JP2002524535A - 乾燥粉末活性薬剤肺性送達 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒト患者の肺への活性薬剤を送達するための粒子性組成物および方法に関する。活性薬剤処方物は、乾燥粉末形態であり、そして（ｉ）低い湿気収着、および（ｉｉ）吸湿性成長に対する耐性（特に擬肺条件下で）を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、乾燥粉末活性薬剤処方物の深肺（ｄｅｅｐ ｌｕｎｇ）への改善さ
れた送達に関する。より詳細には、本発明は、エアロゾル化可能な乾燥粉末粒子
に関し、これは、吸入の際に、吸湿性成長に耐性である。本粉末のこの特徴（す
なわち、吸湿性成長耐性）は、吸入された粒子のより多い割合が深肺へ到達する
ことを可能にし、その結果、肺に送達される活性薬剤のバイオアベイラビティー
を増加させる。

【０００２】 （発明の背景） 活性薬剤の肺性送達は、局所および全身性の両方の薬物適用のための有効な投
与経路であることが示されている。肺性活性薬剤処方物は、患者による薬物分散
系の吸入を介して送達されるように設計され、その結果、分散系内の活性薬剤は
、肺に到達し得る。肺へ送達される特定の薬物は、肺胞領域を通って、直接血液
循環へ容易に吸収されることが見出されている。しかし、深肺へ実際に到達する
、吸入された薬物の割合は、非常に少ない。肺性送達について、薬物は、デバイ
スへ平均約３０％、そして口腔咽頭部（ｏｒｏｐｈａｒａｎｘ）（上気道）へ約
３０％損失する。残りの３５％のうち、約２０％の薬物が、誘導気道へ損失し、
一方、約１５％が、肺胞領域に吸収される。Ｇｏｎｄａら（Ｃｒｉｔｉｃａｌ
Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ
Ｓｙｓｔｅｒｍｓ、第６巻、第４版（１９９０）第２７３〜３１３頁）によって
指摘されるように、遠位気道および肺胞における薬物の吸収は、上気道における
吸収よりも速いことが予想され、何故ならば、その拡散バリア（ｄｉｆｆｕｓｉ
ｏｎ ｂａｒｒｉｅｒ）が、より薄く、そしてその表面積がそれらの領域におい
てより大きいからである。しかし、吸入された薬物のほんの少ししか実際に肺胞
表面に到達しないので、全身循環に最後に到達する薬物の量を増加するための新
しいアプローチが必要とされる。

【０００３】 この問題を解決するための１アプローチにおいて、Ｂａｃｋｓｔｒｏｍらの米
国特許第５，５０６，２０３号は、下気道における上皮細胞の層を通る吸収を増
加させ、その結果、全身循環に到達する薬物の量を最後に増加させる、浸透エン
ハンサー（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）の使用を記載する。Ｂａ
ｃｋｓｔｒｏｍの吸入される化合物は、１０ミクロン未満の直径を有する粒子の
形態で送達される。利用される浸透エンハンサーには、界面活性剤、脂肪酸の塩
、胆汁酸塩およびそれらの誘導体などが挙げられる。Ｗｏｎｇらの米国特許第５
，４５１，５６９号は、同様に、タンパク質およびペプチドの肺性吸収を増強す
る肺界面活性剤の使用を記載する。

【０００４】 浸透エンハンサーの必要性を排除するための試みにおいて、国際公開ＷＯ９６
／３２１４９号（Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓに譲
渡された）は、エアロゾル化された医薬（これは、乾燥粉末形態であり、そして
分散性である）の肺性送達を記載する。このような医薬は、浸透エンハンサーを
利用する必要性なしに、肺で容易に吸収される。吸入された薬物のバイオアベイ
ラビティーを増加させる類似の試みが、国際公開ＷＯ９７／４４０１３号（ＭＩ
Ｔ ａｎｄ Ｐｅｎｎ Ｓｔａｔｅに譲渡された）において記載される。この公
開において、空気力学的に軽い粒子（５ミクロンより大きい大平均（ｌａｒｇｅ
ｍｅａｎ）直径を伴う０．４グラム／ｃｍ³未満の密度を有する）が、肺の肺
胞領域への治療または診断薬剤の増強された送達のために使用される。薬物バイ
オアベイラビティーをさらに増強するために、国際公開ＷＯ９８／３１３４６号
（これもまたＭＩＴ ａｎｄ Ｐｅｎｎ Ｓｔａｔｅに譲渡された）は、薬剤の
吸収を促進するため、そしてそのバイオアベイラビティーを増加させるために、
空気力学的に軽い粒子への界面活性剤の組み込みを開示する。

【０００５】 下気道の上皮細胞を通って肺性送達される活性薬剤の低い吸収の問題の上に、
深肺へ到達する吸入される少量の薬物に寄与する別の因子は、吸湿性成長（ｈｙ
ｇｒｏｓｃｏｐｉｃ ｇｒｏｗｔｈ）である。これらの水溶性に起因して、ほと
んどのエアロゾルは、吸湿性成長の結果として上気道における粒子の増加した沈
積を引き起こす（Ｈｉｃｋｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７９巻、１１月１１日、第１００９〜１０１
４頁）。湿潤環境における粉末の成長速度を調べるために、脂肪酸でコーティン
グしたフルオレセイン二ナトリウムの粉末を、吸着コアセルベーション技法によ
って調製した。コーティングされた粉末は、約４ミクロンと７ミクロンとの間の
ＭＭＡＤを有し、そしてコーティングしていない粉末と比較した場合に減少した
成長速度を示した。

【０００６】 多くの上記のアプローチにもかかわらず、吸入の際に肺の肺胞表面に一般的に
到達する薬物の割合は、依然として非常に低い。従って、深肺に沈積される吸入
された薬物の量を増加させ、その結果、吸入された活性薬剤のバイオアベイラビ
ティーを増加させるための、新規かつ改善された試みが、必要とされている。

【０００７】 （発明の要旨） 粒子のサイズおよび密度ならびに肺を通って肺胞へそれらが移動する際に水を
吸収するそれらの能力は、肺の肺胞領域へ送達される薬物の増加されたバイオア
ベイラビティーについての重要なパラメータである。本発明者らは、粒子をコー
ティングすることのみでは肺における水の吸収を最小化するに十分ではなく、 むしろ全粒子が、肺における水の吸湿性成長阻害特性を含まなければならない（
それらが肺を通って移動する際に、エアロゾルにおける適切な粒子サイズ分布を
維持し、かつ上部肺領域に先に沈積することなく、肺胞表面へのその通過を可能
にするために）ことを、発見した。

【０００８】 従って、１局面において、本発明は、活性薬剤の、ヒト患者の肺胞への送達の
ための粒子に関する。これらの粒子は、活性薬剤および吸湿性成長阻害剤を含む
。吸湿性成長阻害剤は、粒子内に組み込まれ、そしてこれらの粒子は、肺胞へ送
達される場合、３ミクロンＭＭＡＤ未満のエアロゾル粒子サイズ分布を維持する
。

【０００９】 別の局面において、本発明は、活性薬剤および吸湿性成長阻害剤を含む粒子に
関し、ここで、これらの粒子は、高い分散性であり、そして約２５％以下の、擬
肺（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｌｕｎｇ）条件下での放出用量の低下を示す。

【００１０】 なお別の局面において、本発明は、低湿気吸着率を有する粒子に関する。これ
らの粒子は、活性薬剤および吸湿性成長阻害剤を含み、そして約６．５未満の収
着指数（ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）によってさらに特徴付けられる。

【００１１】 別の局面において、本発明は、ヒト患者の肺胞へ活性薬剤を送達するための粒
子を調製するための方法に関する。この方法は、吸湿性成長阻害剤、活性薬剤お
よび溶媒の混合物を調製する工程を包含する。次いで、この混合物を、吸湿性成
長阻害剤および活性薬剤の均一粒子を得るために噴霧乾燥される。得られる粒子
の粒子サイズ分布は、吸入によって深肺に送達された場合でも、３ミクロンＭＭ
ＡＤ未満のままである。あるいは、得られる粒子は、擬肺条件下で２５％以下の
放出用量の低下を示すことによって特徴付けられる。なお別の代替において、噴
霧乾燥した粒子は、約６．５未満の湿気収着指数（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｓｏｒｐ
ｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）によって特徴付けられる。

【００１２】 なお別の局面において、本発明は、ヒト患者の肺への活性薬剤の送達のための
方法に関し、ここで、上記の特徴を有するエアロゾル化した粒子が、ヒト患者へ
吸入によって投与される。

【００１３】 本発明の別の局面は、深肺に沈積される吸入された活性薬剤の量を増加させる
ための方法に関する。この方法は、吸入のための活性薬剤含有乾燥粉末粒子へ吸
湿性成長阻害剤を組み込む工程を包含し、その結果、これらの粒子のエアロゾル
化および吸入の際に、名目用量の少なくとも２０％が、深肺に沈積される。

【００１４】 本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、添付の図および実施例と組み合
わせて以下の詳細な説明を読んだ場合に、より完全に明らかとなる。

【００１５】 （発明の詳細な説明） 本発明は、活性薬剤および吸湿性成長阻害剤からなる粒子の肺性送達のための
、粒子組成物および方法を提供し、ここで、これらの粒子の粒子サイズ分布は、
肺胞へ送達される場合に、３ミクロンＭＭＡＤ未満である。本発明は、吸湿性成
長阻害剤が存在しないか、または粒子の表面へ単に吸着された吸湿性成長阻害剤
を有する、活性薬剤粒子と比較して活性薬剤の増加したバイオアベイラビティー
を提供するという点で、驚くべきである。粒子の表面上のコーティングとしてた
だ存在するよりも粒子全体にわたって吸湿性成長阻害剤を分布させることによっ
て、これらの粒子の表面がそれらが気道を通過する間に破壊されるかまたは溶解
される際に、吸湿性成長阻害剤の新しい内部層が曝露され、従って、これらの粒
子に、吸湿性成長阻害剤能力の新しい層を提供することが考えられる。

【００１６】 （Ｉ．定義） 本明細書中使用される以下の用語は、示される意味を有する。

【００１７】 本明細書中で記載される「活性薬剤」は、インビボまたはインビトロで実証さ
れ得るいくつかの薬理学的な（しばしば有益な）効果を提供する薬剤、薬物、化
合物、物質の組成物または混合物を含む。これには、食品、食品栄養補助物、栄
養物、薬物、ワクチン、ビタミン剤、および他の有益な薬剤が挙げられる。本明
細書中で使用される場合、これらの用語は、さらに、患者において局所的なもし
くは全身的な効果を生じる生理学的もしくは薬理学的に活性な任意の物質を含む
。

【００１８】 「乾燥粉末」は、微細に分散された固体粒子を含む粉末組成物のことをいい、
これらの固体粒子は、自由に流動しそして以下をし得る：（ｉ）吸入デバイスに
容易に分散すること、ならびに（ｉｉ）被験体によって吸入されて、その結果、
これらの粒子の一部が肺に到達して肺胞への浸透が可能となること。このような
粉末は、肺性送達のために「呼吸に適する」かまたは適切であると考えられる。
乾燥粉末は、典型的に、約１０％未満の湿気、好ましくは５％未満の湿気を含有
し、そしてより好ましくは約３％未満の湿気を含有する。

【００１９】 「吸湿性成長阻害剤、（ＨＧＩ）」は、本発明の粒子に組み込まれる場合に、
水取り込みの速度および／または程度を減少させる任意の材料を意味する。吸湿
性成長阻害剤として使用するための適切な材料は、適切な濃度で本発明の粒子へ
組み込まれる場合に、ＨＧＩが存在しない同一の比較的量の粒子成分を有する粒
子と比較した場合、少なくとも５％だけ、好ましくは少なくとも１０％だけ、そ
してより好ましくは少なくとも１５％だけ、肺において典型的に見られる条件下
で、粒子の吸湿性成長を阻害するために有効である。

【００２０】 これらの粒子の吸湿性成長は、吸湿性成長比、すなわち典型的に肺において見
られる条件下のこれらの粒子のＭＭＡＤと、吸入前の乾燥粒子のＭＭＡＤとの比
よって、一般的に記載される。例示として、１の吸湿性成長比を有する粒子は、
吸入および肺の環境条件への曝露の際にサイズが変化しない。これらの粒子の吸
湿性成長は、肺の条件（すなわち、３２〜３７℃および９５〜９９．５％の相対
湿度）を模倣する環境チャンバ内でこれらの粒子を処理することによって実験的
に測定される。より詳細には、粒子の用量は、上述のような成長チャンバにおい
てエアロゾル化される。このエアロゾルは、次いで、カスケードインパクターへ
通過され、これらの粒子の塊状中央空気力学的直径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ
ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ）が決定される。

【００２１】 あるいは、擬肺条件下で特定の粉末組成物のＭＭＡＤが計算され、平衡成長比
が決定され得る。肺におけるエアロゾル化粉末粒子のＭＭＡＤが、この粉末の水
溶液が等張になる固体濃度（粉末対水の比）、すなわち液滴が肺において平衡に
なる濃度を計算し、次いで、この等張な液滴のＭＭＡＤの計算が可能となること
によって、決定される。次いで、この等張な液滴のＭＭＡＤを、環境条件下での
この粉末の実験的に決定されたＭＭＡＤで除算し、吸湿性成長比を得る。

【００２２】 ＨＧＩを組み込みかつ上記のような擬肺条件下で３ミクロン以下のＭＭＡＤを
有する粒子は、本発明によって包括される。

【００２３】 「擬肺条件」は、３２〜３７℃および９５〜９９．５％の相対湿度である。

【００２４】 「収着指数」または「ＳＩ」は、１０％、２０％、３０％および４０％の相対
湿度（２５℃）で決定した、乾燥粉末の増加重量％の合計を４で除算したもので
ある。収着指数は、収着重量分析器（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ｓｏｒｐｔｉｏ
ｎ ａｎａｌｙｚｅｒ）（例えば、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ
ｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）によって製造される、ＤＶＳ−１００
０）、またはＶＴＩ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｈｉａｌｅａｈ、ＦＬ）によっ
て製造される、湿度バランス（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｂａｌａｎｃｅ））を使用し
て決定される。

【００２５】 「活性薬剤の粒子」は、肺性送達のために適切である粒子の形態の、上述の活
性薬剤を意味する。これらの粒子は、乾燥粉末を形成する。１以上の活性薬剤が
エアロゾル化した活性薬剤処方物に組み込まれ得ること、および用語「薬剤」の
使用が２以上のこのような薬剤の使用を決して排除しないことが理解される。

【００２６】 その中に「組み込まれる」吸湿性成長阻害剤を有する粒子は、この粒子上にコ
ーティングとしてのみ存在するよりもむしろ、この粒子の全体にわたって分布す
るＨＧＩを有する粒子である。

【００２７】 「肺中（ｉｎ−ｌｕｎｇ）肺性バイオアベイラビティー」によって、皮下注射
部位から血液へ吸収される量に対する、肺における沈積後に吸収されて哺乳動物
の全身循環において利用可能となる活性薬剤の量（皮下に関する、％吸収／％沈
積）のことを意味する。肺中バイオアベイラビティーを決定するための代表的な
モデルシステムには、ラット、イヌ、および非ヒト霊長類が挙げられる。相対的
肺中肺性バイオアベイラビティーは、直接的気管内投与または吸入に基づき得る
。

【００２８】 「放出用量」または「ＥＤ」は、発射（ｆｉｒｉｎｇ）すなわち分散後の、適
切な吸入器デバイス内の乾燥粉末の分布の指標である。ＥＤは、放出用量と名目
用量（すなわち、発射前の適切な吸入器デバイスへ配置される、単位用量当たり
の粉末の質量）との比として定義される。ＥＤは、実験的に決定されたパラメー
タであって、そして患者投薬を模倣するインビトロデバイスセットアップを使用
して、典型的に決定される。ＥＤ値を決定するために、乾燥粉末の名目用量が、
適切な乾燥粉末吸入器へ配置され、次いで作動され、粉末を分散する。得られた
エアロゾルは、次いで、このデバイスから吸引によって引き出され、ここで、こ
れは、デバイスマウスピースへ接続された風袋（ｔａｒｅｄ）フィルターへ捕捉
される。フィルターへ到達する粉末の量が、放出用量を構成する。例えば、吸入
デバイス中に配置された５ｍｇの乾燥粉末含有投薬形態について、この粉末の分
散が、上述の風袋フィルター上の４ｍｇの粉末の回収の結果となる場合、この乾
燥粉末組成物についての放出用量は以下となる：４ｍｇ（放出用量）／５ｍｇ（
名目用量）×１００＝８０％。非均一粉末において、ＥＤ値は、乾燥粉末よりも
むしろ、発射後の吸入器デバイス内の薬物の分布の指標を提供し、総粉末重量に
基づくよりもむしろ、薬物重量に基づく。

【００２９】 「擬肺条件下での放出用量の低下」は、周囲条件下のＥＤ値（％）−３２〜３
７℃かつ９５〜９９．５％の相対湿度でのＥＤ値を意味する。

【００３０】 「分散可能な」粉末は、少なくとも約３０％、より好ましくは４０〜５０％、
そしてなおより好ましくは少なくとも約５０〜６０％のＥＤ値を有するものであ
る。

【００３１】 「塊状中央直径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ）」または「Ｍ
ＭＤ」は、平均粒子サイズの指標であり、何故ならば、本発明の粉末は、一般的
に多分散である（すなわち、幅広い範囲の粒子サイズからなる）ためである。本
明細書中で報告されるＭＭＤ値は、遠心沈降によって決定されるが、多数の一般
的に使用される技法（例えば、電子顕微鏡、光散乱、レーザー回折）が、平均粒
子サイズを測定するために使用され得る。

【００３２】 「塊状中央空気力学的直径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉ
ｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ）」または「ＭＭＡＤ」は、分散された粒子の空気力学的
サイズの指標である。この空気力学的直径は、その沈降挙動によって、エアロゾ
ル化した粉末を記載するために使用され、そして、空気中で、その粒子と同一の
沈降速度を有する単位密度球の直径である。この空気力学的直径は、粒子形状、
粒子の密度および物理的サイズを包含する。本明細書中で使用される場合、ＭＭ
ＡＤとは、他に示さない限り、カスケード衝突によって決定されるエアロゾル化
した粉末の、空気力学的粒子サイズ分布の中点または中央のことをいう。

【００３３】 「薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア」とは、本発明の粒子に含まれ、
そして被験体、特に被験体の肺へ有意な有害な毒物学的影響を有さずにこれらの
粒子と共に肺へ運ばれ得る賦形剤のことをいう。

【００３４】 「薬理学的に有効な量の生理活性薬剤」または「生理学的に有効な量の生理活
性薬剤」は、本明細書中で記載した粒子性乾燥粉末組成物中に存在する活性薬剤
の量であり、この量は、処置される被験体の血流中の所望のレベルの生理活性薬
剤を提供し、そしてこのような組成物が肺投与される場合に予想される生理学的
応答を与えるために必要とされる。正確な量は、例えば、生理活性薬剤、組成物
の特異的活性、利用される送達デバイス、粉末の物理的特徴、その意図される用
途、および患者の考えなどの多数の因子に依存し、そして本明細書中で提供され
る情報に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。

【００３５】 （ＩＩ．吸入可能な粉末の成分） 本発明の粒子は、乾燥粉末処方物の肺性投与の際に通常生じる吸湿性成長に抵
抗するように設計され、その結果、より多くの部分の吸入された粒子が深肺へ到
達することが可能となる。これらの粒子のこの特徴（すなわち、吸湿性成長に対
する耐性）は、吸湿性成長阻害剤、すなわち、粒子内のその存在が、粒子による
水取り込みの速度および／または程度を減少させるために有効である薬剤（特に
、肺の環境条件に供された場合）の組み込みによって達成される。

【００３６】 （Ａ．活性薬剤） 本明細書中に記載される粒子性組成物中への組み込みのための活性薬剤には、
抗ウイルス剤、鎮痙薬（ａｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ）、鎮痛薬、抗炎症剤および
気管支拡張薬が挙げられる。活性薬剤は、無機または有機化合物であり得、以下
に作用する薬物が含まれるが、これらに限定されない：末梢神経、アドレナリン
作用性レセプター、コリン作用性レセプター、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液
循環系、シナプス部位、神経効果器（ｎｅｕｒｏｅｆｆｅｃｔｏｒ）の結合部位
、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化器
系および排出系、ヒスタミン系中枢神経系。適切な薬剤は、例えば、以下から選
択され得る：ポリサッカリド、ステロイド、睡眠薬および鎮痛薬（ｓｅｄａｔｉ
ｖｅ）、心的エネルギー剤（ｐｓｙｃｈｉｃ ｅｎｅｒｇｉｚｅｒ）、精神安定
薬、鎮痙薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、鎮痛薬（ａｎａｌｇｅｓｉｃ）、抗
炎症剤、筋収縮剤（ｍｕｓｃｌｅ ｃｏｎｔｒａｃｔａｎｔ）、抗菌剤、抗マラ
リア薬、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経興奮剤、生理学的効果を誘発し得る
ポリペプチドおよびタンパク質、利尿薬、脂質制御薬（ｌｉｐｉｄ ｒｅｇｕｌ
ａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、抗アンドロゲン性薬、駆虫薬、腫瘍薬、抗腫瘍剤、
低血糖剤、栄養性薬および栄養補助食品、成長補助食品、脂肪、抗腸炎剤、電解
質、ワクチンならびに診断薬。

【００３７】 本発明において使用するために適切な活性薬剤の例には、以下が挙げられるが
、これらに限定されない：カルシトニン、エリトロポイエチン（ＥＰＯ）、第Ｖ
ＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、セレダーゼ（ｃｅｒｅｄａｓｅ）、セレジン（ｃｅｒ
ｅｚｙｍｅ）、シクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、α−１
−プロテイナーゼインヒビター、エルカトニン、顆粒球マクロファージコロニー
刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、成長ホ
ルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、
インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイ
キン−２、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、インスリン、ソマトス
タチン、ソマトスタチンアナログ含有オクトレオチド、バソプレシンアナログ、
小胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン様成長因子、インスリントロピン（ｉ
ｎｓｕｌｉｎｔｒｏｐｉｎ）、インターロイキン−１レセプターアンタゴニスト
、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、マク
ロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、神経成長因子、副甲状腺ホルモン
（ＰＴＨ）、サイモシンα１、ＩＩｂ／ＩＩＩａインヒビター、α−１抗トリプ
シン、ＶＬＡ−４、ＲＳウイルス抗体、嚢胞性線維症貫通膜調節因子（ｃｙｓｔ
ｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）
（ＣＦＴＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（ｄｅｏｘｙｒｅｉｂｏｎｕｃ
ｌｅａｓｅ）（Ｄｎａｓｅ）、殺菌性／透過性増加タンパク質（ＢＰＩ）、抗−
ＣＭＶ抗体、インターロイキン−１レセプター、１３−シスレチン酸、ペンタミ
ジンイセチオネート、硫酸アルブテロール、硫酸メタプロテレノール、ベクロメ
タゾンジプレピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｅｐｉｏｎ
ａｔｅ）、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトニド、フルチカソ
ン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、イプラトロピウムブロミド、フルニソリド、ク
ロモリンナトリウム、エルゴタミンタートレート、ならびに上記のアナログ、ア
ゴニストおよびアンタゴニスト。活性薬剤は、さらに、核酸（裸の（ｂａｒｅ）
核酸分子として存在する）、ウイルスベクター（ウイルス粒子と会合する）、プ
ラスミドＤＮＡもしくはＲＮＡまたは細胞（特に、肺の肺胞領域の細胞）ランス
フェクションもしくは形質転換のために適切な型の他の核酸構築物を含み得る。
活性薬剤は、種々の形態（例えば、水溶性もしくは非水溶性、荷電もしくは非荷
電分子、分子錯体（ｃｏｍｐｌｅｘ）の成分または薬学的に受容可能な塩）であ
り得る。活性薬剤は、天然の分子であってもよく、またはそれらは組換えで産生
されてもよく、またはそれらは１以上のアミノ酸が付加もしくは削除された天然
のもしくは組換えで産生されたタンパク質のアナログでもよい。さらに、活性薬
剤は、ワクチンとしての使用に適した生きている弱毒化ウイルスもしくは死んで
いるウイルスを含み得る。

【００３８】 エアロゾル化した粒子中の活性薬剤の量は、１単位用量当たり治療的に有効な
量の活性薬剤を送達して所望の結果を達成するために必要である量である。実際
に、これは、特定の薬剤、そのバイオアベイラビティー、処置される状態の重篤
度、患者個体群（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）、投薬要件、および所望の治療効果に
依存して、大きく変化する。これらの粒子は、一般的に、１重量％〜約９９重量
％の範囲内の任意の量の活性薬剤、典型的には約２重量％〜約９５重量％活性薬
剤、およびより典型的には約５重量％〜８５重量％活性薬剤を含む。しかし、こ
れらの粒子は、０．００１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ
／日〜５０ｍｇ／日の用量で送達されるべきである活性薬剤について特に有用で
ある。

【００３９】 （Ｂ．吸湿性成長阻害剤） この粒子の基本的な特徴は、吸湿性成長阻害剤である。吸湿性成長阻害剤（Ｈ
ＧＩ）は、湿気が吸入時にこの粒子によって吸収される速度および／または程度
を減少するに有効であり、その結果、この粒子は、肺胞に送達される時に、３ミ
クロン未満のＭＭＡＤを維持する。

【００４０】 ＨＧＩとしての使用に適切な物質は、最初に、スプレー乾燥の後にその湿気吸
収プロフィールを決定するための予備的スクリーニングによって同定される；低
吸収物質は、図１の材料のように、本発明の使用に好ましいものである。次いで
、ＨＧＩ物質は、適切な量のＨＧＩ（典型的には、組成物の約５〜１０重量％よ
り大きい）を含む粒子を調製することによって適合性についてさらに試験される
。ある場合に、ＨＧＩはまた、バルク粉末の一部として存在することに加えて、
この粒子の表面上にさらなるコーティングを形成し得る。次いで、ＨＧＩの存在
がこの粉末による水吸収の程度または速度のいずれかを減少するに有効であるか
否かを決定するために、湿気等温線（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｉｓｏｔｈｅｒｍ）が
、ＨＧＩを含む活性薬剤粒子について、そしてＨＧＩを含まない、同じ相対量の
成分を有するコントロール粒子について決定される。典型的には、ＨＧＩの高濃
度と低濃度の両方が、本発明の粉末に組み込まれるための有用な範囲を決定する
ために試験される。

【００４１】 吸湿性成長阻害剤として有用であると分かっている物質には、以下が挙げられ
るが、これには限定されない：二重鎖リン脂質、シクロデキストリンおよびそれ
らの誘導体、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、デキストラン、デキストラ
ノマー（ｄｅｘｔｒａｎｏｍｅｒ）、マルトデキストリン、デンプン、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロースエチルヒドロキシエチル
エーテル、ならびに、「Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ」（Ｅｌｌｉｓ
Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎ
ｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（Ｊ．Ｆ．，Ｂ．Ｓｃ．Ｋｅｎｎｅｄｙ、Ｇ．Ｏ．
，Ｂ．Ｓｃ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓ、Ｐ．Ａ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ（編）による）、お
よび「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
」（Ｄ．Ｋｌｅｍｍ（編）による）、Ｂｅｒｔｒａｍ Ｐｈｉｌｌｉｐｐ、Ｔ．
Ｈｅｉｎｚｅ（１９９８）に記載されるような他のセルロース誘導体。ある場合
において、活性薬剤はまた、吸湿性成長阻害剤として機能し得る。ＨＧＩとして
作用する傾向がある活性薬剤には、インスリン、サケのカルシトニンおよびＰＴ
Ｈが挙げられる。

【００４２】 本発明の使用のための二重鎖リン脂質には、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−
グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グ
リセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリ
セロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ
−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−
グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）などのようなホスファチジルコリンが
挙げられる。１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノール
アミン（ＤＭＰＥ）、１，２−ジパルミトイル（ｄｉａｌｍｉｔｏｙｌ）−ｓｎ
−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、１，２−ジステアロイ
ル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１，２−ジオ
レオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）のような
ホスファチジルエタノールアミンならびに同様に誘導されたホスファチジルグリ
セロールおよびホスファチジン酸が吸湿性成長阻害剤としての使用に適切である
。

【００４３】 シクロデキストリンは、吸湿性成長阻害剤として有用であると見出された、別
のクラスの化合物である。シクロデキストリン、先端を切り取った円錐体（ｔｒ
ｕｎｃａｔｅｄ ｃｏｎｅ）のような形状をし、中心に疎水性の空洞を有する環
状オリゴサッカリドが、６個より多いＤ−グルコース残基から構成される。本発
明に有用なシクロデキストリンには、グルコース残基の数によるそれぞれα−シ
クロデキストリン（６個のグルコース残基）、β−シクロデキストリン（７個の
グルコース残基）、およびγ−シクロデキストリン（８個のグルコース残基）、
ならびに２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２−ＨＰβＣ）お
よびβ−シクロデキストリンスルホニルブチルエーテルのような誘導体が挙げら
れる。２−ＨＰβＣは、その湿気収着プロフィール（図１）に示されるように、
特に好ましい賦形剤である。８０％の標的相対湿度（ｔａｒｇｅｔ ｒｅｌａｔ
ｉｖｅ ｈｕｍｉｄｉｔｙ）において、２−ＨＰβＣは、約８時間の過程に渡っ
て、水取り込みに起因する約１６％のみの質量の変化を示した。シクロデキスト
リンは、類似のプロフィールを示した。スルホブチルエーテル−β−シクロデキ
ストリン（２−ＳＢＥｂＣ）を含む例示的な処方物の有利な湿気収着特性が、図
４に示される。このように、これらの物質は、（ｉ）水取り込みに対して非常に
抵抗性があり、そして（ｉｉ）水取り込みについて遅い速度を示し、これは本発
明のこの粉末における取り込みについてこれらを適切な材料にする。

【００４４】 デキストラン（グルコースモノマーを含むポリサッカリドである）はまた、吸
湿性成長阻害剤として有用である。本発明における使用のためのデキストランは
、約１０，０００〜１００，０００の間の分子量範囲を有する。デキストラン１
０、デキストラン４０、デキストラン７０、およびデキストラン７５が好ましい
。デキストラノマー（デキストラン ２，３−ジヒドロキシプロピル ２−ヒド
ロキシ−１，３−プロパンジイルエーテル）、マルトデキストランおよびデキス
トラン硫酸ナトリウムのようなデキストラン誘導体がまた使用され得る。湿気取
り込みに対するデキストランの抵抗性は、湿気収着平衡実験において示され、こ
こで、７０％相対湿度において、スプレー乾燥したデキストランが１９％のみの
水を吸収したのに対して、一方、８０％相対湿度において、デキストランは、２
４重量％の水収着を示した（実施例３において示され、図１において示される）
。

【００４５】 １０，０００〜４００，０００の範囲の分子量を有する、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロースエチルヒドロキシエチルエーテルお
よびヒドロキシプロピルセルロースのような誘導化セルロースはまた、吸湿性成
長阻害阻害剤として有用である。

【００４６】 誘導体化されたデンプンはまた、吸湿性成長阻害剤として使用され得る。特に
好ましい吸湿性成長阻害剤の１つは、約７０，０００〜約４００，０００の範囲
の分子量を有するヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）である（例えば、図２を
参照のこと）。ＨＥＳの総説は、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ（１９
９９）２５：２５８−２６８に見出され得る。

【００４７】 マルトデキストリン、加水分解されたデンプン、およびその市販の誘導体がま
た、吸湿性成長阻害剤としての使用に適切である。マルトデキストリン４０（約
３６００の平均分子量を有する）が好ましい。

【００４８】 本発明の粒子および方法に有用なＨＧＩは、吸湿性成長の効果的な最小化と、
（１）使用される濃度における毒性の欠如および（２）良好な粉末特性（すなわ
ち、固体状態における粘着性または蝋のような粘性がない）とを組み合わせる。
所与の基質の毒性は、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．６５（１９９０）２４
９〜２５９頁に記載されるような、ＭＴＴアッセイのような標準的な手段で試験
され得る。

【００４９】 吸湿性成長阻害剤は、この粒子の吸湿性成長を最小化するかまたは妨げるのに
十分な量で、この粒子中に存在し、その結果、この粒子は、肺胞へのエアロゾル
化送達時に、３ミクロン未満の大きさを維持する。活性薬剤対ＨＧＩの最適比は
、本明細書中に記載されるような、インビトロモデルにおいて種々の割合で試験
することによって任意の所与のＨＧＩについて確かめられ得る。例えば、活性薬
剤は、代表的には、ＨＧＩ（ヒドロキシエチルデンプン）と以下のｗ／ｗ割合で
組み合わせられる：１０／９０、２５／７５、５０／５０、７５／２５、および
９０／１０。これは、どの比がこの粉末における水取り込みの程度または速度に
おける顕著な減少を与えるかを決定するためになされる。これらのデータから、
ＨＧＩの最適濃度が、決定され得る。種々の活性薬剤そして必要に応じて追加の
賦形剤と組み合わせて、種々のＨＧＩが異なる最適濃度を有し、その結果、各Ｈ
ＧＩは別個に試験されなければならない。

【００５０】 一般的に、この粒子は、少なくとも約５〜約２０重量％のＨＧＩを、好ましく
は、少なくとも約２０〜４０重量％のＨＧＩを、なおより好ましくは少なくとも
約４０〜約６０重量％またはそれ以上のＨＧＩを含む。この粉末の湿気吸収特性
を減少するために必要なＨＧＩの量は、この活性薬剤がタンパク質またはポリペ
プチドである場合、より少ない。なぜなら、タンパク質およびポリペプチドはま
た、吸湿性成長を阻害するために作用する。この活性薬剤がタンパク質でもポリ
ペプチドでもない場合、この粒子は、好ましくは、少なくとも約４０％のＨＧＩ
を含み、この粒子中のＨＧＩの量は約４０重量％〜９９重量％の範囲である。こ
の粒子中のＨＧＩの存在は、口、咽喉とは対称的に、下部気道において、特に肺
胞表面において、エアロゾル化した粒子の沈積を最小化し、これによって、肺に
送達される活性薬剤のバイオアベイラビリティーを増加する。

【００５１】 （Ｃ．他の賦形剤） 吸湿性成長阻害剤に加えて、本発明の活性薬剤粉末は、必要に応じて、気道投
与および肺性投与について適切な薬学的キャリアまたは賦形剤と組み合わせられ
得る。このようなキャリアは、患者に送達されている粉末における活性薬剤の濃
度を減少することが望ましい場合、バルキング薬剤として単純に役立ち得る。し
かし、このキャリアはまた、粉末分散デバイス内の粉末の分散性をさらに改善す
るために役立ち得、活性薬剤のより効果的かつ再現性のある送達を提供するため
に、そして活性薬剤の操作の特徴（例えば、流動性および粘性）を改善するため
に機能し、製造および粒子の充填を容易にする。特に、賦形剤の物質は、粒子の
物理的安定性および化学的安定性を改善するために、残りの水分含有量をさらに
最小化し、湿気取り込みを妨げるために、そして粒子サイズ、凝集、表面特性（
すなわち、皺性（ｒｕｇｏｓｉｔｙ））、吸入の容易化、および得られた粒子の
肺深くへの標的化を改善するためにしばしば機能し得る。

【００５２】 これらの賦形剤は、存在する場合、一般的に、約１重量％〜約５０重量％の範
囲の量でこの組成物中に存在し、これらの賦形剤としては、タンパク質、ペプチ
ド、アミノ酸、および炭水化物（例えば、モノサッカリド、ジ−、トリ−、テト
ラ−およびオリゴサッカリドを含む糖；アルジトール、アルドン酸、エステル化
糖などのような誘導体化された糖；およびポリサッカリドまたは糖ポリマー）（
これらは、単一かまたは組み合わせて存在し得る）が挙げられるが、これには限
定されない。例示的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、
組替えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどのような血清アルブ
ミンが挙げられる。代表的なアミノ酸／ポリペプチド成分（これらは、緩衝化能
においても機能し得る）には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒ
スチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イ
ソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、ジ−お
よびトリペプチド（例えばトリロイシン）などが挙げられる。本発明の使用に適
した炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、
グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースのようなモノサッカリド；ラクトース
、スクロース、トレハロース、セロビオースなどのようなジサッカリド；ラフィ
ノース、メレジトースなどのようなポリサッカリド；およびマンニトール、キシ
リトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシ
トール）、ミオイノシトールなどのようなアルジトールが挙げられる。

【００５３】 この組成物はまた、緩衝剤またはｐＨ調節薬剤を含み得る。代表的な緩衝剤に
は、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸ま
たはフタル酸の塩のような有機酸の塩；トリス、トロメタミン塩酸塩、またはリ
ン酸緩衝剤が挙げられる。さらに、本発明の組成物は、Ｆｉｃｏｌｌｓ（ポリマ
ー性糖）、矯味矯臭剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（
例えば、「ＴＷＥＥＮ ２０」および「ＴＷＥＥＮ ８０」のようなポリソルベ
ート）、ならびにキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）のような、さらなる賦形剤
／添加剤を含み得る。本明細書中で記載されるマトリックス組成物における使用
に適切な他の薬学的賦形剤および／または添加剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔ
ｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」第１
９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５）、および「Ｐｈ
ｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５２版、Ｍｅｄｉｃ
ａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列挙され、
これらの開示は、本明細書中で、参考として援用される。本発明の処方物におけ
る使用のための好ましい賦形剤には、マンニトール、ラフィノース、クエン酸ナ
トリウム、ロイシン、イソロイシン、バリン、スクロース、ラフィノース、トリ
−ロイシン、およびマンニトールが挙げられる。

【００５４】 （ＩＩＩ．粉末処方物の調製） 乾燥粉末活性薬剤処方物は、好ましくは、実質的にアモルファスの粉末を生じ
る条件下でスプレー乾燥することによって調製される。処方物のスプレー乾燥は
、例えば、「Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、第５版、Ｋ．Ｍ
ａｓｔｅｒｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＮｃ．，ＮＹ、ＮＹ（
１９９１）およびＰｌａｔｚ，Ｒら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎ
ｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ９７／４１８３３（１９９７）に一般に記載
されるように、実行され、この内容は、本明細書中で参考として援用される。

【００５５】 活性薬剤、吸湿性成長阻害剤、および必要に応じて他の賦形剤を含む溶液、エ
マルジョン、または懸濁液が調製される。スプレー乾燥のための溶液または懸濁
液は、典型的に、体積固体当たり約０．１〜１０重量％を含む。この溶液のｐＨ
範囲は、一般的に、約３と９との間に維持され、活性薬剤の安定性についてのｐ
Ｈの影響（ｉｍｐａｃｔ）に依存する。中性近くのｐＨが好ましい。なぜなら、
このようなｐＨは、肺内での粉末の溶解の後に、この粉末の生理学的適合性を維
持することに役立ち得るからである。プレスプレー乾燥処方物は、アルコールま
たはアセトンのような追加の水混和性溶媒を必要に応じて含み得る。代表的なア
ルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの
ような低級アルコールである。得られた溶液は、一般的に、０．０１％（重量／
体積）〜約２％（重量／体積）、通常、０．１％〜１％（重量／体積）の濃度で
活性薬剤を含む。

【００５６】 次いで、この溶液は、Ｎｉｒｏ Ａ／Ｓ（デンマーク）、Ｂｕｃｈｉ（スイス
）などのような市販の供給業者から入手可能なもののような、従来のスプレード
ライヤー中でスプレー乾燥され、安定な乾燥粉末が得られる。処方物をスプレー
乾燥するための最適な条件は、処方物成分に依存して変化し、一般的に実験的に
決定される。この物質をスプレー乾燥するために使用されるガスは、典型的には
空気であるが、窒素またはアルゴンのような不活性ガスがまた適切である。さら
に、スプレーされる物質を乾燥するために使用されるガスの入口と出口の両方の
温度は、スプレー乾燥される物質中の活性薬剤の不活性化／分解を引き起こさな
いような温度である。このような温度は、典型的に、実験的に決定されるが、一
般的に、入口温度が約５０℃〜約２００℃の範囲である一方で、出口温度は、約
３０℃〜約１５０℃の範囲である。

【００５７】 あるいは、この乾燥粉末は、凍結乾燥、減圧乾燥、スプレー凍結乾燥、超臨界
流体プロセシング、または他の形態のエバポレーション的乾燥によって調製され
得る。いくつかの場合において、改善された操作／プロセシング特性（例えば、
減少した静電気、より良い流動性、低いケーキングなど）を有する形態で、乾燥
粉末処方物を、微細な粒子凝集体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）（すなわち、上記マト
リックス乾燥粉末粒子の凝集体または集塊（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ））から構
成される組成物を調製することによって提供することが望ましくあり得る。ここ
で、この凝集体は、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋら、米国特許第５，６５４，０
０７号、１９９７（本明細書中で参考として援用される）に記載されるように、
肺性送達のための微細な粉末成分に容易に分解されて戻される。あるいは、この
粉末は、この粉末成分を集塊させ、集塊を得るためにこの物質を篩にかけ、より
球形の集塊を提供するために球状化し（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｉｎｇ）、そして均
一にサイジングされた生成物を得るためにサイジング（例えば、Ａｈｌｎｅｃｋ
，Ｃら、国際ＰＣＴ公開番号ＷＯ９５／０９６１６、１９９５（本明細書中で参
考として援用される）に記載される）して調製され得る。乾燥粉末はまた、乾燥
粉末形態で、処方物成分をブレンドするか、粉砕するか、篩にかけるか、または
ジェットミリングすることによって調製され得る。得られた粉末は、一般的に実
質的に形態においてアモルファスである。

【００５８】 乾燥粉末は、好ましくは、製造、プロセシング、および貯蔵の間、乾燥（すな
わち比較的低い湿度）で維持される。

【００５９】 （ＩＶ．粉末の特徴） 本発明の粉末粒子は、肺胞に送達される場合、３μ未満の空気力学直径を維持
する能力を有する。実施例１から分かり得るように、吸湿性成長阻害剤を含まず
、３．５ミクロンの初期ＭＭＡＤを有する粉末は、５〜６ミクロンのＭＭＡＤを
有する粉末のように挙動した。肺における平衡において、この粉末は９ミクロン
までのＭＭＡＤに成長することが、計算からさらに示された。このデータから、
本明細書中に記載される粉末処方物中への吸湿性成長阻害剤の組み込みが、乾燥
粉末粒子の吸湿性成長の速度および／または程度を顕著に減少するのに効果的で
あり、これによって、粉末粒子に含まれる活性薬剤のバイオアベイラビリティー
を増加するだけではなく、このような処方物の分散性も増加することが発見され
た。

【００６０】 本発明の粉末について、大部分の場合において、粒子のＭＭＡＤは、肺性投与
の前に、約３μ未満である。典型的には、この粒子は、肺性投与時にある程度ま
で成長するが、吸湿性成長阻害剤の存在しない場合よりも低い程度であり、典型
的には、約２．５未満、好ましくは約２．０未満、なおさらに好ましくは約１．
５〜２．０、最も好ましくは、１．５未満の吸湿性成長比を示す。吸湿性成長比
は、周囲条件下で決定された粉末のＭＭＡＤ対環境チェンバの擬肺条件下で決定
されたＭＭＡＤ

【００６１】

【数１】 を比較することによって、実験的に決定され得る。あるいは、肺条件下での粒子
のＭＭＡＤは、以下のように計算され得る。第１に、この粒子の構成の全ての分
子量を使用して、成分のそれぞれについての等張性が決定される。次いで、これ
らの等張性はこの粒子の等張性を決定するために加えられる。この値から、等張
性に達するために必要とされる溶液の体積が計算される；次いで、この体積は、
球の体積であるようにとられる。この球の体積から、次いで、この球の直径は、
計算され、肺において見出される条件下でのこの粒子の計算されたＭＭＡＤを表
す。次いで、この計算されたＭＭＡＤは、上記のように吸湿性成長比を決定する
ために使用され得る。

【００６２】 この粒子の湿気取り込み特徴は、典型的に、湿気収着実験によって決定される
。粉末についての湿気収着データは、湿気収着平衡または熱活性モニター（ｔｈ
ｅｒｍａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｏｎｉｔｏｒ）（ＴＡＭ）のような多くの技
術によって決定され得る。湿気収着平衡は、一定温度において、相対湿度の増加
または減少の関数として、重量損失または獲得を測定することによって決定され
る。既知のＲＨで導入されるキャリアガスは、湿ったおよび乾燥したガスの流れ
を混合することによって作製される。次いで、このガスを微量天秤に取りつけら
られた非吸湿性サンプルカップに置かれたサンプルに曝す。このサンプルの形態
に依存して、湿気を吸収、吸収または脱着し得る。この収着は、重量増加または
減少として微量天秤によって検出される。コンピュータープログラムは、実験中
に渡って、そしてユーザーが規定した平衡点においてデータポイント（一般的な
時間、温度、相対湿度および重量）を収集するために使用される。

【００６３】 本発明の粉末はまた、収着指数ＳＩ（すなわち、４つに分割された、１０％、
２０％、３０％および４０％相対湿度において決定された粉末の重量％獲得の合
計）によって特徴付けられ得る。この収着指数は、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕ
ｒｅｍｅｎｔｓ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｕ．Ｋ．）によって製造され
るＤＶＳ−１０００のような、収着重量分析器を使用して、またはＶＴＩ Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｈｉａｌｅａｈ、ＦＬ）によって製造されるＭＢ ３００
Ｇのような機器を使用する湿気平衡によって決定される。本発明の粉末は、典型
的に、約７．５未満の、好ましくは、約７．０未満の、より好ましくは、約６．
５未満の、最も好ましくは６．０未満の収着指数を有する。このようなＳＩ値を
示す粉末は、実施例２に示される。

【００６４】 本発明において好ましい粉末は、ゆっくりと水を取り込む（相対湿度の関数と
して約０．７５％未満の湿気の速度で、好ましくは、相対湿度の関数として約０
．５０％未満の湿気の速度で、より好ましくは、相対湿度の関数として約０．３
５％未満の湿気の速度で、最も好ましくは、相対湿度の関数として約０．２５％
未満の湿気の速度で）粉末である（例えば、図１を参照のこと）。別の測定とし
て、この粒子は、約６０％未満の湿気（重量）を、好ましくは３０％未満の湿気
を、より好ましくは２５％未満の湿気を、なおより好ましくは２０％未満の湿気
を、そして最も好ましくは約１０〜２０重量％の間の水を、湿性の条件下（８０
％相対湿度）で吸収する。図１および２は、ＨＧＩを含まない粉末処方物と比較
した場合に、吸湿性成長阻害剤を含む粉末が、水取り込みの減少した速度（コン
トロール処方物との比較においてより小さな勾配によって示される）と湿気取り
込みのより低下した全体的な程度との両方をどのように示すかを示す。

【００６５】 図１を見ると、８０％相対湿度の条件下で、２０％インスリン、５９％クエン
酸ナトリウム、１８％マンニトールおよび２．６％グリシンを含む、スプレー乾
燥したコントロール粉末が重量で６０％の湿気を吸収したが、一方、同じ条件下
で、スプレー乾燥したデキストラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびヒドロキシエチルデンプン
は、２４％、１６％、１６％、および２４％湿気をそれぞれ吸収し、このように
、これらの物質のより優れた吸湿性成長阻害剤の性質を示した。同様に、図２を
見ると、８０％相対湿度の条件下で、コントロールが６０％湿気を吸収した一方
で、同じ条件下で、２０％インスリン、４０％ヒドロキシエチルデンプン、２．
６％グリシン、１８％マンニトール、１９％クエン酸ナトリウム、および１００
％ヒドロキシエチルデンプンを含む、スプレー乾燥した粉末が、それぞれ５０％
湿度および２４％湿度を吸収した。さらに、両方の図において、水取り込み速度
は、コントロールと比較した場合、ＨＧＩ物質について実質的に減少した。

【００６６】 本発明の粉末はまた、肺環境において見られるような、暑くてかつ湿性の条件
に曝された場合、良好な分散性を維持することによって特徴付けられ得る。本発
明の粉末は、一般的に、３２℃および９５％相対湿度において放出用量（ＥＤ）
の低下（周囲環境下のＥＤと比較した場合）を示し、この放出用量は、約３０％
以下

【００６７】

【数２】 好ましくは、約２０〜２５％以下、より好ましくは、１５％以下、そして最も好
ましくは、約１０％以下である。

【００６８】 例として、実施例２は、環境チェンバにおいて評価される場合、ＥＤが約１０
〜１５％（６０％マルトデキストリン処方物）のみ減少する粉末処方物を示す。
６０％ヒドロキシエチルデンプンを含む粉末処方物はまた、肺の条件下で良好な
ＥＤを示す。表１のデータから分かり得るように、ヒドロキシエチルデンプンの
量を４０％〜６０％（サンプル２／３対４／５）に増加することは、環境チェン
バＥＤ低下を減少するのに有効であった。平均して、これらの処方物は、肺の条
件下でＥＤにおいて約２０％の低下を示したが、約５５％のＥＤ値を維持した。

【００６９】 周囲条件において、ＨＧＩ含有粉末の放出用量（ＥＤ）は、３０％より大きく
、通常４０％より大きい。より好ましくは、本発明の粉末の放出用量は、５０％
より大きく、しばしば６０％より大きい。本発明の粉末は、典型的に、大部分の
割合の、小さなエアロゾル粒子サイズを含み、従って、エアロゾル化形態で送達
される場合、（ｉ）肺の肺胞領域に達すること、（ｉｉ）間隙への拡散、および
（ｉｉｉ）内皮を通る血流への引き続く通過において、非常に有効である。

【００７０】 本発明の乾燥粉末は、一般的に、約１０重量％未満の、通常は約５重量％未満
の、好ましくは、約３重量％未満の、周囲条件下での全体的な湿気含有量を有す
る。このような低湿気含有量固体は、対応する「高湿気」固体よりも高い安定性
を示す傾向がある。

【００７１】 （Ｖ．粉末の肺性投与） 本明細書において記載されるＨＧＩ含有乾燥粉末処方物は、好ましくは、任意
の適切な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）（すなわち、乾燥粉末薬剤を肺に輸送するた
めのビヒクルとして患者の吸入された息を利用する吸入デバイス）を使用して送
達される。Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．ら、米国特許第５，４５８，１３５号、（１
９９５）；Ｓｍｉｔｈ，Ａ．ら、米国特許第５，７４０，７９４号、（１９９８
）；およびＳｍｉｔｈ，Ａ．ら、米国特許第５，７８５，０４９号、（１９９８
）に記載されるような、Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ
ｓ’乾燥粉末吸入デバイスが好ましい。

【００７２】 このタイプのデバイスを使用して投与される場合、この乾燥粉末は、指し込み
可能なふたまたは他のアクセス表面を有する容器、好ましくは、ブリスターパッ
ケージまたはカートリッジに含まれ、ここで、この容器は、単回投薬量単位また
は複数回投薬量単位を含み得る。乾燥粉末医薬の計量用量を有する多数の空洞を
充填するための便利な方法は、例えば、Ｐａｒｋｓ，Ｄ．Ｊ．ら、国際特許公開
ＷＯ９７／４１０３１、（１９９７）に記載される。

【００７３】 例えば、Ｃｏｃｏｚｚａ，Ｓ、米国特許第３，９０６，９５０号、（１９７４
）、およびＣｏｃｏｚｚａ，Ｓ、米国特許第４，０１３，０７５号、（１９９７
）に記載されるタイプの乾燥粉末吸入器はまた、本明細書中に記載される乾燥粉
末を送達するのに適切であり、ここで、被験体への送達のための予備測定された
用量の乾燥粉末は、硬質ゼラチンカプセルに含まれる。

【００７４】 乾燥粉末を肺に投与するための、他の乾燥粉末分散デバイスは、例えば、Ｎｅ
ｗｅｌｌ，Ｒ．Ｅ．ら、欧州特許第ＥＰ １２９９８５号、（１９９８）；Ｈｏ
ｄｓｏｎ，Ｐ．Ｄ．、ら、欧州特許第ＥＰ ４７２５９８号、（１９９６）；Ｃ
ｏｃｏｚｚａ，Ｓ．ら、欧州特許第ＥＰ ４６７１２号、（１９９４）、および
Ｌｌｏｙｄ、Ｌ．Ｊ．ら、米国特許第５，５２２，３８５号、（１９９６）に記
載されるものである。Ａｓｔｒａ−Ｄｒａｃｏ「ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ」のよう
な吸入デバイスはまた、本発明のマトリックス乾燥粉末を送達するために適切で
ある。このタイプのデバイスは、Ｖｉｒｔａｎｅｎ，Ｒ．、米国特許第４，６６
８，２１８号、（１９８７）；Ｗｅｔｔｅｒｌｉｎ，Ｋ．ら、５月２６日に発行
された米国特許第４，６６７，６６８号、（１９８７）；およびＷｅｔｔｅｒｌ
ｉｎ，Ｋ．ら、米国特許第４，８０５，８１１号、（１９８９）に詳細に記載さ
れる。粉末化された医薬を飛沫同伴（ｅｎｔｒａｉｎ）するため、スクリーンを
通して空気を通過させることによってキャリアスクリーンから医薬を持ち上げる
ため、または混合チェンバ内で空気と粉末医薬とを混合し、続いてＭｕｌｈａｕ
ｓｅｒ，Ｐ．ら、米国特許第５，３８８，５７２号、（１９９７）に記載される
ようなデバイスのマウスピースを通して患者に粉末を導入するためのいずれかに
ために、空気を提供するためのピストンの使用を使用するデバイスがまた適切で
ある。

【００７５】 ＨＧＩ含有乾燥粉末はまた、薬学的に不活性な液体噴霧体（例えば、クロロフ
ルオロカーボンまたはフルオロカーボン）中の薬剤の溶液または懸濁液を含む加
圧計量吸入器（ＭＤＩ）を使用して送達され得る（Ｌａｕｂｅら、米国特許第５
，３２０，０９４号、（１９９４）およびＲｕｂｓａｍｅｎ，Ｒ．Ｍ．ら、米国
特許第５，６７２，５８１号（１９９４）に記載される）。

【００７６】 使用の前に、ＨＧＩ含有乾燥粉末は、一般的に周囲条件下で貯蔵され、好まし
くは、約２５℃以下の温度で、相対湿度（ＲＨ）が約３０〜６０％の範囲で貯蔵
される。より好ましくは、相対湿度条件（例えば、約３０％未満）は、投薬形態
の二次的なパッケージング中の乾燥剤の組み込みによって達成され得る。本発明
の呼吸可能乾燥粉末は、良好なエアロゾル性能によってのみではなく、良好な安
定性によっても特徴付けられる。

【００７７】 肺への直接送達のためにエアロゾル化される場合、本明細書中に記載される乾
燥粉末処方物に含まれる活性薬剤は、粉末粒子内のＨＧＩの存在のために、増加
した肺内バイオアベイラビリティーを示し、これによって、大部分の割合の吸入
された粒子が、吸湿性成長に起因する上気道での前沈積（ｐｒｉｏｒ ｄｅｐｏ
ｓｉｔｉｏｎ）なしで深肺に達し得る。従って、このようなＨＧＩ含有処方物は
、単位用量当たりより小量の薬物の投与を可能にし、１日当たりの複数回吸入の
必要性を排除しさえし得る。さらに、ＨＧＩの存在は、湿気取り込みを減少また
は妨げることによって粉末処方物に改善された安定性を提供し、これによって有
効期限および乾燥粉末処方物の出荷安定性を向上させる。

【００７８】 本明細書に述べられた各出版物、特許または特許出願の開示は、各個々の出版
物、特許または特許出願が具体的に、そして個々に参考として援用されることを
示されるかのごとく、同じ程度に本明細書中で、参考として援用される。

【００７９】 以下の実施例は、本発明の範囲を示すが、しかし、決して、本発明の範囲を制
限するものではない。

【００８０】 （実施例） （物質および方法） サケカルシトニン（ｓＣａｌｃｉｔｏｎｉｎ）を、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａ
ｎｃｅ，ＣＡ）から購入した。

【００８１】 ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を、Ｍｉｌｅｓ Ｉｎｃ．（Ｋａｎｋａｋｅｅ
、ＩＬ）から購入した。クエン酸ナトリウム二水和物を、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（
Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）から得た。Ｌ，α−ジパルミトイルホスファ
チジルコリン（ＤＰＰＤ）は、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌ
ａｂａｍａから得られる。

【００８２】 （実施例１） 以下の活性薬剤含有粒子を、湿気取り込みおよび吸湿性成長特性を調べるため
に調製した。

【００８３】 （Ａ．粉末生成） サケカルシトニン粉末を以下のように調製した。大量のｓＣａｌｃｉｔｏｎｉ
ｎを、マンニトールおよびＨＳＡを含むクエン酸ナトリウム緩衝液に溶解し、７
．５ｍｇ／ｍｌの最終固体濃度および６．７±０．３のｐＨを有する水溶液を得
た。次いで、この溶液を０．２２μｍのフィルターを通して濾過し、続いて、Ｂ
ｕｃｈｉ １９０ミニ噴霧乾燥器（Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ Ａ
Ｇ，Ｍｅｉｅｒｓｅｇｇｓｔｒａｓｓｅ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して
、噴霧乾燥した。この噴霧乾燥機を、１１０℃と１２０℃との間の入口温度、５
ｍｌ／分の液体送り速度、および７０℃と８０℃との間の出口温度で操作し、細
かな白色のアモルファスな粉末のコレクションを得た。

【００８４】 以下の吸湿性成長阻害剤（ＨＧＩ）：ＤＰＰＣ、シクロデキストリン、ヒドロ
キシエチルスターチ、デキストラン、デキストラノマー、マルトデキストラン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
セルロースエチルヒドロキシエチルエーテルを含む粉末が、同様に調製される。

【００８５】 ＨＧＩが存在しない粉末の組成は、５重量％ｓＣａｌｃｉｔｏｎｉｎ／６．２
５重量％ＨＳＡ／７３．７５重量％マンニトール／１５重量％シトレートである
。ＨＧＩが組み込まれた粉末は、同じ相対量のｓＣａｌｃｉｔｏｎｉｎ／ＨＳＡ
／マンニトール／シトレートを有するが、約１０重量％〜９０重量％の吸湿性成
長阻害剤をまた含む。

【００８６】 得られた粉末を、吸湿性成長分析の前に、乾燥環境（＜１０％ＲＨ）のきつく
蓋をされた容器中に保存する。

【００８７】 （Ｂ．粉末分析） ｓＣａｌｃｉｔｏｎｉｎの粒子サイズ分布を、Ｓｅｄｉｓｐｅｒｓｅ Ａ−１
１（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）における粉末の分布
に続いて、Ｈｏｒｉｂａ ＣＡＰＡ−７００粒子サイズ分析器における液体遠心
沈降によって測定した。

【００８８】 ｓＣａｌｃｉｔｏｎｉｎ粉末の含水率を、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ ＣＡ−０６
水分計を使用して、カールフィッシャー技術によって測定した。

【００８９】 エアロゾル粒子サイズ分布を、２８ｌ／分の流速で、カスケードインパクター
（Ｇｒａｓｅｂｙ Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｓｍｙｒｎａ，ＧＡ）を使用して決定し
、入口マニホルドおよびステージ０ジェット面での粉末損失を無視した。

【００９０】 放出用量（ＥＤ）を、Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ
ｓのエアロゾルデバイス（これは、ＷＯ９６／０９０８５に記載されるデバイス
に類似する）を使用して評価した。この放出用量を、通常の用量の割合として規
定し、ブリスター状包装内のこの用量は、エアロゾルデバイスのマウスピースを
出、そして、ガラス繊維フィルター（Ｇｅｌｍａｎ、直径４７ｍｍ）上に捕らえ
られ、このフィルターを通して、デバイスの作動後、２．５秒の間、真空にされ
た（３０Ｌ／分）。ＥＤを、フィルター上に回収された粉末の質量を、ブリスタ
ーパック内の質量で割ることによって算出する。

【００９１】 ５％ｓＣａｌｃｉｔｏｎｉｎ粉末のＥＤは、５２．６％と５３．９％との間を
変化した。

【００９２】 ５％ｓＣａｌｃｉｔｏｎｉｎ粉末のＭＭＡＤは、約３．５〜３．６ミクロンで
あった。

【００９３】 これらの分析を、ＤＰＰＣ含有ｓＣａｌｃｉｔｏｎｉｎ粉末に対しても、同様
に実施する。

【００９４】 （Ｃ．粒子成長） 以下の研究は、乾燥粉末エアロゾルとして肺に送達されるｓＣａｌｃｉｔｏｎ
ｉｎ処方物のバイオアベイラビリティーを調査するために実施した。

【００９５】 非ＨＧＩ−ｓＣａｌｃｉｔｏｎｉｎ粒子を、１６人の健康なボランティアに投
与した。各被験者は、乾燥エアロゾル用量を受けた。このエアロゾル化された用
量は、約７５０ＩＵ（１２５μｇ）のサケカルシトニン（１０ＭＢｑ ^99mＴｃ パーテクニテート（ｐｅｒｔｅｃｈｎｉｔａｔｅ）で放射標識される）を含む
、約２．５ｍｇの粉末を含んだ。この粒子を、上記のＩｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓのエアロゾルデバイスを使用して、エアロゾル化
した。

【００９６】 肺および肺末梢（深肺（ｄｅｅｐ ｌｕｎｇ））に送達されるｓＣａｌｃｉｔ
ｏｎｉｎの用量を、標準的なガンマ線カメラ技術の改変を使用して決定した。体
循環に達するｓＣａｌｃｉｔｏｎｉｎの定量は、服用後６時間に渡って取られる
血清サンプルのラジオイムノアッセイによって達成した（「Ｕｌｔｒａ−Ｓｅｎ
ｓｉｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｋｉｔ ｆｏｒ ｔｈｅ
Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈ
ｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｓａｌｍ
ｏｎ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ａｎｄ Ｐｌａｓｍａ」，Ｄ
ｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）
。

【００９７】 バイオアベイラビリティーを、末梢(肺胞)用量を使用して、用量修正ＡＵＣ(
曲線下の面積)評価と比較することによって決定した。簡単な台形積分を、ＡＵ
Ｃを決定するために使用した。相対バイオアベイラビリティーを、皮下注射に対
して決定した。ガンマ線カメラ沈積データおよび相対バイオアベイラビリティー
の両方の統計学的分析を、ウィルコクソン組合せ対符号付順位検定を使用して実
施した。このウィルコクソン検定は、小さなサンプルサイズに適した非パラメー
ター検定である。０．０５以下のｐ値は、重要であると考えられた。

【００９８】 放射標識プロセスの前後のＨＧＩの存在しない粉末のサイズ分布は、基本的に
変化しなかった。吸入後の領域沈積パターンの試験において、粉末の吸入用量の
２１．６％は末梢肺に到達した(４５．６％が、末梢肺を含む全肺に到達した)が
、口および口腔咽頭部での損失は、５４．４％であった。

【００９９】 皮下注射に対する、サケカルシトニン粉末のバイオアベイラビリティーは、末
梢肺に送達される用量に対して２８．０％であった。３．５ＭＭＡＤの値が、エ
アロゾルサイズ分布に対して得られたにもかかわらず、この粉末は、５ミクロン
と６ミクロンとの間のＭＭＡＤを有する粉末のように作用した。このことは、処
方物の吸湿性のために、それらが気道を通過するにつれての、粒子の吸湿性成長
の結果であると考えられ得る。

【０１００】 この機構に対する支持が、処方物に対する空気動力学平衡成長比(この値は、
２．５３であった)を計算することによって提供された。この比は、気道条件下
で、粒子が、平衡において、３．５ミクロンの開始ＭＭＡＤから成長し、このエ
アロゾル粒子は９ミクロンのＭＭＡＤまで成長する(すなわち、この粒子は、も
との空気動力学直径の２．５３倍に成長する)。平衡成長比は、固体濃度(粉末対
水比)を計算することによって決定され、この濃度において、粉末の水溶液は等
張となり、すなわち、液滴が肺の中で平衡に達する濃度であり、次いで、等張液
滴のＭＭＡＤの計算を可能にする。この成長比は、以下である：

【０１０１】

【数３】 従って、肺胞に送達される場合に、３．０ミクロンのＭＭＡＤを保持するｓＣ
ａｌｃｉｔｏｎｉｎ粉末を、約１０〜９０重量％の間、特に、１０、２０、３０
、４０、５０、６０、７０、８０および９０重量％ＨＧＩの濃度で、粒子に１つ
以上のＨＧＩを組み込むことによって調製する。この得られた粉末を、次いで、
それらの吸湿性成長(もし存在するならば、肺の環境条件に晒された場合の)を決
定するために、上記のように試験する。本発明に従う粉末は、吸湿性成長の阻害
または減少を示し、そしてより特に、末梢肺に送達される場合に、粒子サイズ分
布が、３．０ミクロンＭＭＡＤより小さいことを維持し、それによって、末梢肺
での沈積を増加し、そして肺に送達された活性薬剤の肺中バイオアベイラビリテ
ィーを増加する。

【０１０２】 (実施例２) (環境チャンバー内での粉末測定) １つ以上の吸湿性成長阻害剤を含む噴霧乾燥粉末を、実施例１に記載されるよ
うに調製した。粉末成分の相対重量％を、以下の表１に与える。

【０１０３】 エアロゾル粉末の吸湿挙動を評価するために、乾燥吸入可能粉末を環境チャン
バー(Ｅｎｖｉｒｏ−Ｃｈａｍｂｅｒ)(この環境チャンバーは、ヒトの肺の生理
学的条件(３２℃および９５％ＲＨ)を再現する)内に置いた。このチャンバーを
、前較正湿度および温度プローブ（Ｄｉｇｉ−ｓｅｎｓｅ）によってモニターし
た。９５％ＲＨおよび３２℃を示す、この前較正プローブにより前もって集めら
れたデータが、長期間のＥｎｖｉｒｏ−Ｃｈａｍｂｅｒによって一貫して生成さ
れた。

【０１０４】 放出用量および粒子サイズを、標準的(２４℃および４０％)および湿った(３
２℃および＞９５％ＲＨ)条件下で測定した。標準的条件下でのサンプリングを
、システムが起動していない環境チャンバー内に導入した。標準的条件で集めら
れたデータを、コントロールベースラインとして使用した。膜フィルター(４７
−ｍｍ)を、ＥＤ採集のために使用し、そしてＡｎｄｅｒｓｅｎカスケードイン
パクターを、粒子サイズ分布測定のために使用した。

【０１０５】

【表１】 表１の結果は、ＨＧＩを含む粉末は、周囲条件下で、高い分散性であり、そし
て再現された肺条件下で、良好な分散性を維持することを示す。この結果はまた
、処方物が、どのようにＨＧＩの量を調節することによって最適化され得るかを
示し、これは、サンプル５／６と比較してサンプル３／４に対して見られ得、こ
こで、４０％から６０％へのヒドロキシエチルスターチの％の増加は、高湿度条
件下での、ＥＤの落ちこみを減少するのに有効である

【０１０６】

【数４】 。このことは、極端に湿度のある条件下においてさえの、ＨＧＩ含有粉末の水の
取り込みに対する耐性、および流動性を維持するそれらの能力を示す。

【０１０７】 粉末Ｒ９８４０３（上記のサンプル１およびサンプル２）のＭＭＡＤを、中程
度の温度および湿度条件（７０°Ｆおよび４０％相対湿度）下で、決定した。こ
れらの結果を、以下にまとめる。

【０１０８】

【表２】 上の結果から明らかなように、この例示的粉末は、高温および高湿度の条件下
でさえ、低いＭＭＡＤを維持する。

【０１０９】 （実施例３） 噴霧乾燥粉末を、実施例１に記載されるように調製した。水分収着プロフィー
ルを、これらの噴霧乾燥ＨＧＩ含有粉末に対して、収着重量分析計、ＤＶＳ−１
（ＶＴＩ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｈｉａｌｅａｈ、ＦＬ）により製造される
）を使用して決定した。噴霧乾燥粉末は、以下の組成を有した（重量％）。

【０１１０】 Ａ．２０％インスリン、５９％クエン酸ナトリウム、１８％マンニトール、２
．６％グリシン Ｂ．１００％デキストラン Ｃ．１００％ヒドロキシプロピルメチルセルロース Ｄ．１００％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン Ｅ．１００％ヒドロキシエチルスターチ（低分子量、ＭＷ＝２００，０００） Ｆ．２０％インスリン、４０％ヒドロキシエチルスターチ、２．６％グリシン
、１８％マンニトール、１９％クエン酸ナトリウム Ｇ．２０％インスリン、２０％ロイシン、５０％β−シクロデキストリンスル
ホニルブチルエーテル、１０％クエン酸ナトリウム。

【０１１１】 Ｈ．２０％インスリン、２０％ロイシン、５０％ヒドロキシエチルスターチ、
１０％クエン酸ナトリウム Ｉ．２０％インスリン、５％ロイシン、５０％ドロキシエチルスターチ、２５
％クエン酸ナトリウム Ｊ．２０％ロイシン、５０％ドロキシエチルスターチ、３０％クエン酸ナトリ
ウム 粉末Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに対する水分収着プロフィールを、図１に図で示
す。

【０１１２】 粉末Ａ、ＦおよびＥに対する水分収着プロフィールを、図２に示す。

【０１１３】 粉末Ａ、ＤおよびＧに対する水分収着プロフィールを、図４に示す。

【０１１４】 粉末Ｈ、Ｉ、Ｅ、ＡおよびＪに対する水分収着プロフィールを、図５に示す。

【０１１５】 図のそれぞれから理解され得るように、吸湿性成長阻害剤の特定の処方物への
添加は、その水分収着特性を顕著に減少するのに有効な場合、それによって、そ
れらが、気道を通って、深肺に移動するにつれて、粒子の吸湿性成長を減少する
。

【０１１６】 （実施例４） 種々の噴霧乾燥インスリン粉末処方物の水和特性を、Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｃｔ
ｉｖｉｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒ、Ｍｏｄｅｌ２２７７（Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｒｉｃ
，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して、ＴＡＭ（熱活性モニタリング）によって比較した
。作動条件は、以下の通りであった：ＲＨパーフル−ジョン（ｐｅｒｆｌｕｓｉ
ｏｎ）ユニットを使用するランプモード；１．４８ＳＣＣＭの窒素流で、２５℃
、３％ＲＨ／時間での０％ＲＨから９０％ＲＨへの傾斜。使用される乾燥粉末処
方物は、以下の通りである。

【０１１７】 Ａ．２０％インスリン、５９％クエン酸ナトリウム、１８％マンニトール、２
．６％グリシン Ｂ．６０％（重量）インスリン、２．６％グリシン、１０％マンニトール、２
７．４％クエン酸ナトリウム、２．６％グリシン Ｃ．４０％ＨＥＳ−ｈｍｗ、２０％インスリン、２．６％グリシン、１０％マ
ンニトール、２７．４％シトレート Ｄ．６０％マルトデキストリン、２０％インスリン、２．６％グリシン、４．
３％マンニトール、１３．０９％シトレート、０．１３％クエン酸。

【０１１８】 処方物のそれぞれに対するＴＡＳの結果を、図３に示す。図３を見ると、ＨＧ
Ｉの２０％インスリン処方物への組み込みは、非ＨＧＩ含有２０％インスリン処
方物と比較した場合、水分吸収の程度および速度の両方において顕著な減少を生
じることが理解され得、従って、これらの例示的なＨＧＩの、これらの粒子の吸
湿性成長の程度の減少における有効性を示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、種々の噴霧乾燥粉末処方物の湿気収着プロフィールを示し、垂直軸は
湿気取り込み（ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｕｐｔａｋｅ）（重量％）であり、そして水
平軸は％相対湿度である（円：２０％インスリン、５９％クエン酸ナトリウム、
１８％マンニトール、２．６ グリシン；四角：１００％デキストラン（１０Ｋ
）；菱形：１００％ヒドロキシプロピルメチルセルロース；Ｘ：１００％ヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリン、および＋：１００％低分子量ヒドロキ
シエチルスターチ）。

【図２】 図２は、３つの異なる噴霧乾燥処方物についての湿気収着プロフィールを示す
、（円：２０％インスリン、５９％クエン酸ナトリウム、１８％マンニトール、
２．６グリシン；四角：２０％インスリン、２．６％グリシン、４０％ヒドロキ
シエチルスターチ、１８％マンニトール、１９％クエン酸ナトリウム；および菱
形：１００％ヒドロキシエチルスターチ）。１以上のＨＧＩの粒子処方物への添
加は、その湿気収着を減少させる。

【図３】 図３は、種々のインスリン乾燥粉末処方物についてのＴＡＭ（熱活性モニター
（ｔｈｅｒｍａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｏｎｉｔｏｒ））結果を示し、これら
の粉末の水和特性を有意に減少させることにおいての、２つの例示的吸湿性成長
阻害剤の効率を示す。

【図４】 図４は、３つの噴霧乾燥させた処方物についての湿気収着プロットであり、水
取り込みの速度および全体的程度の両方を減少させることにおいての、吸湿性成
長阻害剤含有処方物の効果を示す。（円：２０％インスリン、５９％クエン酸ナ
トリウム、１８％マンニトール、２．６ グリシン；四角：１００％噴霧乾燥ヒ
ドロキシプロピル−βシクロデキストリン；および菱形：２０％インスリン、２
０％ロイシン、５０％β−シクロデキストリンスルホニルブチルエーテル、１０
％クエン酸ナトリウム）。

【図５】 図５は、５つの異なる噴霧乾燥させた処方物を比較する湿気収着プロットであ
る。このプロットは、さらに、非ＨＧＩ含有処方物と比較した場合に、水取り込
みの速度および程度を有意に減少させるＨＧＩ含有処方物の能力を示す。（円：
２０％インスリン、２０％ロイシン、５０％ヒドロキシエチルスターチ、１０％
クエン酸ナトリウム；四角：２０％インスリン、５％ロイシン、５０％ヒドロキ
シエチルスターチ、２５％クエン酸ナトリウム；菱形：１００％ヒドロキシエチ
ルスターチ；Ｘ：２０％インスリン、５９％クエン酸ナトリウム、１８％マンニ
トール、２．６ グリシン；＋：２０％ロイシン、５０％ヒドロキシエチルスタ
ーチ、３０％クエン酸ナトリウム）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｋ 47/40 Ａ６１Ｍ 11/00 Ａ６１Ｍ 11/00 13/00 13/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 クオ， メイ−チャン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94301， パロ アルト， ミドルフィールド ロ ード 1823 (72)発明者 ラロー， セシリー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94070， サン カルロス， オレンジ アベニュ ー 1337 (72)発明者 アルダス， バリー ジョン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94043 −3331， マウンテン ビュー， スイー ト 94， ダブリュー． ミドルフィール ド ロード 777 Ｆターム(参考） 4C076 AA24 AA93 BB27 CC30 DD43 DD67 EE32 EE38 EE39 EE41 FF07 GG09 4C084 AA03 AA17 MA05 MA13 MA56 NA11

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性薬剤の、ヒト患者の肺胞への送達のための粒子であって
   、該粒子が、該活性薬剤および吸湿性成長阻害剤を含み、ここで、該吸湿性阻害
   剤が、該粒子内に組み込まれ、そしてここで、該粒子が、擬肺条件下で約２５％
   以下の放出用量の低下を示す、粒子。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の粒子であって、ここで、前記吸湿性成長阻
   害剤が、二重鎖リン脂質、シクロデキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、デ
   キストラン、デキストラノマー、マルトデキストリン、ヒドロキシプロピルセル
   ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセルロースエチルヒドロキ
   シエチルエーテルからなる群から選択される、粒子。
3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の粒子であって、ここで、前記吸湿
   性成長阻害剤が、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
   キストリン、スルホニルブチルエーテルβ−シクロデキストリン、デキストラン
   、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、およびマ
   ルトデキストリンからなる群から選択される、粒子。
4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の粒子であって、ここで
   、前記吸湿性成長阻害剤が、粉末が相対湿度の関数として約０．５０％以下の湿
   気取り込み率を示すに十分な量で、該粉末に存在する、粒子。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の粒子であって、ここで
   、前記吸湿性成長阻害剤が、粉末が８０％の相対湿度で３０重量％以下の水取り
   込みの全体的程度を示すに十分な量で、該粉末に存在する、粒子。
6. 【請求項６】 少なくとも６０％の周囲条件下での放出用量を有する、請求
   項１〜５のいずれか１項に記載の粒子。
7. 【請求項７】 約２０重量％〜約９９重量％の吸湿性成長阻害剤を含む、請
   求項１〜６のいずれか１項に記載の粒子。
8. 【請求項８】 肺性送達された場合に、名目用量の２０％よりも大きい程度
   まで深肺に沈積される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の粒子。
9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の粒子であって、ここで
   、前記吸湿性成長阻害剤が、前記肺へ送達される場合、該吸湿性成長阻害剤のな
   い同一の粒子に含まれかつ該肺へ送達される前記活性薬剤について観察されるバ
   イオアベイラビティーと比較して、少なくとも５％だけ該活性薬剤の該バイオア
   ベイラビティーを増加させるために有効である、粒子。
10. 【請求項１０】 活性薬剤の、ヒト患者の肺胞への送達のための粒子であっ
    て、該粒子が、粒子内に組み込まれた該活性薬剤および吸湿性成長阻害剤を含み
    、そしてここで、該粒子が、約６．５未満の収着指数を有する、粒子。
11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の粒子であって、前記吸湿性成長阻害剤
    が、二重鎖リン脂質、シクロデキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、デキス
    トラン、デキストラノマー、マルトデキストリン、ヒドロキシプロピルセルロー
    ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエチルヒドロキシエチル
    エーテルからなる群から選択される、粒子。
12. 【請求項１２】 請求項１０または１１に記載の粒子であって、ここで、前
    記吸湿性成長阻害剤が、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シ
    クロデキストリン、−β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、デキスト
    ラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、およ
    びマルトデキストリンからなる群から選択される、粒子。
13. 【請求項１３】 少なくとも６０％の周囲条件下での放出用量を有する、請
    求項１０〜１２のいずれか１項に記載の粒子。
14. 【請求項１４】 約２０重量％〜約９９重量％の吸湿性成長阻害剤を含む、
    請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の粒子。
15. 【請求項１５】 活性薬剤の、ヒト患者の肺胞への送達のための粒子であっ
    て、該粒子が、粒子内に組み込まれた該活性薬剤および吸湿性成長阻害剤を含み
    、ここで、該粒子が、該肺胞へ送達される場合に、３ミクロンＭＭＡＤ未満のエ
    アロゾル粒子サイズ分布を維持する、粒子。
16. 【請求項１６】 活性薬剤の、ヒト患者の肺胞への送達のための粒子を調製
    するための方法であって、該方法が、以下： 吸湿性成長阻害剤、活性薬剤、および溶媒の混合物を調製する工程；ならびに 該混合物を噴霧乾燥して、該吸湿性成長阻害剤および該活性薬剤の均質粒子を
    得る工程、 を包含し、 ここで、該粒子が、擬肺条件下で約２５％以下の放出用量の低下を示す、 方法。
17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の方法であって、ここで、前記吸湿性成
    長阻害剤が、二重鎖リン脂質、シクロデキストリン、ヒドロキシエチルスターチ
    、デキストラン、デキストラノマー、マルトデキストリン、ヒドロキシプロピル
    セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセルロースエチルヒド
    ロキシエチルエーテルからなる群から選択される、方法。
18. 【請求項１８】 請求項１７に記載の方法であって、ここで、前記吸湿性成
    長阻害剤が、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
    トリン、β−シクロデキストリンスルホニルブチルエーテル、デキストラン、ヒ
    ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルスターチ、およびマルト
    デキストリンからなる群から選択される、方法。
19. 【請求項１９】 前記溶媒が水である、請求項１６〜１８のいずれか１項に
    記載の方法。
20. 【請求項２０】 請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法であって、
    ここで、前記均質粒子が、約２０重量％〜約９９重量％の吸湿性成長阻害剤を含
    む、方法。
21. 【請求項２１】 活性薬剤の、ヒト患者の肺への送達のための方法であって
    、該方法が、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のエアロゾル化活性粒子を、
    吸入によって投与する工程を包含する、方法。
22. 【請求項２２】 前記活性薬剤が、乾燥粉末吸入器によって投与される、請
    求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 深肺に沈積される、吸入された活性薬剤の量を増加させる
    ための方法であって、該方法は、以下： 吸湿性成長阻害剤を、吸入用の活性薬剤含有乾燥粉末粒子へ組み込む工程であ
    って、その結果、該粒子のエアロゾル化および吸入の際に、名目用量の少なくと
    も２０％が該深肺に沈積する、工程、 を包含する、方法。