 수 있다.
상기 (C)단계의 상기 투여는 용액상태인 시트룰린 말레이트를 투여하는 것이고, 상기 시트룰린말레이트 용액은 상기 졸과 용액상태의 시트룰린말레이트를 접촉시켜 형성하는 것일 수 있다.
또한, 상기 (C)단계의 상기 투여는 고체상태인 시트룰린 말레이트를 투여하는 것이고, 상기 시트룰린말레이트 용액은 상기 졸과 고체상태의 시트룰린 말레이트를 접촉시켜 형성하는 것일 수 있다.
상기 용액 형성은 섭씨 60 내지 70도에서 이루어질 수 있다.
상기 용액 형성은 교반에 의해 이루어질 수 있다.
상기 교반은 2500~15000rpm으로, 1~10분간, 보다 바람직하게는 5분간 이루어질 수 있다.
또한, 상기 (C)단계에서 상기 투여 이후, pH 조절제를 넣어 용액의 pH를 조절하는 과정을 추가로 거칠 수도 있다.
상기 (D)단계에서, 상기 냉각은 상기 시트룰린말레이트가 투여된 졸을 포장재 내부에 주입한 상태에서 실시할 수 있다.
또한, 상기 냉각 이전에 섭씨 85도 내지 90도까지 가온하는 과정을 추가로 거칠 수 있다.
본 발명의 경구제제는 시트룰린말레이트의 신 맛이 억제되고, 용이하게 투여될 수 있으며, 손 쉽게 제조할 수 있다는 효과를 갖는다. 또한, 본 발명의 제조방법에 의해, 본 발명의 경구제제를 용이하게 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예인 경구제제 제조방법을 설명하기 위한, 순서도이다.
본 발명의 이점 및 특징 그리고 그것들을 달성하는 방법들은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 단지 청구항에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전체에 걸쳐 별도 언급이 없는 한, '시트룰린말레이트'는 시판되는 것(CAS 54940-97-5, C6H13N3O3.C4H6O5)이거나, 시판되는 것과 동일하게 제조된 것일 수 있으며, 하기 화학식을 갖는 것일 수 있다.
[화학식 1]
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 의한 경구제제는 시트룰린말레이트를 활성성분으로 포함하고, 겔 상으로 이루어진다.
이와 같은 겔 상으로 이루어진 경구제제는 활성성분인 시트룰린말레이트의 신 맛을 억제하여, 복용편의성을 증진시켜 준다.
이 때, 겔 상은 점도가 980±5cP(centi poise; 쎈티 포와즈) 이상일 수 있으며, 바람직하게는 990±5cP 이상, 보다 바람직하게는 1000±5cP 이상일 수 있다.
이와 같은 점도는 일정한 하한과 상한을 갖는 범위를 가질 수 있으며, 예를 들어, 하한은 980±5cP, 990±5cP, 1000±5cP, 1255±5cP, 3150±5cP, 4862±5cP, 또는 5950±5cP 이고, 상한은 6192±5cP, 7962±5cP, 8962±5cP, 9501±5cP, 10000±5cP, 12553±5cP, 12658±5cP, 14854±5cP, 또는 15000±5cP일 수 있다. 즉, 점도 범위는 예를 들어 990±5 ~ 15000±5 cP, 1000±5 ~ 15000±5 cP 등으로, 보다 구체적으로 990 ~ 14997cP, 996 ~ 14997cP 등일 수 있다.
이와 같은 점도의 범위 하한 미만에서 신맛 억제 정도가 불충분할 염려가 있고, 점도의 범위 상한 초과시 목 넘김성이 어려울 염려가 있다.
이 때, 점도는 섭씨 25도에서의 점도일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 경구제제는 경구투여시 부드럽게 삼킬 수 있다는 장점을 갖는다. 따라서, 수술 후 기능무력증 등을 가져 연하능력이 평소와 차이가 있는 사람 등에게 복용 편의성을 확보해 줄 수 있게 된다. 또한, 음식물을 삼키는 동작에 장해를 갖는 파킨슨병 환자, 뇌혈관 장해 환자, 고령자 등에도 용이하게 본 발명의 일 실시예인 경구제제를 적용할 수 있다. 이와 같은 환자나 고령자는 액제 복용시, 액제가 기도로 들어가 발생할 수 있는 흡인선 폐렴 등이 야기되는 문제도 본 발명에 의해 해결할 수 있게 된다. 더욱이, 본 발명의 일 실시예는 시트룰린말레이트의 신 맛이 억제되므로, 복용자가 부드럽게 삼키는 것에 대해 거부하지 않고, 순응하도록 하므로, 복용순응도 면에서 현저한 효과가 있음을 알 수 있다. 즉, 본 발명의 경구제제는 활성성분의 신 맛 억제에 의해서, 또한 목넘김성 향상에 의해 물리적 특성상 복용순응도를 크게 개선하는 효과를 나타낸다.
이와 같은 겔 상은 겔형성제에 의해 형성될 수 있다.
이로써 한정되는 것은 아니나, 예를 들어, 겔형성제는 상기 경구제제 중 바람직하게는 0.1~10중량%, 보다 바람직하게는 0.5~7중량%로 포함될 수 있다. 이와 같은 범위 미만에서 신 맛 억제효과가 불충분하거나 겔 강도가 약해질 염려가 있고, 범위 초과시 목 넘김성이 어렵거나 포장이 용이하지 않을 염려가 있다.
이와 같은 결형성제는 활성성분을 함유한 겔을 형성하고 활성성분의 신 맛을 억제하는 것이 가능하다.
겔형성제는 후술하는 제조방법에서 확인되는 바와 같이, 산성인 활성성분과 함께 제제화 하여도, 안정적으로 겔을 형성할 뿐만 아니라, 목적하는 바에 따라 졸-겔 상전이가 용이하며, 제제화 후 겔의 점도를 지속적으로 유지가능하다. 따라서, 본 발명의 경구제제는 제제화 측면에서도 우수한 효과를 나타낸다.
겔형성제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 타우-카라기난 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
또한, 겔형성제는 타우-카라기난이고, 본 발명의 일 실시예는 겔형성제가 겔을 형성하는 것을 보조하는 양이온을 함유한 이온결합화합물을 더 포함할 수 있다. 이와 같은 양이온에 의해, 겔 강도를 높일 수 있는 것으로 보인다. 즉, 양이온은 타우-카라기난과 이온 결합 등에 의해, 겔 형성 작용을 보조하는 것으로 보인다.
이와 같은 이온결합화합물은 수산화칼슘, 염화칼슘, 또는 락트산칼슘수화물 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
이온결합화합물은 바람직하게는 수산화칼슘이고, 타우-카라기난 100중량부에 대하여 상기 수산화칼슘은 0.3~0.6중량부일 수 있다. 이와 같은 범위 미만 혹은 초과시 타우-카라기난의 겔 형성 작용을 보조하는 효과가 불충분할 염려가 있다.
또한, 바람직하게는, 2가 양이온 기준으로, 타우-카라기난을 이루는 단위체 1몰 대비 양이온은 0.06~0.2몰 비율일 수 있으며, 보다 바람직하게는 양이온은 단위체 1몰 대비 0.1몰 비율일 수 있다. 이와 같은 범위 미만 혹은 초과시 타우-카라기난의 겔 형성 작용을 보조하는 효과가 불충분할 염려가 있다.
타우-카라기난은 하나의 단위체(unit)를 기본으로 반복 결합하여 이루어진 다당류에 해당하고, 단위체 당 황산기를 가지므로, 단위체 대비 양이온의 비율을 조절함으로써, 원하는 겔 형성 보조 작용을 나타낼 수 있는 것으로 보인다.
본 발명의 일 실시예인 경구제제는 추가 활성성분을 더 포함할 수 있음은 물론이다. 이와 같은 추가 활성성분은 바람직하게는 기능무력증 등에 도움이 되는 성분 등일 수 있으며, 예를 들어, 아스코르브산, 염산플루펜칙솔, 또는 아르기닌 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예인 경구제제는 제제화를 위해 첨가제 외에 추가 첨가제를 더 포함할 수 있음은 물론이다.
추가 첨가제는 점증제, 안정화제, 보존제, pH 조절제, 소포제, 착향제, 및 감미제 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
점증제는 예를 들어, 잔탄검, 구아검, 로카스트 콩 검, 타피오카 전분, 감자 전분, 카보머, 젤라틴, 및 펙틴 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
안정화제는 예를 들어, 에데트산 나트륨 등일 수 있다.
보존제는 벤조산 나트륨 등일 수 있다.
pH 조절제는 예를 들어, 수산화나트륨 등일 수 있다.
소포제는 예를 들어, 디메티콘 등일 수 있다.
착향제는 예를 들어, 오렌지향, 바닐라향, 복숭아향, 딸기향, 청포도향, 또는 사과향 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
감미제는 예를 들어, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 수크랄로스, 네오헤스페리딘, 및 효소 처리 스테비오사이드 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
이와 같은 경구제제에 포함되는 활성성분의 작용에 의해, 운동능력강화, 기능무력증 치료, 개선 또는 예방 효과를 나타낼 수 있다. 운동능력강화는 활성성분의 근육피로감소 작용에 의한 것일 수 있다.
또한, 기능무력증은 스트레스, 운동, 수술, 및 휴식 부족 중에서 선택된 하나 이상에 의한 것일 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 실시예인 경구제제는 운동능력강화용, 및 기능무력증 치료, 개선 또는 예방용 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예인 경구제제는 의약 또는 식품으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 실시예인 경구제제는 의약용 경구제제 또는 식품용 경구제제일 수 있다.
이 때, 의약용 경구제제는 기능무력증 보조 치료용일 수 있다.
또한, 식품용은 구체적으로, 건강기능성식품용일 수 있다.
건강기능식품이라 함은 대한민국 건강기능식품에 관한 법률 제12669호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조(가공을 포함한다. 이하 같다)한 식품을 말하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 말한다. 식품용 경구제제는 감미제 등 통상의 식품 첨가물을 추가로 포함할 수 있다.
이와 같은, 식품용 경구제제는 기능무력증 개선 또는 예방용일 수 있다.
이 때, 개선은 '개선'은 '치료'에 포함되며, 상태 또는 증세가 호전되는 것을 의미한다.
또한, 식품용 경구제제는 운동능력강화용 식이보충제일 수 있다.
이하에서는 도 1을 참조하여, 본 발명의 일 실시예인 경구제제 제조방법에 대하여 보다 상세히 설명한다. 본 발명의 일 실시예인 경구제제에서 설명한 사항과 본 발명의 일 실시예인 경구제제 제조방법에서 설명한 사항은 서로 모순 되지 않는 한 동일하게 적용된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예인 경구제제 제조방법을 설명하기 위한, 순서도이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일 실시예인 제조방법은 (A) 분산단계, (B) 졸형성 단계, (C) 용액형성단계, 및 (D) 겔형성 단계를 포함하여 이루어진다.
(A)단계는 겔형성제를 용매에 분산시켜 분산물을 얻는 단계이다.
겔형성제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 카라기난 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
용매는 정제수와 같은 물일 수 있으며, 분산은 상온에서 실시할 수 있다. 상온에서 분산시키게 되므로, 겔형성제의 취급과 후속 과정이 용이하게 된다. 또한, 분산 후 후속공정으로 가온을 하게 되므로, 후속공정에서 균일한 졸을 형성할 수 있게 된다.
이 때, '상온'은 별도로 가온하지 않은 상태의 온도를 의미하며, 바람직하게는 섭씨 15~25도를 의미한다.
이와 같은 분산의 이전, 이후, 또는 분산과 동시에 보존제, 안정화제를 첨가하고, 감미제, 소포제, 및 겔을 형성하는 것을 보조하는 양이온을 함유한 이온결합화합물 중에서 선택된 하나 이상을 용매에 넣는 과정을 추가로 거칠 수 도 있다.
(B)단계는 (A)단계의 분산물을 가온하여, 졸을 형성하는 단계이다.
가온은 섭씨 30~70도의 온도에서 실시하는 것일 수 있다. 이와 같은 범위에서, 겔형성제가 용이하게 졸 상태가 될 수 있다.
이와 같은, 가온에 의해 겔형성제는 용이하게 졸 상태가 되며, 후속 공정에서 활성성분과 용이하게 섞일 수 있는 상태가 된다.
(C)단계는 (B)단계에서 형성된 졸에 활성성분인 시트룰린말레이트를 투여하여 시트룰린말레이트 용액을 형성하는 단계이다.
이와 같이, 겔형성제가 졸 상태를 형성한 이후에 산성을 띄는 시트룰린말레이트를 투여함으로써, 겔형성제가 보다 산에 대한 안정성을 갖도록 해 주는 것이 가능하다.
(C)단계에서, 투여는 용액상태인 시트룰린 말레이트를 투여하는 것이고, 이 때, 시트룰린말레이트 용액은 졸과 용액상태의 시트룰린말레이트를 접촉시켜 형성하는 것일 수 있다.
또한, (C)단계에서, 투여는 고체상태인 시트룰린 말레이트를 투여하는 것이고, 시트룰린말레이트 용액은 졸과 고체상태의 시트룰린 말레이트를 접촉시켜 형성하는 것일 수 있다.
즉, 시트룰린말레이트는 고체상태 그대로 또는 용매에 용해된 용액 상태로 졸에 투여될 수 있다.
이 때, 용액 형성은 섭씨 60 내지 70도에서 이루어질 수 있다. 즉, (B)단계에서 가온에 의해, 졸의 온도가 섭씨 60 내지 70도에 이루었을 때, 시트룰린말레이트를 투여함으로써, 보다 더 용이하게 용해되도록 할 수 있다.
또한, 시트룰린말레이트가 보다 더 잘 용해되도록 용액 형성은 교반에 의해 이루어질 수도 있다. 교반은 2500~15000rpm으로, 1~10분간, 보다 바람직하게는 5분간 이루어질 수 있다.
또한, (C)단계에서 투여 이후, pH 조절제를 넣어 용액의 pH를 조절하는 과정을 추가로 거칠 수도 있다.
(D)단계는 (C)단계의 용액을 냉각하여 겔을 형성하는 단계이다.
냉각은 방치하거나 냉각기로 용액의 온도를 상온까지 낮추는 방법에 의할 수 있다.
이와 같은, 냉각은 상기 시트룰린말레이트가 투여된 졸을 포장재 내부에 주입한 상태에서 실시함으로써, 포장과 냉각을 동시에 실시할 수 있으며, 졸 상태에서 포장함으로써, 보다 용이하게 포장이 가능하다는 장점을 갖는다.
또한, 냉각 이전에 섭씨 85 내지 90도까지 가온하는 과정을 추가로 거칠 수 도 있다. 이와 같은 과정에 의해, 멸균 효과를 나타낼 수 도 있다.
이와 같은 방법에 의해 형성되는 겔은 후술하는 실험결과에서도 확인되는 바와 같이, 일정 점도와 강도를 지니고, 안정성이 확보됨을 알 수 있다.
이하에서는 실시예 1 내지 17과 비교예 및 실험예를 통해, 보다 상세하게 본 발명에 대해 설명한다.
<비교예 1> 시트룰린말레이트 액상 경구제제
시트룰린말레이트 1g을 정제수에 용해하였다. 그 후, 수산화나트륨 0.18g을 첨가하여 용해 후, 천연 상그리아 오렌지향 0.1g을 첨가하고, 정제수로 최종 용적을 맞추어, 10중량% 시트룰린말레이트 용액을 준비하였다.
<실시예 1> 경구제제
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 1.5g을 정제수 70g에 넣고, 상온에서 약 5분간 분산 시켰다. 그 후, 벤조산나트륨 0.06g, 에데트산(EDTA)나트륨 0.06g, 감미제 0.2g, 착향제 0.5g을 첨가하여 용해한 후, 섭씨70도까지 서서히 가온하여 졸이 형성되도록 하였다. 졸이 형성된 후, 시트룰린말레이트 10g을 넣고, 수산화나트륨 0.7g을 넣어 약 5분간 교반하여 용해시켰다. 다시 섭씨 90도에서 1시간 가온한 후, 정제수 16.98g으로 최종 용적을 조정하고, 혼합하여 실온에서 냉각하여 겔을 형성하였다. 그 결과, 겔상의 시트룰린말레이트 경구제제를 제조하였다.
<실시예 2 ~ 10> 경구제제
실시예 2 ~ 10의 경구제제는 표 1에 기재된 조성과 함량을 갖도록 하되, 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
| 성분명 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 |
| 시트룰린말레이트 | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g |
| 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 | 0.1g | 0.5g | 1.2g | 3g | 5g | 7g | 8g | 9g | 10g |
| 수산화나트륨 | 0.7g | 0.7g | 0.7g | 0.7g | 0.7g | 0.7g | 0.7g | 0.7g | 0.7g |
| 벤조산나트륨 | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g |
| EDTA나트륨 | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g |
| 감미제 | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g |
| 착향제 | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g |
| 정제수 | 88.38g | 87.98g | 87.28g | 85.48g | 83.48g | 81.48g | 80.48g | 79.48g | 78.48g |
<실시예 11> 경구제제
타우-카라기난 1.2g을 정제수 70g에 넣고, 상온에서 약 5분간 분산 시켰다. 그 후, 수산화칼슘 0.45g, 디메티콘 0.2g, 벤조산나트륨 0.06g, 에데트산(EDTA)나트륨 0.06g을 첨가하여 용해한 후, 섭씨 70도까지 서서히 가온하여 졸이 형성되도록 하였다. 졸이 형성된 후, 시트룰린말레이트 10g을 넣고, 수산화나트륨 0.2g을 넣어 약 5분간 교반하여 용해시켰다. 다시 섭씨 90도에서 1시간 가온한 후, 정제수 17.83g으로 최종 용적을 조정하고, 혼합하여 실온에서 냉각하여 겔을 형성하였다. 그 결과, 겔상의 시트룰린말레이트 경구제제를 제조하였다.
<실시예 12 ~ 17> 경구제제
실시예 12 ~ 17의 경구제제는 표 2에 기재된 조성과 함량을 갖도록 하되, 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하였다.
| 성분명 | 실시예 12 | 실시예 13 | 실시예 14 | 실시예 15 | 실시예 16 | 실시예 17 |
| 시트룰린말레이트 | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g | 10g |
| 타우-카라기난 | 0.8g | 0.8g | 0.8g | 1.6g | 2g | 5g |
| 수산화칼슘 | 0g | 0.2g | 0.3g | 0.6g | 0.75g | 1.875g |
| 수산화나트륨 | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.05g |
| 디메티콘 | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g |
| 벤조산나트륨 | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g |
| EDTA나트륨 | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g | 0.06g |
| 정제수 | 88.68g | 88.48g | 88.38g | 87.28g | 86.73g | 82.755g |
<실험예 1> 맛 평가 시험
비교예 1과 실시예 1~17의 경구제제에 대하여, 맛에 대한 관능시험을 실시하였다. 시험은 남녀 각각 15명 씩 총 30명을 대상으로 하였다.
시험 기준은 표 3과 같고, 시험 결과는 표 5에 나타내었다.
구체적인 관능시험 과정은 1)~6)의 순서를 따랐다.
1) 남자 15명, 여자 15명을 선발하여 시험 1시간 전에는 물 이외의 담배, 커피 등 기호식품을 금한다.
2) 선발된 패널들은 회의실 밖에서 기다리다 한 명씩 시험장소인 회의실로 입장한다.
3) 설문지에 인적사항 기록 후, 관능시험 담당자로부터 샘플을 받아 전량 복용한다.
4) 샘플과 샘플 복용 사이에는 약 100mL의 냉수로 입안을 헹군다.
5) 샘플 복용 후 설문을 작성하고 시험장 밖으로 나간다.
6) 앞의 패널이 완전히 퇴장 후 다음 패널이 입장한다.
| 신 맛 | 매우 강함 | 강함 | 보통 | 약함 | 매우 약함 |
| 점수 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
<실험예 2> 목 넘김성 평가 시험
비교예 1과 실시예 1~17의 경구제제에 대하여, 목 넘김성에 대한 관능시험을 실시하였다. 시험은 남녀 각각 15명 씩 총 30명을 대상으로 하였다.
시험 기준은 표 4와 같고, 시험 결과는 표 5에 나타내었다.
구체적인 관능시험 과정은 실험예 1과 동일한 1)~6)의 순서를 따랐다.
| 목 넘김성 | 매우 좋지 않음 | 약간 좋지 않음 | 보통 | 약간 좋음 | 매우 좋음 |
| 점수 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
<실험예 3> 점도 측정 시험
비교예 1과 실시예 1~17의 경구제제에 대하여, 점도측정 시험을 실시하였다.
점도측정은 64호 스핀들을 장착한 점도계(Brookfield DV2TLVT)를 이용하여, 50rpm, 섭씨 25도에서 실시하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.
| 점도(cP) | 목 넘김성(점) | 신맛(점) | |
| 비교예 1 | 54 | 1 | 1 |
| 실시예 1 | 5950 | 4 | 4 |
| 실시예 2 | 990 | 2.9 | 2.8 |
| 실시예 3 | 1255 | 3.1 | 3.2 |
| 실시예 4 | 3150 | 3.3 | 3.8 |
| 실시예 5 | 8962 | 4.8 | 4.8 |
| 실시예 6 | 12658 | 5 | 5 |
| 실시예 7 | 14854 | 5 | 5 |
| 실시예 8 | 14997 | 5 | 5 |
| 실시예 9 | 15010 | 2 | 5 |
| 실시예 10 | 16332 | 1.6 | 5 |
| 실시예 11 | 6192 | 4.2 | 4.6 |
| 실시예 12 | 980 | 2.8 | 2 |
| 실시예 13 | 996 | 3 | 3 |
| 실시예 14 | 4862 | 3.6 | 3.6 |
| 실시예 15 | 7962 | 4.6 | 4.8 |
| 실시예 16 | 9501 | 5 | 4.8 |
| 실시예 17 | 12553 | 5 | 5 |
표에서와 같이, 본 발명의 경구제제는 비교예 대비 신맛 개선 효과가 뛰어남을 알 수 있다. 또한, 목 넘김성 개선 효과가 뛰어남을 알 수 있다.
구체적으로, 목 넘김성과 신맛 개선 정도가 비교예 1 대비 점도 980cP인 실시예 12는 2배 이상, 점도 996cP인 실시예 13은 3배, 점도 5950cP인 실시예 1은 4배 이상이며, 점도 9501cP인 실시예 16, 점도 14997cP인 실시예 8 등은 5배 이상임을 알 수 있다.
이와 같은 결과로부터, 980cP 이상의 경구제제는 신맛 개선 효과가 뛰어나며, 그 중 점도가 990±5 ~ 15000±5 cP의 범위, 보다 바람직하게는 1000±5 ~ 15000±5 cP의 범위를 갖는 경구제제는 신맛 개선 효과와 목 넘김성이 모두 뛰어남을 알 수 있다.
<실험예 4> 강도 시험
실시예 1, 11의 경구제제에 대하여, 강도에 대한 시험을 실시하였다.
강도 테스트 기준은 표 6과 같고, 시험 결과는 표 7에 나타내었다.
| 겔 강도 | 약함 | 보통 | 강함 | 매우 강함 |
| 점수 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 강도 | |
| 실시예 1 | 3 |
| 실시예 11 | 3 |
이와 같은 결과로 부터, 본 발명의 경구제제는 강도 면에서도 제제적 특성이 우수함을 알 수 있다.
<실험예 5> 안정성 평가
실시예 1, 11의 경구제제를 섭씨 25도, 60%RH와 섭씨 40도, 75%RH의 챔버에 보관하고, 4주 후, 경구제제의 성상을 육안으로 평가하였다. 또한, 64호 스핀들을 장착한 점도계(Brookfield DV2TLVT)를 이용하여, 50rpm, 섭씨 25도에서 경구제제의 점도를 경과시간별로 평가하였다.
그 결과, 실시예 1, 11 경구제제는 모든 상황에서 상 분리 현상 등이 일어나지 않았다.
표 8에는 섭씨 25도, 60%RH 조건에서 4주간 점도 변화를 측정한 결과를 나타낸다.
| 초기 | 1주 | 2주 | 3주 | 4주 | |
| 실시예 1 | 5950 cP | 6000 cP | 5921 cP | 5871 cP | 5943 cP |
| 실시예 11 | 6192 cP | 6392 cP | 6144 cP | 5520 cP | 5148 cP |
표에 나타난 바와 같이, 실시예 1, 11의 경구제제는 4주간 일정 점도를 유지함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 경구제제는 보관안정성 면에서도 우수한 특성을 가짐을 알 수 있다.
<실험예 6> 함량 균일성 평가
실시예 1, 11의 경구제제에 대해 함량 균일성 평가를 실시하였다.
- 시액 : 산 혼합액 + 디아세틸모녹십용액 + 치오세미카바자이드 혼합액
- 표준액 : 시트룰린과 말산을 100mL의 플라스크에 넣고 10배 희석시킨 용액
- 검액 : 이 약(실시예 1, 11)을 각각 0.250mL 취해 100ml의 물에 희석시킨 용액
- 시험방법
1. 검액 및 각각의 표준액 0.3mL를 10mL 유리 시험관에 넣고, 시액 9mL을 넣어 혼합 후 섭씨 70도에서 가온하여, 5분간 비등시킨다.
2. 비등시킨 혼합액을 물에서 5분간 냉각시킨다.
3. 530nm의 파장에서 흡광도를 측정한다.
- 시험결과
| 함량(%) | |
| 실시예 1 | 97.82±0.02 |
| 실시예 11 | 97.86±0.01 |
시험결과로부터, 본 발명의 경구제제는 함량이 균일함을 알 수 있다.
실험예에서 보는 바와 같이, 본 발명의 경구제제는 활성성분의 신 맛을 차단하고, 복용순응성이 뛰어날 뿐만 아니라, 안정적으로 겔을 형성하고 유지하므로 제제적 측면에서도 우수함을 알 수 있다.
Claims (15)
- 시트룰린말레이트를 활성성분으로 포함하고, 점도가 980±5cP 이상의 겔 상으로 이루어진 경구제제.
- 제1항에 있어서, 상기 점도는 990±5cP ~ 15000±5 cP인 경구제제.
- 제2항에 있어서, 상기 점도는 1000±5cP ~ 15000±5 cP인 경구제제.
- 제1항에 있어서, 상기 겔 상은 겔형성제에 의해 형성되는 경구제제.
- 제4항에 있어서, 상기 겔형성제는 상기 경구제제 중 0.1~10중량%로 포함되는 경구제제.
- 제4항에 있어서, 상기 겔형성제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 타우-카라기난 중에서 선택된 하나 이상인 경구제제.
- 제6항에 있어서,
상기 겔형성제는 타우-카라기난이고,
상기 겔형성제가 겔을 형성하는 것을 보조하는 양이온을 함유한 이온결합화합물을 더 포함하는 경구제제. - 제7항에 있어서,
상기 이온결합화합물은 수산화칼슘, 염화칼슘, 또는 락트산칼슘수화물 중에서 선택된 하나 이상인 경구제제. - 제7항에 있어서,
2가 양이온 기준으로, 상기 타우-카라기난을 이루는 단위체 1몰 대비 상기 양이온은 0.06~0.2몰 비율인 경구제제. - 제1항에 있어서,
상기 경구제제는 의약용 경구제제 또는 식품용 경구제제인 경구제제. - 제1항에 있어서,
상기 경구제제는 운동능력강화용, 및 기능무력증 치료, 개선 또는 예방용 중에서 선택된 하나 이상인 경구제제. - (A) 겔형성제를 용매에 분산시켜 분산물을 얻는 분산단계;
(B) 상기 (A)단계의 분산물을 가온하여, 졸을 형성하는 졸형성 단계;
(C) 상기 (B)단계에서 형성된 졸에 활성성분인 시트룰린말레이트를 투여하여 시트룰린말레이트 용액을 형성하는 용액형성단계; 및
(D) 상기 용액을 냉각하여 겔을 형성하는 겔형성 단계를 포함하는 경구제제 제조방법. - 제12항에 있어서,
상기 (B)단계의 상기 가온은 섭씨 30 내지 70도의 온도에서 실시하는 것인 경구제제 제조방법. - 제12항에 있어서,
상기 용액 형성은 섭씨 60 내지 70도에서 이루어지는 경구제제 제조방법. - 제12항에 있어서,
상기 (D)단계에서, 상기 냉각은 상기 시트룰린말레이트가 투여된 졸을 포장재 내부에 주입한 상태에서 실시하는 경구제제 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20140145820A KR101486534B1 (ko) | 2014-10-27 | 2014-10-27 | 경구제제 및 경구제제 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20140145820A KR101486534B1 (ko) | 2014-10-27 | 2014-10-27 | 경구제제 및 경구제제 제조방법 |
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| JP2012240979A (ja) | 2011-05-20 | 2012-12-10 | Nitto Denko Corp | 可食性ゼリー状組成物、ゼリー状製剤及びゼリー状製剤の製造方法 |
| JP2013060406A (ja) | 2011-09-15 | 2013-04-04 | Kyowa Hakko Bio Co Ltd | 脳疲労改善用経口剤 |
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2014
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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