JP6360795B2 - 経口製剤 - Google Patents

Description

本発明は、服用性を向上することができる経口製剤、及び経口製剤用の基材に関する。

経口製剤の服用しやすさは薬物療法を行う上で重要なファクターの一つである。例えば、散剤や錠剤などの経口製剤は製剤用量や製剤の大きさ等を理由に服用が困難な場合がある。また、薬物の味、特に苦味等の不快な味やにおいなどが原因となり服用が拒否されることもある。このように、製剤の服用性によって疾病治療を妨げうることから、服用しやすい経口製剤が求められる。

特開２００６−３１６０５２号公報

本発明者らは、薬物、糖アルコール、ゲル化剤、及び水を含有する経口製剤が、服用がし易く、服薬アドヒアランスを向上することができることを見出した。しかし、該製剤においては、用いる糖アルコールの、種類及び／又は含有比率によっては、製剤の保存中に糖アルコールが製剤中又はその表面に析出する問題があった。
従って、本発明は、服用がし易く、服薬アドヒアランスを向上することができ、かつ保存安定性がよい経口製剤の提供を課題とする。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、上記製剤にアラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１種又は２種以上の親水性多糖類を含有させることで、製剤の保存中の糖アルコールの析出を抑制できることを見出して、本発明を完成させた。

すなわち本発明は、以下の通りである。
［１］薬物；糖アルコール；アラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１種又は２種以上の親水性多糖類；ゲル化剤；及び水を含有する経口製剤。
［２］糖アルコールが、マルチトール、ソルビトール及びキシリトールからなる群から選択される１種又は２種以上を含む、上記［１］記載の経口製剤。
［３］糖アルコールが、マルチトール、ソルビトール及びキシリトールを含む、上記［２］記載の経口製剤。
［４］アラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１又は２種以上の親水性多糖類が、少なくともマルトデキストリンを含む、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の経口製剤。
［５］アラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１又は２種以上の親水性多糖類の含有量が、０．１〜１０重量％である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の経口製剤。
［６］ゲル化剤が、少なくともゼラチンを含む、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の経口製剤。
［７］水の含有量が２〜３０重量％である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の経口製剤。
［８］糖アルコールの含有量が５０〜９５重量％である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の経口製剤。
［９］ゲル化剤の含有量が１〜２０重量％である、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の経口製剤。
［１０］ゲル化剤がゼラチンのみからなる、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の経口製剤。
［１１］薬物が塩基性薬物である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の経口製剤。
［１２］塩基性薬物が、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩、若しくは、アリピプラゾール又はその塩である、上記［１１］に記載の経口製剤。
［１３］さらに、香料、着色料、保存剤及びｐＨ調整剤からなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤を含む、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の経口製剤。
［１４］ｐＨが５〜８に調整された、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の経口製剤。
［１５］糖アルコール；アラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１種又は２種以上の親水性多糖類；ゲル化剤；及び水を含有する、経口製剤用基材。
［１６］塩基性薬物が、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩である、上記［１１］に記載の経口製剤。
［１７］さらに、ｐＨ調整剤を含む、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の経口製剤。
［１８］ｐＨ調整剤がクエン酸三ナトリウム二水和物である、上記［１７］に記載の経口製剤。

本発明の経口製剤は、服用感がよいので、患者の服用の動機付けとなり、その結果服薬アドヒアランスを向上することができる。また、本発明の経口製剤は、アラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１種又は２種以上の親水性多糖類を含有することで、保存中の糖アルコールの析出が抑制されている。このように、本発明によれば、服薬アドヒアランスを向上することができ、かつ保存安定性がよいという効果を併せて有する経口製剤を提供することができる。
本発明の経口製剤は、水なしで服用でき、また、口中で舐めて又は噛み砕いて服用した際に薬物の不快な味やにおいがし難いことから、容易に服用することができ、その結果服薬アドヒアランスを向上することができる。
また、本発明の経口製剤は、水なしで服用することができるため、場所、時等を問わずに素早く服用できる。さらに、本発明の経口製剤は、水なしで服用することができるため、他の疾病により水分摂取制限が必要な患者において有用である。
本発明の経口製剤用基材は、本発明の経口製剤の原料として有用である。

本発明の経口製剤において、薬物は、特に限定されないが、例えば、抗不安剤（例えば、ジアゼパム、ニトラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、クロラゼプ酸二カリウム、トフィソパム、トリアゾラム、ブロマゼパム、オキサゾラム、オキサゼパム、クロサキゾラム、バルビタール）、抗てんかん剤（例えば、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、フェノバルビタール、ニトラゼパム）、解熱鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、フルフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、イソプロピルアンチピリン、スルピリン、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸チアラミド、エモルファゾン、サリチルアミド、サザピリン）、精神神経用剤（例えば、ペルフェナジン、レボメプロマジン、塩酸クロルプロマジン、クロルプロチキセン、メプロバメート、塩酸ヒドロキシジン、塩酸イミプラミン、アモキサピン、スルピリド、クロチアゼパム、エチゾラム、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素、塩酸ジフェニドール、アリピプラゾール）、鎮けい剤（例えば、臭化ブチルスコポラミン、フロプロピオン、ロートエキス、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、臭化メチルスコポラミン、臭化水素酸スコポラミン）、強心剤（例えば、塩酸エチレフリン、ユビデカレノン、カフェイン、デノパミン、ベスナリノン）、不整脈用剤（例えば、塩酸カルテオロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、アミサリン、塩酸インデノロール、アテノロール、ジソピラミド、塩酸メキシレチン、塩酸ベラパミル、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、コハク酸シベンゾリン）、利尿剤（例えば、スピロノラクトン、フロセミド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、トリアムテレン、クロルタリドン、ピレタニド、メトラゾン、メフルシド、トルバプタン、モザバプタン塩酸塩）、血圧降下剤（例えば、塩酸トドララジン、メチルドパ、レシナミン、塩酸テラゾシン、塩酸プラゾシン、ピンドロール、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アラセプリル、塩酸デラプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル）、高脂血症用剤（例えば、ガンマーオリザノール、ニコモール、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プロブコール）、鎮咳去たん剤（例えば、クエン酸ペントキシベリン、塩酸ブロムヘキシン、リン酸コデイン、硫酸オルシプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸トリメトキノール、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸ヒドロコデインセキサノール、デキストロメトルファンフェノールフタリン酸、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸チペピジン、ヒベンズ酸チペピジン、ノスカピン、塩酸ノスカピン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム）、ステロイド剤（例えば、メスタノロン、プレドニゾロン、エストリオール、プロゲステロン、酢酸トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン）、痛風治療剤（例えば、アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド）、糖尿病用剤（例えば、塩酸ブホルミン、トルブタミド、グリクラシド）、抗ヒスタミン剤（例えば、フマル酸クレマスチン、マレイン酸クレマスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、メキタジン、塩酸トリプロリジン、マレイン酸ジメチンデン、酒石酸アリメマジン、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、塩酸プロメタジン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸ジフェニルピラリン）、アレルギー用剤（例えば、トラニラスト、トラネキサム酸、フマル酸ケトチフェン、レピリナスト、オキサトミド、グロモグリク酸ナトリウム、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸フェニレフリン、塩酸ナファゾリン、テトリゾリン、塩酸メトキシフェナミン）、消化性潰瘍治療剤（塩酸セトラキサート、ソファルコン、テプレノン、マレイン酸イルソグラジン、レバミピド、シメチジン、ファモチジン、塩酸ラニチジン、オメプラゾール）、禁煙補助剤（例えば、ニコチン）、歯科口腔用剤（例えば、塩化セチルピリジニウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、塩酸デカリニウム、キキョウエキス、カミツレエキス、塩酸クロルヘキシジン）、脳梗塞後遺症改善剤（例えば、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン）、気管支拡張剤（アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン、プロカテロール塩酸塩水和物）、制酸剤（合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、炭化水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムゲル）、酸剤（塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩）、胃腸機能調整剤（塩化カルニチン、塩化ベタネコール）、止瀉剤（塩化ベルベリン、タンニン酸ベルベリン、次硝酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸アルブミン）、粘膜修復剤（アルジオキサ、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィリンカリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロライド）、緩下剤（センノシド、センノシドＡ・Ｂ、ビサコジル、フェノバリン、フェノールフタレイン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート）、駆虫抗原虫剤（サントニン、メトロニダゾール）、ビタミン剤（酢酸レチノール、肝油、エルゴカルシフェロール、アルファカルシドール、塩酸チアミン、硫酸チアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸、パントテン酸カルシウム、コバマミド、ビオチン、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、メナテトレノン）、抗血小板剤（例えば、シロスタゾール）、カルニチン欠乏症治療剤（レボカルニチン、レボカルニチン塩化物）、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（以下、化合物（I）という）、などが挙げられる。
本発明の経口製剤において使用される塩基性薬物の例としては、化合物（Ｉ）又はその塩、アリピプラゾール又はその塩が挙げられる。化合物（Ｉ）又はその塩は、特開２００６−３１６０５２号公報に記載の方法、又はそれに準じた方法により製造することができる。

本発明において用いられ得る化合物（Ｉ）の塩としては、薬理的に許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、硫酸塩、硝酸塩、塩酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明において用いられるアリピプラゾールの塩としては、上記化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。

また、本明細書において、「化合物（Ｉ）又はその塩」は、化合物（Ｉ）又はその塩の、無水物、溶媒和物（例えば、水和物）、無水物及び溶媒和物の各種結晶形態、及びこれらの混合物を含む。また、本明細書において、「アリピプラゾール又はその塩」は、アリピプラゾール又はその塩の、無水物、溶媒和物（例えば、水和物）、無水物及び溶媒和物の各種結晶形態、及びこれらの混合物を含む。

本発明の経口製剤における、薬物の含有量は、薬物の種類によって異なり、適宜の量を選択することができるが、通常５０重量％以下、好ましくは０．０１〜５０重量％である。本発明において、薬物として化合物（Ｉ）又はその塩を用いる場合、化合物（Ｉ）又はその塩の含有量は、好ましくは０．０１〜２０重量％、より好ましくは０．０１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０１〜５重量％である。本発明において、薬物としてアリピプラゾール又はその塩を用いる場合、アリピプラゾール又はその塩の含有量は、好ましくは０．０１〜２０重量％、より好ましくは０．０１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０１〜５重量％である。

ここで、本発明の経口製剤の製造工程において、プラスチック製、アルミニウム製等の型を使用する場合、各成分を加熱混合して得た固化前の混合物を、型に充填する時点（例えばＰＴＰ（press through pack）用容器を型とする場合は、ＰＴＰ用容器に該固化前の混合物を充填する時点）における各成分の量比は、これを通常室温程度まで冷却して固化させる工程では実質的に水分の減少はないので、固化して得られる製剤中における各成分の量比と実質的には変わらない。また、本発明の経口製剤は、保存、流通過程においては通常ＰＴＰ包装等の気密性の状態に保たれるので、その間における各成分の量比も実質的に変化しない。

本発明の経口製剤はゲル化剤を含む。
ゲル化剤としては、例えば、ゼラチン、スターチ、ペクチン、カラギーナン、寒天等が挙げられる。該ゲル化剤は、１種又は２種以上を組合せて用いることができる。
ゲル化剤は、経口製剤の服用感の点から、少なくともゼラチンを含むこと（例えば、ゲル化剤中、ゼラチンが１重量％以上）が好ましく、ゼラチンを主成分とするゲル化剤（例えば、ゲル化剤中、ゼラチンが５０重量％以上）がより好ましく、ゼラチンのみからなるゲル化剤がさらに好ましい。
ここで、本明細書において、「少なくともゼラチンを含む」、「ゼラチンを主成分とする」とは、ゲル化剤として、ゼラチン及び他のゲル化剤（例えば、スターチ、ペクチン、カラギーナン、寒天等）を含むことを意味する。

本発明の経口製剤における、ゲル化剤の含有量は、好ましくは１〜２０重量％、より好ましくは１〜１５重量％、さらに好ましくは１〜１２重量％である。
ゲル化剤が１重量％より少ないと製剤の性状を維持しにくい傾向があり、２０重量％を超えると服用感が悪くなる傾向がある。

本発明の経口製剤は、糖アルコールを含む。
糖アルコールとしては、例えば、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、エリスリトール、還元パラチノース、還元澱粉糖化物等が挙げられる。該糖アルコールは１種又は２種以上を組合せて用いることができる。
糖アルコールは、非発酵性又は難う蝕性の糖質であり、虫歯になりにくい経口製剤を製造出来るので好ましい。

本発明の経口製剤における、糖アルコールの含有量は、好ましくは５０〜９５重量％、より好ましくは５０〜９０重量％、さらに好ましくは５０〜８５重量％である。
糖アルコールが５０重量％より少ないと服用感が悪くなる傾向があり、９５重量％を超えると製剤の性状を維持しにくい傾向がある。

本発明においては、糖アルコールとして、マルチトール、ソルビトール、キシリトールから選択される２種以上の組合せが好ましい。また、服用感の観点からは少なくともマルチトールを含むことが好ましい。さらに、経口製剤の服用感をよくする点及び保存安定性の点からは、マルチトール、ソルビトール及びキシリトールを組合せて用いることがより好ましい。
マルチトール、ソルビトール及びキシリトールを組合せて用いる場合、含有量は、例えば、マルチトール１０〜５０重量％（より好ましくは１０〜４０重量％、さらに好ましくは１０〜３５重量％）、ソルビトール１０〜５０重量％（より好ましくは１０〜４０重量％、さらに好ましくは１０〜３５重量％）、キシリトール１０〜５０重量％（より好ましくは１０〜４５重量％、さらに好ましくは１０〜４０重量％）が挙げられる。
マルチトール、ソルビトール及びキシリトールの配合比率（マルチトール：ソルビトール：キシリトール）は、重量比で、好ましくは１：０．２〜５．０：０．２〜５．０、より好ましくは１：０．２〜３：０．２〜３、さらに好ましくは１：０．２〜２：０．２〜２である。
本発明の経口製剤において、マルチトール、ソルビトール及びキシリトールを含有し、かつ上記の配合比とすることにより、服用感がよい経口製剤とすることができることに加えて、経時的な性状（硬さ等）の変化を抑制し、長期保存中の安定性の高い経口製剤とすることができる。

本発明の経口製剤は、アラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１又は２種以上の親水性多糖類を含む。
これらの親水性多糖類は、本発明において糖アルコールの析出防止剤として機能する。
本発明においては、親水性多糖類として、マルトデキストリンが好ましい。
本発明において用いられるマルトデキストリンとしては、ＤＥ（Dextrose Equivalent）値が５〜２０のマルトデキストリンが好ましく、ＤＥ値が１０〜２０のマルトデキストリンがより好ましく、ＤＥ値が１３〜２０のマルトデキストリンがさらに好ましい。
マルトデキストリンとは、例えば「デンプンを加水分解または糊化して、酸や酵素により加水分解して低分子化したマルトースに至る中間段階の生成物」として定義されるものである。
マルトデキストリンは、市販品を用いることもでき、例えば、パインデックス＃１（ＤＥ値：８）、パインデックス＃２（ＤＥ値：１１）、ＴＫ−１６（ＤＥ値：１８）、パインデックス＃４（ＤＥ値：１９）（すべて松谷化学）；アミコールＮｏ．１０（ＤＥ値：１５〜１６、日澱化学）が挙げられる。

本発明の経口製剤における、アラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１又は２種以上の親水性多糖類の含有量は、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％である。
アラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１又は２種以上の親水性多糖類が０．１重量％より少ないと糖アルコールが析出する傾向があり、１０重量％を超えると製剤の性状を維持しない傾向がある。

本発明の経口製剤は水を含む。
本発明の経口製剤における水の含有量は、好ましくは２〜３０重量％、より好ましくは２〜２５重量％、さらに好ましくは５〜２５重量％である。
水が２重量％より少ないと製剤の性状を維持しにくい傾向があり、３０重量％を超えると製剤の性状を維持しにくい、もしくは服用感が悪くなる傾向がある。

本発明の経口製剤の好ましい態様としては、薬物を適宜の量、糖アルコールを５０〜９５重量％、アラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１又は２種以上の親水性多糖類を０．１〜１０重量％、ゲル化剤を１〜２０重量％、水を２〜３０重量％、及び後述の任意に添加してもよい添加剤を含むもの（但し、総量は１００重量％である）が挙げられる。
また、本発明の経口製剤の好ましい態様としては、化合物（Ｉ）又はその塩（或いは、アリピプラゾール又はその塩）を０．０１〜２０重量％、糖アルコールを５０〜９５重量％、アラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１又は２種以上の親水性多糖類を０．１〜１０重量％、ゲル化剤を１〜２０重量％、水を２〜３０重量％、及び後述の任意に添加してもよい添加剤を含むもの（但し、総量は１００重量％である）が挙げられる。

本発明の経口製剤において、薬物として塩基性薬物（例えば、化合物（Ｉ）又はその塩、アリピプラゾール又はその塩）を用いる場合、本発明の経口製剤は、ｐＨが５〜８であることが好ましい。
ここで、一般に、塩基性薬物は溶解すると苦味を有することがある。本発明者らは、本発明の経口製剤において、ｐＨが上記範囲であることで、塩基性薬物（例えば、化合物（Ｉ）又はその塩、アリピプラゾール又はその塩）の溶解を抑制することにより苦味を改善することができることを見出した。
このように、本発明によれば、塩基性薬物を含有する場合であっても、ｐＨを上記範囲に調整することで、服用がし易く、服薬アドヒアランスを向上することができ、さらに苦味の改善された製剤の提供が可能となる。
ｐＨの調整は医薬製剤の分野で公知の方法で行うことができ、例えばｐＨ調整剤を用いる方法が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、リン酸、炭酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸，リンゴ酸、乳酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、クエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物）、炭酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、グリシン、酒石酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、メグルミン等が挙げられる。
本発明においては、ｐＨ調整剤として、クエン酸ナトリウム（例えば、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物）、炭酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グリシン、酒石酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸カルシウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、メグルミンが好ましく、クエン酸三ナトリウム二水和物がより好ましい。
本発明の経口製剤において、ｐＨ調整剤の含有量は、ｐＨを上記範囲に調整しうる量が適宜用いられるが、通常０．１〜５．０重量％程度である。

本発明の経口製剤は、必要に応じて着色剤、香料、保存剤等の医薬上許容される添加剤を含んでいてもよい。
着色剤としては、例えば、赤キャベツ（赤色）、ベニ花黄（黄色）、クチナシ青（青色）、酸化鉄（例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄）、アルミニウムレーキ、カラメル、β−カロチン、各種食用色素（食用黄色１号、食用赤色２号等）等が挙げられる。
保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
香料としては、例えば、オレンジフレーバー、パッションフルーツフレーバー、ストロベリーフレーバー、チェリーフレーバー、アップルフレーバー、レモンフレーバー、グレープフレーバー、コーヒーフレーバー、ブラックティーフレーバー、ハーブミントフレーバー、チョコレートフレーバー等が挙げられる。

本発明の経口製剤は、グミ様の服用感を有する製剤である。
本明細書において「グミ」とは、一般的に、糖質及び水から主としてなる組成物をゲル化剤によってゲル化させたゲル状組成物をいい、グミ、グミキャンデー等の名で呼ばれる菓子として広く知られているものを包含する概念である。

本発明の経口製剤は、例えば以下の方法で製造することができる。
糖アルコール(例えばマルチトール、ソルビトール、キシリトール等)と精製水を混合し加熱溶解する。ここに、薬物（例えば化合物（Ｉ）又はその塩、アリピプラゾール又はその塩等）を加えて均一になるまで加熱しながら撹拌混合する。この糖アルコール溶液、先に精製水で膨潤したゲル化剤（例えばゼラチン等）、ｐＨ調整剤（例えばクエン酸ナトリウム等）、親水性多糖類を加え加熱しながら撹拌混合する。この混合液に任意に添加してもよい添加剤（例えば香料等）を加えさらに加熱しながら撹拌混合し、薬物含有混合物（固化前の混合物）を得る。この薬物含有混合物を冷却固化させて、経口製剤を得る。
上記方法において、薬物含有混合物を冷却固化させる工程は、例えば次のように行うことができる。
薬物含有混合物を、塩化ビニル等のプラスチックシート又はアルミシートに凹窩を形成して得られた容器に充填し、静置して固化することで、経口製剤を得ることができる。必要により、該容器の内面には中鎖脂肪酸トリグリセリド等の離型剤を塗布することもできる。また、離型剤には、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の流動化剤を必要に応じて加えることができる。該方法は該プラスチック又はアルミ容器がＰＴＰ包装として直接取り扱える点で有利である。

本発明の経口製剤は、ヒトに対して安全に経口投与することができる。好適には、水なしで、口中で舐めて又は噛み砕いて服用する。
化合物（Ｉ）又はその塩（或いは、アリピプラゾール又はその塩）を含む本発明の経口製剤は、ヒト患者における、統合失調症、鬱、双極性障害、認知症等のＣＮＳ（Central Nervous System）関連障害を治療するために使用することができる。
本発明の経口製剤の投与量は、薬物の種類、疾患の種類、重篤度等によっても異なるが、薬物として化合物（Ｉ）又はその塩（或いは、アリピプラゾール又はその塩）を用いる場合、１日あたり、通常化合物（Ｉ）又はその塩（或いは、アリピプラゾール又はその塩）として０．０５〜５０ｍｇである。
本発明の経口製剤の大きさ、形状は特に限定されない。例えば、製剤１個あたりの重量が通常３００〜１００００ｍｇ程度、特に５００〜６０００ｍｇ程度の経口製剤が挙げられる。
本発明の経口製剤の包装形態としては、気密容器に包装することが好ましく、例えば、ＰＴＰ包装（例えば、アルミ製ＰＴＰ包装）が挙げられる。

また、本発明は、糖アルコール；アラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１種又は２種以上の親水性多糖類；ゲル化剤；及び水を含有する、経口製剤用基材にも関する。
各成分（糖アルコール；アラビアゴム、プルラン及びマルトデキストリンからなる群から選択される１種又は２種以上の親水性多糖類；ゲル化剤；及び水）の例示及び含有量は、上記本発明の経口製剤について説明したものと同様の例示及び含有量が挙げられる。
本発明の経口製剤用基材は、上記本発明の経口製剤の製法から薬物を除いた方法、又はこれに準ずる方法で製造することができる。

以下に本発明の実施例、試験例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例、試験例に限定されない。

［実施例１〜８］
表１に示す配合に従い、糖アルコール（マルチトール、ソルビトール、キシリトール）と精製水を混合し、１４０℃程度で加熱溶解し、化合物（Ｉ）を添加し均一になるまで撹拌混合した。一方ゼラチンをクエン酸三ナトリウム二水和物、マルトデキストリン、パラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸プロピルを溶解した精製水で膨潤させた後、７０℃程度で加温溶解したものを薬物含有糖アルコール混合物に加え撹拌混合した。この混合液に三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び香料を加えさらに加熱しながら撹拌混合し、表１に示す配合比率を有する薬物含有混合物を得た。得られた薬物含有混合物は１個あたり７５０ｍｇとなるようにアルミ製ＰＴＰ用容器に充填し室温で２４時間以上冷却固化して、実施例１〜６の経口製剤を得た。
表１に示す配合に従い、薬物としてアリピプラゾールを使用すること以外は実施例１〜６と同様にして、実施例７の経口製剤を得た。
表１に示す配合に従い、薬物を使用しない以外は実施例１〜６と同様にして、実施例８の経口製剤用基材を得た。
実施例１〜７の経口製剤および実施例８の経口製剤用基材は、ｐＨ試験紙によってｐＨ５〜８の範囲であることが確認された。

［試験例１］
実施例８の経口製剤用基材について、服用性を、市販のグミの硬さを基準として口中で噛んで下記の３段階で評価したところ、良好である結果を得た。
良好：良好な硬さ
やや不良：やや硬さが不足
不良：柔らかい

［試験例２］
表２に示す配合に従い、糖アルコール(マルチトール、ソルビトール)と精製水を混合し、１４０℃程度で加熱溶解し任意の水分量となるまで煮詰めた。一方ゼラチンをクエン酸三ナトリウム二水和物及びマルトデキストリンを溶解した精製水で膨潤させた後、７０℃程度で加温溶解したものを糖アルコール溶液に加え撹拌混合し、表２に示す配合比率を有する混合溶液を得た。得られた混合溶液は１個あたり７５０ｍｇとなるようにアルミ製ＰＴＰ用容器に充填し室温で２４時間以上冷却固化して、実施例９及び１０の経口製剤用基材を得た。
表２に示す配合に従い、マルトデキストリンを添加しない以外は実施例９及び１０と同様にして、比較例１の基材を得た。
実施例９及び１０、比較例１の経口製剤用基材は、ｐＨ試験紙によってｐＨ５〜８の範囲であることが確認された。
得られた各基材を、４０℃で３週間保存したところ、マルトデキストリンを含有しない比較例１の基材では、糖アルコールの析出が見られたが、マルトデキストリンを含有させた実施例９及び１０の基材では析出は見られなかった。

本発明によれば、水なしでも容易に服用することができ、服薬アドヒアランスを向上することができる経口製剤、及び経口製剤用の基材を提供することができる。

本出願は、米国仮特許出願No.61/640,474及びNo.61/783,163を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (13)

1. 薬物；糖アルコール；マルトデキストリン；ゲル化剤；及び水を含有する経口製剤であって、
   糖アルコールが、少なくともマルチトールを含む、経口製剤。
2. 糖アルコールが、さらに、ソルビトール及びキシリトールからなる群から選択される１種又は２種を含む、請求項１記載の経口製剤。
3. 糖アルコールが、さらに、ソルビトール及びキシリトールを含む、請求項１記載の経口製剤。
4. マルトデキストリンの含有量が、０．１〜１０重量％である、請求項１〜３のいずれかに記載の経口製剤。
5. ゲル化剤が、少なくともゼラチンを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の経口製剤。
6. 水の含有量が２〜３０重量％である、請求項１〜５のいずれかに記載の経口製剤。
7. 糖アルコールの含有量が５０〜９５重量％である、請求項１〜６のいずれかに記載の経口製剤。
8. ゲル化剤の含有量が１〜２０重量％である、請求項１〜７のいずれかに記載の経口製剤。
9. ゲル化剤がゼラチンのみからなる、請求項１〜８のいずれかに記載の経口製剤。
10. 薬物が塩基性薬物である、請求項１〜９のいずれかに記載の経口製剤。
11. 塩基性薬物が、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩、若しくは、アリピプラゾール又はその塩である、請求項１０に記載の経口製剤。
12. さらに、香料、着色料、保存剤及びｐＨ調整剤からなる群から選択される１種又は２種以上の添加剤を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の経口製剤。
13. ｐＨが５〜８に調整された、請求項１〜１２のいずれかに記載の経口製剤。