JP6786240B2

JP6786240B2 - 粘性経口組成物

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Publication number: JP6786240B2
Application number: JP2016071292A
Authority: JP
Inventors: 明伸小西
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-03-31
Filing date: 2016-03-31
Publication date: 2020-11-18
Anticipated expiration: 2036-03-31
Also published as: JP2017178882A

Description

本発明は粘性経口組成物に関する。

粘性経口組成物は、散剤や顆粒剤に生じやすい飛散や口腔内への付着の低減に有用であり、また、錠剤やカプセル剤のように水と共に服用する必要がなく使い勝手が良い。また、嚥下や咀嚼が困難な者では、さらさらした液状の食品によって誤嚥が生じやすいことが知られており、このように嚥下や咀嚼の困難者や高齢者においてはさらさらした液状物よりも、ある程の粘性を有する凝集物のほうが服用のしやすさや安全性等の点で優れている（非特許文献１）。

一方、粘性経口組成物は、散剤や錠剤と比較して含水量が多いことから、細菌や真菌が増殖しやすいため、品質が劣化しやすいという問題がある。従って、粘性経口組成物において細菌や真菌の増殖を抑制することは重要である。

伊東明彦ら、高齢者向け製剤、月刊薬事、Ｖｏｌ．３７、Ｎｏ．１１（１９９５）

そこで、本発明は、細菌や真菌の増殖が抑制された粘性経口組成物を提供することを目的とする。

本発明者が前記課題に鑑み鋭意研究を重ねたところ、ゲル化剤を含有する中性以上のｐＨを有する組成物において、組成物中のメチルパラベンの含有量を０．１重量％以上とすることにより、細菌や真菌の増殖が抑制された服用しやすい粘性経口組成物が得られることを見いだした。本発明は該知見に基づき更に検討を重ねた結果完成されたものであり、次に掲げるものである。
項１．（Ａ）ゲル化剤と（Ｂ）メチルパラベンとを含有し、（Ｂ）成分の含有量が０．１重量％以上であり、ｐＨが６〜９である、粘性経口組成物。
項２．更に（Ｃ）プロピルパラベン及びブチルパラベンからなる群より選択される少なくとも１種を含有する、項１に記載の粘性経口組成物。
項３．前記（Ａ）成分が、カルメロースナトリウム、キサンタンガム及びグァーガムからなる群より選択される少なくとも１種である、項１または２に記載の粘性経口組成物。
項４．前記（Ａ）成分が、カルメロースナトリウム、キサンタンガム及びグァーガムからなる群より選択される少なくとも２種である、項１〜３のいずれかに記載の粘性経口組成物。
項５．前記（Ｂ）成分の含有量が０．１〜０．３重量％である、項１〜４のいずれかに記載の粘性経口組成物。

本発明によれば、細菌や真菌の増殖が抑制された、ｐＨが６〜９にある粘性経口組成物を提供することができる。また、本発明によれば、口腔内への刺激が少ない粘性経口組成物を提供することができる。

本発明は、（Ａ）ゲル化剤と（Ｂ）メチルパラベンとを含有し、（Ｂ）成分の含有量が０．１重量％以上であり、ｐＨが６〜９である、粘性経口組成物に関する。

本発明において（Ａ）ゲル化剤は、液状のものを固化させてゲル状にできる成分を意味し、本発明を制限するものではないが、例えばカルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガム、カラーギンナン、ローカストビーンガム、ジェランガム、タラガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸エステル、アラビアガム、トラガントガム、カラヤガム、カードラン、プルラン、ガラクトマンナン、グルコマンナン、タマリンドシードガム、サイリウムシードガム、ガッティガム、アラビノガラクタン、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、ヒドロキシプロピルデンプン等が例示される。（Ａ）成分として、好ましくはカルメロースナトリウム、キサンタンガム、グァーガムが例示される。

これらは１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。本発明において、（Ａ）成分として好ましくは２種以上のゲル化剤を使用することが例示される。

本発明の粘性経口組成物中の（Ａ）成分の含有量は、本発明の効果が得られる限り制限されず、好ましくは粘性経口組成物において後述する粘度を有する経口組成物が得られる程度に（Ａ）成分を含有していればよく、使用するゲル化剤と所望の粘度に応じて適宜設定すればよい。本発明の粘性経口組成物中の（Ａ）成分の含有量はこの限りにおいて制限されないが、組成物中、（Ａ）成分の総量として、より好ましくは０．１〜１５重量％が例示され、更に好ましくは０．２〜１０重量％が例示される。

本発明において前記（Ｂ）成分はメチルパラベンであり、これは公知の物質である。

本発明の粘性経口組成物中の（Ｂ）成分の含有量は、０．１重量％以上である限り制限されないが、好ましくは０．１〜０．３重量％が例示される。また、口腔内への刺激をより低減させる観点から、（Ｂ）成分の含有量は０．３重量％未満がより好ましい。

本発明の粘性経口組成物のｐＨは６〜９である。本発明においてｐＨは、室温２５℃でｐＨメーター（Ｆ−５２、堀場製作所社製）を用いて測定される。

本発明の粘性経口組成物の粘度は、１００〜５０００ｍＰａ・Ｓが例示され、より好ましくは２００〜３０００ｍＰａ・Ｓが例示される。本発明において粘度は、Ｂ型粘度計（ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲＴＶＢ−１０Ｍ、東機産業社製）を用い、組成物自体の温度（品温）２５℃において、回転数６０ｒｐｍで測定した値である。ローターは、該Ｂ型粘度計の使用書に従い、測定する粘度範囲によって適宜選択する。

本発明の粘性経口組成物は、更に（Ｃ）成分としてプロピルパラベン、ブチルパラベンを含有してもよい。これらは１種単独で使用してもよく、２種を組み合わせて使用してもよい。

本発明の粘性経口組成物が（Ｃ）成分を含有する場合、（Ｃ）成分の含有量は本発明の効果が得られる限り制限されないが、該組成物中、（Ｃ）成分の総量として、好ましくは０．００４〜０．０６重量％が例示され、より好ましくは０．０１〜０．０３重量％が例示される。また、本発明の粘性経口組成物がプロピルパラベンを含有する場合、口腔内への刺激をより低減させる観点から、組成物中、プロピルパラベンの含有量は上限０．０５重量％であることがより好ましい。また、本発明の粘性経口組成物がブチルパラベンを含有する場合、口腔内への刺激をより低減させる観点から、組成物中、ブチルパラベン含有量は上限０．０１重量％であることがより好ましい。

本発明の粘性経口組成物は、前記成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲で必要に応じて、例えば可食性または薬学的に許容可能な任意の成分を更に配合することができる。任意の成分として、溶剤（水、メタノール、エタノール等の低級アルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール等のアルコール類（無水、含水の別を問わない）等）、ｐＨ調整剤、賦形剤、安定化剤、乳化剤、緩衝剤、界面活性剤、分散剤、酸化防止剤、吸収促進剤、キレート剤、香料、着色料、甘味料、清涼剤、油分、糖質、果汁、アミノ酸、ビタミン、ミネラル、各種有効成分（粘膜保護成分、抗炎症成分、抗アレルギー成分、胃酸中和成分、胃液排出促進成分、胃液排出抑制成分、健胃成分、解熱鎮痛成分等）等が例示される。該有効成分は、本発明の粘性経口組成物の用途に応じて適宜選択すればよく、各有効成分の用途は公知である。これらの任意の成分は目的に応じて１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の粘性経口組成物は、本分野で公知の製造手順に従い、前記（Ａ）及び（Ｂ）成分、更に必要に応じて前記（Ｃ）や任意の成分を適宜混合することにより製造することができる。

このように製造された組成物は、必要に応じて容器に収容してもよい。容器は制限されず、従来公知のパウチ、カップ等の所望の容器を用いればよく、その大きさ、素材、形状等は目的に応じて適宜決定すればよい。該容器として、衛生面の観点から密封容器が好ましく例示できる。また、更に加熱（殺菌）処理を行ってもよく、従来公知の方法に従い、ボイル、スチーム、レトルト殺菌等の方法を適宜選択すればよく、加熱温度、時間等も適宜設定すればよい。

本発明の粘性経口組成物は食品組成物、医薬組成物として使用できる。また、本発明の粘性経口組成物は、含有する有効成分に応じた各種用途に使用できる。例えば、有効成分が粘膜保護成分である場合、本発明の粘性経口組成物は粘膜保護剤、また、胃腸薬等としても使用できる。

本発明の粘性経口組成物を適用する量や回数は特に制限されず、使用者の年齢、性別、症状の程度、適用形態、また、有効成分を含有する場合はその種類や濃度、期待される効果等に応じて、一日に一回または数回の頻度で適当量を服用すればよい。一例として、大人一日あたり数回、食前または食間にそのまま服用するか、水（お湯を含む）と共に服用しても良い。

本発明によれば、望ましい防腐力が付与された、ｐＨが６〜９にある粘性経口組成物を提供することができる。本発明によれば、口腔内への刺激が少ない粘性経口組成物を提供することができる。また、本発明の組成物はｐＨが６〜９の範囲であることから、酸味が気にならないという利点を有する。更に、本発明の粘性経口組成物は、高齢者をはじめとする多くの使用者にとって、散剤や液剤等と比較して服用しやすいという利点を有する。

また、後述の実施例に示すように、粘性組成物は粘度が高まると防腐力が低下する傾向にあったが、本発明によれば、口腔内への刺激が少なく、効果的な防腐力を発揮できる、ｐＨが６〜９にある粘性経口組成物を提供することができる。

以下、実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
１．粘性経口組成物の製造
次の表１に従って、各成分を各配合割合で含有する粘性経口組成物を製造した。具体的には、精製水に（Ａ）成分を投入し、得られた混合物をホモディスパー（みずほ工業社製）で攪拌して分散させながら８５℃に加温してゲル化剤を溶解させてから冷却し、残りの成分を添加して、粘性経口組成物（実施例１）を製造した。同様にして、表１に示す実施例２〜１１の粘性経口組成物、比較例１〜４、ならびに参考例の粘性経口組成物を製造した。
２．ｐＨの測定
得られた各粘性経口組成物について、室温２５℃でｐＨメーター（Ｆ−５２、堀場製作所社製）を用いてｐＨを測定した。各粘性経口組成物のｐＨは表１に示す通りである。
３．粘度の測定
得られた各粘性経口組成物の粘度を、Ｂ型粘度計ＶＩＳＣＯＭＥＴＥＲＴＶＢ−１０Ｍ（東機産業社製）を用い、粘性経口組成物の品温２５℃、回転数６０ｒｐｍ、回転時間３０秒で測定した。測定粘度に応じて適切なローター（ＴＭ１〜ＴＭ４（Ｎｏ．２０〜２３））を選択した。各粘性経口組成物の粘度は表１に示す通りであり、単位はｍＰａ・Ｓである。
４．防腐力及び刺激の評価
各粘性経口組成物の防腐力及び刺激を、次のようにして評価した。
・防腐力
各粘性経口組成物に大腸菌（Escherichia coli）、黄色ブドウ球菌（Staphyrococcus aureus）、真菌（黒かび、Aspergillus brasiliensis）の３種を接種、培養し、次の評価基準に従って評価した。該評価基準において、全ての細菌及び真菌の評価が３の場合に○、１つでも２があれば△、１つでも１があれば×として総合的に評価した。該基準は、第１６改正日本薬局方の保存効力試験法に準ずる。
＜評価基準＞
３：室温３２℃、２週間培養後の細菌数が接種菌数の０．１％未満に減少した、または、室温２５℃、２週間培養後の真菌数が接種菌数と同レベル（５倍）未満であった。
２：室温３２℃、２週間培養後の細菌数が接種菌数の０．１％〜５％未満であった、または、室温２５℃、２週間培養後の真菌数が接種菌数と同レベルであった。
１：室温３２℃、２週間培養後の細菌数が接種菌数の５％以上であった、または、室温２５℃、２週間培養後の真菌数が接種菌数と同レベルを超えていた。

なお、培養前後の細菌数及び真菌数は、第１６改正日本薬局方の保存効力試験法に従って測定した。より具体的には、該保存効力試験法に従い接種菌液を調製し、カンテン平板培養により生菌数（コロニー数）を測定し、算出した。
・刺激
前述のようにして得た各粘性経口組成物１０ｇを被験者５名に服用させ、次の評価基準に従って評価した。平均値が３．５以上〜４以下を◎、２．５以上〜３．５未満を○、１．５以上〜２．５未満を△、１．５未満を×とした。

＜評価基準＞
４点：舌に麻痺を感じない
３点：わずかに麻痺を感じるが、服用に問題ない程度
２点：弱く麻痺を感じ、服用時にやや気になる
１点：強く麻痺を感じ、服用時にかなり気になる
５．結果
結果を表１に示す。

表１から明らかなように、ゲル化剤を含有し、ｐＨが中性域であるもののメチルパラベンを含有していない比較例１では、舌の麻痺が認められなかったが、十分な防腐力が得られなかった。また、メチルパラベンを含有せずプロピルパラベンを０．０５重量％含有する比較例２、メチルパラベンを含有せずブチルパラベンを０．０１重量％含有する比較例３、メチルパラベンを０．０５重量％含有する比較例４でも、十分な防腐力が得られなかった。

また、表１に示す参考例は、メチルパラベンを０．０５重量％含有し、ｐＨが７であり、この点で比較例４と共通するが、防腐力は参考例よりも比較例４において劣っていた。このことから、組成物の粘度が高まると、防腐力が低下する傾向にあることが分かった。

これに対して、メチルパラベンを０．１重量％以上含有する実施例１〜１１の組成物では十分な防腐力が得られた。また、実施例１〜５及び７〜１１の組成物では、舌の麻痺が感じられないか、麻痺が気にならない程度であり、実施例６の組成物では麻痺を多少感じるものの十分に服用可能であった。

また、これらの粘性経口組成物はいずれも酸味を感じることなく、この点でも服用しやすいものであった。

このように実施例１〜１１に示す粘性経口組成物は、望ましい防腐力を備えており、舌の麻痺による刺激が少なく、また、酸味が気にならないものであった。このことから、これらの粘性経口組成物は優れた防腐力を備えながらも非常に服用しやすい粘性経口組成物であることが分かった。

また、実施例１〜１１の粘性経口組成物は参考例の組成物よりも高い粘度を有しているにもかかわらず、望ましい防腐力を発揮できることが分かった。
処方例
表２に示す処方例１〜３を、前記実施例１と同様の手順により製造した。処方例１〜３の粘性経口組成物のｐＨはいずれも７である。処方例１〜３に示す粘性経口組成物も望ましい防腐力を備えており、舌の麻痺による刺激が少なく、また、酸味が気にならないものであった。

Claims

（Ａ）ゲル化剤と（Ｂ）メチルパラベンとを含有し、（Ｂ）成分の含有量が０．１重量％以上であり、ｐＨが６〜９であり、粘度が８５０〜３０００ｍＰａ・Ｓである、粘性経口組成物、
ここで、該粘度は、Ｂ型粘度計を用い、該粘性組成物の温度２５℃、回転数６０ｒｐｍで測定した値である。
更に（Ｃ）プロピルパラベン及びブチルパラベンからなる群より選択される少なくとも１種を含有する、請求項１に記載の粘性経口組成物。
前記プロピルパラベンの含有量の上限が０．０５重量％であり、前記ブチルパラベンの含有量の上限が０．０１重量％である、請求項２に記載の粘性経口組成物。
前記（Ａ）成分が、カルメロースナトリウム、キサンタンガム及びグァーガムからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１〜３のいずれかに記載の粘性経口組成物。
前記（Ａ）成分の含有量が０．１〜１５重量％であり、前記（Ｂ）成分の含有量が０．１〜０．３重量％である、請求項１〜４のいずれかに記載の粘性経口組成物。