JP5315056B2 - 固結抑制粒状製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸および特定の水溶性多糖類を含有することを特徴とする、保存時に固結を生じにくい粒状製剤に関する。また本発明は、ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコール、および有機酸を含有する組成物に特定の水溶性多糖類を添加することによる粒状製剤の固結抑制方法および固結抑制剤に関する。
医薬品には薬効成分自体の有効性や安全性が重要であるばかりでなく、製剤中における薬効成分の安定性や製剤学的特性も極めて重要である。例えば、粒状製剤は服用及び用量の調節が容易で、かつ、固形であるため化学的安定性が良好であるため医療現場でよく使用される剤型である。しかしながら、粒状製剤は製造直後は一定の品質を満たしていても、保存中に薬効成分や添加物の特性により、固結を生じる場合がある。かかる状況では、医薬品として服用性および取扱性の面で問題となりうる。
例えば、エリスリトールに酸味を呈する固体有機酸を併用することにより、口腔内で容易に溶解して水なしで服用ができ、冷涼感とさわやかさに優れる口腔内溶解性固形製剤（特許文献１）が開示されている。しかしながら特許文献１には、上記製剤中において糖アルコールと有機酸の添加により固結が生じるという本願発明者らが見出した課題も、むろんそれらを解決する手段も開示されていない。
粉末製剤の固結を抑制する方法としては、例えば、白糖とポピドンヨード、並びにある種の水溶性高分子担体を配合すると、長期間保存しても固結することがない損傷皮膚修復用粉末製剤が得られることが知られている（特許文献２）。しかしながら、特許文献２には、白糖により生じる固結の防止に関する記載はあるが、糖もしくは糖アルコールに有機酸を添加した場合に生じる固結の防止効果については記載がない。また、本発明の特徴的な構成要素であるプルランおよび／またはデキストリンを含有する、固結が抑制された製剤に関する具体的な開示はない。
特開平９−３１６００６号公報
特開平８−１２５８２号公報
本発明者らは、粒状製剤中において、口腔内での溶解性を向上し、かつ、優れた服用感を得るために、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を配合すると、保存中に粒状製剤が固結を起こす場合があるという問題を見出した。かかる状態では、服用性や取扱性を損なう（服用時に困難を伴う）ことが予測された。とりわけ、固結現象は、粒状製剤中の有機酸添加量が高くなるほど顕著であった。
そこで、本発明者らは糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を配合した粒状製剤の固結を抑制するために、鋭意研究を行った結果、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を製剤中に添加することにより、予想外にも保存中の固結が抑制された製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
「[１]ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸、ならびに、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を含む固結が抑制されたことを特徴とする粒状製剤。
[２]糖もしくは糖アルコールがエリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールおよびトレハロースからなる群より選ばれる少なくとも１つである、[１]記載の粒状製剤。
[３]糖もしくは糖アルコールがエリスリトールおよびマンニトールからなる群より選ばれる少なくとも１つである、[１]記載の粒状製剤。
[４]有機酸がクエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、コハク酸およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つである、[１]〜[３]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[５]有機酸がクエン酸、リンゴ酸およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つである、[１]〜[３]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[６]水溶性多糖類がプルランである、[１]〜[５]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[７]糖もしくは糖アルコールの割合が全体の２０〜９９．８重量％である、[１]〜[６]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[８]有機酸の割合が全体の０．１〜３０重量％である、[１]〜[７]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[９]水溶性多糖類の割合が全体の０．１〜２０重量％である、[１]〜[８]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[１０]水溶性多糖類の添加量と有機酸の添加量の重量比が０．０１〜１００である、[１]〜[９]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[１１]９０％径が1700μm以下である、[１]〜[１０]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[１２]剤型が口腔内崩壊型製剤である、[１]〜[１１]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[１３]ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む製剤に、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を添加する工程を含む粒状製剤の固結抑制方法。
[１４]ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸に、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を添加する工程を含む固結が抑制された粒状製剤の製造方法。
[１５]ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤のための、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を含む固結抑制剤。
[１６]糖もしくは糖アルコール、有機酸、ならびに、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を含み、ビグアナイド系薬物を含まない、固結が抑制されたことを特徴とする粒状製剤。」である。
すなわち、本発明は、
「[１]ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸、ならびに、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を含む固結が抑制されたことを特徴とする粒状製剤。
[２]糖もしくは糖アルコールがエリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールおよびトレハロースからなる群より選ばれる少なくとも１つである、[１]記載の粒状製剤。
[３]糖もしくは糖アルコールがエリスリトールおよびマンニトールからなる群より選ばれる少なくとも１つである、[１]記載の粒状製剤。
[４]有機酸がクエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、コハク酸およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つである、[１]〜[３]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[５]有機酸がクエン酸、リンゴ酸およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つである、[１]〜[３]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[６]水溶性多糖類がプルランである、[１]〜[５]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[７]糖もしくは糖アルコールの割合が全体の２０〜９９．８重量％である、[１]〜[６]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[８]有機酸の割合が全体の０．１〜３０重量％である、[１]〜[７]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[９]水溶性多糖類の割合が全体の０．１〜２０重量％である、[１]〜[８]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[１０]水溶性多糖類の添加量と有機酸の添加量の重量比が０．０１〜１００である、[１]〜[９]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[１１]９０％径が1700μm以下である、[１]〜[１０]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[１２]剤型が口腔内崩壊型製剤である、[１]〜[１１]のいずれか１項に記載の粒状製剤。
[１３]ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む製剤に、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を添加する工程を含む粒状製剤の固結抑制方法。
[１４]ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸に、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を添加する工程を含む固結が抑制された粒状製剤の製造方法。
[１５]ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤のための、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を含む固結抑制剤。
[１６]糖もしくは糖アルコール、有機酸、ならびに、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を含み、ビグアナイド系薬物を含まない、固結が抑制されたことを特徴とする粒状製剤。」である。
本発明の粒状製剤は、保存時に固結を生じにくく、服用性が良好であるという効果を有し、医薬品などの製剤として有用である。
本発明における活性成分としては、ビグアナイド系薬物以外であれば如何なる活性成分であってもよい。ここで、ビグアナイド系薬物とは、ビグアナイド骨格を有する薬物を表し、塩酸塩などの薬学上許容される塩の形のものも含まれる。例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなど、およびこれらの薬学上許容される塩が挙げられる。また活性成分は動物や植物に由来する天然のもの、あるいは化学合成法や発酵法によって得られるもののいずれであってもよい。またそれらの塩も本発明の活性成分に含まれる。本発明における活性成分の性状は、固体状、液状、油状などの何れであってもよい。本発明における薬効成分が固体である場合、結晶または無晶系の何れであってもよい。
本発明における活性成分としては、例えば、滋養強壮保健薬；解熱消炎鎮痛薬；抗精神病薬；催眠鎮静薬；鎮痙薬；中枢神経作用薬；脳代謝改善薬；脳循環改善薬；抗てんかん薬；交感神経興奮剤；健胃消化剤；抗潰瘍剤；消化管運動機能改善剤；制酸剤；鎮咳去痰剤；腸運動抑制薬；鎮吐剤；呼吸促進剤；気管支拡張剤；アレルギー用薬；抗ヒスタミン剤；強心剤；不整脈用剤；利尿剤；ACE阻害剤；Ca拮抗剤；AII拮抗薬；血管収縮剤；冠血管拡張剤；血管拡張薬；末梢血管拡張薬；高脂血症用剤；利胆剤；セフェム系抗生物質；経口抗菌薬；化学治療剤；スルフォニル尿素薬；αグルコシダーゼ阻害薬；インスリン抵抗性改善薬；速効性インスリン分泌促進剤；DPPIV阻害薬；糖尿病合併症治療薬；骨粗しょう症剤；抗リウマチ剤；骨格筋弛緩剤；鎮うん剤（鎮暈剤）；アルカロイド系麻薬；サルファ剤；痛風治療剤；血液凝固阻止剤；抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。
具体的には、本発明における活性成分としては、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸、生薬、乳酸菌などの滋養強壮保健薬；アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、カフェイン、インドメタシンなどの解熱消炎鎮痛薬；ブロナンセリン、ルラシドン（またはルラシドン塩酸塩）、クエン酸タンドスピロン、塩酸ペロスピロン、レセルピン、ジアゼパム、フルジアゼパム、ハロペリドール、アリピプラゾール、塩酸ノルトリプチリンなどの抗精神病薬；ニトラゼパム、ジアゼパム、トリアゾラム、ブロチゾラム、ゾルピデム、ニメタゼパムなどの催眠鎮静薬；臭化水素酸スコポラミンなどの鎮痙薬；ゾニサミド、ドロキシドパ、シチコリン、塩酸ピペリデン、塩酸ドネペジル、５−（３−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンなどの中枢神経作用薬；塩酸メクロフェニキレートなどの脳代謝改善薬；ビンポセチンなどの脳循環改善薬；ゾニサミド、フェニトイン、クロナゼパム、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、ジアゼパム、エイトトイン、アセチルフェネトライドなどの抗てんかん薬；塩酸イソプロテレノールなどの交感神経興奮剤；ジアスターゼ、ロートエキス、パンクレアチンなどの健胃消化剤；シメチジン、ランソプラゾール、ファモチジン、スルピリド、ゲファルナートなどの抗潰瘍剤；クエン酸モサプリドなどの消化管運動機能改善剤；メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの制酸剤；塩酸クロペラスチン、塩酸エフェドリン、クエン酸ペントキシベリンなどの鎮咳去痰剤；塩酸ロペラミドなどの腸運動抑制薬；塩酸ジフェニドールなどの鎮吐剤；酒石酸レバロルファンなどの呼吸促進剤；テオフィリンなどの気管支拡張剤；エバスチン、Ｎ−｛２−［２−［（３−フルオロフェニル）イミノ］−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレアなどのアレルギー用薬；塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤；カフェイン、ジゴキシンなどの強心剤；塩酸プロカインアミド、塩酸アロチノロールなどの不整脈用剤；イソソルピドなどの利尿剤；塩酸デラプリル、カプトプリル、アラセプリルなどのACE阻害剤；ニフェジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸マニジピン、ベシル酸アムロジピンなどのCa拮抗剤；カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、バルサルタンなどのAII拮抗薬；塩酸フェニレフリンなどの血管収縮剤；塩酸カルボクロメンなどの冠血管拡張剤；リマプロストアルファデクスなどの血管拡張薬；シンナリジンなどの末梢血管拡張薬；シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムなどの高脂血症用剤；デヒドロコール酸などの利胆剤；セフェレキシン、セファクロルなどのセフェム系抗生物質；ガチフロキサシン、スパルフロキサシンなどの経口抗菌薬；スルファメチゾール、ピペミド酸三水和物などの化学治療剤；グリクラジド、グリベンクラミド、グリメピリドなどのスルフォニル尿素薬；アカルボース、ボグリボース、ミグリトールなどのαグルコシダーゼ阻害薬；塩酸ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬；ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニドなどの速効性インスリン分泌促進剤；シタグリプチンなどのDPPIV阻害薬；ラニレスタット、エパレルスタットなどの糖尿病合併症治療薬；エチドロン酸二ナトリウムなどの骨粗しょう症剤；メトトレキセートなどの抗リウマチ剤；メトカルバモールなどの骨格筋弛緩剤；塩酸メクリジンなどの鎮うん剤（鎮暈剤）；塩酸モルヒネ、アヘンなどのアルカロイド系麻薬；スルフィソミジンなどのサルファ剤；アロプリノールなどの痛風治療剤；ジクマロールなどの血液凝固阻止剤；5-フルオロウラシル、マイトマイシンなどの抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。
より具体的には、上記例示した抗精神病薬、中枢神経作用薬、消化管運動機能改善剤、アレルギー用薬、スルフォニル尿素薬、糖尿病合併症治療薬などが挙げられる。
より具体的には、上記例示した抗精神病薬、中枢神経作用薬、消化管運動機能改善剤、アレルギー用薬、スルフォニル尿素薬、糖尿病合併症治療薬などが挙げられる。
本発明における活性成分として、インドメタシン、ブロナンセリン、ルラシドン（またはルラシドン塩酸塩）、クエン酸タンドスピロン、塩酸ペロスピロン、フルジアゼパム、ハロペリドール、塩酸ノルトリプチリン、ニメタゼパム、ゾニサミド、５−（３−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、Ｎ−｛２−［２−［（３−フルオロフェニル）イミノ］−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレア、ドロキシドパ、塩酸ピペリデン、フェニトイン、クロナゼパム、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、エイトトイン、アセチルフェネトライド、パンクレアチン、シメチジン、スルピリド、ゲファルナート、クエン酸モサプリド、塩酸エフェドリン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸アロチノロール、アラセプリル、ベシル酸アムロジピン、ガチフロキサシン、スパルフロキサシン、ピペミド酸三水和物、グリクラジド、ミグリトール、レパグリニド、ラニレスタット、エチドロン酸二ナトリウム、アロプリノールなどから選んでもよい。
より具体的には、ブロナンセリン、５−（３−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、Ｎ−｛２−［２−［（３−フルオロフェニル）イミノ］−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレア、塩酸ペロスピロン、ルラシドン（またはルラシドン塩酸塩）、ゾニサミド、クエン酸モサプリド、グリクラジド、ラニレスタットなどが挙げられる。
より具体的には、ブロナンセリン、５−（３−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、Ｎ−｛２−［２−［（３−フルオロフェニル）イミノ］−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレア、塩酸ペロスピロン、ルラシドン（またはルラシドン塩酸塩）、ゾニサミド、クエン酸モサプリド、グリクラジド、ラニレスタットなどが挙げられる。
以上に挙げた活性成分は、薬学上許容される限り、上記に記載した以外の塩またはフリー体の形であってもよい。また、アルコール水和物などの溶媒和物、または水和物などの形であってもよい。さらに、以上に挙げた活性成分は、単独で用いても、または二種以上を組み合わせて用いてもよい。また、活性成分の苦味などの不快な味をマスキング処理したものを用いてもよい。
本発明における活性成分の含有量は、その成分によって異なるが、水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）を除く粒状製剤の量に対して、通常0.001重量%以上、好ましくは0.01重量%以上、更に好ましくは0.05重量%以上であり、また、通常30重量%以下、好ましくは20重量%以下、更に好ましくは10重量%以下である。より具体的には、例えば0.001〜30重量%、好ましくは0.01〜20重量%、更に好ましくは0.05〜10重量%が挙げられる。
本発明における糖もしくは糖アルコールとしては、動物や植物に由来する天然のもの、あるいは化学合成法や発酵法によって得られるもののいずれであってもよい。ここで、糖の例としては、グルコース、フルクトース、トレハロース、パラチノースなどが挙げられ、グルコース、トレハロース、パラチノースが好ましく、なかでもトレハロースがより好ましい。糖アルコールの例としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールなどが挙げられ、なかでもエリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールが好ましく、エリスリトール、マンニトールがより好ましい。これらの糖もしくは糖アルコールは、所望の製剤に応じて、単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。
本発明における有機酸としては、たとえば、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸およびそれらの水和物などが挙げられる。なかでもクエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、コハク酸およびそれらの水和物が好ましく、なかでもクエン酸、リンゴ酸およびそれらの水和物がより好ましい。これらの有機酸は、所望の製剤に応じて、単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。
本発明における固結抑制剤としては、水溶性高分子及び水溶性多糖類のなかでもプルラン、デキストリンが最も固結抑制効果が高く好ましい。プルラン、デキストリンは、所望の製剤に応じて、単独で用いてもまたは二種を併用してもよい。特に、プルランが好ましい。
本発明におけるプルランとは、通常、デンプンを原料とし黒酵母の一種であるAureobasidium pullulansを培養して得られた、マルトトリオースが規則正しくα-１，６結合した天然多糖類である。好ましくは、化学反応による置換基の導入などの修飾を加えていないものが挙げられる。プルランは医薬品としての使用上許容されるものであれば特に制限はないが、好ましくは平均分子量が１〜１００万、より好ましくは５〜５０万、さらに好ましくは１０〜３０万である。
本発明におけるデキストリンとは、通常、乾燥デンプンを加熱処理して得られた、マルトースに至る中間生成物の総称で一般式（C6H10O5）n・x H2Oで表される多糖類である。デキストリンは医薬品として使用上許容されるものであれば特に制限はないが、好ましくは平均分子量が１０００〜２００００、より好ましくは２０００〜１００００、さらに好ましくは３０００〜６０００である。
本発明の粒状製剤において、固結抑制、服用性などの観点から、糖もしくは糖アルコールは、製剤中、２０〜９９．８重量％、好ましくは２０〜９９重量％、より好ましくは５０〜９９重量％、さらに好ましくは７５〜９８重量％含有される。また、有機酸は、製剤中、０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％含有される。水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）は、製剤中、０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１５重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％含有される。
本発明の粒状製剤においては、固結抑制の観点から、水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）の添加量と有機酸の添加量の重量比（水溶性多糖類添加量／有機酸添加量）は、通常０．０１以上、好ましくは０．０２以上、さらに好ましくは、０．１以上、特に好ましくは０．６５以上である。上限は特に規定されないが、通常１００以下、好ましくは５０以下、さらに好ましくは２５以下、特に好ましくは１５以下である。
本発明における粒状製剤は、粒子径が1700μm以下の顆粒として形成されてなることが好ましい。本明細書中における粒子径とは、特に断りがない限り、粒子の積算%（体積基準）の分布曲線が90%の横軸と交差するポイントの粒子径である90%径を意味する。該粒子径は、例えば、レーザ回折式粒度分布測定装置（SALD-3000 島津製作所）を用いて、乾式（噴射式）により測定される。
本発明における粒状製剤の粒子径（90%径）については、良好な服用感が得られるという観点で、通常1700μm以下、好ましくは850μm以下、更に好ましくは500μm以下、特に好ましくは350μm以下である。また、良好な服用感が得られるという観点で、10%径（粒子の積算%（体積基準）の分布曲線が10%の横軸と交差するポイントの粒子径）が75μm以上であることが好ましい。
本発明における口腔内崩壊型製剤は、口腔内で服用した全量が30秒以内に溶解又は200μm以下まで崩壊する製剤をいう。服用した全量が15秒以内に溶解又は75μm以下まで崩壊する場合はより好ましい服用感が得られる。
このように、活性成分に糖もしくは糖アルコール、有機酸、ならびに、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を配合して得られる本発明の粒状製剤は、保存時に固結が抑制され取扱性に優れるとともに、有機酸の配合により糖もしくは糖アルコール単独の場合よりも口腔内での溶解性を向上し、かつ、酸味が加わることにより優れた服用感を有する点で有用な製剤となる。
本発明における固結とは、粒状製剤が強く凝集し、弱い物理的刺激により容易に元の状態に復元しないことを意味し、固結しにくいとは弱い物理的刺激により容易に元の状態に復元するか、または、凝集が全くない状態を意味する。
例えば、本明細書の実施例記載の評価方法を用い、粒状製剤中の良好、凝集（弱）、凝集（中）、凝集（強）の各重量％を求め、凝集（中）と凝集（強）の和を「固結した顆粒の重量％」として、固結の程度を評価することができる。本発明において固結が抑制されたとは、特定の保存条件で保存したあとの「固結した顆粒の重量％」が、固結抑制剤無添加の製剤と比較して、減少することで判定できる。減少していればその大小は問わないが、例えば、固結抑制剤無添加製剤を40℃で4日間保存した後の「固結した顆粒の重量％」を基準として、固結抑制剤添加製剤を同条件で保存した後の「固結した顆粒の重量％」が、０．９倍以下であればよく、好ましくは０．７倍以下であり、より好ましくは０．５倍以下であり、さらに好ましくは０．２５倍以下である。
例えば、本明細書の実施例記載の評価方法を用い、粒状製剤中の良好、凝集（弱）、凝集（中）、凝集（強）の各重量％を求め、凝集（中）と凝集（強）の和を「固結した顆粒の重量％」として、固結の程度を評価することができる。本発明において固結が抑制されたとは、特定の保存条件で保存したあとの「固結した顆粒の重量％」が、固結抑制剤無添加の製剤と比較して、減少することで判定できる。減少していればその大小は問わないが、例えば、固結抑制剤無添加製剤を40℃で4日間保存した後の「固結した顆粒の重量％」を基準として、固結抑制剤添加製剤を同条件で保存した後の「固結した顆粒の重量％」が、０．９倍以下であればよく、好ましくは０．７倍以下であり、より好ましくは０．５倍以下であり、さらに好ましくは０．２５倍以下である。
本発明における固結抑制剤とは、ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤が保存中に固結をするのを抑制するために添加するものであって、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を含む剤である。好ましい活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸、水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）およびその添加量などは上記に述べたとおりである。固結抑制剤として上記プルランおよびデキストリンを用いた時、特に、口腔内で速やかに溶解し、味に影響を及ぼさず服用性が良好になるという優れた効果を有する。
本発明の粒状製剤は、自体公知の造粒方法により製造できる。例えば、上記したような活性成分に糖もしくは糖アルコール、および有機酸を一般に製剤において用いられる配合方法により配合した後、造粒、乾燥し、これに水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）を配合することにより製造できる。造粒方法としては、例えば、押し出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、混合攪拌造粒法などが挙げられる。製造性の観点から、好ましくは押し出し造粒法、流動層造粒法、混合攪拌造粒法、より好ましくは流動層造粒法が挙げられる。
また、上記したような活性成分に糖もしくは糖アルコール、有機酸および水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）を一般に製剤において用いられる配合方法により配合した後、公知の造粒、乾燥し粒状製剤を得る方法；水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）を溶解した溶液を活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤に公知の製造方法により噴霧する方法；水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）を溶解した溶液を活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸に噴霧して造粒することにより粒状製剤を得る方法などがある。
本発明により得られた粒状製剤を用い、公知の加圧成型手段を用いることにより上記活性成分を含有する錠剤を製造することができる。
本発明により得られた粒状製剤を用い、公知の加圧成型手段を用いることにより上記活性成分を含有する錠剤を製造することができる。
本発明における粒状製剤には、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、実質的に本発明の効果に影響を与えず、一般に経口製剤に使用されるものが挙げられる。
たとえば、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース(以下、ＨＰＣと略称することがある。)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシデンプンなどの結合剤、グリチルリチン酸ジカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、タウマチン、ネオテーム、アスパルテーム、アセスルファムカリウムまたはスクラロースなどの高甘味度甘味剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを添加してもよい。レモン、レモンライム、グレープ、ウメまたはヨーグルトなどの着香剤・香料などを配合することもでき、その場合は、より好ましい服用感が得られる。
たとえば、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース(以下、ＨＰＣと略称することがある。)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシデンプンなどの結合剤、グリチルリチン酸ジカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ステビア、タウマチン、ネオテーム、アスパルテーム、アセスルファムカリウムまたはスクラロースなどの高甘味度甘味剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを添加してもよい。レモン、レモンライム、グレープ、ウメまたはヨーグルトなどの着香剤・香料などを配合することもでき、その場合は、より好ましい服用感が得られる。
さらに、本発明の粒状製剤に用いる活性成分には苦味などの不快な味を有する薬物もあるため、活性成分の不快な味をマスキング処理して用いることもできる。不快な味のマスキングは自体公知のコーティング方法で行うことができ、コーティング剤としては通常用いられるコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を用いることができ、また、コーティング助剤としては、ポリエチレングリコール６０００、ポリソルベート（例えば、ツィーン８０など）、タルク、酸化チタン、色素などを用いることができる。
本発明の粒状製剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ウサギ、ラット、マウスなど）の医薬または食品（機能性食品などを含む）として安全に利用することができる。
本発明における固結抑制方法とは、ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む製剤に、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を添加することにより粒状製剤の固結を抑制する方法である。例えば上記活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤に水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）を配合する方法；水溶性多糖類を溶解した溶液を用い、上記活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤に公知の製造方法により噴霧する方法；水溶性多糖類を溶解した溶液を上記活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび／または有機酸に噴霧、造粒する方法；または、上記活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸および水溶性多糖類を混合し公知の方法により造粒することにより固結を抑制する方法が挙げられる。好ましい方法としては、上記活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤に水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）を配合する方法（より具体的には、水溶性多糖類を粉末で配合する方法）が挙げられる。なお、好ましい活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸、水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）およびその添加量などは上記に述べたとおりである。
本発明における固結が抑制された粒状製剤の製造方法とは、ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸に、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を添加することにより固結が抑制された粒状製剤を製造することを特徴とする製造方法である。例としては、上記活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤を調製する工程および水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）を添加する工程を含む製造方法；上記活性成分に糖もしくは糖アルコール、有機酸および水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）を一般に製剤において用いられる配合方法により配合した後、公知の方法により粒状製剤を調製する製造方法；上記活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸を含む粒状製剤を調製する工程および水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）を溶解した液を粒状製剤に噴霧する工程を含む製造方法；上記活性成分、糖もしくは糖アルコール、および有機酸に水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）を溶解した液を噴霧して粒状製剤を調製する製造方法などが挙げられる。なかでも好ましい製造方法としては、上記活性成分、糖もしくは糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤を調製する工程および水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）を添加する工程を含む製造方法が挙げられる。なお、好ましい活性成分、糖もしくは糖アルコール、有機酸、水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）およびその添加量などは上記に述べたとおりである。
本発明の別の態様として、糖もしくは糖アルコール、有機酸、ならびに、プルランおよびデキストリンからなる群より選ばれる少なくとも１つである水溶性多糖類を含み、ビグアナイド系薬物を含まない、固結が抑制されたことを特徴とする粒状製剤が挙げられる。当該粒状製剤は、医薬または医薬品添加物などに使用することができる。好ましい糖もしくは糖アルコール、有機酸、水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）およびその添加量などは上記に述べたとおりである。
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
特に明記した場合を除き、以下の実施例、比較例および試験例において、次の化合物または試薬を使用した。
プルラン： PI-20 微粉末、林原商事
デキストリン：パインデックス#2、松谷化学工業
化合物（I)：（３Ｒ)−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ〔ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン〕−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオン（ラニレスタット；例えば、日本特許第２５１６１４７号などに記載の方法に従って合成できる。）
化合物（II)：Ｎ−｛２−［２−［（３−フルオロフェニル）イミノ］−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレア（例えば、ＷＯ２００６／１１８２６８などに記載の方法に従って合成できる。）
化合物（III)：５−（３−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（例えば、ＷＯ９９／０３８５７などに記載の方法に従って合成できる。）
プルラン： PI-20 微粉末、林原商事
デキストリン：パインデックス#2、松谷化学工業
化合物（I)：（３Ｒ)−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ〔ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン〕−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオン（ラニレスタット；例えば、日本特許第２５１６１４７号などに記載の方法に従って合成できる。）
化合物（II)：Ｎ−｛２−［２−［（３−フルオロフェニル）イミノ］−４−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］エチル｝−Ｎ’−メチルウレア（例えば、ＷＯ２００６／１１８２６８などに記載の方法に従って合成できる。）
化合物（III)：５−（３−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（例えば、ＷＯ９９／０３８５７などに記載の方法に従って合成できる。）
１．有機酸の固結増強効果
（１）押出造粒法
エリスリトール（微粉）、マンニトールまたはキシリトール（微粉）22.5ｇと有機酸2.5ｇを秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%）。有機酸としては無水クエン酸（粉砕物）またはリンゴ酸を用いた。これに水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合し、更に水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合した。練合品を40℃で約15分乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。これを40℃で約1〜2時間乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。有機酸の添加以外は同様にして有機酸なしの製剤を得た。
（１）押出造粒法
エリスリトール（微粉）、マンニトールまたはキシリトール（微粉）22.5ｇと有機酸2.5ｇを秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%）。有機酸としては無水クエン酸（粉砕物）またはリンゴ酸を用いた。これに水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合し、更に水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合した。練合品を40℃で約15分乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。これを40℃で約1〜2時間乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。有機酸の添加以外は同様にして有機酸なしの製剤を得た。
（２）保存方法
得られた製剤のうち4ｇを白色のガラス瓶（サイズ：2号、製造：大阪硝子）に密封して、40℃で7日間保存した。なお以下の実施例などでは、実施例の製剤4.5g又は比較例の製剤4gを上記白色のガラス瓶に密封して、40℃または35℃で所定の期間保存した。
得られた製剤のうち4ｇを白色のガラス瓶（サイズ：2号、製造：大阪硝子）に密封して、40℃で7日間保存した。なお以下の実施例などでは、実施例の製剤4.5g又は比較例の製剤4gを上記白色のガラス瓶に密封して、40℃または35℃で所定の期間保存した。
（３）評価方法
１）ふるい（目開き2000μm）の重量（A）と受皿の重量（B）を測定する。
２）保存容器の蓋を開けて、ふるい上で静かに反転し、受皿の重量（D）を測定する。
３）保存容器内に残留した製剤がある場合、容器の蓋を閉め反転して、高さ2cmから3回自由落下させ、落下衝撃を与える。
４）容器の蓋を開けて、ふるい上で静かに反転する。
５）ふるいを高さ2cmから3回自由落下させて、落下衝撃を与え、ふるいの重量（E）と受皿の重量（F）を測定する。
６）保存容器内に残留した製剤がある場合、残留した製剤とともに保存容器の重量（G）を測定する。
７）保存容器中から残留した製剤を除去し、保存容器自体の重量（H）を測定する。
８）保存容器から排出された製剤の全重量を求める（T=（D−B）+（F−D）+（E−A）+（G−H））。
９）以下の式から、良好、凝集（弱）、凝集（中）、凝集（強）の重量%を求め、凝集（中）と凝集（強）の和を「固結した顆粒の重量％」とした。
（計算式）
良好＝（D−B）／T×100
凝集（弱）＝（F−D）／T×100
凝集（中）＝（E−A）／T×100
凝集（強）＝（G−H）／T×100
以下の実施例、試験例などでは、上記で定義した「固結した顆粒の重量％」により、固結の程度を評価した。
１）ふるい（目開き2000μm）の重量（A）と受皿の重量（B）を測定する。
２）保存容器の蓋を開けて、ふるい上で静かに反転し、受皿の重量（D）を測定する。
３）保存容器内に残留した製剤がある場合、容器の蓋を閉め反転して、高さ2cmから3回自由落下させ、落下衝撃を与える。
４）容器の蓋を開けて、ふるい上で静かに反転する。
５）ふるいを高さ2cmから3回自由落下させて、落下衝撃を与え、ふるいの重量（E）と受皿の重量（F）を測定する。
６）保存容器内に残留した製剤がある場合、残留した製剤とともに保存容器の重量（G）を測定する。
７）保存容器中から残留した製剤を除去し、保存容器自体の重量（H）を測定する。
８）保存容器から排出された製剤の全重量を求める（T=（D−B）+（F−D）+（E−A）+（G−H））。
９）以下の式から、良好、凝集（弱）、凝集（中）、凝集（強）の重量%を求め、凝集（中）と凝集（強）の和を「固結した顆粒の重量％」とした。
（計算式）
良好＝（D−B）／T×100
凝集（弱）＝（F−D）／T×100
凝集（中）＝（E−A）／T×100
凝集（強）＝（G−H）／T×100
以下の実施例、試験例などでは、上記で定義した「固結した顆粒の重量％」により、固結の程度を評価した。
結果は表１に示した。有機酸を添加することにより固結が増強されることが示された。
（４）流動層造粒法
エリスリトール（微粉）800gと無水クエン酸（粉砕物）を100gとり（有機酸添加量 11.1%）、ポリエチレン（以下、PE）袋で手混合し、これを目開き500μmの篩で篩過した。篩過物を流動層造粒機（パウレック社マルチプレックスMP-01）を用い、給気温度70℃、風量70m3/hr、スプレー圧0.15MPaの条件で1%トウモロコシデンプン溶液（トウモロコシデンプン5gを精製水450ｇに溶解したものを95℃まで加熱し、常温まで冷却したのち総重量が500ｇになるように精製水を追加して調製した。以下の実施例などでも同様にして調製した1%トウモロコシデンプン溶液を用いた）を6g/minの速度で20分間、10g/minの速度で38分間噴霧して造粒を行った。造粒後、給気温度70℃、風量70m3/hrの条件で約20分間乾燥した。無水クエン酸を添加しないエリスリトールのみの製剤（エリスリトールの仕込量は900ｇとした）も同様にして得た。
エリスリトール（微粉）800gと無水クエン酸（粉砕物）を100gとり（有機酸添加量 11.1%）、ポリエチレン（以下、PE）袋で手混合し、これを目開き500μmの篩で篩過した。篩過物を流動層造粒機（パウレック社マルチプレックスMP-01）を用い、給気温度70℃、風量70m3/hr、スプレー圧0.15MPaの条件で1%トウモロコシデンプン溶液（トウモロコシデンプン5gを精製水450ｇに溶解したものを95℃まで加熱し、常温まで冷却したのち総重量が500ｇになるように精製水を追加して調製した。以下の実施例などでも同様にして調製した1%トウモロコシデンプン溶液を用いた）を6g/minの速度で20分間、10g/minの速度で38分間噴霧して造粒を行った。造粒後、給気温度70℃、風量70m3/hrの条件で約20分間乾燥した。無水クエン酸を添加しないエリスリトールのみの製剤（エリスリトールの仕込量は900ｇとした）も同様にして得た。
保存は40℃で7日行った。結果は表２に示した。クエン酸を添加することにより固結が増強されることが示された。
２．水溶性多糖類（プルランおよび／またはデキストリン）の固結抑制効果
（１）押出造粒法
比較例１（プルランおよびデキストリンの添加なし）
エリスリトール（微粉）またはマンニトールと有機酸を表３に示すとおり秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%）。これに水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合し、更に水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合した。練合品を40℃で約15分乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。これを40℃で約1〜2時間乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。
（１）押出造粒法
比較例１（プルランおよびデキストリンの添加なし）
エリスリトール（微粉）またはマンニトールと有機酸を表３に示すとおり秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%）。これに水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合し、更に水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合した。練合品を40℃で約15分乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。これを40℃で約1〜2時間乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。
実施例１（プルラン添加あり）
上記の比較例１に示す方法で製した製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記の比較例１に示す方法で製した製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
実施例２（デキストリン添加あり）
上記の比較例１に示す方法で製した製剤4gにデキストリンを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記の比較例１に示す方法で製した製剤4gにデキストリンを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
比較例２（プルラン添加なし）
キシリトール（微粉）、ソルビトール、マルチトール（粉末マビット(R) 100M、林原商事）、フルクトース、トレハロース、スクロースまたはパラチノースと有機酸を表４および表５に示すとおり秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%）。これに水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合し、更に水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合した。練合品を40℃で約15分乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。更に40℃で約1〜2時間乾燥した後、目開き850または500μmの篩で篩過整粒した。
キシリトール（微粉）、ソルビトール、マルチトール（粉末マビット(R) 100M、林原商事）、フルクトース、トレハロース、スクロースまたはパラチノースと有機酸を表４および表５に示すとおり秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%）。これに水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合し、更に水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合した。練合品を40℃で約15分乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。更に40℃で約1〜2時間乾燥した後、目開き850または500μmの篩で篩過整粒した。
実施例３（プルラン添加あり）
上記の比較例２に示す方法で製した製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記の比較例２に示す方法で製した製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
比較例３（プルラン添加なし）
グルコースまたは乳糖と有機酸を表６に示すとおり秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 30%）。これに水0.64gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合し、更に水0.64gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合した。練合品を40℃で約15分乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。更に40℃で約1〜2時間乾燥した後、目開き850μmの篩で篩過整粒した。
グルコースまたは乳糖と有機酸を表６に示すとおり秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 30%）。これに水0.64gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合し、更に水0.64gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合した。練合品を40℃で約15分乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。更に40℃で約1〜2時間乾燥した後、目開き850μmの篩で篩過整粒した。
実施例４（プルラン添加あり）
上記の比較例３に示す方法で製した製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記の比較例３に示す方法で製した製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
試験例１
比較例１〜３および実施例１〜４の製剤について、上記記載の保存方法および評価方法に従い、固結の程度を評価した。
結果は表７および８に示した。糖もしくは糖アルコールと有機酸を混合すると固結を生じ、それに対して水溶性多糖類であるプルランが固結を抑制する効果を有することが示された。同様に水溶性多糖類であるデキストリンでも固結抑制効果が認められた。
比較例１〜３および実施例１〜４の製剤について、上記記載の保存方法および評価方法に従い、固結の程度を評価した。
結果は表７および８に示した。糖もしくは糖アルコールと有機酸を混合すると固結を生じ、それに対して水溶性多糖類であるプルランが固結を抑制する効果を有することが示された。同様に水溶性多糖類であるデキストリンでも固結抑制効果が認められた。
（２）流動層造粒法
比較例４（プルラン添加なし）
エリスリトール（微粉）800gと無水クエン酸（粉砕物）100gをとり（有機酸添加量 11. 1%）、PE袋で手混合し、これを目開き500μmの篩で篩過した。篩過物を流動層造粒機（パウレック社マルチプレックスMP-01）を用い、給気温度70℃、風量70m3/hr、スプレー圧0.12MPaの条件で1%トウモロコシデンプン溶液を6g/minの速度で20分間、10g/minの速度で38分間噴霧して造粒を行った。造粒後、給気温度70℃、風量70m3/hrの条件で約20分間乾燥した。
キシリトール（微粉）、ソルビトールまたはマルチトール（粉末マビット(R) 100M、林原商事）126gと、無水クエン酸（粉砕物）またはリンゴ酸14gをとり（有機酸添加量 10%）、PE袋中で手混合し、これを目開き710μmの篩で篩過した。篩過物を流動層造粒機（フロイント産業製FL-Labo）を用い、給気温度50℃、風量0.4m3/min、スプレー流量25NL/min１）の条件で水を1g/minの速度で21分間噴霧し造粒を行った。造粒後、給気温度50℃、風量0.4m3/minの条件で約3分間乾燥した。これを目開き710μmの篩で篩過した。
１）1NL/min ＝ 基準状態（圧力0.1013MPa、温度0℃、湿度0%）の空気が毎分1リッター流れるという意味である。
比較例４（プルラン添加なし）
エリスリトール（微粉）800gと無水クエン酸（粉砕物）100gをとり（有機酸添加量 11. 1%）、PE袋で手混合し、これを目開き500μmの篩で篩過した。篩過物を流動層造粒機（パウレック社マルチプレックスMP-01）を用い、給気温度70℃、風量70m3/hr、スプレー圧0.12MPaの条件で1%トウモロコシデンプン溶液を6g/minの速度で20分間、10g/minの速度で38分間噴霧して造粒を行った。造粒後、給気温度70℃、風量70m3/hrの条件で約20分間乾燥した。
キシリトール（微粉）、ソルビトールまたはマルチトール（粉末マビット(R) 100M、林原商事）126gと、無水クエン酸（粉砕物）またはリンゴ酸14gをとり（有機酸添加量 10%）、PE袋中で手混合し、これを目開き710μmの篩で篩過した。篩過物を流動層造粒機（フロイント産業製FL-Labo）を用い、給気温度50℃、風量0.4m3/min、スプレー流量25NL/min１）の条件で水を1g/minの速度で21分間噴霧し造粒を行った。造粒後、給気温度50℃、風量0.4m3/minの条件で約3分間乾燥した。これを目開き710μmの篩で篩過した。
１）1NL/min ＝ 基準状態（圧力0.1013MPa、温度0℃、湿度0%）の空気が毎分1リッター流れるという意味である。
実施例５（プルラン添加あり）
上記の比較例４の製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記の比較例４の製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
試験例２
比較例４および実施例５の製剤について、上記記載の保存方法および評価方法に従い、固結の程度を評価した。
結果は表９に示した。流動層造粒法においても、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールと有機酸を混合することによる固結に対して、水溶性多糖類であるプルランが固結を抑制する効果を有することが示された。
比較例４および実施例５の製剤について、上記記載の保存方法および評価方法に従い、固結の程度を評価した。
結果は表９に示した。流動層造粒法においても、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールと有機酸を混合することによる固結に対して、水溶性多糖類であるプルランが固結を抑制する効果を有することが示された。
（３）粉末混合法
比較例５（プルランなし）
キシリトール（微粉）、ソルビトール、マルチトール（粉末マビット(R) 100M、林原商事）、フルクトースまたはトレハロース22.5gと無水クエン酸（粉砕物）又はリンゴ酸2.5gを表１０に示すとおり秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%）。
比較例５（プルランなし）
キシリトール（微粉）、ソルビトール、マルチトール（粉末マビット(R) 100M、林原商事）、フルクトースまたはトレハロース22.5gと無水クエン酸（粉砕物）又はリンゴ酸2.5gを表１０に示すとおり秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%）。
実施例６（プルランあり）
上記の比較例５に示す方法で製した製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記の比較例５に示す方法で製した製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
試験例３
比較例５および実施例６の製剤について、上記記載の保存方法および評価方法に従い、固結の程度を評価した。
結果は表１１に示した。糖もしくは糖アルコールと有機酸を混合すると固結を生じ、それに対して水溶性多糖類であるプルランが固結を抑制する効果を有することが示された。
比較例５および実施例６の製剤について、上記記載の保存方法および評価方法に従い、固結の程度を評価した。
結果は表１１に示した。糖もしくは糖アルコールと有機酸を混合すると固結を生じ、それに対して水溶性多糖類であるプルランが固結を抑制する効果を有することが示された。
３．水溶性高分子とプルランの固結抑制効果の比較
エリスリトール（微粉）またはマンニトール22.5ｇと無水クエン酸またはリンゴ酸2.5ｇを秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%）。これに水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合し、更に水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合した。練合品を40℃で約15分乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。これを40℃で約1〜2時間乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。
これらの製剤4gに下記の水溶性高分子またはプルラン0.5gを添加し、PE袋で約5分間混合した。
水溶性高分子：PVA（ポリビニルアルコール：ゴーセノールEG-05、日本合成化学工業）、
PVP（ポリビニルピロリドン：コリドンCL、BASF）、
CMC-Na（カルボキシメチルセルロースナトリウム：ナカライテスク）、
CVP（カルボキシビニルポリマー：CARBOPOL 934P NF、BF Goodrich）
エリスリトール（微粉）またはマンニトール22.5ｇと無水クエン酸またはリンゴ酸2.5ｇを秤量し、乳鉢で混合した（有機酸添加量 10%）。これに水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合し、更に水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合した。練合品を40℃で約15分乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。これを40℃で約1〜2時間乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。
これらの製剤4gに下記の水溶性高分子またはプルラン0.5gを添加し、PE袋で約5分間混合した。
水溶性高分子：PVA（ポリビニルアルコール：ゴーセノールEG-05、日本合成化学工業）、
PVP（ポリビニルピロリドン：コリドンCL、BASF）、
CMC-Na（カルボキシメチルセルロースナトリウム：ナカライテスク）、
CVP（カルボキシビニルポリマー：CARBOPOL 934P NF、BF Goodrich）
試験例４
上記で製した製剤を用い、上記記載の保存方法および評価方法に従い、固結の程度を評価した。
結果は表１２に示した。上記高分子とプルランの固結抑制効果を比較すると、プルランの固結抑制効果がはるかに高いことが示された。
上記で製した製剤を用い、上記記載の保存方法および評価方法に従い、固結の程度を評価した。
結果は表１２に示した。上記高分子とプルランの固結抑制効果を比較すると、プルランの固結抑制効果がはるかに高いことが示された。
４．プルランおよび／またはデキストリンとそれ以外の水溶性多糖類の固結抑制効果の比較
エリスリトール（微粉）またはマンニトール22.5ｇと無水クエン酸（粉砕物）またはリンゴ酸2.5ｇを秤量し、乳鉢で混合した。これに水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合し、更に水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合した。練合品を40℃で約15分乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。これを40℃で約1〜2時間乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。
これらの製剤4gに、プルラン、デキストリンまたは表１３に示す水溶性多糖類0.5gを添加し、PE袋で約5分間混合した。
エリスリトール（微粉）またはマンニトール22.5ｇと無水クエン酸（粉砕物）またはリンゴ酸2.5ｇを秤量し、乳鉢で混合した。これに水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合し、更に水0.4gを徐々に添加しながら乳鉢で約5分間練合した。練合品を40℃で約15分乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。これを40℃で約1〜2時間乾燥し、目開き500μmの篩で篩過整粒した。
これらの製剤4gに、プルラン、デキストリンまたは表１３に示す水溶性多糖類0.5gを添加し、PE袋で約5分間混合した。
試験例５
上記で製した製剤を用い、上記記載の保存方法および評価方法に従い、固結の程度を評価した。
結果は表１３に示した。他の水溶性多糖類に比べて、プルランおよびデキストリンの固結抑制効果がはるかに高く、プルランおよびデキストリンは極めて優れた固結抑制剤であることが示された。
上記で製した製剤を用い、上記記載の保存方法および評価方法に従い、固結の程度を評価した。
結果は表１３に示した。他の水溶性多糖類に比べて、プルランおよびデキストリンの固結抑制効果がはるかに高く、プルランおよびデキストリンは極めて優れた固結抑制剤であることが示された。
５．有機酸と水溶性多糖類の配合比の検討（活性成分：ブロナンセリン）
（１）量比の検討
活性成分：ブロナンセリン
糖アルコール：エリスリトール（微粉）またはマンニトール
有機酸：無水クエン酸（粉砕物）またはリンゴ酸
水溶性多糖類：プルラン
（１）量比の検討
活性成分：ブロナンセリン
糖アルコール：エリスリトール（微粉）またはマンニトール
有機酸：無水クエン酸（粉砕物）またはリンゴ酸
水溶性多糖類：プルラン
比較例６（プルラン添加なし）
ブロナンセリン 0.2g（固定）、糖アルコールおよび有機酸（粉砕物）を表１４のとおり秤量し、以下、上記記載の押出造粒法に従って製剤を製した。
ブロナンセリン 0.2g（固定）、糖アルコールおよび有機酸（粉砕物）を表１４のとおり秤量し、以下、上記記載の押出造粒法に従って製剤を製した。
実施例７（プルラン添加あり）
上記の比較例の製剤4gに表１５に示す量のプルランをそれぞれ添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記の比較例の製剤4gに表１５に示す量のプルランをそれぞれ添加し、PE袋で約5分間混合した。
試験例６
比較例６および実施例７の製剤について、40℃で、4日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
（２）試験結果
１）ブロナンセリン、マンニトール、クエン酸処方
結果は表１６に示した。マンニトールの場合、プルランを添加しない場合に比べて、クエン酸0.2%および5%に対してプルランは0.1%で固結を抑制することができた。クエン酸10%および30%に対してプルランはそれぞれ10%および20%で固結を抑制することができた。
比較例６および実施例７の製剤について、40℃で、4日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
（２）試験結果
１）ブロナンセリン、マンニトール、クエン酸処方
結果は表１６に示した。マンニトールの場合、プルランを添加しない場合に比べて、クエン酸0.2%および5%に対してプルランは0.1%で固結を抑制することができた。クエン酸10%および30%に対してプルランはそれぞれ10%および20%で固結を抑制することができた。
２）ブロナンセリン、マンニトール、リンゴ酸処方
結果は表１７に示した。マンニトールの場合、プルランを添加しない場合に比べて、リンゴ酸0.2%に対してプルランは0.1%で固結を抑制することができた。リンゴ酸5%に対しては、プルランは用量依存的に固結を抑制することができ、クエン酸10%および30%に対してプルランはそれぞれ1%および5%で固結を抑制することができた。
結果は表１７に示した。マンニトールの場合、プルランを添加しない場合に比べて、リンゴ酸0.2%に対してプルランは0.1%で固結を抑制することができた。リンゴ酸5%に対しては、プルランは用量依存的に固結を抑制することができ、クエン酸10%および30%に対してプルランはそれぞれ1%および5%で固結を抑制することができた。
３）ブロナンセリン、エリスリトール、クエン酸処方
結果は表１８に示した。エリスリトールの場合、有機酸0.2%では固結を生じなかった。プルランを添加しない場合に比べて、クエン酸5%に対してプルランは用量依存的に固結を抑制することができ、プルランは10%でほぼ完全に固結を抑制することができた。クエン酸10%および30%に対してプルランはそれぞれ1%および5%で固結を抑制することができた。
結果は表１８に示した。エリスリトールの場合、有機酸0.2%では固結を生じなかった。プルランを添加しない場合に比べて、クエン酸5%に対してプルランは用量依存的に固結を抑制することができ、プルランは10%でほぼ完全に固結を抑制することができた。クエン酸10%および30%に対してプルランはそれぞれ1%および5%で固結を抑制することができた。
４）ブロナンセリン、エリスリトール、リンゴ酸処方
結果は表１９に示した。エリスリトールの場合、プルランを添加しない場合に比べて、リンゴ酸0.2%に対してプルランは0.1%で固結を抑制することができた。リンゴ酸5%および10%に対しては、プルランは用量依存的に固結を抑制することができ、リンゴ酸30%に対してプルランは5%で固結を抑制することができた。
結果は表１９に示した。エリスリトールの場合、プルランを添加しない場合に比べて、リンゴ酸0.2%に対してプルランは0.1%で固結を抑制することができた。リンゴ酸5%および10%に対しては、プルランは用量依存的に固結を抑制することができ、リンゴ酸30%に対してプルランは5%で固結を抑制することができた。
６．種々の活性成分での検討結果
活性成分：表２０に示す。
糖アルコール：エリスリトール（微粉）またはマンニトール
有機酸：無水クエン酸（粉砕物）またはリンゴ酸
活性成分：表２０に示す。
糖アルコール：エリスリトール（微粉）またはマンニトール
有機酸：無水クエン酸（粉砕物）またはリンゴ酸
比較例７（プルランおよびデキストリンの添加なし）
各種活性成分、糖アルコールおよび有機酸を表２０のとおり秤量し、上記記載の押出造粒法または粉末混合法に記載の方法に従って製剤を製した。
流動層造粒法の場合、ブロナンセリン1.1g、マンニトールまたはエリスリトール（微粉）125.0g、および無水クエン酸（粉砕物）またはリンゴ酸13.9gをとり、PE袋で手混合し、これを目開き710μmの篩で篩過した。篩過物を流動層造粒機（フロイント産業製FL-Labo）を用い、給気温度50℃、風量0.4m3/min、スプレー流量25NL/minの条件で水を1g/minの速度で21分間噴霧して造粒を行った。造粒後、給気温度50℃、風量0.4m3/minの条件で約3分間乾燥した。これを目開き710μmの篩で篩過した。
各種活性成分、糖アルコールおよび有機酸を表２０のとおり秤量し、上記記載の押出造粒法または粉末混合法に記載の方法に従って製剤を製した。
流動層造粒法の場合、ブロナンセリン1.1g、マンニトールまたはエリスリトール（微粉）125.0g、および無水クエン酸（粉砕物）またはリンゴ酸13.9gをとり、PE袋で手混合し、これを目開き710μmの篩で篩過した。篩過物を流動層造粒機（フロイント産業製FL-Labo）を用い、給気温度50℃、風量0.4m3/min、スプレー流量25NL/minの条件で水を1g/minの速度で21分間噴霧して造粒を行った。造粒後、給気温度50℃、風量0.4m3/minの条件で約3分間乾燥した。これを目開き710μmの篩で篩過した。
実施例８（プルランの添加あり）
上記の比較例７の製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。プルラン添加後の製剤の粒子径（９０％径）は、285μmであった。
上記の比較例７の製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。プルラン添加後の製剤の粒子径（９０％径）は、285μmであった。
実施例９（デキストリンの添加あり）
上記の比較例７の製剤4gにデキストリンを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記の比較例７の製剤4gにデキストリンを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
試験例７
比較例７、実施例８および実施例９の製剤について、40℃で、4日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
比較例７、実施例８および実施例９の製剤について、40℃で、4日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
プルラン添加の結果を表２１に、デキストリン添加の結果を表２２に示した。すべての活性成分でプルランおよびデキストリンにより固結抑制効果が認められた。
活性成分：表２３に示す。
糖アルコール：エリスリトール（微粉）
有機酸：無水クエン酸（粉砕物）、リンゴ酸
糖アルコール：エリスリトール（微粉）
有機酸：無水クエン酸（粉砕物）、リンゴ酸
比較例８（プルランおよびデキストリンの添加なし）
活性成分、エリスリトール（微粉）および有機酸を表２３および表２５のとおり秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。
活性成分、エリスリトール（微粉）および有機酸を表２３および表２５のとおり秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。
実施例１０（プルランの添加あり）
上記の比較例８の製剤4 gにプルランをそれぞれ0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記の比較例８の製剤4 gにプルランをそれぞれ0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
実施例１１（デキストリンの添加あり）
上記の比較例８の製剤4gにデキストリンを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記の比較例８の製剤4gにデキストリンを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
試験例８
比較例８、実施例１０および実施例１１の製剤について、40℃で、4日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
比較例８、実施例１０および実施例１１の製剤について、40℃で、4日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
結果を表２４に示した。すべての活性成分においてプルランによる固結抑制効果が認められた。
結果を表２６に示した。化合物（Ｉ）において、デキストリンによる固結抑制効果が認められた。
実施例１２
クエン酸モサプリド二水和物0.13g、マンニトール22.4g、リンゴ酸2.49gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した（有機酸添加量 10%）。この製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。40℃で、4日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
クエン酸モサプリド二水和物0.13g、マンニトール22.4g、リンゴ酸2.49gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した（有機酸添加量 10%）。この製剤4gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。40℃で、4日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
その結果、固結した顆粒の重量％は０％であった。
実施例１３
クエン酸モサプリド二水和物0.13g、エリスリトール（微粉）22.4g、無水クエン酸2.5gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した（有機酸添加量10%）。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。40℃で、4日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
クエン酸モサプリド二水和物0.13g、エリスリトール（微粉）22.4g、無水クエン酸2.5gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した（有機酸添加量10%）。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。40℃で、4日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
その結果、固結した顆粒の重量％は０％であった。
活性成分含有粒子の作製
アセトアミノフェンに被膜量10%となるように、コーティングを施し、アセトアミノフェン含有粒子とした。被膜成分は、アクアコート（旭化成ケミカルズ）、トリアセチン、及びマンニトールが１００：２５：５０重量％のものを使用した。
アセトアミノフェンに被膜量10%となるように、コーティングを施し、アセトアミノフェン含有粒子とした。被膜成分は、アクアコート（旭化成ケミカルズ）、トリアセチン、及びマンニトールが１００：２５：５０重量％のものを使用した。
アセトアミノフェン含有粒子を用いた検討
比較例９（プルランの添加なし）
エリスリトール（微粉）22.2gおよび無水クエン酸（粉砕品）2.5gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って造粒物を製した。得られた造粒物3.95gに対し、アセトアミノフェン含有粒子0.0528gの割合で混合し、製剤を製した(表２７)。
比較例９（プルランの添加なし）
エリスリトール（微粉）22.2gおよび無水クエン酸（粉砕品）2.5gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って造粒物を製した。得られた造粒物3.95gに対し、アセトアミノフェン含有粒子0.0528gの割合で混合し、製剤を製した(表２７)。
実施例１４（プルランの添加あり）
上記の比較例９の製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記の比較例９の製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
試験例９
比較例９および実施例１４の製剤について、40℃で、4日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
比較例９および実施例１４の製剤について、40℃で、4日間保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。
その結果を表２８に示した。アセトアミノフェン含有粒子のように、活性成分をコーティング剤により被覆した粒子においても、プルランによる固結抑制効果が認められた。
室温長期の保存安定性
実施例１５
クエン酸モサプリド二水和物0.13g、マンニトール22.4g、リンゴ酸2.49gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
ゾニサミド2.5g、エリスリトール20.3g、無水クエン酸2.25gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
ブロナンセリン0.2g、マンニトール22.3g、リンゴ酸2.5gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
ブロナンセリン0.2g、マンニトール22.3g、無水クエン酸2.5gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
ブロナンセリン0.2g、エリスリトール22.3g、リンゴ酸2.5gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
ブロナンセリン0.2g、エリスリトール22.3g、無水クエン酸2.5gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
実施例１５
クエン酸モサプリド二水和物0.13g、マンニトール22.4g、リンゴ酸2.49gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
ゾニサミド2.5g、エリスリトール20.3g、無水クエン酸2.25gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
ブロナンセリン0.2g、マンニトール22.3g、リンゴ酸2.5gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
ブロナンセリン0.2g、マンニトール22.3g、無水クエン酸2.5gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
ブロナンセリン0.2g、エリスリトール22.3g、リンゴ酸2.5gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
ブロナンセリン0.2g、エリスリトール22.3g、無水クエン酸2.5gを秤量し、上記記載の押出造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記で得られた顆粒を、室温(20〜30℃)にて7ヶ月保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。その結果、いずれの条件の場合も、固結した顆粒の重量％は０％であった。
室温長期の保存安定性
比較例１０
ブロナンセリン1.1g、エリスリトール125.0g、無水クエン酸13.9gを秤量し、比較例７に記載の流動層造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
ブロナンセリン1.1g、マンニトール125.0g、リンゴ酸13.9gを秤量し、比較例７に記載の流動層造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
比較例１０
ブロナンセリン1.1g、エリスリトール125.0g、無水クエン酸13.9gを秤量し、比較例７に記載の流動層造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
ブロナンセリン1.1g、マンニトール125.0g、リンゴ酸13.9gを秤量し、比較例７に記載の流動層造粒法に記載の方法に従って製剤を製した。この製剤4 gにプルランを0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
実施例１６
上記の比較例１０の製剤4gにプルランをそれぞれ0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
上記の比較例１０の製剤4gにプルランをそれぞれ0.5g添加し、PE袋で約5分間混合した。
比較例１０および実施例１６の製剤について、室温(20〜30℃)にて7ヶ月保存した後に、上記記載の評価方法にて評価した。その結果を表２９に示した。どちらの組合せの場合も、室温保存において、プルランによる固結抑制効果が認められた。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は日本で出願された特願２００６−２９０５６１を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (18)
- ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖アルコール、有機酸、ならびにプルランを含む固結が抑制されたことを特徴とする粒状製剤であり、剤型が口腔内崩壊型製剤である粒状製剤。
- 糖アルコールがエリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項１に記載の粒状製剤。
- 糖アルコールがエリスリトールおよびマンニトールからなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項１に記載の粒状製剤。
- プルランの割合が全体の０．１〜２０重量％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の粒状製剤。
- 糖アルコールの割合が全体の２０〜９９．８重量％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の粒状製剤。
- 有機酸の割合が全体の０．１〜３０重量％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の粒状製剤。
- ９０％径が１７００μｍ以下であり、かつ１０％径が７５μｍ以上である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の粒状製剤。
- 有機酸がクエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、コハク酸およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の粒状製剤。
- 有機酸がクエン酸、リンゴ酸およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の粒状製剤。
- プルランの添加量と有機酸の添加量の重量比が０．０１〜１００である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の粒状製剤。
- ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖アルコールおよび有機酸を含む製剤に、プルランを添加する工程を含む粒状製剤の固結抑制方法であり、糖アルコールがエリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる少なくとも１つであり、粒状製剤の剤型が口腔内崩壊型製剤である固結抑制方法。
- 有機酸がクエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、コハク酸およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項１１記載の固結抑制方法。
- ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖アルコールおよび有機酸に、プルランを添加する工程を含む固結が抑制された粒状製剤の製造方法であり、糖アルコールがエリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる少なくとも１つであり、粒状製剤の剤型が口腔内崩壊型製剤である製造方法。
- 有機酸がクエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、コハク酸およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項１３記載の製造方法。
- ビグアナイド系薬物以外の活性成分、糖アルコールおよび有機酸を含む粒状製剤のための、プルランを含む固結抑制剤であり、糖アルコールがエリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる少なくとも１つであり、粒状製剤の剤型が口腔内崩壊型製剤である固結抑制剤。
- 有機酸がクエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、コハク酸およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項１５記載の固結抑制剤。
- 糖アルコール、有機酸、ならびにプルランを含み、ビグアナイド系薬物を含まない、固結が抑制されたことを特徴とする粒状製剤であり、糖アルコールがエリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる少なくとも１つであり、剤型が口腔内崩壊型製剤である粒状製剤。
- 有機酸がクエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、コハク酸およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項１７記載の粒状製剤。
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| WO2013132511A1 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Hetero Research Foundation | Novel polymorph of lurasidone hydrochloride |
| AR091349A1 (es) * | 2012-04-30 | 2015-01-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Formulacion oral |
| CN102688210A (zh) * | 2012-06-21 | 2012-09-26 | 李兴惠 | 鲁拉西酮的药物组合物和制备方法 |
| RU2015132902A (ru) * | 2013-01-07 | 2017-02-09 | Сам-А Фарм. Ко., Лтд. | Новый быстрорастворимый состав гранул с улучшенной растворимостью |
| CN103420887B (zh) * | 2013-08-30 | 2014-12-10 | 孙威 | 一种左舒必利化合物及其制备方法 |
| US20170290775A1 (en) * | 2014-10-07 | 2017-10-12 | Therakine Bio Delivery GmbH | Micronized delivery material and methods for manufacturing thereof |
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| JP6546788B2 (ja) * | 2015-06-04 | 2019-07-17 | ユニテックフーズ株式会社 | 咀嚼・嚥下困難者に適したゼリープレミックス |
| CN108210465A (zh) * | 2016-12-14 | 2018-06-29 | 河南后羿实业集团有限公司 | 防结块复方卡巴匹林钙粉剂及其制备方法 |
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| CN110477377A (zh) * | 2019-08-02 | 2019-11-22 | 大连医诺生物股份有限公司 | 含非脂溶性成分的口溶型直饮粉及其制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57189672A (en) * | 1981-05-18 | 1982-11-22 | Meiji Milk Prod Co Ltd | Preparation of low caking powder drink |
| JPS58164683A (ja) * | 1982-03-25 | 1983-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された固体組成物 |
| JPH04210926A (ja) * | 1990-02-14 | 1992-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 発泡組成物 |
| JPH07157431A (ja) * | 1993-12-06 | 1995-06-20 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 安定なプロスタグランジンｅ製剤 |
| JP2002524535A (ja) * | 1998-09-14 | 2002-08-06 | インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド | 乾燥粉末活性薬剤肺性送達 |
| JP2004244359A (ja) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Shirako:Kk | 血管拡張性医薬及び健康食品組成物 |
| JP2004244353A (ja) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Sankyo Agro Kk | 固結性が改善された農薬粒状組成物 |
| JP2005314413A (ja) * | 2004-04-02 | 2005-11-10 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 経口投与用医薬組成物 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0443381B2 (en) * | 1990-02-14 | 1997-10-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Effervescent composition, its production and use |
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| TW527195B (en) * | 1997-10-09 | 2003-04-11 | Ssp Co Ltd | Fast-soluble solid pharmaceutical combinations |
| JPH11116464A (ja) * | 1997-10-09 | 1999-04-27 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 迅速溶解性固形製剤およびその製造法 |
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Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57189672A (en) * | 1981-05-18 | 1982-11-22 | Meiji Milk Prod Co Ltd | Preparation of low caking powder drink |
| JPS58164683A (ja) * | 1982-03-25 | 1983-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された固体組成物 |
| JPH04210926A (ja) * | 1990-02-14 | 1992-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 発泡組成物 |
| JPH07157431A (ja) * | 1993-12-06 | 1995-06-20 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 安定なプロスタグランジンｅ製剤 |
| JP2002524535A (ja) * | 1998-09-14 | 2002-08-06 | インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド | 乾燥粉末活性薬剤肺性送達 |
| JP2004244359A (ja) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Shirako:Kk | 血管拡張性医薬及び健康食品組成物 |
| JP2004244353A (ja) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Sankyo Agro Kk | 固結性が改善された農薬粒状組成物 |
| JP2005314413A (ja) * | 2004-04-02 | 2005-11-10 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 経口投与用医薬組成物 |
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