JP2003513031A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2003513031A5 JP2003513031A5 JP2001534349A JP2001534349A JP2003513031A5 JP 2003513031 A5 JP2003513031 A5 JP 2003513031A5 JP 2001534349 A JP2001534349 A JP 2001534349A JP 2001534349 A JP2001534349 A JP 2001534349A JP 2003513031 A5 JP2003513031 A5 JP 2003513031A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- powder
- leu
- dry powder
- composition
- trileucine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 238
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 200
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 74
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 68
- DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 66
- 108010049589 leucyl-leucyl-leucine Proteins 0.000 description 66
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 54
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 50
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 31
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 31
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 31
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 29
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 29
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 25
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 25
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 24
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 20
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 17
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 17
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 15
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-3-methoxy-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1S)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 14
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 14
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 14
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 13
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N Raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 13
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 11
- 229940120657 salmon calcitonin Drugs 0.000 description 11
- 102000003996 Interferon beta Human genes 0.000 description 10
- 108090000467 Interferon beta Proteins 0.000 description 10
- 229960001388 Interferon-beta Drugs 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 9
- 229960004015 Calcitonin Drugs 0.000 description 9
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 9
- 102100006624 F9 Human genes 0.000 description 9
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 9
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 9
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 9
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 9
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 9
- 229960003767 Alanine Drugs 0.000 description 8
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 8
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 8
- 229960004441 Tyrosine Drugs 0.000 description 8
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 8
- 229960004222 factor IX Drugs 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 8
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N Salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 6
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 6
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940023808 Albuterol Drugs 0.000 description 5
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 4
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 4
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 4
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 229940112141 Dry Powder Inhaler Drugs 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Enoxaparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 4
- 102000003972 Fibroblast Growth Factor 7 Human genes 0.000 description 4
- 108090000385 Fibroblast Growth Factor 7 Proteins 0.000 description 4
- 229940028334 Follicle Stimulating Hormone Drugs 0.000 description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 4
- 101710044881 GHRH Proteins 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 102000038586 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 4
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 229940071648 Metered Dose Inhaler Drugs 0.000 description 4
- 102000036902 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 4
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 4
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 4
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 229960004436 Budesonide Drugs 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 description 3
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N Ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 229940119017 Cyclosporine Drugs 0.000 description 3
- 229960000301 Factor VIII Drugs 0.000 description 3
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 3
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006822 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102100015972 IL2 Human genes 0.000 description 3
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 108010041872 Islet amyloid polypeptide Proteins 0.000 description 3
- 102000036849 Islet amyloid polypeptide Human genes 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N Lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 229960000808 Netilmicin Drugs 0.000 description 3
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- 229960000553 Somatostatin Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229940024142 alpha 1-Antitrypsin Drugs 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- TZSUCEBCSBUMDP-SRVKXCTJSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-azaniumyl-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O TZSUCEBCSBUMDP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N Cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 Cefazolin Drugs 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N Gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010084340 Gonadotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108050003490 Insulin-like growth factor Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 229940040129 Luteinizing Hormone Drugs 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N Maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 229940053128 Nerve Growth Factor Drugs 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N Pazufloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Trimethylglycine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 description 2
- 239000006067 antibiotic powder Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N clinafloxacin Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001320 clinafloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000002518 glial Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 101710031992 pRL90232 Proteins 0.000 description 2
- 229960002625 pazufloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 101710035540 plaa2 Proteins 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000009700 powder processing Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N (2S)-7-fluoro-2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.0^{5,13}]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-N-[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-O (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-O 0.000 description 1
- GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N (6R,7S)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- RZLHGQLYNZQZQQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-pyrrol-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1C=CC=C1 RZLHGQLYNZQZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEULAXMUNMRLPW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 LEULAXMUNMRLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-azaniumyl-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FMVWVPAXPVSWER-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropyl)-3-phenyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(CC(C)C)NC(=S)N1C1=CC=CC=C1 FMVWVPAXPVSWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTWKEWYQXZGCI-LYOWLMOVSA-N AC1L1NHR Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 NMTWKEWYQXZGCI-LYOWLMOVSA-N 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 229940036592 ANTHELMINTICS Drugs 0.000 description 1
- 229940030495 ANTIANDROGEN SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM Drugs 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic receptor family Proteins 0.000 description 1
- UUZPPAMZDFLUHD-VUJLHGSVSA-N Alatrofloxacin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]1C1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F UUZPPAMZDFLUHD-VUJLHGSVSA-N 0.000 description 1
- 229950009484 Amifloxacin Drugs 0.000 description 1
- RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N Amifloxacin Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N Amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N Ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 240000001498 Asparagus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N Aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 Aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N Azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960003644 Aztreonam Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N Aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 Bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 229940092705 Beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- JNIIDKODPGHQSS-DHDCSXOGSA-N Capreomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)C(CNC(=O)CC(N)CCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(N)CNC(=O)C1C1NC(N)=NCC1 JNIIDKODPGHQSS-DHDCSXOGSA-N 0.000 description 1
- 229940041011 Carbapenems Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N Carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 Carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N Cefalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N Cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N Cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 Cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N Cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 Cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N Cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229960005495 Cefotetan Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 Ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- 229960001991 Ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 229940106164 Cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940106195 Cephalothin Drugs 0.000 description 1
- 229940049197 Cerezyme Drugs 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001229 Ciprofloxacin Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N Cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 229940120894 Cromolyn Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940097362 Cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N D-(+)-Galactose Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N DAPTOMYCIN Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229940039227 DIAGNOSTIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940030606 DIURETICS Drugs 0.000 description 1
- 101710034658 DNASE1 Proteins 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960005484 Daptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229940096516 Dextrates Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N Dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 241001658721 Discus Species 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 208000006922 Drug-Related Side Effects and Adverse Reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 229960002549 ENOXACIN Drugs 0.000 description 1
- JYSJVJJVLNYRKL-QPHHPWFVSA-N Elcatonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)C1CCCCCC(=O)OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 JYSJVJJVLNYRKL-QPHHPWFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000756 Elcatonin Drugs 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N Enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001903 Ergotamine Tartrate Drugs 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N Espinomycin A1 Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 101700074227 F9 Proteins 0.000 description 1
- 229960004273 Floxacillin Drugs 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- XSFJVAJPIHIPKU-XWCQMRHXSA-N Flunisolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XSFJVAJPIHIPKU-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- XOEUHCONYHZURQ-HNUBZJOYSA-N Flurithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@](C)(F)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XOEUHCONYHZURQ-HNUBZJOYSA-N 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N Fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N Gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 229940031574 HYDROXYMETHYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- 229940005535 HYPNOTICS AND SEDATIVES Drugs 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000009429 Hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100015720 IFNB1 Human genes 0.000 description 1
- 101700011451 IFNB1 Proteins 0.000 description 1
- 229960002182 IMIPENEM Drugs 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N IMIPENEM Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N Inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 Inositol Drugs 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 229940076264 Interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 229940028885 Interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 229940100601 Interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 229960001361 Ipratropium Bromide Drugs 0.000 description 1
- 229950003514 Irloxacin Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 Isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N JOSAMYCIN Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N Kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-2-aminohexanoic acid zwitterion Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N Lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N Levofloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035363 MUSCLE RELAXANTS Drugs 0.000 description 1
- FWIWJTXEUZDJRI-WVLIOWMCSA-N MYOMYCIN Chemical compound NC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CC(N)CCCNC(=O)CC(N)CCCN)[C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FWIWJTXEUZDJRI-WVLIOWMCSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N Meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- KVZUWEFUEGGULL-GNEXTGJLSA-N Mideplanin Chemical compound CC(C)CCCCCCC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@H]2C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)[C@@H](NC3=O)C(=O)N2)C(=O)NCCCN(C)C)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(C[C@H](C(N4)=O)NC(=O)[C@@H](N)C=5C=C(O6)C(O)=CC=5)=CC=2)Cl)C=C1[C@H]3NC(=O)[C@@H]4C1=CC6=CC(O)=C1 KVZUWEFUEGGULL-GNEXTGJLSA-N 0.000 description 1
- 229950000714 Mideplanin Drugs 0.000 description 1
- 229940041009 Monobactams Drugs 0.000 description 1
- 229940051867 Moxalactam Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N Moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229940083876 Muscle relaxants FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N Myoinositol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N Nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003758 Neuroeffector Junction Anatomy 0.000 description 1
- 229960001180 Norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N Norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940074730 OPHTHAMOLOGIC DIAGNOSTIC AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002700 Octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 Ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N Oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960004236 Pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 Penicillin G Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 Penicillin V Drugs 0.000 description 1
- 229950009506 Penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 229960001624 Pentamidine Isethionate Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 Peripheral Nerves Anatomy 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N Phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940067605 Phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N Phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N Piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 Polysorbates Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J Pyrophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N Roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N Sorbitan Chemical class OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 238000010928 TGA analysis Methods 0.000 description 1
- 229940073585 TROMETHAMINE HYDROCHLORIDE Drugs 0.000 description 1
- XYJOGTQLTFNMQG-KJHBSLKPSA-N TURIMYCIN Chemical compound CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XYJOGTQLTFNMQG-KJHBSLKPSA-N 0.000 description 1
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 1
- 229960001608 Teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- QKDHBVNJCZBTMR-UHFFFAOYSA-N Temafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N Thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N Ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 Ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 Tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N Tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N Trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 102100002747 USP21 Human genes 0.000 description 1
- 108060005935 USP21 Proteins 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 Vancomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 229940070384 Ventolin Drugs 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229960000919 alatrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic Effects 0.000 description 1
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating Effects 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229960003525 cefalexin Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin HCl Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-RVYUQJQSSA-N colistin A Chemical compound CC[C@@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-RVYUQJQSSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N diethyl butanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-DWIOZXRMSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-DWIOZXRMSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001941 electron spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001398 flurithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 108091006088 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034448 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710038873 glc-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M ipratropium bromide Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PYWDMBMJSA-N keto-D-sorbose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PYWDMBMJSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 1
- 229960002757 midecamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950001738 mydecamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004255 neuroglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940005931 ophthalmologic Fluoroquinolone antiinfectives Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004482 other powder Substances 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin B Drugs 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IYNDLOXRXUOGIU-UHFFFAOYSA-M potassium;3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].O=C1N2C(C([O-])=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2(1H)-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 1
- 230000035812 respiration Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940041075 systemic Fluoroquinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- YTSDVWYUJXKXCC-UHFFFAOYSA-J zinc;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O YTSDVWYUJXKXCC-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N α-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】 活性剤と、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドとを含む、乾燥粉末組成物。
【請求項2】 前記組成物が吸入によって肺にまたは肺の深部に送達するために適切である、請求項1に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項3】 乾燥粉末粒子を含む、請求項1に記載の組成物であって、該粒子の表面上にある前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドの濃度が、バルク粉末中での濃度よりも高い、組成物。
【請求項4】 請求項1に記載の組成物であって、前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドが、該少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを含まない組成物の放出用量よりも該組成物の放出用量を増加させるのに有効な量で存在する、組成物。
【請求項5】 1重量%〜99重量%の、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項6】 5重量%〜75重量%の、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを含む、請求項5に記載の組成物。
【請求項7】 5重量%〜50重量%の、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを含む、請求項6に記載の組成物。
【請求項8】 薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項9】 請求項8に記載の組成物であって、前記賦形剤は、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、有機酸塩、およびポリマーからなる群から選択される、組成物。
【請求項10】 少なくとも30%の放出用量によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
【請求項11】 少なくとも45%の放出用量によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
【請求項12】 請求項1に記載の組成物であって、前記トリペプチドが、2個のロイシン、ならびにロイシン(leu)、バリン(val)、イソロイシン(isoleu)、トリプトファン(try)、アラニン(ala)、メチオニン(met)、フェニルアラニン(phe)、チロシン(tyr)、ヒスチジン(his)、およびプロリン(pro)からなる群から選択されるアミノ酸を含む、組成物。
【請求項13】 前記トリペプチドがトリロイシンである、請求項13に記載の組成物。
【請求項14】 10ミクロン未満のMMDを有する粒子を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項15】 4.0ミクロン未満のMMDを有する粒子を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項16】 10ミクロン未満のMMADを有する粒子を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項17】 4ミクロン未満のMMADを有する粒子を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項18】 前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドが、40℃より高いガラス転移温度を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項19】 長期にわたって安定的な分散性を有する、請求項1に記載の乾燥粉末組成物であって、該組成物が、3ヶ月の期間、周囲条件下で保管される場合、10%以下の放出用量の低下によって特徴付けられる、組成物。
【請求項20】 長期にわたって化学的安定性を有する、請求項1に記載の乾燥粉末組成物であって、3ヶ月の期間、周囲条件下で該組成物を保管する場合、前記活性剤の5重量%以下の分解によって特徴付けられる、組成物。
【請求項21】 請求項1に記載の乾燥粉末組成物であって、前記活性剤が、インスリン、シクロスポリン、副甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン、VLA−4インヒビター、インターロイキン−4R、トロンボポイエチン、c−ペプチド、アミリン、プロ−インスリン、インターロイキン−1、インターロイキン−2、α−1−抗トリプシン、ブデソニド、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロンα、インターフェロンβ、増殖コロニー刺激因子、ケラチノサイト増殖因子、グリア増殖因子、腫瘍壊死因子、黄体化ホルモンホルモン、カルシトニン、低分子量ヘパリン、ソマトスタチン、RSウイルス抗体、エリトロポイエチン、第VIII因子、第IX因子、セレダーゼ、およびセレザイムからなる群から選択される、組成物。
【請求項22】 0.1〜10g/cm3のかさ密度を有する粒子を含む、請求項1に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項23】 0.5〜2.0g/cm3のかさ密度を有する粒子を含む、請求項23に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項24】 乾燥粉末のエアロゾル特性を増強するための方法であって、該方法は、以下:
活性剤を含む液体処方物に、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを取り込む工程、および
該活性剤と、該少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドとを含む乾燥粉末が生成されるように該液体処方物を乾燥する工程、を包含し、
これにより、得られた乾燥粉末が、同一の成分を有するが該少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを有さない乾燥粉末の放出用量よりも増加した放出用量を有し、
ここで、該エアロゾル特性が、以下の特徴
(i)分散性;
(ii)空気力学的粒子サイズ(MMAD);および
(iii)微粒子用量の値
の少なくとも1つによって決定される、
方法。
【請求項25】 請求項25に記載の方法であって、前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドが、ロイシン(leu)、バリン(val)、イソロイシン(isoleu)、トリプトファン(try)、アラニン(ala)、メチオニン(met)、フェニルアラニン(phe)、チロシン(tyr)、ヒスチジン(his)、およびプロリン(pro)からなる群から選択されるアミノ酸をさらに含む、
方法。
【請求項26】 前記液体処方物が水性処方物である、請求項24に記載の方法。
【請求項27】 薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアがまた、前記液体処方物中に取りこまれる、請求項24に記載の方法。
【請求項28】 前記乾燥する工程が、スプレー乾燥、凍結乾燥、スプレー−凍結乾燥からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
【請求項29】 請求項24に記載の方法であって、前記乾燥粉末の放出用量が、同一成分を有するが、前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを有さない乾燥粉末より少なくとも5%増加される、方法。
【請求項30】 請求項29に記載の方法であって、前記乾燥粉末の放出用量が、同一成分を有するが、前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを有さない乾燥粉末より少なくとも10%増加される、方法。
【請求項31】 前記乾燥粉末が、少なくとも30%の放出用量によって特徴付けられる、請求項24に記載の方法。
【請求項32】 請求項24に記載の方法であって、前記活性剤が、インスリン、シクロスポリン、副甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン、VLA−4インヒビター、インターロイキン−4R、トロンボポイエチン、c−ペプチド、アミリン、プロ−インスリン、インターロイキン−1、インターロイキン−2、α−1−抗トリプシン、ブデソニド、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロンα、インターフェロンβ、増殖コロニー刺激因子、ケラチノサイト増殖因子、グリア増殖因子、腫瘍壊死因子、黄体化ホルモン遊離促進ホルモン、カルシトニン、低分子量ヘパリン、ソマトスタチン、RSウイルス抗体、エリトロポイエチン、第VIII因子、第IX因子、セレダーゼ、およびセレザイムからなる群から選択される、組成物。
【請求項33】 肺に投与するのに適切な活性剤含有処方物のエアロゾル特性を増加させるための方法であって、該方法は、以下:
活性剤を含む液体処方物に、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを取り込む工程であって、これにより、該活性剤と、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドとを含む組成物を形成する、工程、を包含し、
これにより、該取り込む工程の結果として、該組成物の放出用量が、同一の成分を有するが該少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを有さない乾燥粉末の放出用量よりも増加され、
ここで、該組成物が、肺へのエアロゾル投与のために適した乾燥組成物であり、
ここで、該エアロゾル特性が、以下の特徴
(i)分散性;
(ii)空気力学的粒子サイズ(MMAD);および
(iii)微粒子用量の値
の少なくとも1つによって決定される、
方法。
【請求項34】 請求項33に記載の方法であって、前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドが、ロイシン(leu)、バリン(val)、イソロイシン(isoleu)、トリプトファン(try)、アラニン(ala)、メチオニン(met)、フェニルアラニン(phe)、チロシン(tyr)、ヒスチジン(his)、およびプロリン(pro)からなる群から選択されるアミノ酸をさらに含む、方法。
【請求項35】 請求項1に記載の乾燥粉末組成物であって、該組成物は、エアロゾル形態で、吸入することによって投与されるように使用されることを特徴とする、組成物。
【請求項1】 活性剤と、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドとを含む、乾燥粉末組成物。
【請求項2】 前記組成物が吸入によって肺にまたは肺の深部に送達するために適切である、請求項1に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項3】 乾燥粉末粒子を含む、請求項1に記載の組成物であって、該粒子の表面上にある前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドの濃度が、バルク粉末中での濃度よりも高い、組成物。
【請求項4】 請求項1に記載の組成物であって、前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドが、該少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを含まない組成物の放出用量よりも該組成物の放出用量を増加させるのに有効な量で存在する、組成物。
【請求項5】 1重量%〜99重量%の、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項6】 5重量%〜75重量%の、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを含む、請求項5に記載の組成物。
【請求項7】 5重量%〜50重量%の、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを含む、請求項6に記載の組成物。
【請求項8】 薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項9】 請求項8に記載の組成物であって、前記賦形剤は、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、有機酸塩、およびポリマーからなる群から選択される、組成物。
【請求項10】 少なくとも30%の放出用量によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
【請求項11】 少なくとも45%の放出用量によって特徴付けられる、請求項1に記載の組成物。
【請求項12】 請求項1に記載の組成物であって、前記トリペプチドが、2個のロイシン、ならびにロイシン(leu)、バリン(val)、イソロイシン(isoleu)、トリプトファン(try)、アラニン(ala)、メチオニン(met)、フェニルアラニン(phe)、チロシン(tyr)、ヒスチジン(his)、およびプロリン(pro)からなる群から選択されるアミノ酸を含む、組成物。
【請求項13】 前記トリペプチドがトリロイシンである、請求項13に記載の組成物。
【請求項14】 10ミクロン未満のMMDを有する粒子を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項15】 4.0ミクロン未満のMMDを有する粒子を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項16】 10ミクロン未満のMMADを有する粒子を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項17】 4ミクロン未満のMMADを有する粒子を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項18】 前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドが、40℃より高いガラス転移温度を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項19】 長期にわたって安定的な分散性を有する、請求項1に記載の乾燥粉末組成物であって、該組成物が、3ヶ月の期間、周囲条件下で保管される場合、10%以下の放出用量の低下によって特徴付けられる、組成物。
【請求項20】 長期にわたって化学的安定性を有する、請求項1に記載の乾燥粉末組成物であって、3ヶ月の期間、周囲条件下で該組成物を保管する場合、前記活性剤の5重量%以下の分解によって特徴付けられる、組成物。
【請求項21】 請求項1に記載の乾燥粉末組成物であって、前記活性剤が、インスリン、シクロスポリン、副甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン、VLA−4インヒビター、インターロイキン−4R、トロンボポイエチン、c−ペプチド、アミリン、プロ−インスリン、インターロイキン−1、インターロイキン−2、α−1−抗トリプシン、ブデソニド、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロンα、インターフェロンβ、増殖コロニー刺激因子、ケラチノサイト増殖因子、グリア増殖因子、腫瘍壊死因子、黄体化ホルモンホルモン、カルシトニン、低分子量ヘパリン、ソマトスタチン、RSウイルス抗体、エリトロポイエチン、第VIII因子、第IX因子、セレダーゼ、およびセレザイムからなる群から選択される、組成物。
【請求項22】 0.1〜10g/cm3のかさ密度を有する粒子を含む、請求項1に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項23】 0.5〜2.0g/cm3のかさ密度を有する粒子を含む、請求項23に記載の乾燥粉末組成物。
【請求項24】 乾燥粉末のエアロゾル特性を増強するための方法であって、該方法は、以下:
活性剤を含む液体処方物に、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを取り込む工程、および
該活性剤と、該少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドとを含む乾燥粉末が生成されるように該液体処方物を乾燥する工程、を包含し、
これにより、得られた乾燥粉末が、同一の成分を有するが該少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを有さない乾燥粉末の放出用量よりも増加した放出用量を有し、
ここで、該エアロゾル特性が、以下の特徴
(i)分散性;
(ii)空気力学的粒子サイズ(MMAD);および
(iii)微粒子用量の値
の少なくとも1つによって決定される、
方法。
【請求項25】 請求項25に記載の方法であって、前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドが、ロイシン(leu)、バリン(val)、イソロイシン(isoleu)、トリプトファン(try)、アラニン(ala)、メチオニン(met)、フェニルアラニン(phe)、チロシン(tyr)、ヒスチジン(his)、およびプロリン(pro)からなる群から選択されるアミノ酸をさらに含む、
方法。
【請求項26】 前記液体処方物が水性処方物である、請求項24に記載の方法。
【請求項27】 薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアがまた、前記液体処方物中に取りこまれる、請求項24に記載の方法。
【請求項28】 前記乾燥する工程が、スプレー乾燥、凍結乾燥、スプレー−凍結乾燥からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
【請求項29】 請求項24に記載の方法であって、前記乾燥粉末の放出用量が、同一成分を有するが、前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを有さない乾燥粉末より少なくとも5%増加される、方法。
【請求項30】 請求項29に記載の方法であって、前記乾燥粉末の放出用量が、同一成分を有するが、前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを有さない乾燥粉末より少なくとも10%増加される、方法。
【請求項31】 前記乾燥粉末が、少なくとも30%の放出用量によって特徴付けられる、請求項24に記載の方法。
【請求項32】 請求項24に記載の方法であって、前記活性剤が、インスリン、シクロスポリン、副甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン、VLA−4インヒビター、インターロイキン−4R、トロンボポイエチン、c−ペプチド、アミリン、プロ−インスリン、インターロイキン−1、インターロイキン−2、α−1−抗トリプシン、ブデソニド、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロンα、インターフェロンβ、増殖コロニー刺激因子、ケラチノサイト増殖因子、グリア増殖因子、腫瘍壊死因子、黄体化ホルモン遊離促進ホルモン、カルシトニン、低分子量ヘパリン、ソマトスタチン、RSウイルス抗体、エリトロポイエチン、第VIII因子、第IX因子、セレダーゼ、およびセレザイムからなる群から選択される、組成物。
【請求項33】 肺に投与するのに適切な活性剤含有処方物のエアロゾル特性を増加させるための方法であって、該方法は、以下:
活性剤を含む液体処方物に、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを取り込む工程であって、これにより、該活性剤と、少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドとを含む組成物を形成する、工程、を包含し、
これにより、該取り込む工程の結果として、該組成物の放出用量が、同一の成分を有するが該少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドを有さない乾燥粉末の放出用量よりも増加され、
ここで、該組成物が、肺へのエアロゾル投与のために適した乾燥組成物であり、
ここで、該エアロゾル特性が、以下の特徴
(i)分散性;
(ii)空気力学的粒子サイズ(MMAD);および
(iii)微粒子用量の値
の少なくとも1つによって決定される、
方法。
【請求項34】 請求項33に記載の方法であって、前記少なくとも2個のロイシンを含むトリペプチドが、ロイシン(leu)、バリン(val)、イソロイシン(isoleu)、トリプトファン(try)、アラニン(ala)、メチオニン(met)、フェニルアラニン(phe)、チロシン(tyr)、ヒスチジン(his)、およびプロリン(pro)からなる群から選択されるアミノ酸をさらに含む、方法。
【請求項35】 請求項1に記載の乾燥粉末組成物であって、該組成物は、エアロゾル形態で、吸入することによって投与されるように使用されることを特徴とする、組成物。
【発明の詳細な説明】
【0001】
本願は、米国仮特許出願番号第60/162,451号(1999年10月29日出願);第60/164,236号(1999年11月8日出願);第60/172,769号(1999年12月20日出願);第60/178,383号(2000年1月27日出願);および第60/178,415号(2000年1月27日出願)の優先権を主張し、これらの全ては、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、高分散性乾燥粉末組成物に関し、より詳細には、肺へのエアロゾル送達のための高分散性の吸入可能な乾燥粉末組成物に関する。本発明の乾燥粉末は、活性剤、および少なくとも2つのロイシル残基を含むジペプチドもしくはトリペプチドを含み、そして保存の際に物理的および化学的に安定である。本発明の粉末はまた、優れたエアロゾル特性を示す。
【0003】
(発明の背景)
従来的に、吸入治療は、より従来の薬物投与経路(例えば、経口および静脈内)と比較した場合、生体治療薬または従来の薬剤の投与において比較的小さな役割を果たしている。注射は、生体治療薬(例えば、ペプチド、タンパク質および核酸)の送達の通常の経路であり、注射に関連する多くの欠点(例えば、不便さ、不快さ、針ベースの送達方法に対する患者の嫌悪)に起因して、代替の投与経路が必要とされる。
【0004】
肺送達は、皮下投与を越えるいくつかの利点を与え得るような代替の投与経路の1つである。これらの利点としては、患者の自己投与の利便性、薬物副作用を軽減する可能性、吸入による送達の容易さ、針の排除などが挙げられる。吸入されたタンパク質、ペプチド、DNAおよび低分子を用いる多くの前臨床研究および臨床研究は、肺内および全身の両方で効果が達成され得ることを示した。しかし、このような結果にもかかわらず、吸入可能な薬物処方物の開発に対して特有な問題に一部起因して、健康管理分野における吸入治療の役割は近年にわたって期待されるようには伸びていない。乾燥粉末処方物は、扱いにくい液体投薬形態および噴霧剤駆動処方物を越える特有の利点を提供するものの、乾燥粉末ベースの吸入治療の効果をかなり減少する凝集および低い流動現象を生じる傾向がある。
【0005】
粒子−粒子相互作用(例えば、疎水性相互作用、静電相互作用および毛細管相互作用)によって生じる粒子の凝集は、効果的な吸入治療のための分散性粉末を提供するために最小にされなければならない。最小の粒子凝集および良好なエアロゾル特性を有する乾燥粉末を調製する試みにおいて、様々なアプローチが使用されている。これらのアプローチとしては、乾燥粉末粒子表面構成の改変(Gandertonら、米国特許第5,376,386号)、効果的なエアロゾル化を達成するための治療用エアロゾルと大きなキャリア粒子(薬物なし)との同時送達、粒子コーティング(Hanes,同第5,855,913号;Ruelら、同第5,663,198号)、空気力学的に軽い粒子(Edwardsら、同第5,985,309号)、静電気防止剤の使用(Simpkinら、同第5,908,639号)、および特定の賦形剤(例えば、界面活性剤)の添加(Hanes、同第5,855,913号;Edwards、同第5,985,309号)が挙げられる。残念ながら、粒子凝集物の形成、ならびに乏しい流動特性および低い分散性を有する粉末の生成は、吸入治療のためのエアロゾル化可能な乾燥粉末を調製する開発努力を悩ませ続けている。従って、治療薬の肺送達のための改良された吸入可能なエアロゾル、特に、治療薬とは関係なく、良好なエアロゾル特性および減少した粒子−粒子相互作用を有する乾燥粉末の必要性が存在する。
【0006】
(発明の要旨)
本発明は、特定のクラスの賦形剤の発見に基づき、これは、エアロゾル化および肺への送達のための乾燥粉末処方物に組み込まれた場合、この処方物に含有される活性剤のタイプに関係なく、この乾燥粉末の分散性およびエアロゾル化特性を著しく改良する。より詳細には、本発明は、活性剤および少なくとも2つのロイシンを含むジペプチドまたはトリペプチドを含む乾燥粉末組成物を提供する。好ましいジペプチドおよびトリペプチドは、界面活性なものである。
【0007】
本発明の乾燥粉末は、典型的に、約2重量%〜約99重量%のジペプチドまたはトリペプチドを含み、そして必要に応じてさらなる賦形剤またはキャリア(例えば、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、有機酸塩および/またはポリマー)を含み得る。
【0008】
ジペプチドまたはトリペプチドの存在は、ジペプチドもトリペプチドも含まない粉末組成物の放出用量よりも、乾燥粉末の放出用量を著しく増加するのに有効である。本発明の1つの特定の実施形態において、本発明の乾燥粉末は、少なくとも約30%の放出用量によって特徴付けられる。別の実施形態において、粒子の表面上のジロイシルジペプチドまたはジロイシルトリペプチドの濃度は、バルク粉末における濃度よりも高い。
【0009】
本発明の乾燥粉末粒子のさらなる特徴としては、一実施形態において、約10ミクロン未満の質量中央直径(mass median diameter)、さらに別の実施形態においては、約10ミクロン未満の質量中央空気力学直径が挙げられる。さらに別の実施形態において、乾燥粉末は、0.1〜10g/cm3のかさ密度を有する粒子を含む。
【0010】
本発明の乾燥粉末は、一実施形態においては、周囲条件下で3ヶ月間保存した場合、約10%未満の放出用量の低下によって特徴付けられるように、保存の際の物理的安定性および化学的安定性の両方によってさらに特徴付けられる。別の実施形態において、この乾燥粉末の化学的安定性は、周囲条件下で3ヶ月間この乾燥粉末組成物を保存した際、活性剤の約5重量%未満の分解によって特徴付けられる。
【0011】
別の局面において、本発明は、乾燥粉末のエアロゾル特性を増大するための方法を提供する。この方法において、ジペプチドまたはトリペプチドは、液体処方物を含む活性剤に組み込まれる。得られた液体処方物は、活性剤およびジペプチドおよび/またはトリペプチドを含有する乾燥粉末を生成するために乾燥され、それにより、得られた乾燥粉末は、同じ成分を有するがジペプチドまたはトリペプチドを含まない乾燥粉末の放出用量より増加した放出用量を有する。
【0012】
この方法の一実施形態において、液体処方物は、水性処方物である。この方法の別の特定の実施形態において、液体処方物は、乾燥粉末を生成するためにスプレー乾燥される。
【0013】
なおさらなる局面において、本発明は、肺に投与するために適切な処方物を含む活性剤のエアロゾル特性を増加するための方法を提供する。この方法によると、少なくとも2つのロイシンを含むジペプチドまたはトリペプチドは、活性剤を含む処方物に組み込まれる。活性剤およびジペプチドまたはトリペプチドを含む得られた組成物は、同じ成分を有するがジペプチドまたはペプチドを含まない組成物の放出用量より増加した放出用量を有する。一実施形態において、この方法は、肺へのエアロゾル投与のために適切な液体組成物を生じ、代替の実施形態において、この方法は、肺へのエアロゾル投与のために適切な乾燥粉末組成物を生じる。
【0014】
本発明の別の局面は、上記のようなエアロゾル形態の本発明の組成物の吸入による投与によって、哺乳動物被験体の肺に乾燥粉末組成物を送達するための方法に関する。
【0015】
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、以下の詳細な説明が、添付の図面および実施例と共に読まれた場合により十分に明らかとなる。
【0016】
(発明の詳細な説明)
(I.定義)
以下の用語は、本明細書中で使用される場合、以下に示される意味をもつ。
【0017】
本明細書中で使用される場合、「活性剤」は、ある薬理的効果、しばしばインビボまたなインビトロで示され得る有利な効果を提供する任意の薬剤、薬物、化合物、物質の組成物、または混合物を含む。これには、食物、食物補充剤、栄養剤、栄養補強剤、薬物、ワクチン、抗体、ビタミンおよび他の有利な薬剤が挙げられる。本明細書中で使用される場合、これらの用語は、患者の局所的効果または全身効果を生じる、任意の生理学的に活性な物質または薬理学的に活性な物質をさらに含む。
【0018】
「アミノ酸」とは、アミノ基およびカルボン酸基の両方を含む任意の化合物をいう。アミノ基は最も一般的には、カルボキシ官能基の隣接した位置で生じるが、アミノ基はその分子内の任意の位置に位置し得る。アミノ酸はまた、アミノ、チオ、カルボキシル、カルボキサミド、イミダゾールなどのようなさらなる官能基を含み得る。アミノ酸は、合成または天然に存在し得、そしてラセミ活性または光学活性(D−またはL−)の形態のいずれかで使用され得る。
【0019】
単一のアミノ酸またはペプチドのアミノ酸成分として存在する、「ロイシン」とは、アミノ酸のロイシンをいい、これは、ラセミ混合物、またはそのD体もしくはL体のいずれかあり得る。
【0020】
「ジペプチド」(本明細書中でダイマーとも称される)とは、2個のアミノ酸からなるペプチドをいう。
【0021】
「トリペプチド」(本明細書中でトリマーとも称される)とは、3個のアミノ酸からなるペプチドをいう。
【0022】
「界面活性」材料とは、溶解される液体の表面張力を減少する能力によって特徴付けられるような、界面活性(例えば、表面張力計によって特定される)を有する物質である。表面張力(これは、液体と別の層との間の界面に関連する)は、表面分子が内向きの引力を示すことによる液体の特徴である。
【0023】
典型的には、本発明の状況において、界面活性ジペプチドまたはトリペプチドは、変動する濃度(約0.01% wt/vol(0.1mg/ml)〜約2%wt/vol(20mg/ml))の目的のペプチドの水溶液を調製し、その溶液の各々の表面張力を測定することによって同定される。界面活性ペプチドは、溶液中に任意の濃度で存在するが、典型的には0.25mg/mlより高い濃度で存在する場合、そのコントロール値から水の表面張力を低下するのに有効なペプチドである。別のペプチドより界面活性なペプチドは、同じ濃度で液体中に存在し、そして同じセットの実験条件下で測定される場合、より大きな程度まで水の表面張力を下げるペプチドである。
【0024】
「乾燥粉末」とは、典型的に、特定の処方物に基づいて、約20%未満の水分、好ましくは、10%未満の水分、より好ましくは、約5〜6%未満の水分、そして最も好ましくは約3%未満の水分を含む粉末組成物をいう。
【0025】
「肺送達に適切な」乾燥粉末とは、(i)吸入デバイスにおいて/吸入デバイスによって容易に分散され、そして(ii)その粒子の一部が肺に到達して、肺胞への侵入を可能にするように、被験体によって吸入され得る固体(すなわち、非液体)または部分的に固体の粒子を含む組成物をいう。このような粉末は、「呼吸用」とみなされる。
【0026】
「エアロゾル化」または「エアロゾル化可能」粒子は、受動的または活性な吸入デバイスによって気体流に分散された場合、この粒子の少なくとも一部が患者によって吸入されるのに十分な時間、この気体に懸濁されたままであり、その結果、この粒子の一部が肺に到達するような粒子である。
【0027】
「放出用量」または「ED」は、発射または分散現象の後の、適切な吸入器デバイスからの薬物処方物の送達の指標を提供する。より詳細には、乾燥粉末処方物について、このEDは、単位用量パッケージから排出され、そして吸入デバイスのマウスピースから出る粉末の割合の測定値である。このEDは、名目用量に対する、吸入デバイスによって送達される用量の比(すなわち、発射の前に適切な吸入デバイスに入れられる単位用量あたりの粉末の質量)として定義される。このEDは、実験的に決定されるパラメーターであり、そして典型的には、患者の投薬を模倣するインビトロデバイスセットアップを使用して決定される。ED値を決定するために、典型的に、単位用量形態である、乾燥粉末の名目用量は、適切な乾燥粉末吸入器(例えば、Inhale Therapeutic Systemsに譲渡された米国特許第5,785,049号に記載される吸入器)に入れられ、次いで、作動され、この粉末を分散する。得られたエアロゾル雲は、次いで、このデバイスを減圧することによって排出され、これはこのデバイスのマウスピースに取り付けられたテアフィルター(tared filter)に捕獲される。フィルターに到達する粉末の量は、放出用量を構成する。例えば、吸入デバイスに入れられた5mgの乾燥粉末含有投薬形態について、この粉末の分散が、上記のようなテアフィルターにおける4mgの粉末の回収を生じる場合、乾燥粉末組成物の放出用量は、4mg(送達された用量)/5mg(名目用量)×100=80%である。非同質粉末について、ED値は、乾燥粉末よりも、発射後の吸入器デバイスからの薬物の送達の指標を提供し、そして全粉末重量よりも薬物の量に基づく。同様に、MDIおよびネブライザー投薬形態について、EDは、投薬形態から排出され、吸入器デバイスのマウスピースから出る薬物の割合に相当する。
【0028】
「微粒子用量」または「FPD」は、3.3μm未満の空気力学的直径を有する粉末粒子の質量パーセントとして定義され、典型的には、アンデルセンカスケードインパクターの測定によって決定される。このパラメーターは、薬物物質の全身取込みについて、患者の肺の深部に到達する可能性がより大きい粒子の割合の指標を提供する。
【0029】
「分散可能な」または「分散性」の粉末は、少なくとも約30%、より好ましくは、40〜50%、さらにより好ましくは、少なくとも約50〜60%のED値を有する粉末である。
【0030】
「質量中央直径」または「MMD」は、平均粒径の測定値である。なぜなら、本発明の粉末は、一般的に多分散性(すなわち、ある範囲の粒径からなる)であるからである。本明細書中で報告されるようなMMD値は、遠心沈降によって決定されるが、任意の数の一般的に用いられる技術(例えば、電子顕微鏡、光散乱、レーザー回折)が、平均粒径を測定するために使用され得る。
【0031】
「質量中央空気力学的直径」または「MMAD」は、分散した粒子の空気力学的なサイズの測定値である。この空気力学的直径は、沈降挙動の点からエアロゾル化粉末を記載するために使用され、そして、空気中で粒子と同じ沈降速度を有する単位密度のスフェアの直径である。空気力学的直径は、粒子の形状、密度、および粒子の物理的サイズを包含する。本明細書中で使用される場合、MMADとは、他に示されない限り、カスケードインパクターによって決定されるエアロゾル化粉末の空気力学的粒径分布の中間点または中央値をいう。
【0032】
「薬学的に需要可能な塩」としては、無機酸を用いて調製される塩(例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、および硝酸塩)、または有機酸を用いて調製される塩(例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩、およびステアリン酸塩)、ならびにエストレート(estolate)、グルセプテートおよびラクトビオネート(lactobionate)の塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に需要可能なカチオンを含む塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム(アルキル置換アンモニウムを含む)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0033】
「薬学的に需要可能な賦形剤またはキャリア」とは、本発明の組成物に必要に応じて含まれ、そして被験体(特に、被験体の肺)に対して有意な毒物学的悪影響を与えることなく、肺に取り込まれる賦形剤をいう。
【0034】
「薬理学的吸有効量」または「生体活性剤の薬理学的有効量」は、このような組成物が肺に投与された場合、予想される生理学的応答を与えるように処置される被験体の血流または作用の部位(例えば、肺)において、活性剤の所望のレベルを提供するために必要な、本明細書中で記載されるようなエアロゾル化可能な組成物中に存在する活性剤の量である。正確な量は、多数の因子(例えば、活性剤、組成物の活性、用いられる送達デバイス、組成物の物理的特性、意図される患者の使用(例えば、一日に投与される用量の回数)、患者の考慮など)に依存し、そして本明細書中に提供される情報に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。
【0035】
「ポリマー」とは、小さな単一の化学単位の繰返しによって構築される高分子量ポリマー化合物または巨大分子をいう。ポリマーは、生物学的ポリマー、すなわち、当該分野で周知の、天然に存在するポリマー(例えば、タンパク質、炭水化物、核酸)か、または非生物学的な合成的に生成されたポリマー(例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、Ficollなど)であり得る。
【0036】
(II.組成物)
本発明は、2つ以上のロイシン(これは、肺への投与のための処方物に取り込まれる場合、得られる処方物に優れたエアロゾル特性を付与する)を含むジペプチドおよびトリペプチドの化合物のクラスの、本出願人の発見に基づく。さらに、本出願人は、驚いたことに、これらのジペプチドおよびトリペプチドが、処方物中に存在する活性剤の型とは無関係に、得られる処方物の分散性を有意に増大するのに有効であることを発見した。従って、これらのジペプチドおよびトリペプチドは、広範な種々の処方物において、得られる組成物のエアロゾル性能を増加するために、そしていくつかの場合において、エアロゾル化可能な処方物が以前に未知であるかまたは達成できない状況でエアロゾル化可能な処方物を提供するために、使用され得る。本発明は、乾燥粉末処方物の点に関するが、同様に液体処方物を包含することが意図される。本発明の処方物の成分は、ここで記載される。
【0037】
(A.活性剤)
本明細書中に記載される組成物に組み込まれるための活性剤は、以下において作用する薬物を含むがこれらに限定されない無機または有機化合物であり得る:末梢神経、アドレナリン作動性レセプター、コリン作用性レセプター、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シノプティック(synoptic)部位、神経効果器接合部、内分泌およびホルモン系、免疫学的系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化および排出系、ヒスタミン系、ならびに中枢神経系。適切な薬剤は、例えば、以下から選択され得る:催眠剤および鎮静剤、精神賦活剤、トランキライザー、呼吸剤、抗痙攣剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン剤(ドパミンアンタゴニスト)、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不安剤(不安緩解剤)、食欲抑制剤、抗偏頭痛剤、筋肉収縮剤、抗感染剤(抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、ワクチン)、抗関節炎剤、抗マラリア剤、制吐剤、抗癲癇剤(anepileptic)、気管支拡張剤、サイトカイン、成長因子、抗癌剤、抗血栓剤、抗高血圧剤、心臓血管剤、抗不整脈剤、抗酸化剤(antioxicant)、抗喘息剤、ホルモン剤(避妊薬、交換神経模倣剤、利尿剤、脂質制御剤、抗アンドロゲン剤、駆虫剤、抗凝血剤、腫瘍剤、抗腫瘍剤、血糖降下剤、栄養剤および栄養補助食品、成長補助剤、抗腸炎剤、ワクチン、抗体、診断剤、ならびに対照的な薬剤を含む)。吸入によって投与される場合、この活性剤は、局所的または全身的に作用し得る。
【0038】
この活性剤は、多くの構造クラスのうちの1つに分類され得、これらとしては、低分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖類、ステロイド、生理学的な効果を誘発し得るタンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、電解質などが挙げられるがこれらに限定されない。
【0039】
本発明の使用に適切な活性剤の例として、以下が挙げられるがこれらに限定されない。カルシトニン、エリスロポエチン(EPO)、第VIII因子、第IX因子、セレダーゼ(ceredase)、セレザイム(cerezyme)、シクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、トロンボポエチン(TPO)、α1−プロテイナーゼ阻害因子、エルカトニン(elcatonin)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン(HGH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、へパリン、低分子量へパリン(LMWH)、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン−1受容体、インターロイキン−2、インターロイキン−1受容体アンタゴニスト、インターロイキン−3、インターロイキン−4、インターロイキン−6、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)、第IX因子インスリン、プロインスリン、インスリン類似物(例えば、米国特許第5,922,675号に記載されるモノアシル化インスリン)、アミリン、C−ペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチド(octreotide)を含むソマトスタチン類似体、バソプレッシン、卵胞刺激ホルモン(FSH)、インスリン様成長因子(IGF)、インスリントロピン、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、神経成長因子(NGF)、組織成長因子、ケラチノサイト成長因子(KGF)、グリア成長因子(GGF)、腫瘍壊死因子(TNF)、内皮成長因子、副甲状腺ホルモン(PTH)、グルカゴン様ペプチドサイモシンα1、IIb/IIIa阻害剤、α1−抗トリプシン、ホスホジエステラーゼ(PDE)化合物、VLA−4阻害剤、ビスホスポネート(bisphosponates)、RSウイルス抗体、嚢胞性繊維症膜貫通調節タンパク質(CFTR)遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ(Deoxyreibonuclease(Dnase))、殺菌性/浸透性増加タンパク質(bactericidal/permeability
increasing protein(BPI))、抗CMV抗体、13−cis−レチノイン酸、マクロライド系抗生物質(例えば、エリスロマイシン、アレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン(Davercin)、アジスロマイシン、フルリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピロマイシン(Spiromycin)、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジスロマイシン(andazithromycin)、およびスイノリドA(swinolide A));フルオロキノロン類(例えば、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン(levofloxacin)、トロバフロキサシン(trovafloxacin)、アラトロフロキサシン(alatrofloxacin)、モキシフロキサシン(moxifloxicin)、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン(grepafloxacin)、ガチフロキサシン(gatifloxacin)、ロメフロキサシン(lomefloxacin)、スパルフロキサシン、テマフロキサシン(temafloxacin)、ペフロキサシン(pefloxacin)、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン(prulifloxacin)、イルロキサシン、パズフロキサシン(pazufloxacin)、クリナフロキサシン(clinafloxacin)、およびシタフロキサシン(sitafloxacin))、アミノ酸配糖体(例えば、ゲンタマイシン、ネチルマイシン(netilmicin)、パラメシン(paramecin)、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、およびストレプトマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ランポラニン、ミデプラニン(mideplanin)、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスチメテート、ポリミキシン(例えば、ポリミキシンB、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネム)、ペニシリン類(ペニシリンG、ペニシリンVのようなペニシリナーゼ感受性薬剤を含み、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリンのようなペニシリナーゼ耐性薬剤を含む)、グラム陰性微生物活性剤(例えば、アンピシリン、アモキシリン、およびヘタシリン、シリン(cillin)、およびガランピシリン(galampicillin))、抗シュードモナスペニシリン類(例えば、カルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、およびピペラシリン)、セファロスポリン(例えば、セフポドキシム、セフプロジル、セフトブテン(ceftbuten)、セフチゾキシム、セフトリアキソン(ceftrixone)、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セファラドリン(cephradrine)、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフェキシム(cefixime)、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフメタゾール、セフタジジム、ロラカルベフ(loracarbef)、およびモキサラクタム、アズトレオナムのようなモノバクタム類)、およびカルバペネム類(例えば、イミペネム、メロペネム、ペンタミジンイセチオネート、硫酸アルブテロール、リドカイン、硫酸メタプロテレノール、ジプロピオン酸(diprepionate)ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトアニド、フルチカゾン、臭化イプラトロピウム、フルニソリド、クロモリンナトリウム(cromolyn sodium)、酒石酸エルゴタミン、およびそれらに適用可能な類似物、アゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤、および薬学的に受容可能な上記物質の塩形態。ペプチドおよびタンパク質についての引用において、本発明は、合成形態、天然形態、グリコシル化形態、非グリコシル化形態、ペグ化形態、ならびにその生物学的に活性なフラグメントおよびアナログを含むことが意図される。
【0040】
本発明における使用のための活性剤として、さらに、アンチセンスを含む、細胞のトランスフェクションまたは形質転換に適切な(すなわち、アンチセンスを含む遺伝子治療に適切な)型の裸の核酸分子、ベクター、関連するウイルス粒子、プラスミドDNAまたはRNA、あるいは他の核酸構築物としての核酸を含む。さらに、活性剤は、ワクチンとしての使用に適切な弱毒化された生きたウイルスまたは死滅したウイルスを含み得る。他の有用な薬物としては、Physician’s Desk Reference(最新版)に列挙されるものが挙げられる。
【0041】
処方物における活性剤の量は、所望の結果を達成するために、単位用量当たり治療有効量の活性剤を送達するのに必要な量である。詳細には、これは、特定の薬剤、その活性、処置される状態の重症度、患者集団、投薬の必要性、および所望の治療効果に依存して広範囲に変化する。この組成物は、一般に、約1重量%〜約99重量%の活性剤、代表的には約2重量%〜約95重量%の活性剤、およびより代表的には、約5重量%〜85重量%の活性剤を含み、そしてまた、この組成物に含まれる添加剤の相対量に依存する。本発明の組成物は、特に、0.001mg/日〜100mg/日の用量、好ましくは0.01mg/日〜75mg/日の用量、そして最も好ましくは0.10mg/日〜50mg/日の用量で送達される活性剤として有用である。
【0042】
1より多くの活性剤が、本明細書中に記載される処方物中に組み込まれ得、そして用語「薬剤」の使用は、2つ以上のこのような薬剤の使用を決して排除しないことが理解されるべきである。
【0043】
(B.分散性増大ペプチド)
本発明の組成物は、2つ以上のロイシン残基を含む1つ以上のジペプチドまたはトリペプチドを含む。上記で議論されるように、本発明は、ジロイシル含有ジペプチド(例えば、ジロイシン)およびトリペプチドが、粉末組成物の分散性を増加するその能力において優れており、そして、実施例で実証されるように、エアロゾルの性能の改善においてロイシンよりも予想外により良いという本出願人らの発見に基づく。
【0044】
本明細書中で使用するためのジロイシル含有トリペプチドは、X−Y−Zの式を有するトリペプチドであり、ここで、少なくともXおよびY、またはXおよびZはロイシル残基である(すなわち、ロイシル残基は、互いに隣接し得るか(1位および2位で)、またはこのトリマーの末端を形成し得る(1位および3位を占める)。このトリマーに含まれる残りのアミノ酸は、上記のI節で規定したアミノ酸であり得る。グリシン(gly)、アラニン、(ala)、バリン(val)、ロイシン(leu)、イソロイシン(ile)、メチオニン(met)、プロリン(pro)、フェニルアラニン(phe)、トリプトファン(trp)、セリン(ser)、スレオニン(thr)、システイン(cys)、チロシン(tyr)、アスパラギン(asp)、グルタミンン酸(glu)、リジン(lys)、アルギニン(arg)、ヒスチジン(his)、ノルロイシン(nor)、およびその改変形態のようなアミノ酸が適切である。ジロイシル含有トリマーについて、好ましくはこのトリマーの第三のアミノ酸成分は、以下のうちの1つである:ロイシン(leu)、バリン(val)、イソロイシン(isoleu)、トリプトファン(try)、アラニン(ala)、メチオニン(met)、フェニルアラニン(phe)、チロシン(tyr)、ヒスチジン(his)、およびプロリン(pro)。本発明における使用のための例示的トリマーとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:leu−leu−gly、leu−leu−ala、leu−leu−val、leu−leu−leu、leu−leu−ile、leu−leu−met、leu−leu−pro、leu−leu−phe、leu−leu−trp、leu−leu−ser、leu−leu−thr、leu−leu−cys、leu−leu−tyr、leu−leu−asp、leu−leu−glu、leu−leu−lys、leu−leu−arg、leu−leu−his、leu−leu−nor、leu−gly−leu、leu−ala−leu、leu−val−leu、leu−ile−leu、leu−met−leu、leu−pro−leu、leu−phe−leu、leu−trp−leu、leu−ser−leu、leu−thr−leu、leu−cys−leu、leu−try−leu、leu−asp−leu、leu−glu−leu、leu−lys−leu、leu−arg−leu、leu−his−leu、およびleu−nor−leu。特に好ましいペプチドは、ジロイシンおよびトリロイシンである。
【0045】
水における制限された溶解度のために好ましさは低いが、本発明における使用のためのさらなる分散性増大ペプチドは、2つ以上のロイシン残基を含む4マーおよび5マーである。ロイシン残基は、このペプチド内の任意の位置を占め得、そして残りの(すなわち、非ロイシル)アミノ酸位置は、上記の任意のアミノ酸によって占められるが、ただし、得られる4マーまたは5マーは、少なくとも約1mg/mlの水の溶解度を有する。好ましくは、4マーまたは5マーにおける非ロイシルアミノ酸は、リジンのような親水性アミノ酸であり、これによってこのペプチドの水における溶解度が増加する。
【0046】
約40℃より高いガラス転移温度を有するジペプチドおよびトリペプチドもまた好ましい。
【0047】
本発明における使用のための好ましいジペプチドおよびトリペプチドは、表面活性なこれらのペプチドである。実施例1の表面張力データから見られ得るように、ジロイシンおよびトリロイシンは、例え低濃度で存在する場合でも非常に効果的であり、水の表面張力を有意に抑制する。さらに、表5(推定値)における表面張力の結果の試験において、2つ以上のロイシンを含むジペプチドおよびトリペプチドは、2つより少ないロイシル残基からなるジペプチドおよびトリペプチドよりも非常に高い表面活性を有することが見られ得る。その高い表面活性特性に起因して、本発明のジペプチドおよびトリペプチドは、乾燥粉末組成物中に含まれる場合、この粉末粒子の表面上に濃縮する傾向があり、これによって得られる粒子に高い分散性を付与する。この粉末のこの特性(すなわち、ジペプチドまたはトリペプチドを用いて富化された表面)は、実施例9において提供されるESCAデータによって例示される。
【0048】
驚いたことに、代表的なトリペプチド(トリロイシン)のカルシトニン処方物への添加は効果的であり、得られる粉末のED値はほぼ2倍であった(実施例4)。この結果は、驚くべきことである。なぜなら、カルシトニン自体が表面活性タンパク質だからである。したがって、トリロイシンのような別の表面活性物質の組み込みは、この組成物の分散性を有意に改善することは予期されなかった。この予想とは対照的に、結果は、表面活性単独では分散性を有意に増加するためには十分でないことを示し、そしてさらに、特にエアロゾル性能の増大における、本発明のロイシン含有ペプチドの独特かつ有益な特性を示した。
【0049】
一般に、本発明の組成物は、約1重量%〜約99重量%のジペプチドまたはトリペプチド、好ましくは約2重量%〜約75重量%のジペプチドまたはトリペプチド、およびなおより好ましくは約5重量%〜約50重量%のジペプチドまたはトリペプチドを含む。代表的に、ジペプチドまたはトリペプチドの最適量は、実験的に(すなわち、種々の量(低〜高の範囲)のジペプチドまたはトリペプチドを含む組成物を調製し、得られる組成物の分散性を本明細書中に記載されるように試験し、そしてさらに最適なエアロゾル性能が達成される範囲を調査することによって)決定される。このような方法は、実施例のいくつか(実施例3、実施例4、実施例5、実施例6)において使用される。一般に、トリロイシン含有乾燥粉末処方物について、トリロイシンの最適量は、約22〜25重量%のようである。
【0050】
(C.さらなるキャリアおよび賦形剤)
この活性剤およびジペプチドまたはトリペプチドに加えて、本発明の組成物は、必要に応じて、肺投与に適切な1つ以上の薬学的賦形剤を含み得る。これらの賦形剤は、存在する場合、一般に約0.01重量%〜約95重量%、好ましくは約0.5%〜約80%、そしてより好ましくは約1〜約60重量%の範囲でこの組成物中に存在する。好ましくは、このような賦形剤は、部分的に、例えば、より効果的かつ再現可能な活性剤の送達を提供することによって、粉末の取り扱い特性(例えば、流動性および一貫性)を改善することによって、および/または単位剤形の製造および充填を容易にすることによって、この活性剤成分の特性をさらに改善するために貢献する。特に、賦形剤物質は、しばしば、活性剤の物理的および化学的安定性をさらに改善し、残余水分量の最小化および水分取りこみを妨害し、そして粒子サイズ、凝集の程度、粒子表面特性(すなわち、皺(rugosity))、吸入の容易さ、ならびに肺への粒子のターゲティングを増大するために、機能し得る。賦形剤はまた、処方物における活性剤の濃度の減少が望まれる場合、単にバルキング剤としても役立ち得る。
【0051】
本発明の組成物において有用な薬学的賦形剤および添加物としては、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、非生物学的ポリマー、生物学的ポリマー、炭水化物(例えば、糖、アルジトールのような誘導体化された糖、アルドン酸、エステル化された糖、および糖ポリマー)(これらは、単体または組み合わせて存在し得る)が挙げられるがこれらに限定されない。適切な賦形剤は、Inhale Therapeutic Systemsの国際公開番号WO 96/32096において提供される賦形剤である。約35℃、好ましくは約40℃、より好ましくは45℃、最も好ましくは約55℃を超えるガラス転移温度(Tg)を有する賦形剤もまた好ましい。
【0052】
例示的なタンパク質賦形剤としては、アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)、組換えヒトアルブミン(rHA))、ゼラチン、カゼイン、ヘモグロビンなどが挙げられる。適切なアミノ酸(本発明のジロイシルペプチド以外の)(これらはまた、緩衝能力において機能し得る)としては、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、チロシン、トリプトファンなどが挙げられる。分散剤として機能するアミノ酸およびポリペプチドが好ましい。この範疇に入るアミノ酸としては、疎水性アミノ酸(例えば、ロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、およびプロリン)が挙げられる。分散性増大ペプチド賦形剤としては、1つ以上の疎水性アミノ酸成分(例えば、上記に記載されるもの)を含むダイマー、トリマー、テトラマーおよびペンタマーが挙げられる。
【0053】
本発明における使用に適切な炭水化物賦形剤としては、例えば、単糖類(例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D−マンノース、ソルボースなど);二糖類(例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなど);多糖類(例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなど);ならびにアルジトール(例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール(グルシトール)、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなど)が挙げられる。
【0054】
この組成物はまた、緩衝液またはpH調節剤(代表的には、有機酸または塩基から調製される塩)を含み得る。代表的な緩衝液としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸の有機酸塩、Tris、トロメタミン塩酸塩、またはリン酸緩衝液が挙げられる。
【0055】
本発明の組成物はまた、ポリマー賦形剤/添加物(例えば、ポリビニルピロリドン、誘導体化されたセルロース(例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース)、Ficolls(ポリマー糖)、ヒドロキシエチルデンプン、デキストレート(例えば、シクロデキストリン、(例えば、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン)、ポリエチレングリコール、およびペクチン))が挙げられ得る。
【0056】
この組成物は、さらに、矯味矯臭剤、食味マスキング剤、無機塩(例えば、塩化ナトリウム)、抗菌剤(例えば、ベンズアルコニウムクロリド)、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤(例えば、「TWEEN 20」および「TWEEN 80」のようなポリソルベート)、ソルビタンエステル、脂質(例えば、レシチンのようなリン脂質および他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン)、脂肪酸および脂肪エステル、ステロイド(例えば、コレステロール)、ならびにキレート剤(例えば、EDTA、亜鉛および他のこのような適切なカチオン)が挙げられ得る。本発明に従う組成物における使用のために適切な他の薬学的賦形剤および/または添加剤は、「Remington:The Science&Practice of Pharmacy」,第19版,Williams&Williams,(1995)、および「Physician’s Desk Reference」,第52版,Medical Economics,Montvale,NJ(1998)に列挙される。
【0057】
(III.処方型)
本明細書中に記載される組成物は、粉末形態であっても、流動性液体であっても良い。液体処方物は、好ましくは、活性薬物が溶媒(例えば、水、エタノール、エタノール−水、生理食塩水)に溶解した溶液であり、そしてコロイド懸濁液はあまり好ましくない。液体処方物はまた、低沸点噴霧体中の活性剤の溶液または懸濁液であり得る。
【0058】
開示されるジロイシル含有ペプチドを含む液体処方物はまた、高度に分散可能であり、高ED値を有する。
【0059】
(IV.乾燥粉末の調製)
乾燥粉末処方物は、好ましくは噴霧乾燥により調製される。処方物の噴霧乾燥は、例えば、「Spray Drying Handbook」,第5版,K.Masters,John Wiley&Sons,Inc.,NY,NY(1991)、およびPlatz,R.ら,国際特許公開WO 97/41833(1997)(これらの内容は本明細書に参考として援用される)に一般的に記載されるように行われる。
【0060】
少なくとも約0.10mg/mlの水溶性を有する活性剤(例えば、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチドなど)は、水溶液から噴霧乾燥され得る。このアプローチを使用して、活性剤は、最初に水(必要に応じて生理学的受容可能な緩衝剤を含む)に溶解される。活性剤含有溶液のpH範囲は、一般的に、約4と11との間であり、中性pHに近い方が好ましい。なぜならば、このようなpHは、粉末の肺内での溶解後に、粉末の生理学的適合性を維持する際に補助し得るからである。水性処方物は、必要に応じてさらなる水混和性の溶媒(例えば、アセトン、アルコールなど)を含み得る。代表的なアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのような低級アルコールである。予め噴霧乾燥された溶液は、概して0.01%(重量/容積)〜約20%(重量/容積)の濃度、通常0.1%〜3%(重量/容積)の濃度で溶解された固体を含む。
【0061】
次いで溶液を、従来の噴霧乾燥機(例えば、Niro A/S(Denmark)、Buchi(Switzerland)などのような販売元から入手可能)で噴霧乾燥され、分散性乾燥粉末を生じる。この溶液を噴霧乾燥するために最適な条件は、処方成分によって変化し、そして一般的には実験的に決定される。材料を噴霧乾燥するために使用される気体は、典型的には空気であるが、窒素またはアルゴンのような不活性気体もまた適切である。さらに、噴霧される材料を乾燥するために使用される気体の入口および出口の両方の温度は、噴霧される材料中の活性剤の分解を引き起こさないような温度である。このような温度は、代表的には、実験的に決定されるが、一般的には、入口温度は、約50℃〜約200℃の範囲であり、一方出口温度は、約30℃〜約150℃の範囲である。
【0062】
上記の変形は、活性剤が疎水性薬物である場合の処方物を噴霧乾燥するために利用される。このようなプロセスの1つは、Inhale Therapeutics Systemsに譲渡されたGordon,M.S.,Lord,J.D.,米国特許第5,985,248号に記載される。この方法において、疎水性薬物は、有機溶媒または共溶媒系に溶解され、そして親水性成分(例えば、ロイシル含有ペプチドおよび任意の他の賦形剤)は、少なくとも部分的に同じ有機溶媒または共溶媒系に溶解される。次いで、生じた溶液を、噴霧乾燥して粒子を形成する。代表的には、活性剤および親水性成分の溶解度は、有機溶媒系の選択に支配される。有機溶媒は、親水性成分について、少なくとも1mg/ml、および好ましくは少なくとも5mg/mlの溶解度、そして疎水性薬物については少なくとも0.01mg/ml、好ましくは少なくとも0.05mg/mlの溶解度を与えるように選択される。
【0063】
あるいは、組成物は、Inhale Therapeutics Systemsに譲渡されたGordon,M.S.米国特許第5,976,574号に記載されるように、懸濁液を噴霧乾燥することにより調製され得る。この方法において、疎水性薬物は、有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ヘプタン、ヘキサン、クロロホルム、エーテル)に溶解され、次いで親水性賦形剤の懸濁液を有機溶媒に溶解して懸濁液を形成する。次いでこの懸濁液を噴霧乾燥して粒子を形成する。上記の噴霧乾燥方法の両方に好ましい溶媒としては、アルコール、エーテル、ケトン、炭化水素、極性非プロトン性溶媒、およびその混合物が挙げられる。
【0064】
本発明の乾燥粉末はまた、Inhale Therapeutics Systemsに譲渡されたGordon,M.米国特許第6,001,336号に記載されるように、処方成分の水溶液または懸濁液を合わせ、そして噴霧乾燥機で同時にそれらを噴霧乾燥することにより、調製され得る。あるいは、乾燥粉末は、Gordon,M.ら、国際公開番号WO98/29096に記載されるように、親水性賦形剤または添加剤の水溶液を調製し、疎水性薬物の有機溶液を調製し、そしてこの水溶液および有機溶液を同時にノズル(例えば、円錐ノズル)を通して噴霧乾燥して、乾燥粉末を形成することにより、調製され得る。
【0065】
あるいは、粉末は、凍結乾燥、真空乾燥、噴霧凍結乾燥、超臨界流体処理、空気乾燥、または蒸発乾燥の他の形態により調製され得る。いくつかの例において、例えば、Johnson,K.ら,米国特許第5,654,007号(1997)(本明細書において参考として援用される)に記載されるように、微粒子凝集体から構成される組成物(すなわち、上記の乾燥粉末の粒子の凝集体または集塊であり、この場合この凝集体は、容易に崩壊して肺送達のための微粉末成分に戻る)を調製することにより、改善された取り扱い/処理の特徴(例えば、減少した静力学(static)、より良好な流動性、低いケーキングなど)を有する形態で乾燥粉末処方物を提供することが望ましくあり得る。
【0066】
別のアプローチにおいて、乾燥粉末は、Ahlneck,Cら、国際PCT公開番号WO95/09616号(1995)(本明細書中に参考として援用される)に記載されるように、粉末成分を集塊させること、材料をふるいにかけて集塊物を得ること、球状化(spheronizing)してより球状の集塊物を得ること、および分粒して均一なサイズの生成物を得ることにより調製され得る。
【0067】
乾燥粉末はまた、乾燥粉末形態の処方成分をブレンディング、グラインディング、篩い分け、またはジェットミリングすることにより調製され得る。
【0068】
一旦形成されると、乾燥粉末組成物は、好ましくは、製造、処理および貯蔵の間、乾燥(比較的低い湿度)条件下に維持される。使用される乾燥プロセスに関わらず、プロセスは、好ましくは、活性剤およびジロイシル含有二量体または三量体を含む、呼吸に適する高度に分散性の粒子を生じる。
【0069】
(V.乾燥粉末処方物の特徴)
本発明の粉末は、いくつかの特徴、最も顕著には:(i)一貫して高い分散性(これは、貯蔵の際でさえ維持される)(実施例8)、(ii)小さな空気力学的な粒子の大きさ(MMAD)、(iii)改善された微粒子用量値(すなわち、より高い割合の、3.3ミクロン未満のMMADの大きさにされた粒子を有する粉末によりさらに特徴付けられ、これら全てが、局所的処置または全身的処置のいずれかのために、低い呼吸性の管(すなわち、肺胞)の組織へ浸透する粉末の改善された能力に寄与する。ジロイシルペプチド含有乾燥粉末のこれらの物理的特徴(以下により十分に記載される)は、肺深部へのこのような粉末のエアロゾル化送達の効率を最大にする際に重要である。
【0070】
本発明の乾燥粉末は、肺内への浸透に有効なエアロゾル化可能な粒子を含む。本発明の粒子は、約20μm未満、好ましくは約10μm未満、より好ましくは約7.5μm未満、そして最も好ましくは約4μm未満、そして通常0.1μm〜5μmの直径の範囲の質量中央直径(mass median diameter)(MMD)を有する。好ましい粉末は、約0.2〜4.0μmのMMDを有する粒子から構成される。いくつかの場合、粉末はまた、吸引不能(non−respirable)キャリア粒子(例えば、ラクトース)を含み、ここで吸引不能粒子は、代表的には約40ミクロンより大きなサイズである。
【0071】
本発明の粉末は、約10μm未満、そして好ましくは4.0μm未満の中央空力直径(MMAD)のエアロゾル粒子サイズ分布によりさらに特徴付けられる。粉末の質量中央空力直径は、約0.1〜10μm、好ましくは約0.2から5.0μmのMMAD、より好ましくは約1.0〜4.0μmのMMAD、そしてなおより好ましくは約1.5〜3.5μmの範囲で特徴付けられる。代表的なジ−ロイシル−ペプチド含有粉末組成物についての例示的なMMAD値を、実施例2、3、4、5および6に提供する。これらの実施例のいくつかは、エアロゾル粒子径分布における改善が、ジ−ロイシルジペプチドまたはジ−ロイシルトリペプチドの処方物への組込みの際に達成されることを実証する。
【0072】
本発明の粉末は、その密度によりさらに特徴付けられ得る。粉末は、一般的に約0.1〜10g/cm3、好ましくは約0.1〜2g/cm3、そしてより好ましくは約0.15〜1.5g/cm3のかさ密度を有する。
【0073】
粉末は、一般的には約20重量%未満、通常約10重量%未満、そして好ましくは約6%重量%未満の水分含量を有する。このような低水分含有固体は、パッケージングおよび貯蔵の際により高い安定性を示す傾向がある。
【0074】
本発明の組成物の最も顕著な特徴の1つは、(ED値により示される場合の)その分散性である。ジ−ロイシルペプチドの処方物中の存在は、有意に改善された分散性を有する処方物を提供するのに有効である。一般的には、これらの粉末の放出用量(ED)は、30%より多く、そして通常は40%より多い。より好ましくは、本発明の粉末のEDは、50%より多く、そしてしばしば55%より多い。実際に、実施例を見ると、ジ−ロイシル−ペプチド含有粉末は、代表的には80%以上程度の最適ED値を有する。さらに、実施例は、種々の活性剤処方物へのジ−ロイシルジペプチドまたはジ−ロイシルトリペプチドの組込みが、全ての場合において生じた組成物のED値を増加させるのに有効であることをさらに示し、いくつかの例ではその値を2倍ほども増加させた。さらに、この効果は、タンパク質活性剤粉末および低分子活性剤粉末の両方について観察された。
【0075】
乾燥粉末の全体のエアロゾル性能を特徴付けるためのさらなる基準は、微粒子用量(FPD)であり、これは、3.3ミクロン未満の空力直径を有する粉末の割合を記載する。本発明の粉末は、肺送達に特によく適しており、そして約35%〜85%の範囲のFPF値を有する。このような粉末は、少なくとも約35%の、約3.3μm未満から0.5μmまでのエアロゾル粒径を含み、従って、エアロゾル化形態で送達されて肺の領域(肺胞を含む)に到達する場合に、非常に有効である。
【0076】
本明細書中に記載される組成物はまた、化学的安定性および物理的安定性(すなわち、エアロゾル性能)に関して、経時的に良好な安定性を有する(実施例8)。一般的に、化学的安定性に関して、処方物に含まれる活性剤は、周囲条件下での組成物の保存の際に、3ヶ月の時間経過で約10%以下まで分解し、好ましくは約7%以下であり、そしてより好ましくは5%以下までである。実施例8の例示的PTH処方物により例示されるように、促進安定性条件下(40℃、周囲湿度)での3ヶ月(12週間)の期間にわたる貯蔵は、わずか2.3%のタンパク質の分解(純度97.1%の初期値から純度94.8%への分解)を生じた。促進温度は、反応速度の増加を生じるので、同じ組成物の周囲条件下での貯蔵は、2.3%未満の分解速度を生じると結論し得、さらに本発明の組成物の化学的安定性を指摘し得る。
【0077】
エアロゾル性能に関して、本発明の組成物は、概して、3ヶ月の期間周囲条件下で貯蔵された場合に、約20%以下、好ましくは約15%以下、そしてより好ましくは約10%以下の放出用量の低下により特徴付けられる。実施例8の結果を見ると、例示的なPTHトリロイシン処方物は、促進安定性条件下(40℃、周囲湿度)での貯蔵の際に、実質的に変化せず、そして特に、エアロゾル特性(MMAD、FPD、ED)における減損を全く示さなかった。
【0078】
本発明の粒状組成物の別の好ましい特徴は、実施例9の結果に示されるように、ジ−ロイシルジペプチドまたはジ−ロイシルトリペプチドの粒子表面上の富化である。
【0079】
ジ−ロイシルジペプチド含有またはジ−ロイシルトリペプチド含有組成物について発見されたエアロゾル特性における改善(すなわち、高度に増強された分散性、減少した微粒子用量値、小さい空力直径)は、以下のようないくつかの関連する利点をもたらし得る:(i)吸入デバイスへの高価な薬物損失の減少(なぜならば、より多くの粉末がエアロゾル化され、それにより被験体による吸入に利用可能であるからである);(ii)高効率な粉末のエアロゾル化に起因する、単位用量あたりに必要とされる乾燥粉末の量の減少、(iii)被験体の肺に到達するエアロゾル化薬物の量の増加による、1日あたりの吸入回数の減少。
【0080】
(VI.組成物の投与)
本明細書中に記載される処方物は、任意の適切な乾燥粉末吸入器(DPI)、すなわち、患者の吸入呼気を、乾燥粉末薬物を肺に輸送するためのビヒクルとして利用する吸入デバイスを使用して送達され得る。Patton,J.S.ら,米国特許第5,458,135号(1995) Smith,A.E.ら,米国特許第5,740,794号(1998);およびSmith,A.E.ら,米国特許第5,785,049号(1998)(本明細書中に参考として援用される)に記載されるような、Inhale Therapeutic Systemsの乾燥粉末吸入デバイスが好ましい。
【0081】
この型のデバイスを使用して投与される場合、粉末は、穿通可能な蓋または他のアクセス表面を有する容器、好ましくはブリスターパッケージまたはカートリッジに収容され、この場合、この容器は、一回の投薬単位または複数の投薬単位を含み得る。多数の空洞(すなわち、単位用量パッケージ)を、計量した用量の乾燥粉末医薬で充填するための都合の良い方法は、例えば、Parks,D.J.ら、WO97/41031(1997)(本明細書中に参考として援用される)に記載される。
【0082】
例えば、Cocozza,S.ら,米国特許第3,906,950号(1974)、およびCocozza,S.ら、米国特許第4,013,075号(1997)(本明細書中に参考として援用される)に記載される型の乾燥粉末吸入器はまた、本明細書中に記載される粉末を送達するのに適切であり、ここで予め計量された用量の被験体への送達用の乾燥粉末が、硬質ゼラチンカプセル内に含有される。
【0083】
乾燥粉末を肺に投与するための他の粉末分散デバイスとしては、例えば、Newell,R.E.ら、欧州特許第EP 129985号(1988);Hodson,P.D.ら,欧州特許第EP 472598号(1996);Cocozza,S.ら,欧州特許第EP 467172号(1994)、およびLloyd,L.J.ら,米国特許第5,522,385号(1996)(本明細書中に参考として援用される)に記載される分散デバイスが挙げられる。Astra−Draco「TURBUHALER」のような吸入デバイスもまた、本発明の乾燥粉末を送達するために適切である。この型のデバイスは、Virtanen,R.、米国特許第4,668,281号(1987);Wetterlin,K.ら米国特許第4,667,668号(1987);およびWetterlin,K.ら米国特許第4,805,811号(1989)(これらは全て本明細書中に参考として援用される)に詳細に記載される。他の適切なデバイスとしては、Rotahaler(登録商標)(Glaxo)、Discus(登録商標)(Glaxo)、SpirosTM吸入器(Dura Pharmaceuticals)、およびSpinhaler(登録商標)(Fisons)のような乾燥粉末吸入器が挙げられる。以下のいずれかのために空気を供給するピストンの使用を採用するデバイスもまた適切である:粉末化医薬品を飛沫同伴すること、空気をスクリーンを通過させることによりそのキャリアスクリーンから医薬品を浮揚させること、または混合チャンバで粉末医薬品と空気とを混合し、続いてこの粉末をデバイスのマウスピース(例えば、本明細書中に参考として援用されるMulhauser,Pら、米国特許第5,388,572号(1997)に記載されるデバイス)を通して患者に導入すること。
【0084】
乾燥粉末はまた、加圧した計量用量吸入器(MDI)(例えば、Ventolin(登録商標)計量用量吸入器)を使用して送達され得る。この吸入器は、Laubeら,米国特許第5,320,094号(1994)、およびRubsamen,R.M.ら、米国特許第5,672,581号(1994)(両方本明細書中に参考として援用される)に記載されるように、薬学的に不活性な液体噴霧体(例えば、クロロフルオロカーボンまたはフルオロカーボン)中の薬物の液体または懸濁液を含む。あるいは、本明細書中に記載される粉末は、溶媒(例えば、水、エタノール、または生理食塩水)中に溶解されていても懸濁されていてもよく、そして噴霧により投与される。エアロゾル化溶液を送達するための噴霧器としては、AERxTM(Aradigm)、Ultravent(登録商標)(Mallinkrodt)およびAcorn II(登録商標)(Marquest Medical Products)が挙げられる。
【0085】
使用の前に、乾燥粉末は、一般的に周囲条件下で貯蔵され、そして好ましくは約25℃以下の温度および約30〜60%の範囲の相対湿度(RH)で貯蔵される。より好ましい相対湿度条件(例えば、約30%未満)は、投薬形態の二次パッケージングでの乾燥剤の組込みにより達成され得る。
【0086】
(VII.有用性)
本発明の組成物は、上記のII.A節に記載されるような活性剤の投与に反応する任意の状態を処置または予防するために、治療的有効量で哺乳動物被験体に肺投与される場合に、有用である。
【0087】
以下の実施例は、本発明の例示であり、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。この実施例の変形物および等価物は、本発明の開示、図面および本明細書中の特許請求の範囲を考慮して当業者に明らかである。
【0088】
本明細書中で参照される全ての文献、書籍、特許およびその他の刊行物は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【0089】
(実施例)
(材料および方法)
(A.材料)
シプロフロキサシン塩酸塩(Neuland Laboratories,India)
ゲンタマイシン硫酸塩(H&A(Canada)Industrial)
ネチルマイシン硫酸塩(Scientific Instruments And Technology)
L−ロイシン(Aldrich.St.Louis.MO)
塩酸(J.T.Baker、Phillipsburg、N.J.)
水酸化ナトリウム0.1N容量溶液(J.T.Baker、Phillipsburg、N.J.)
エタノール、200プルーフ(USP/NF、Spectrum Chemical Mfg.Corp.、New Brunswick、N.J.)
メタノール(HPLC グレード、EM Industiries、Gibbstown、N.J.)
S.カルシトニン(Bachem California Inc.USA Torrance,CA)
トリロイシン(Bachem California Inc.USA Torrance,CA)
表面張力実験に使用された他のアミノ酸配列、Sigma St.Louis、MOから得た。
【0090】
(B.方法)
(粒子サイズ測定(Horiba))
粒子の質量中央直径(MMD)を、Horiba CAPA−700中止サイズアナライザー(Horiba Instruments Inc.、Irvine、CA)を用いて測定した。測定は、懸濁溶媒中の分散した粒子の遠心分離分割に基づいた。質量中央直径(これは、粒子のストークス直径に基づく)を、粒子密度ならびに懸濁溶媒の密度および粘度を用いて計算した。
【0091】
粉末の密度は、全粉末に対して1.5g/cm3と設定した。(この名目上の値は、分析された全ての粉末について使用され、そしてスプレー乾燥された粉末について典型的である範囲内にある)。粒子サイズ測定を、Sedisperse A−11(Micromeritics、Norcross、GA)5mlに懸濁させた約5〜10mgの粉末を用いて行い、そして超音波処理によって10分間分散させた。粒子サイズデータを集めた範囲は0.4〜10.0μmであった。
【0092】
(空気力学的粒子サイズ測定)
(アンダーセンカスケードインパクター)
アンダーセンカスケードインパクター(粒子のサイズに従って、内部嵌入によってプレート上に粒子を捕獲する一連の工程を有する、ふるい様装置)を用いて、MMADおよび空気流中のエアロゾル化粉末処方物の粒子サイズ分布を決定した。このプレートを、試験の前および後に測量し、そして各工程のプレートに付着した粉末の質量を決定した。他に示されない場合、研究は、8つの工程(上部から底部工程まで(0〜7))を有する伝統的なアンダーセンカスケードインパクターを用いて行い、このカスケードインパクターは、9.0〜0.4μmにわたるカットオフサイズ、および28.3L/分の流速で操作される場合、<0.4μmの粒子を捕捉する最終フィルター工程を有する。装置試験設定は、カスケードインパクターおよびUSP(United States Pharmacopia)のど(USP23、チャプター<601>)がフィルターよりむしろ吹出し口に取り付けられた点を除くと、ED試験と同様であった。複数回の分散を、典型的に、各カスケード嵌入操作に対して行い、重量的に正確なデータを得た。
【0093】
(アンダーセンショートスタック(SS)法)
SS法において、工程が配置される順序を、上記の慣用的なアンダーセンカスケードインパクター設定から変化させた。上部から、インレットコーン取り付け装置をのどに連結するために工程0を利用した。工程3を次に、工程0の下に、配置し、続いてフィルター工程(工程F)を配置した。粉末を含む空気流は、工程0および3のみを通り;空気(しかし、粉末ではない)は、工程Fの下に配置され、他の工程を流れ、この他の工程は、アセンブリの残りの部分を適切な位置に保持する。前もって測量されたフィルターを、工程Fに配置し、そして<3.3μmの粒子を捕獲した。第2のフィルターを、工程3の下の反転したプレート上に置き、そして>3.3μmの粒子を捕獲した。本明細書中に記載される研究のために、2mgの粉末組成物を含む1つのBP(ブリスターパック)をエアロゾル送達デバイスに分散させ、そしてバキュームをUSP方法論に従って28.3L/分で抜いた。次いで、このプロセスを、1操作当たり6mgの標的質量に対して2度繰り返した。次いで、フィルターを除去し、そして計量し、付着した粉末の量を決定した。
【0094】
(実施例1)
(ジペプチドおよびトリペプチドの表面活性)
いくつかの代表的なジペプチド、トリペプチドおよびタンパク質の表面張力を、25℃および45℃で測定し、これらの相対的表面活性の指標を提供した。表面張力測定を、Wilhelmy法(プレート法)によってKruss Processor Tensiometer−K12を用いて行った。
【0095】
0.05%、0.2%または0.6%のペプチド/タンパク質(重量による)のいずれかを、重量で適切な量のラフィノースと共に溶解させることによって溶液を調製し、重量で1.0%の固体容積を有する最終溶液を提供した。次いで、25℃および45℃での表面張力測定を、3つの異なる時間点(49秒、100秒および194秒)で、試験溶液に対して得た。この結果を以下の表1〜5に示す。
【0096】
高度に表面活性なペプチドおよびタンパク質は、そのコントロール値から水の表面張力を低下させるのに有効なものである。表1〜4に示され得るように、ラフリノース(これは、総固体含量を1.0%にするために各溶液に添加された)は、表面活性でなく、従って、各ペプチド/タンパク質について得られる表面張力の結果に影響を与えない。
【0097】
以下の結果を見ると、高度に表面活性なペプチドとしては、ペプチド、ジロイシンおよびトリロイシンが挙げられることが理解される。これらのペプチドは、水の表面張力を有意に低下させる点で、高度に表面活性なタンパク質、サケカルシトニンと同じぐらい有効であった。トリロイシンは、より高い濃度でより大きな程度、水の表面張力を低下させる点で有効であった(例えば、重量で0.05%、0.2%および0.6%のトリロイシンに対するデータを参照のこと)。トリロイシンおよびジロイシン
と比較して、イソロイシンの二量体、ならびにバリンの二量体および三量体は、水の表面張力を低下させる点で特に有効ではなかった。
【0098】
この方法を使用して、本発明の乾燥粉末における使用に適切な、さらなる表面活性なジペプチドおよびトリペプチドを同定し得る。
【0099】
(表1.表面張力測定)
【0100】
【表1】
25℃で行った測定。0.2%(wt/vol)溶液は、さらにラフィノースを含み、1%(wt/vol)の総固体含量を有する溶液を形成する。
【0101】
(表2.表面張力測定)
【0102】
【表2】
25℃で行った表面張力測定。
溶液は、0.20%(wt/vol)のジ−イソロイシン、ジ−バリン、またはトリ−バリンのいずれか1つ、および0.80%(wt/vol)のラフィノースを含んだ。
【0103】
(表3.表面張力測定)
【0104】
【表3】
25℃で測定した表面張力測定。トリロイシン処方物はまた、ラフィノースを含み、1%(wt/vol)の総固体含量を有する溶液を提供する。
【0105】
(表4.表面張力測定)
【0106】
【表4】
45℃で測定された表面張力測定。トリ−ロイシンを含む処方物はまた、ラフィノースを含み、1%の総固体含量を有する溶液を提供する。
【0107】
さらなる表面張力測定が得られ、本発明における使用のための二量体および三量体(すなわち、表面活性な二量体および三量体)を決定した。
【0108】
(表5.代表的な二量体および三量体の表面張力)
【0109】
【表5】
上から理解され得るように、表面活性な二量体および三量体は、水の表面張力を低下させる点で、より高い濃度で存在する場合、より有効である。例として、1.20mg/mlの濃度で、トリロイシンの存在は、水の表面張力を約72mN/mから42mN/sへと低下させるのに有効であり、一方、0.68mg/mlの濃度で、トリロイシンは、水の表面張力を約57mN/mに低下させるのに有効であった。
【0110】
濃度効果を正規化するために、表面張力の値を、2mg/mlの濃度の溶液に対して推定した(表5、欄7および8)。まず二量体をみると、ジロイシンは水の表面張力を低下させることについて試験したいずれの他の二量体より有効であった。三量体についてのデータをみると、leu−try−leuは、三量体の中で最も表面活性である。2つのロイシル残基に加えて、疎水性のアミノ酸(例えば、チロシン、フェニルアラニン、ロイシンまたはアラニン)を含む三量体は、2より少ないロイシル残基を含む三量体より表面活性である。
【0111】
要約すると、2以上のロイシンを含む二量体および三量体(例えば、leu−try−ala、leu−phe−leu,leu−leu−leu、leu−leu−alaなど)は、水の表面張力を有意に低下させる点で、有効であった。そしてこれらは、本発明の組成物における使用のために好ましい。
【0112】
(実施例2)
(副甲状腺ホルモン(PTH)−トリロイシン乾燥粉末のエアロゾル特性)
ロイシンまたはトリ−ロイシンのいずれかと組み合わせて、例示的な活性タンパク質である副甲状腺ホルモンを含む乾燥粉末を調製した。トリロイシンの添加時における、エアロゾル特性における新規の改善を示すためにロイシンまたはトリロイシンのいずれも含まない乾燥粉末もまた調整した。
【0113】
以下のように、代表的なPTH粉末を調製した。
【0114】
(A.溶液処方物調製)
水溶性処方溶液を、1%(w/v)の総固体含量で調製した。各溶液のpHを決定し、次いで、溶液をスプレー乾燥した。表6は、前もってスプレー乾燥された全てのPTH溶液の組成物を列挙する。
【0115】
(B.粉末加工:スプレー乾燥)
粉末を、上のAに記載されるように、カスタマイズされたノズル(Platz.R.ら、Inhale Therapeutic System 国際特許公開番号WO97/41833、1997年11月13日)およびサイクロンを装備したBuchi190ミニスプレードライヤー(Buchi Labortechnik AG、Meierseggstrasse、Switzerland)を用いて、PTHの水溶液をスプレー乾燥することによって作製した。高い回収効率(収率)(通常約50〜80%)が達成された。
【0116】
(表6.PTH乾燥粉末組成物)
【0117】
【表6】
表6(および他の表)における結果をみると、トリロイシンの添加は、得られる粉末のエアロゾル特性を有意に改善するのに有効であることが理解され得る。PTH乾燥粉末のエアロゾル特性は、そのED値によって示されるように、処方物へのトリ−ロイシンの添加によって、予想外に、51〜62%から83%へと増加した。これらのデータは、放出量におけるものすごい改善を示し、単に、例示的な表面活性トリペプチドであるトリ−ロイシンの処方物への添加によって達成された。驚くべきことに、トリロイシンに含まれるロイシンアミノ酸の数(トリロイシン1モルあたり3モルのleu)に対するモルごとに補正する場合でさえ、トリロイシンは、肺への送達のための乾燥粉末組成物の分散性を増加させる点で、重量ごとに、ロイシンより有効である。
【0118】
(実施例3)
(アルブテロール−トリロイシン乾燥粉末のエアロゾル特性)
低分子であるアルブテロールを含む乾燥粉末を調整し、非タンパク質の活性剤を含む乾燥粉末の分散性/エアロゾル特性に対する、トリロイシンの効果を調べた。
【0119】
(A.溶液処方物調製)
処方溶液を、1%(w/v)の総固体含量で調製した。固体をわずかに含む溶液に対して、ラフィノースを添加し、総固体含量を上記の値にした。表7は、前もってスプレー乾燥させた溶液全ての組成物を列挙する。
(B.粉末加工:スプレー乾燥)
粉末を、上の実施例2に記載されるように、Buchi190ミニスプレードライヤー(Buchi Labortechnik AG、Meierseggstrasse、Switzerland)を用いて、アルブテロール、表面活性なジペプチドまたはトリペプチド、および/または他の賦形剤の水溶液をスプレー乾燥することによって作製した。得られた粉末の特徴を、以下の表7および8に提供する。
【0120】
(表7.アルブテロール乾燥粉末)
【0121】
【表7】
(表8.アルブテロール乾燥粉末のさらなるエアロゾル特性)
【0122】
【表8】
上に提供される結果から理解され得るように、トリロイシンの添加は、アルブテロール乾燥粉末の放出量を、約30%から約80%に増加させた−これは、分散性において3倍に近い改善である。従って、活性な因子乾燥粉末への表面活性なジペプチドまたはトリペプチドの添加は、粉末の分散性を大きく改善することによって、(i)吸入デバイスに対する薬物損失をコスト的に減少し得、(ii)患者の肺胞に届くエアロゾル化された薬物の量を増加させることによって、一日当たり必要な吸入の回数を減らし得、(iii)乾燥粉末の高効率なエアロゾル化に起因して、単位投与量当たりの乾燥粉末の量を減らし得、そして(iv)粉末の増加した流動性に起因して、粉末化された薬物の単位投与量形態の製造の容易さを増加させ得る。
【0123】
さらに、重量で60%のロイシンの添加が、重量で20%のトリ−ロイシンの添加によってのみ達成される分散性と同じレベルを達成するために必要であった。従って、トリ−ロイシンは、乾燥粉末のエアロゾル特性を改善する際に、ロイシンよりはるかに有効である。さらに、エアロゾル特性の最大値は、約5〜25%(wt)のトリロイシンのみの添加によって典型的に達成され;それより多い量は、典型的に、分散性において、ますます増加する改善のみを提供する。
【0124】
トリ−ロイシンならびに他の表面活性なジペプチドおよびトリペプチドの分散性増大効果は、一般的なようであり、そして本明細書中に提供される実施例に例示されるように、タンパク質粉末のみでなく、幅広い種々の活性剤(例えば、低分子、ホルモン、抗生物質など)の粉末化された処方物に対しても及ぶ。
【0125】
(実施例4)
(サケカルシトニン−トリロイシン乾燥粉末のエアロゾル特性)
サケカルシトニン(約4500ダルトンの分子量を有するホルモン)を含有する乾燥粉末のエアロゾル処方物に対するトリロイシンの効果を試験した。
【0126】
サケカルシトニンは、非常に表面活性なタンパク質であるが、5%(wt)サケカルシトニンおよび95%(wt)ラフィノースを含有する噴霧乾燥した粉末は、比較的低い放出用量値(約50%の)を示した。それらの分散性を増加させるために、粉末処方物に、表面活性なジペプチドおよびトリペプチドを添加することの広範な適用性をさらに探索するための努力において、トリロイシンを、サケカルシトニン含有処方物へ添加して、得られた粉末に対するその影響を試験した。サケカルシトニン含有乾燥粉末の分散性を改良する、トリロイシンの能力を、アミノ酸(ロイシン)と比較した。
【0127】
以下の示される組成物を有する粉末を上記実施例2および3において記載したように調製した。
【0128】
(表9.サケカルシトニン乾燥粉末)
【0129】
【表9】
代表的な空気力学的質量中央径(mass median aerodynamic diameter)を、2つの処方物について試験した。
【0130】
(表10.カルシトニン粉末の空気力学的質量中央径)
【0131】
【表10】
上記データから、トリロイシンを使用して、肺へのエアロゾル化送達のために広範囲の活性剤/医薬の乾燥粉末処方物のエアロゾル特性を改良し得ることが見出され得る。
【0132】
トリロイシンは、サケカルシトニンおよびラフィノースを含有するコントロール粉末の放出用量におけるほぼ100%の改良を提供し、これは、そのED値を、48%から86%に倍増させた。さらに、トリロイシンは、ロイシンよりも粉末分散性をより効果的に増強した。80重量%のロイシンを含有する代表的な処方物は、64%のED値を示し、一方、60〜80重量%のトリロイシンを含む処方物は、84〜86%のED値を有し、これはさらに、乾燥粉末のエアロゾル性能を有意に増強するトリロイシンの優位性を示す。
【0133】
(実施例5)
(抗菌性トリロイシン乾燥粉末のエアロゾル特性)
抗生物質含有乾燥粉末の分散性を改良する、トリロイシンの能力を、探索した。
【0134】
(A.トリロイシンを含まない抗生物質制御粉末)
(シプロフロキサシン粉末)表9に示した成分を含有する水溶液を1%(w/v)の総固体含有量で調製した。各溶液のpHを決定し、次いで、溶液を実施例2に記載されるように噴霧乾燥して乾燥粉末を調製した。
【0135】
(表11.)
【0136】
【表11】
(ゲンタマイシン(Gentilmicin)、ネチルマイシン粉末)
ゲンタマイシンまたはネチルマイシンを含有する乾燥粉末組成物を、溶液を形成するために、硫酸ゲンタマイシンまたは硫酸ネチルマイシンおよび賦形剤(必要な場合)を液体媒体と混合することにより調製した。溶液のpHを溶液中の成分の可溶性および/または安定性を促進させるために適切であるように調整した。量的な処方物を以下の表12に同定した。次いで、上記実施例2に記載するようにこの溶液を噴霧乾燥して乾燥粉末を得た。有機溶媒を使用する処方物について、改良Buchi 190Mini Spray Dryerを使用した。これは窒素を気体供給源として供給し、そして酸素センサーおよび爆発の可能性を最小にする他の安全装置を備える。
【0137】
(表12.ゲンタマイシン/ネチルマイシン乾燥粉末)
【0138】
【表12】
1カールフィッシャー試薬滴定法で決定
2熱重量分析で決定
3相対標準偏差。
【0139】
(B.トリロイシン含有抗生物質粉末)
1%の総固体含有量で抗生物質およびトリロイシンを含有する水溶液(100ml総容積)を調製し、そしてこの溶液のpHをpH4に調整した。次いで、得られた溶液を、噴霧乾燥して、以下の表13に示す相対量の抗生物質およびトリロイシンを有する粉末を生成した。
【0140】
(表13.抗生物質−トリロイシン乾燥粉末)
【0141】
【表13】
表13おける結果から理解されるように、トリロイシンの添加は、2つの異なる抗生物質クラスからの3つの異なる抗生物質化合物(シプロフロキサシン(キノロン)、ゲンタマイシンおよびネチルマイシン(アミノグリコシド))より調整した粉末の分散性を著しく増強するに有効であった。シプロフキサシン粉末についてED値は、33〜51%の範囲の値から71〜83%の範囲の値まで増加した。同様の有利な結果を、ゲンタマイシン粉末について観察した。ゲンタマイシンのED値は、トリロイシンの添加により37〜45%から76〜94%まで改良され、そしてネチマイシンについては、ネチマイシンのED値は、39〜47%から82〜91%まで改良された。トリロイシンの最適な相対量を、各々の3つの抗生物質粉末について決定し、そして約25%であると決定した(すなわち、最適なED値を、抗生物質に対して25重量%のトリロイシンを含有する粉末について観察した)。
【0142】
(実施例6)
(トリロイシンと組み合わせたインターフェロン−βを含有する粉末のエアロゾル特性)
粉末分散性を増加させるための表面活性ジペプチドまたはトリペプチドの使用の広範な適用性を、さらにインターフェロン−β粉末において探索した。インターフェロン−β(I型インターフェロン)は、抗ウイルス性活性、抗増殖性活性および免疫調節性活性を有するサイトカインである。
【0143】
インターフェロン−βおよび必要に応じてトリロイシンおよび/または他の賦形剤(ヒドロキシエチルデンプン(HES)およびラフィノース)を含有する粉末を上記のように調製した。ロット番号RB27を除いて乾燥前の溶液の固体含有量は1%であった。ロット番号RB27は、0.5%の固体含有量を有した。最終粉末の組成物を以下の表14に与える。
(表14 トリロイシンを含むインターフェロン−β粉末)
【0144】
【表14】
*低収率により試験を行なっていない。
【0145】
他の活性剤含有粉末を用いた場合、インターフェロン−βからなる粉末へのトリロイシンの添加は、得られた粉末の分散性および全体のエアロゾルの性質を増加させるように作用した。この改良は、前述の実施例のいくつかでは顕著ではないが、トリロイシンの添加は、インターフェロン−β粉末のED値を64%から74〜87%まで増強させた。上記実施例におけるように、トリロイシンの最適量は、IFN−β粉末について約22〜25重量%あたりのようである。
【0146】
(実施例7)
(第IX因子乾燥粉末)
第因子IX(モジュラードメイン構造および多数の翻訳後修飾を有する55,000ダルトンの糖タンパク質であり、血友病Bの処置において有用である)およびトリロイシンならびに/または他の賦形剤を含有する粉末を調製して、異なる医薬に対するトリロイシンならびに他の表面活性ジペプチドおよびトリペプチドの分散性増強効果をさらに探索した。
【0147】
第IX因子を含有する粉末(ロイシン、またはロイシン含有二量体もしくはロイシン含有三量体を有する粉末および有さない粉末の両方)を、上記記載するように調製した。噴霧乾燥前の溶液の固体含有量は、1重量%(w/v)であった。噴霧乾燥粉末の収率は、40〜60%の範囲であった。乾燥粉末の処方物は、以下の表15に提供される。
【0148】
(表15.第IX因子粉末)
【0149】
【表15】
表15における結果は、組成物中に含まれる活性剤に関係なく、乾燥粉末組成物の分散性を有意に改良するトリロイシンの有効性をさらに支持する。さらに、上記の実施例におけるように、トリロイシンは、組成物の分散性を有意に改良する点でロイシンよりも良好であり(57%のEDから89%のEDへ)、そしてこれは、ロイシンよりも少量で使用する場合でも、そのような増強を達成し得る。
【0150】
(実施例8)
(安定性研究)
促進された安定性条件下でのパッケージングしたPTH粉末の化学的および物理的な安定性を、開始時点と3ヶ月時点との間で測定した、タンパク質濃度およびエアロゾル特性における変化に基づいて評価した。PTH−トリロイシン粉末およびPTH−ロイシン粉末を、上記実施例2におけるように調製した。
【0151】
粉末を、ブリスターパック(BP)中に手動で充填した。このブリスターパックをペトリ皿中に置いた(20〜60BP/皿)。
【0152】
(表16.40℃/外気相対湿度での促進された安定性研究)
【0153】
【表16】
*8週間、40℃/外気RHサンプルの化学的安定性は、30%PTH/70%マンニトール処方物の、6ヶ月、40℃/乾燥サンプル(ホイルされ包んだw/乾燥剤)の安定性と類似した。
【0154】
表16における結果を参照すると、外気を超えて増加した温度であってさえも、トリロイシン含有処方物が、貯蔵に際して化学的および物理的の両方で安定であることが見出され得る。具体的に、30%PTH/70%トリロイシン粉末は、3ヶ月のタイムコースにわたってタンパク質の最小の分解を示し、一方、粉末のエアロゾル性能は品質的には変化しないままであった。
【0155】
(実施例9)
(粉末処方物のX線電子分光法(ESCA))
ESCA分析を、特定の粉末処方物に対して行なって、粒中のジロイシルジペプチドまたはジロイシトリペプチドの表面濃縮を研究した。バルク粉末中の粉末成分の相対濃度を、欄「処方物」に提供し、粒子の表面上の各成分の濃度(ESCAにより決定した場合)を、欄「ESCA結果」に提供する。
【0156】
(表17.サケカルシトニン/ラフィノース/Leu処方物 pH7)
【0157】
【表17】
(表18.ロイシルペプチド/ラフィノース処方物)
【0158】
【表18】
(表19.サケカルシトニン/ラフィノース/Leu−3処方物 pH4)
【0159】
【表19】
上記結果は、表面活性材料を含む粉末が、表面において、表面活性材料の濃度が濃縮されることを示す。ジロイシンまたはトリロイシンの表面濃縮を、表18における非活性剤含有粉末および表19におけるサケカルシトニン粉末の両方について観察する。
【0160】
カルシトニン粉末についてのESCA結果を、いくらかの可変性(これは、それらの構造(すなわち、カルシトニン 対 トリロイシン)内の同じ原子を有する成分により表面濃度分布を分離する困難性に起因する)に供するが、この全体的な傾向は、粉末の発見を支持し、ここでは、ジロイシルジペプチドおよびジロイシルトリペプチドの表面濃度は、バルク粉末における濃度より高い。
【0001】
本願は、米国仮特許出願番号第60/162,451号(1999年10月29日出願);第60/164,236号(1999年11月8日出願);第60/172,769号(1999年12月20日出願);第60/178,383号(2000年1月27日出願);および第60/178,415号(2000年1月27日出願)の優先権を主張し、これらの全ては、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、高分散性乾燥粉末組成物に関し、より詳細には、肺へのエアロゾル送達のための高分散性の吸入可能な乾燥粉末組成物に関する。本発明の乾燥粉末は、活性剤、および少なくとも2つのロイシル残基を含むジペプチドもしくはトリペプチドを含み、そして保存の際に物理的および化学的に安定である。本発明の粉末はまた、優れたエアロゾル特性を示す。
【0003】
(発明の背景)
従来的に、吸入治療は、より従来の薬物投与経路(例えば、経口および静脈内)と比較した場合、生体治療薬または従来の薬剤の投与において比較的小さな役割を果たしている。注射は、生体治療薬(例えば、ペプチド、タンパク質および核酸)の送達の通常の経路であり、注射に関連する多くの欠点(例えば、不便さ、不快さ、針ベースの送達方法に対する患者の嫌悪)に起因して、代替の投与経路が必要とされる。
【0004】
肺送達は、皮下投与を越えるいくつかの利点を与え得るような代替の投与経路の1つである。これらの利点としては、患者の自己投与の利便性、薬物副作用を軽減する可能性、吸入による送達の容易さ、針の排除などが挙げられる。吸入されたタンパク質、ペプチド、DNAおよび低分子を用いる多くの前臨床研究および臨床研究は、肺内および全身の両方で効果が達成され得ることを示した。しかし、このような結果にもかかわらず、吸入可能な薬物処方物の開発に対して特有な問題に一部起因して、健康管理分野における吸入治療の役割は近年にわたって期待されるようには伸びていない。乾燥粉末処方物は、扱いにくい液体投薬形態および噴霧剤駆動処方物を越える特有の利点を提供するものの、乾燥粉末ベースの吸入治療の効果をかなり減少する凝集および低い流動現象を生じる傾向がある。
【0005】
粒子−粒子相互作用(例えば、疎水性相互作用、静電相互作用および毛細管相互作用)によって生じる粒子の凝集は、効果的な吸入治療のための分散性粉末を提供するために最小にされなければならない。最小の粒子凝集および良好なエアロゾル特性を有する乾燥粉末を調製する試みにおいて、様々なアプローチが使用されている。これらのアプローチとしては、乾燥粉末粒子表面構成の改変(Gandertonら、米国特許第5,376,386号)、効果的なエアロゾル化を達成するための治療用エアロゾルと大きなキャリア粒子(薬物なし)との同時送達、粒子コーティング(Hanes,同第5,855,913号;Ruelら、同第5,663,198号)、空気力学的に軽い粒子(Edwardsら、同第5,985,309号)、静電気防止剤の使用(Simpkinら、同第5,908,639号)、および特定の賦形剤(例えば、界面活性剤)の添加(Hanes、同第5,855,913号;Edwards、同第5,985,309号)が挙げられる。残念ながら、粒子凝集物の形成、ならびに乏しい流動特性および低い分散性を有する粉末の生成は、吸入治療のためのエアロゾル化可能な乾燥粉末を調製する開発努力を悩ませ続けている。従って、治療薬の肺送達のための改良された吸入可能なエアロゾル、特に、治療薬とは関係なく、良好なエアロゾル特性および減少した粒子−粒子相互作用を有する乾燥粉末の必要性が存在する。
【0006】
(発明の要旨)
本発明は、特定のクラスの賦形剤の発見に基づき、これは、エアロゾル化および肺への送達のための乾燥粉末処方物に組み込まれた場合、この処方物に含有される活性剤のタイプに関係なく、この乾燥粉末の分散性およびエアロゾル化特性を著しく改良する。より詳細には、本発明は、活性剤および少なくとも2つのロイシンを含むジペプチドまたはトリペプチドを含む乾燥粉末組成物を提供する。好ましいジペプチドおよびトリペプチドは、界面活性なものである。
【0007】
本発明の乾燥粉末は、典型的に、約2重量%〜約99重量%のジペプチドまたはトリペプチドを含み、そして必要に応じてさらなる賦形剤またはキャリア(例えば、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、有機酸塩および/またはポリマー)を含み得る。
【0008】
ジペプチドまたはトリペプチドの存在は、ジペプチドもトリペプチドも含まない粉末組成物の放出用量よりも、乾燥粉末の放出用量を著しく増加するのに有効である。本発明の1つの特定の実施形態において、本発明の乾燥粉末は、少なくとも約30%の放出用量によって特徴付けられる。別の実施形態において、粒子の表面上のジロイシルジペプチドまたはジロイシルトリペプチドの濃度は、バルク粉末における濃度よりも高い。
【0009】
本発明の乾燥粉末粒子のさらなる特徴としては、一実施形態において、約10ミクロン未満の質量中央直径(mass median diameter)、さらに別の実施形態においては、約10ミクロン未満の質量中央空気力学直径が挙げられる。さらに別の実施形態において、乾燥粉末は、0.1〜10g/cm3のかさ密度を有する粒子を含む。
【0010】
本発明の乾燥粉末は、一実施形態においては、周囲条件下で3ヶ月間保存した場合、約10%未満の放出用量の低下によって特徴付けられるように、保存の際の物理的安定性および化学的安定性の両方によってさらに特徴付けられる。別の実施形態において、この乾燥粉末の化学的安定性は、周囲条件下で3ヶ月間この乾燥粉末組成物を保存した際、活性剤の約5重量%未満の分解によって特徴付けられる。
【0011】
別の局面において、本発明は、乾燥粉末のエアロゾル特性を増大するための方法を提供する。この方法において、ジペプチドまたはトリペプチドは、液体処方物を含む活性剤に組み込まれる。得られた液体処方物は、活性剤およびジペプチドおよび/またはトリペプチドを含有する乾燥粉末を生成するために乾燥され、それにより、得られた乾燥粉末は、同じ成分を有するがジペプチドまたはトリペプチドを含まない乾燥粉末の放出用量より増加した放出用量を有する。
【0012】
この方法の一実施形態において、液体処方物は、水性処方物である。この方法の別の特定の実施形態において、液体処方物は、乾燥粉末を生成するためにスプレー乾燥される。
【0013】
なおさらなる局面において、本発明は、肺に投与するために適切な処方物を含む活性剤のエアロゾル特性を増加するための方法を提供する。この方法によると、少なくとも2つのロイシンを含むジペプチドまたはトリペプチドは、活性剤を含む処方物に組み込まれる。活性剤およびジペプチドまたはトリペプチドを含む得られた組成物は、同じ成分を有するがジペプチドまたはペプチドを含まない組成物の放出用量より増加した放出用量を有する。一実施形態において、この方法は、肺へのエアロゾル投与のために適切な液体組成物を生じ、代替の実施形態において、この方法は、肺へのエアロゾル投与のために適切な乾燥粉末組成物を生じる。
【0014】
本発明の別の局面は、上記のようなエアロゾル形態の本発明の組成物の吸入による投与によって、哺乳動物被験体の肺に乾燥粉末組成物を送達するための方法に関する。
【0015】
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、以下の詳細な説明が、添付の図面および実施例と共に読まれた場合により十分に明らかとなる。
【0016】
(発明の詳細な説明)
(I.定義)
以下の用語は、本明細書中で使用される場合、以下に示される意味をもつ。
【0017】
本明細書中で使用される場合、「活性剤」は、ある薬理的効果、しばしばインビボまたなインビトロで示され得る有利な効果を提供する任意の薬剤、薬物、化合物、物質の組成物、または混合物を含む。これには、食物、食物補充剤、栄養剤、栄養補強剤、薬物、ワクチン、抗体、ビタミンおよび他の有利な薬剤が挙げられる。本明細書中で使用される場合、これらの用語は、患者の局所的効果または全身効果を生じる、任意の生理学的に活性な物質または薬理学的に活性な物質をさらに含む。
【0018】
「アミノ酸」とは、アミノ基およびカルボン酸基の両方を含む任意の化合物をいう。アミノ基は最も一般的には、カルボキシ官能基の隣接した位置で生じるが、アミノ基はその分子内の任意の位置に位置し得る。アミノ酸はまた、アミノ、チオ、カルボキシル、カルボキサミド、イミダゾールなどのようなさらなる官能基を含み得る。アミノ酸は、合成または天然に存在し得、そしてラセミ活性または光学活性(D−またはL−)の形態のいずれかで使用され得る。
【0019】
単一のアミノ酸またはペプチドのアミノ酸成分として存在する、「ロイシン」とは、アミノ酸のロイシンをいい、これは、ラセミ混合物、またはそのD体もしくはL体のいずれかあり得る。
【0020】
「ジペプチド」(本明細書中でダイマーとも称される)とは、2個のアミノ酸からなるペプチドをいう。
【0021】
「トリペプチド」(本明細書中でトリマーとも称される)とは、3個のアミノ酸からなるペプチドをいう。
【0022】
「界面活性」材料とは、溶解される液体の表面張力を減少する能力によって特徴付けられるような、界面活性(例えば、表面張力計によって特定される)を有する物質である。表面張力(これは、液体と別の層との間の界面に関連する)は、表面分子が内向きの引力を示すことによる液体の特徴である。
【0023】
典型的には、本発明の状況において、界面活性ジペプチドまたはトリペプチドは、変動する濃度(約0.01% wt/vol(0.1mg/ml)〜約2%wt/vol(20mg/ml))の目的のペプチドの水溶液を調製し、その溶液の各々の表面張力を測定することによって同定される。界面活性ペプチドは、溶液中に任意の濃度で存在するが、典型的には0.25mg/mlより高い濃度で存在する場合、そのコントロール値から水の表面張力を低下するのに有効なペプチドである。別のペプチドより界面活性なペプチドは、同じ濃度で液体中に存在し、そして同じセットの実験条件下で測定される場合、より大きな程度まで水の表面張力を下げるペプチドである。
【0024】
「乾燥粉末」とは、典型的に、特定の処方物に基づいて、約20%未満の水分、好ましくは、10%未満の水分、より好ましくは、約5〜6%未満の水分、そして最も好ましくは約3%未満の水分を含む粉末組成物をいう。
【0025】
「肺送達に適切な」乾燥粉末とは、(i)吸入デバイスにおいて/吸入デバイスによって容易に分散され、そして(ii)その粒子の一部が肺に到達して、肺胞への侵入を可能にするように、被験体によって吸入され得る固体(すなわち、非液体)または部分的に固体の粒子を含む組成物をいう。このような粉末は、「呼吸用」とみなされる。
【0026】
「エアロゾル化」または「エアロゾル化可能」粒子は、受動的または活性な吸入デバイスによって気体流に分散された場合、この粒子の少なくとも一部が患者によって吸入されるのに十分な時間、この気体に懸濁されたままであり、その結果、この粒子の一部が肺に到達するような粒子である。
【0027】
「放出用量」または「ED」は、発射または分散現象の後の、適切な吸入器デバイスからの薬物処方物の送達の指標を提供する。より詳細には、乾燥粉末処方物について、このEDは、単位用量パッケージから排出され、そして吸入デバイスのマウスピースから出る粉末の割合の測定値である。このEDは、名目用量に対する、吸入デバイスによって送達される用量の比(すなわち、発射の前に適切な吸入デバイスに入れられる単位用量あたりの粉末の質量)として定義される。このEDは、実験的に決定されるパラメーターであり、そして典型的には、患者の投薬を模倣するインビトロデバイスセットアップを使用して決定される。ED値を決定するために、典型的に、単位用量形態である、乾燥粉末の名目用量は、適切な乾燥粉末吸入器(例えば、Inhale Therapeutic Systemsに譲渡された米国特許第5,785,049号に記載される吸入器)に入れられ、次いで、作動され、この粉末を分散する。得られたエアロゾル雲は、次いで、このデバイスを減圧することによって排出され、これはこのデバイスのマウスピースに取り付けられたテアフィルター(tared filter)に捕獲される。フィルターに到達する粉末の量は、放出用量を構成する。例えば、吸入デバイスに入れられた5mgの乾燥粉末含有投薬形態について、この粉末の分散が、上記のようなテアフィルターにおける4mgの粉末の回収を生じる場合、乾燥粉末組成物の放出用量は、4mg(送達された用量)/5mg(名目用量)×100=80%である。非同質粉末について、ED値は、乾燥粉末よりも、発射後の吸入器デバイスからの薬物の送達の指標を提供し、そして全粉末重量よりも薬物の量に基づく。同様に、MDIおよびネブライザー投薬形態について、EDは、投薬形態から排出され、吸入器デバイスのマウスピースから出る薬物の割合に相当する。
【0028】
「微粒子用量」または「FPD」は、3.3μm未満の空気力学的直径を有する粉末粒子の質量パーセントとして定義され、典型的には、アンデルセンカスケードインパクターの測定によって決定される。このパラメーターは、薬物物質の全身取込みについて、患者の肺の深部に到達する可能性がより大きい粒子の割合の指標を提供する。
【0029】
「分散可能な」または「分散性」の粉末は、少なくとも約30%、より好ましくは、40〜50%、さらにより好ましくは、少なくとも約50〜60%のED値を有する粉末である。
【0030】
「質量中央直径」または「MMD」は、平均粒径の測定値である。なぜなら、本発明の粉末は、一般的に多分散性(すなわち、ある範囲の粒径からなる)であるからである。本明細書中で報告されるようなMMD値は、遠心沈降によって決定されるが、任意の数の一般的に用いられる技術(例えば、電子顕微鏡、光散乱、レーザー回折)が、平均粒径を測定するために使用され得る。
【0031】
「質量中央空気力学的直径」または「MMAD」は、分散した粒子の空気力学的なサイズの測定値である。この空気力学的直径は、沈降挙動の点からエアロゾル化粉末を記載するために使用され、そして、空気中で粒子と同じ沈降速度を有する単位密度のスフェアの直径である。空気力学的直径は、粒子の形状、密度、および粒子の物理的サイズを包含する。本明細書中で使用される場合、MMADとは、他に示されない限り、カスケードインパクターによって決定されるエアロゾル化粉末の空気力学的粒径分布の中間点または中央値をいう。
【0032】
「薬学的に需要可能な塩」としては、無機酸を用いて調製される塩(例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、および硝酸塩)、または有機酸を用いて調製される塩(例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩、およびステアリン酸塩)、ならびにエストレート(estolate)、グルセプテートおよびラクトビオネート(lactobionate)の塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に需要可能なカチオンを含む塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム(アルキル置換アンモニウムを含む)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0033】
「薬学的に需要可能な賦形剤またはキャリア」とは、本発明の組成物に必要に応じて含まれ、そして被験体(特に、被験体の肺)に対して有意な毒物学的悪影響を与えることなく、肺に取り込まれる賦形剤をいう。
【0034】
「薬理学的吸有効量」または「生体活性剤の薬理学的有効量」は、このような組成物が肺に投与された場合、予想される生理学的応答を与えるように処置される被験体の血流または作用の部位(例えば、肺)において、活性剤の所望のレベルを提供するために必要な、本明細書中で記載されるようなエアロゾル化可能な組成物中に存在する活性剤の量である。正確な量は、多数の因子(例えば、活性剤、組成物の活性、用いられる送達デバイス、組成物の物理的特性、意図される患者の使用(例えば、一日に投与される用量の回数)、患者の考慮など)に依存し、そして本明細書中に提供される情報に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。
【0035】
「ポリマー」とは、小さな単一の化学単位の繰返しによって構築される高分子量ポリマー化合物または巨大分子をいう。ポリマーは、生物学的ポリマー、すなわち、当該分野で周知の、天然に存在するポリマー(例えば、タンパク質、炭水化物、核酸)か、または非生物学的な合成的に生成されたポリマー(例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、Ficollなど)であり得る。
【0036】
(II.組成物)
本発明は、2つ以上のロイシン(これは、肺への投与のための処方物に取り込まれる場合、得られる処方物に優れたエアロゾル特性を付与する)を含むジペプチドおよびトリペプチドの化合物のクラスの、本出願人の発見に基づく。さらに、本出願人は、驚いたことに、これらのジペプチドおよびトリペプチドが、処方物中に存在する活性剤の型とは無関係に、得られる処方物の分散性を有意に増大するのに有効であることを発見した。従って、これらのジペプチドおよびトリペプチドは、広範な種々の処方物において、得られる組成物のエアロゾル性能を増加するために、そしていくつかの場合において、エアロゾル化可能な処方物が以前に未知であるかまたは達成できない状況でエアロゾル化可能な処方物を提供するために、使用され得る。本発明は、乾燥粉末処方物の点に関するが、同様に液体処方物を包含することが意図される。本発明の処方物の成分は、ここで記載される。
【0037】
(A.活性剤)
本明細書中に記載される組成物に組み込まれるための活性剤は、以下において作用する薬物を含むがこれらに限定されない無機または有機化合物であり得る:末梢神経、アドレナリン作動性レセプター、コリン作用性レセプター、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シノプティック(synoptic)部位、神経効果器接合部、内分泌およびホルモン系、免疫学的系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化および排出系、ヒスタミン系、ならびに中枢神経系。適切な薬剤は、例えば、以下から選択され得る:催眠剤および鎮静剤、精神賦活剤、トランキライザー、呼吸剤、抗痙攣剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン剤(ドパミンアンタゴニスト)、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不安剤(不安緩解剤)、食欲抑制剤、抗偏頭痛剤、筋肉収縮剤、抗感染剤(抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、ワクチン)、抗関節炎剤、抗マラリア剤、制吐剤、抗癲癇剤(anepileptic)、気管支拡張剤、サイトカイン、成長因子、抗癌剤、抗血栓剤、抗高血圧剤、心臓血管剤、抗不整脈剤、抗酸化剤(antioxicant)、抗喘息剤、ホルモン剤(避妊薬、交換神経模倣剤、利尿剤、脂質制御剤、抗アンドロゲン剤、駆虫剤、抗凝血剤、腫瘍剤、抗腫瘍剤、血糖降下剤、栄養剤および栄養補助食品、成長補助剤、抗腸炎剤、ワクチン、抗体、診断剤、ならびに対照的な薬剤を含む)。吸入によって投与される場合、この活性剤は、局所的または全身的に作用し得る。
【0038】
この活性剤は、多くの構造クラスのうちの1つに分類され得、これらとしては、低分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、多糖類、ステロイド、生理学的な効果を誘発し得るタンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、電解質などが挙げられるがこれらに限定されない。
【0039】
本発明の使用に適切な活性剤の例として、以下が挙げられるがこれらに限定されない。カルシトニン、エリスロポエチン(EPO)、第VIII因子、第IX因子、セレダーゼ(ceredase)、セレザイム(cerezyme)、シクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、トロンボポエチン(TPO)、α1−プロテイナーゼ阻害因子、エルカトニン(elcatonin)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン(HGH)、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、へパリン、低分子量へパリン(LMWH)、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン−1受容体、インターロイキン−2、インターロイキン−1受容体アンタゴニスト、インターロイキン−3、インターロイキン−4、インターロイキン−6、黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)、第IX因子インスリン、プロインスリン、インスリン類似物(例えば、米国特許第5,922,675号に記載されるモノアシル化インスリン)、アミリン、C−ペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチド(octreotide)を含むソマトスタチン類似体、バソプレッシン、卵胞刺激ホルモン(FSH)、インスリン様成長因子(IGF)、インスリントロピン、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、神経成長因子(NGF)、組織成長因子、ケラチノサイト成長因子(KGF)、グリア成長因子(GGF)、腫瘍壊死因子(TNF)、内皮成長因子、副甲状腺ホルモン(PTH)、グルカゴン様ペプチドサイモシンα1、IIb/IIIa阻害剤、α1−抗トリプシン、ホスホジエステラーゼ(PDE)化合物、VLA−4阻害剤、ビスホスポネート(bisphosponates)、RSウイルス抗体、嚢胞性繊維症膜貫通調節タンパク質(CFTR)遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ(Deoxyreibonuclease(Dnase))、殺菌性/浸透性増加タンパク質(bactericidal/permeability
increasing protein(BPI))、抗CMV抗体、13−cis−レチノイン酸、マクロライド系抗生物質(例えば、エリスロマイシン、アレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン(Davercin)、アジスロマイシン、フルリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピロマイシン(Spiromycin)、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジスロマイシン(andazithromycin)、およびスイノリドA(swinolide A));フルオロキノロン類(例えば、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン(levofloxacin)、トロバフロキサシン(trovafloxacin)、アラトロフロキサシン(alatrofloxacin)、モキシフロキサシン(moxifloxicin)、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン(grepafloxacin)、ガチフロキサシン(gatifloxacin)、ロメフロキサシン(lomefloxacin)、スパルフロキサシン、テマフロキサシン(temafloxacin)、ペフロキサシン(pefloxacin)、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン(prulifloxacin)、イルロキサシン、パズフロキサシン(pazufloxacin)、クリナフロキサシン(clinafloxacin)、およびシタフロキサシン(sitafloxacin))、アミノ酸配糖体(例えば、ゲンタマイシン、ネチルマイシン(netilmicin)、パラメシン(paramecin)、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、およびストレプトマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ランポラニン、ミデプラニン(mideplanin)、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスチメテート、ポリミキシン(例えば、ポリミキシンB、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネム)、ペニシリン類(ペニシリンG、ペニシリンVのようなペニシリナーゼ感受性薬剤を含み、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリンのようなペニシリナーゼ耐性薬剤を含む)、グラム陰性微生物活性剤(例えば、アンピシリン、アモキシリン、およびヘタシリン、シリン(cillin)、およびガランピシリン(galampicillin))、抗シュードモナスペニシリン類(例えば、カルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン、およびピペラシリン)、セファロスポリン(例えば、セフポドキシム、セフプロジル、セフトブテン(ceftbuten)、セフチゾキシム、セフトリアキソン(ceftrixone)、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セファラドリン(cephradrine)、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフェキシム(cefixime)、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフメタゾール、セフタジジム、ロラカルベフ(loracarbef)、およびモキサラクタム、アズトレオナムのようなモノバクタム類)、およびカルバペネム類(例えば、イミペネム、メロペネム、ペンタミジンイセチオネート、硫酸アルブテロール、リドカイン、硫酸メタプロテレノール、ジプロピオン酸(diprepionate)ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトアニド、フルチカゾン、臭化イプラトロピウム、フルニソリド、クロモリンナトリウム(cromolyn sodium)、酒石酸エルゴタミン、およびそれらに適用可能な類似物、アゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤、および薬学的に受容可能な上記物質の塩形態。ペプチドおよびタンパク質についての引用において、本発明は、合成形態、天然形態、グリコシル化形態、非グリコシル化形態、ペグ化形態、ならびにその生物学的に活性なフラグメントおよびアナログを含むことが意図される。
【0040】
本発明における使用のための活性剤として、さらに、アンチセンスを含む、細胞のトランスフェクションまたは形質転換に適切な(すなわち、アンチセンスを含む遺伝子治療に適切な)型の裸の核酸分子、ベクター、関連するウイルス粒子、プラスミドDNAまたはRNA、あるいは他の核酸構築物としての核酸を含む。さらに、活性剤は、ワクチンとしての使用に適切な弱毒化された生きたウイルスまたは死滅したウイルスを含み得る。他の有用な薬物としては、Physician’s Desk Reference(最新版)に列挙されるものが挙げられる。
【0041】
処方物における活性剤の量は、所望の結果を達成するために、単位用量当たり治療有効量の活性剤を送達するのに必要な量である。詳細には、これは、特定の薬剤、その活性、処置される状態の重症度、患者集団、投薬の必要性、および所望の治療効果に依存して広範囲に変化する。この組成物は、一般に、約1重量%〜約99重量%の活性剤、代表的には約2重量%〜約95重量%の活性剤、およびより代表的には、約5重量%〜85重量%の活性剤を含み、そしてまた、この組成物に含まれる添加剤の相対量に依存する。本発明の組成物は、特に、0.001mg/日〜100mg/日の用量、好ましくは0.01mg/日〜75mg/日の用量、そして最も好ましくは0.10mg/日〜50mg/日の用量で送達される活性剤として有用である。
【0042】
1より多くの活性剤が、本明細書中に記載される処方物中に組み込まれ得、そして用語「薬剤」の使用は、2つ以上のこのような薬剤の使用を決して排除しないことが理解されるべきである。
【0043】
(B.分散性増大ペプチド)
本発明の組成物は、2つ以上のロイシン残基を含む1つ以上のジペプチドまたはトリペプチドを含む。上記で議論されるように、本発明は、ジロイシル含有ジペプチド(例えば、ジロイシン)およびトリペプチドが、粉末組成物の分散性を増加するその能力において優れており、そして、実施例で実証されるように、エアロゾルの性能の改善においてロイシンよりも予想外により良いという本出願人らの発見に基づく。
【0044】
本明細書中で使用するためのジロイシル含有トリペプチドは、X−Y−Zの式を有するトリペプチドであり、ここで、少なくともXおよびY、またはXおよびZはロイシル残基である(すなわち、ロイシル残基は、互いに隣接し得るか(1位および2位で)、またはこのトリマーの末端を形成し得る(1位および3位を占める)。このトリマーに含まれる残りのアミノ酸は、上記のI節で規定したアミノ酸であり得る。グリシン(gly)、アラニン、(ala)、バリン(val)、ロイシン(leu)、イソロイシン(ile)、メチオニン(met)、プロリン(pro)、フェニルアラニン(phe)、トリプトファン(trp)、セリン(ser)、スレオニン(thr)、システイン(cys)、チロシン(tyr)、アスパラギン(asp)、グルタミンン酸(glu)、リジン(lys)、アルギニン(arg)、ヒスチジン(his)、ノルロイシン(nor)、およびその改変形態のようなアミノ酸が適切である。ジロイシル含有トリマーについて、好ましくはこのトリマーの第三のアミノ酸成分は、以下のうちの1つである:ロイシン(leu)、バリン(val)、イソロイシン(isoleu)、トリプトファン(try)、アラニン(ala)、メチオニン(met)、フェニルアラニン(phe)、チロシン(tyr)、ヒスチジン(his)、およびプロリン(pro)。本発明における使用のための例示的トリマーとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:leu−leu−gly、leu−leu−ala、leu−leu−val、leu−leu−leu、leu−leu−ile、leu−leu−met、leu−leu−pro、leu−leu−phe、leu−leu−trp、leu−leu−ser、leu−leu−thr、leu−leu−cys、leu−leu−tyr、leu−leu−asp、leu−leu−glu、leu−leu−lys、leu−leu−arg、leu−leu−his、leu−leu−nor、leu−gly−leu、leu−ala−leu、leu−val−leu、leu−ile−leu、leu−met−leu、leu−pro−leu、leu−phe−leu、leu−trp−leu、leu−ser−leu、leu−thr−leu、leu−cys−leu、leu−try−leu、leu−asp−leu、leu−glu−leu、leu−lys−leu、leu−arg−leu、leu−his−leu、およびleu−nor−leu。特に好ましいペプチドは、ジロイシンおよびトリロイシンである。
【0045】
水における制限された溶解度のために好ましさは低いが、本発明における使用のためのさらなる分散性増大ペプチドは、2つ以上のロイシン残基を含む4マーおよび5マーである。ロイシン残基は、このペプチド内の任意の位置を占め得、そして残りの(すなわち、非ロイシル)アミノ酸位置は、上記の任意のアミノ酸によって占められるが、ただし、得られる4マーまたは5マーは、少なくとも約1mg/mlの水の溶解度を有する。好ましくは、4マーまたは5マーにおける非ロイシルアミノ酸は、リジンのような親水性アミノ酸であり、これによってこのペプチドの水における溶解度が増加する。
【0046】
約40℃より高いガラス転移温度を有するジペプチドおよびトリペプチドもまた好ましい。
【0047】
本発明における使用のための好ましいジペプチドおよびトリペプチドは、表面活性なこれらのペプチドである。実施例1の表面張力データから見られ得るように、ジロイシンおよびトリロイシンは、例え低濃度で存在する場合でも非常に効果的であり、水の表面張力を有意に抑制する。さらに、表5(推定値)における表面張力の結果の試験において、2つ以上のロイシンを含むジペプチドおよびトリペプチドは、2つより少ないロイシル残基からなるジペプチドおよびトリペプチドよりも非常に高い表面活性を有することが見られ得る。その高い表面活性特性に起因して、本発明のジペプチドおよびトリペプチドは、乾燥粉末組成物中に含まれる場合、この粉末粒子の表面上に濃縮する傾向があり、これによって得られる粒子に高い分散性を付与する。この粉末のこの特性(すなわち、ジペプチドまたはトリペプチドを用いて富化された表面)は、実施例9において提供されるESCAデータによって例示される。
【0048】
驚いたことに、代表的なトリペプチド(トリロイシン)のカルシトニン処方物への添加は効果的であり、得られる粉末のED値はほぼ2倍であった(実施例4)。この結果は、驚くべきことである。なぜなら、カルシトニン自体が表面活性タンパク質だからである。したがって、トリロイシンのような別の表面活性物質の組み込みは、この組成物の分散性を有意に改善することは予期されなかった。この予想とは対照的に、結果は、表面活性単独では分散性を有意に増加するためには十分でないことを示し、そしてさらに、特にエアロゾル性能の増大における、本発明のロイシン含有ペプチドの独特かつ有益な特性を示した。
【0049】
一般に、本発明の組成物は、約1重量%〜約99重量%のジペプチドまたはトリペプチド、好ましくは約2重量%〜約75重量%のジペプチドまたはトリペプチド、およびなおより好ましくは約5重量%〜約50重量%のジペプチドまたはトリペプチドを含む。代表的に、ジペプチドまたはトリペプチドの最適量は、実験的に(すなわち、種々の量(低〜高の範囲)のジペプチドまたはトリペプチドを含む組成物を調製し、得られる組成物の分散性を本明細書中に記載されるように試験し、そしてさらに最適なエアロゾル性能が達成される範囲を調査することによって)決定される。このような方法は、実施例のいくつか(実施例3、実施例4、実施例5、実施例6)において使用される。一般に、トリロイシン含有乾燥粉末処方物について、トリロイシンの最適量は、約22〜25重量%のようである。
【0050】
(C.さらなるキャリアおよび賦形剤)
この活性剤およびジペプチドまたはトリペプチドに加えて、本発明の組成物は、必要に応じて、肺投与に適切な1つ以上の薬学的賦形剤を含み得る。これらの賦形剤は、存在する場合、一般に約0.01重量%〜約95重量%、好ましくは約0.5%〜約80%、そしてより好ましくは約1〜約60重量%の範囲でこの組成物中に存在する。好ましくは、このような賦形剤は、部分的に、例えば、より効果的かつ再現可能な活性剤の送達を提供することによって、粉末の取り扱い特性(例えば、流動性および一貫性)を改善することによって、および/または単位剤形の製造および充填を容易にすることによって、この活性剤成分の特性をさらに改善するために貢献する。特に、賦形剤物質は、しばしば、活性剤の物理的および化学的安定性をさらに改善し、残余水分量の最小化および水分取りこみを妨害し、そして粒子サイズ、凝集の程度、粒子表面特性(すなわち、皺(rugosity))、吸入の容易さ、ならびに肺への粒子のターゲティングを増大するために、機能し得る。賦形剤はまた、処方物における活性剤の濃度の減少が望まれる場合、単にバルキング剤としても役立ち得る。
【0051】
本発明の組成物において有用な薬学的賦形剤および添加物としては、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、非生物学的ポリマー、生物学的ポリマー、炭水化物(例えば、糖、アルジトールのような誘導体化された糖、アルドン酸、エステル化された糖、および糖ポリマー)(これらは、単体または組み合わせて存在し得る)が挙げられるがこれらに限定されない。適切な賦形剤は、Inhale Therapeutic Systemsの国際公開番号WO 96/32096において提供される賦形剤である。約35℃、好ましくは約40℃、より好ましくは45℃、最も好ましくは約55℃を超えるガラス転移温度(Tg)を有する賦形剤もまた好ましい。
【0052】
例示的なタンパク質賦形剤としては、アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)、組換えヒトアルブミン(rHA))、ゼラチン、カゼイン、ヘモグロビンなどが挙げられる。適切なアミノ酸(本発明のジロイシルペプチド以外の)(これらはまた、緩衝能力において機能し得る)としては、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、チロシン、トリプトファンなどが挙げられる。分散剤として機能するアミノ酸およびポリペプチドが好ましい。この範疇に入るアミノ酸としては、疎水性アミノ酸(例えば、ロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、およびプロリン)が挙げられる。分散性増大ペプチド賦形剤としては、1つ以上の疎水性アミノ酸成分(例えば、上記に記載されるもの)を含むダイマー、トリマー、テトラマーおよびペンタマーが挙げられる。
【0053】
本発明における使用に適切な炭水化物賦形剤としては、例えば、単糖類(例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D−マンノース、ソルボースなど);二糖類(例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなど);多糖類(例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなど);ならびにアルジトール(例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール(グルシトール)、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなど)が挙げられる。
【0054】
この組成物はまた、緩衝液またはpH調節剤(代表的には、有機酸または塩基から調製される塩)を含み得る。代表的な緩衝液としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸の有機酸塩、Tris、トロメタミン塩酸塩、またはリン酸緩衝液が挙げられる。
【0055】
本発明の組成物はまた、ポリマー賦形剤/添加物(例えば、ポリビニルピロリドン、誘導体化されたセルロース(例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース)、Ficolls(ポリマー糖)、ヒドロキシエチルデンプン、デキストレート(例えば、シクロデキストリン、(例えば、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン)、ポリエチレングリコール、およびペクチン))が挙げられ得る。
【0056】
この組成物は、さらに、矯味矯臭剤、食味マスキング剤、無機塩(例えば、塩化ナトリウム)、抗菌剤(例えば、ベンズアルコニウムクロリド)、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤(例えば、「TWEEN 20」および「TWEEN 80」のようなポリソルベート)、ソルビタンエステル、脂質(例えば、レシチンのようなリン脂質および他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン)、脂肪酸および脂肪エステル、ステロイド(例えば、コレステロール)、ならびにキレート剤(例えば、EDTA、亜鉛および他のこのような適切なカチオン)が挙げられ得る。本発明に従う組成物における使用のために適切な他の薬学的賦形剤および/または添加剤は、「Remington:The Science&Practice of Pharmacy」,第19版,Williams&Williams,(1995)、および「Physician’s Desk Reference」,第52版,Medical Economics,Montvale,NJ(1998)に列挙される。
【0057】
(III.処方型)
本明細書中に記載される組成物は、粉末形態であっても、流動性液体であっても良い。液体処方物は、好ましくは、活性薬物が溶媒(例えば、水、エタノール、エタノール−水、生理食塩水)に溶解した溶液であり、そしてコロイド懸濁液はあまり好ましくない。液体処方物はまた、低沸点噴霧体中の活性剤の溶液または懸濁液であり得る。
【0058】
開示されるジロイシル含有ペプチドを含む液体処方物はまた、高度に分散可能であり、高ED値を有する。
【0059】
(IV.乾燥粉末の調製)
乾燥粉末処方物は、好ましくは噴霧乾燥により調製される。処方物の噴霧乾燥は、例えば、「Spray Drying Handbook」,第5版,K.Masters,John Wiley&Sons,Inc.,NY,NY(1991)、およびPlatz,R.ら,国際特許公開WO 97/41833(1997)(これらの内容は本明細書に参考として援用される)に一般的に記載されるように行われる。
【0060】
少なくとも約0.10mg/mlの水溶性を有する活性剤(例えば、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチドなど)は、水溶液から噴霧乾燥され得る。このアプローチを使用して、活性剤は、最初に水(必要に応じて生理学的受容可能な緩衝剤を含む)に溶解される。活性剤含有溶液のpH範囲は、一般的に、約4と11との間であり、中性pHに近い方が好ましい。なぜならば、このようなpHは、粉末の肺内での溶解後に、粉末の生理学的適合性を維持する際に補助し得るからである。水性処方物は、必要に応じてさらなる水混和性の溶媒(例えば、アセトン、アルコールなど)を含み得る。代表的なアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのような低級アルコールである。予め噴霧乾燥された溶液は、概して0.01%(重量/容積)〜約20%(重量/容積)の濃度、通常0.1%〜3%(重量/容積)の濃度で溶解された固体を含む。
【0061】
次いで溶液を、従来の噴霧乾燥機(例えば、Niro A/S(Denmark)、Buchi(Switzerland)などのような販売元から入手可能)で噴霧乾燥され、分散性乾燥粉末を生じる。この溶液を噴霧乾燥するために最適な条件は、処方成分によって変化し、そして一般的には実験的に決定される。材料を噴霧乾燥するために使用される気体は、典型的には空気であるが、窒素またはアルゴンのような不活性気体もまた適切である。さらに、噴霧される材料を乾燥するために使用される気体の入口および出口の両方の温度は、噴霧される材料中の活性剤の分解を引き起こさないような温度である。このような温度は、代表的には、実験的に決定されるが、一般的には、入口温度は、約50℃〜約200℃の範囲であり、一方出口温度は、約30℃〜約150℃の範囲である。
【0062】
上記の変形は、活性剤が疎水性薬物である場合の処方物を噴霧乾燥するために利用される。このようなプロセスの1つは、Inhale Therapeutics Systemsに譲渡されたGordon,M.S.,Lord,J.D.,米国特許第5,985,248号に記載される。この方法において、疎水性薬物は、有機溶媒または共溶媒系に溶解され、そして親水性成分(例えば、ロイシル含有ペプチドおよび任意の他の賦形剤)は、少なくとも部分的に同じ有機溶媒または共溶媒系に溶解される。次いで、生じた溶液を、噴霧乾燥して粒子を形成する。代表的には、活性剤および親水性成分の溶解度は、有機溶媒系の選択に支配される。有機溶媒は、親水性成分について、少なくとも1mg/ml、および好ましくは少なくとも5mg/mlの溶解度、そして疎水性薬物については少なくとも0.01mg/ml、好ましくは少なくとも0.05mg/mlの溶解度を与えるように選択される。
【0063】
あるいは、組成物は、Inhale Therapeutics Systemsに譲渡されたGordon,M.S.米国特許第5,976,574号に記載されるように、懸濁液を噴霧乾燥することにより調製され得る。この方法において、疎水性薬物は、有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ヘプタン、ヘキサン、クロロホルム、エーテル)に溶解され、次いで親水性賦形剤の懸濁液を有機溶媒に溶解して懸濁液を形成する。次いでこの懸濁液を噴霧乾燥して粒子を形成する。上記の噴霧乾燥方法の両方に好ましい溶媒としては、アルコール、エーテル、ケトン、炭化水素、極性非プロトン性溶媒、およびその混合物が挙げられる。
【0064】
本発明の乾燥粉末はまた、Inhale Therapeutics Systemsに譲渡されたGordon,M.米国特許第6,001,336号に記載されるように、処方成分の水溶液または懸濁液を合わせ、そして噴霧乾燥機で同時にそれらを噴霧乾燥することにより、調製され得る。あるいは、乾燥粉末は、Gordon,M.ら、国際公開番号WO98/29096に記載されるように、親水性賦形剤または添加剤の水溶液を調製し、疎水性薬物の有機溶液を調製し、そしてこの水溶液および有機溶液を同時にノズル(例えば、円錐ノズル)を通して噴霧乾燥して、乾燥粉末を形成することにより、調製され得る。
【0065】
あるいは、粉末は、凍結乾燥、真空乾燥、噴霧凍結乾燥、超臨界流体処理、空気乾燥、または蒸発乾燥の他の形態により調製され得る。いくつかの例において、例えば、Johnson,K.ら,米国特許第5,654,007号(1997)(本明細書において参考として援用される)に記載されるように、微粒子凝集体から構成される組成物(すなわち、上記の乾燥粉末の粒子の凝集体または集塊であり、この場合この凝集体は、容易に崩壊して肺送達のための微粉末成分に戻る)を調製することにより、改善された取り扱い/処理の特徴(例えば、減少した静力学(static)、より良好な流動性、低いケーキングなど)を有する形態で乾燥粉末処方物を提供することが望ましくあり得る。
【0066】
別のアプローチにおいて、乾燥粉末は、Ahlneck,Cら、国際PCT公開番号WO95/09616号(1995)(本明細書中に参考として援用される)に記載されるように、粉末成分を集塊させること、材料をふるいにかけて集塊物を得ること、球状化(spheronizing)してより球状の集塊物を得ること、および分粒して均一なサイズの生成物を得ることにより調製され得る。
【0067】
乾燥粉末はまた、乾燥粉末形態の処方成分をブレンディング、グラインディング、篩い分け、またはジェットミリングすることにより調製され得る。
【0068】
一旦形成されると、乾燥粉末組成物は、好ましくは、製造、処理および貯蔵の間、乾燥(比較的低い湿度)条件下に維持される。使用される乾燥プロセスに関わらず、プロセスは、好ましくは、活性剤およびジロイシル含有二量体または三量体を含む、呼吸に適する高度に分散性の粒子を生じる。
【0069】
(V.乾燥粉末処方物の特徴)
本発明の粉末は、いくつかの特徴、最も顕著には:(i)一貫して高い分散性(これは、貯蔵の際でさえ維持される)(実施例8)、(ii)小さな空気力学的な粒子の大きさ(MMAD)、(iii)改善された微粒子用量値(すなわち、より高い割合の、3.3ミクロン未満のMMADの大きさにされた粒子を有する粉末によりさらに特徴付けられ、これら全てが、局所的処置または全身的処置のいずれかのために、低い呼吸性の管(すなわち、肺胞)の組織へ浸透する粉末の改善された能力に寄与する。ジロイシルペプチド含有乾燥粉末のこれらの物理的特徴(以下により十分に記載される)は、肺深部へのこのような粉末のエアロゾル化送達の効率を最大にする際に重要である。
【0070】
本発明の乾燥粉末は、肺内への浸透に有効なエアロゾル化可能な粒子を含む。本発明の粒子は、約20μm未満、好ましくは約10μm未満、より好ましくは約7.5μm未満、そして最も好ましくは約4μm未満、そして通常0.1μm〜5μmの直径の範囲の質量中央直径(mass median diameter)(MMD)を有する。好ましい粉末は、約0.2〜4.0μmのMMDを有する粒子から構成される。いくつかの場合、粉末はまた、吸引不能(non−respirable)キャリア粒子(例えば、ラクトース)を含み、ここで吸引不能粒子は、代表的には約40ミクロンより大きなサイズである。
【0071】
本発明の粉末は、約10μm未満、そして好ましくは4.0μm未満の中央空力直径(MMAD)のエアロゾル粒子サイズ分布によりさらに特徴付けられる。粉末の質量中央空力直径は、約0.1〜10μm、好ましくは約0.2から5.0μmのMMAD、より好ましくは約1.0〜4.0μmのMMAD、そしてなおより好ましくは約1.5〜3.5μmの範囲で特徴付けられる。代表的なジ−ロイシル−ペプチド含有粉末組成物についての例示的なMMAD値を、実施例2、3、4、5および6に提供する。これらの実施例のいくつかは、エアロゾル粒子径分布における改善が、ジ−ロイシルジペプチドまたはジ−ロイシルトリペプチドの処方物への組込みの際に達成されることを実証する。
【0072】
本発明の粉末は、その密度によりさらに特徴付けられ得る。粉末は、一般的に約0.1〜10g/cm3、好ましくは約0.1〜2g/cm3、そしてより好ましくは約0.15〜1.5g/cm3のかさ密度を有する。
【0073】
粉末は、一般的には約20重量%未満、通常約10重量%未満、そして好ましくは約6%重量%未満の水分含量を有する。このような低水分含有固体は、パッケージングおよび貯蔵の際により高い安定性を示す傾向がある。
【0074】
本発明の組成物の最も顕著な特徴の1つは、(ED値により示される場合の)その分散性である。ジ−ロイシルペプチドの処方物中の存在は、有意に改善された分散性を有する処方物を提供するのに有効である。一般的には、これらの粉末の放出用量(ED)は、30%より多く、そして通常は40%より多い。より好ましくは、本発明の粉末のEDは、50%より多く、そしてしばしば55%より多い。実際に、実施例を見ると、ジ−ロイシル−ペプチド含有粉末は、代表的には80%以上程度の最適ED値を有する。さらに、実施例は、種々の活性剤処方物へのジ−ロイシルジペプチドまたはジ−ロイシルトリペプチドの組込みが、全ての場合において生じた組成物のED値を増加させるのに有効であることをさらに示し、いくつかの例ではその値を2倍ほども増加させた。さらに、この効果は、タンパク質活性剤粉末および低分子活性剤粉末の両方について観察された。
【0075】
乾燥粉末の全体のエアロゾル性能を特徴付けるためのさらなる基準は、微粒子用量(FPD)であり、これは、3.3ミクロン未満の空力直径を有する粉末の割合を記載する。本発明の粉末は、肺送達に特によく適しており、そして約35%〜85%の範囲のFPF値を有する。このような粉末は、少なくとも約35%の、約3.3μm未満から0.5μmまでのエアロゾル粒径を含み、従って、エアロゾル化形態で送達されて肺の領域(肺胞を含む)に到達する場合に、非常に有効である。
【0076】
本明細書中に記載される組成物はまた、化学的安定性および物理的安定性(すなわち、エアロゾル性能)に関して、経時的に良好な安定性を有する(実施例8)。一般的に、化学的安定性に関して、処方物に含まれる活性剤は、周囲条件下での組成物の保存の際に、3ヶ月の時間経過で約10%以下まで分解し、好ましくは約7%以下であり、そしてより好ましくは5%以下までである。実施例8の例示的PTH処方物により例示されるように、促進安定性条件下(40℃、周囲湿度)での3ヶ月(12週間)の期間にわたる貯蔵は、わずか2.3%のタンパク質の分解(純度97.1%の初期値から純度94.8%への分解)を生じた。促進温度は、反応速度の増加を生じるので、同じ組成物の周囲条件下での貯蔵は、2.3%未満の分解速度を生じると結論し得、さらに本発明の組成物の化学的安定性を指摘し得る。
【0077】
エアロゾル性能に関して、本発明の組成物は、概して、3ヶ月の期間周囲条件下で貯蔵された場合に、約20%以下、好ましくは約15%以下、そしてより好ましくは約10%以下の放出用量の低下により特徴付けられる。実施例8の結果を見ると、例示的なPTHトリロイシン処方物は、促進安定性条件下(40℃、周囲湿度)での貯蔵の際に、実質的に変化せず、そして特に、エアロゾル特性(MMAD、FPD、ED)における減損を全く示さなかった。
【0078】
本発明の粒状組成物の別の好ましい特徴は、実施例9の結果に示されるように、ジ−ロイシルジペプチドまたはジ−ロイシルトリペプチドの粒子表面上の富化である。
【0079】
ジ−ロイシルジペプチド含有またはジ−ロイシルトリペプチド含有組成物について発見されたエアロゾル特性における改善(すなわち、高度に増強された分散性、減少した微粒子用量値、小さい空力直径)は、以下のようないくつかの関連する利点をもたらし得る:(i)吸入デバイスへの高価な薬物損失の減少(なぜならば、より多くの粉末がエアロゾル化され、それにより被験体による吸入に利用可能であるからである);(ii)高効率な粉末のエアロゾル化に起因する、単位用量あたりに必要とされる乾燥粉末の量の減少、(iii)被験体の肺に到達するエアロゾル化薬物の量の増加による、1日あたりの吸入回数の減少。
【0080】
(VI.組成物の投与)
本明細書中に記載される処方物は、任意の適切な乾燥粉末吸入器(DPI)、すなわち、患者の吸入呼気を、乾燥粉末薬物を肺に輸送するためのビヒクルとして利用する吸入デバイスを使用して送達され得る。Patton,J.S.ら,米国特許第5,458,135号(1995) Smith,A.E.ら,米国特許第5,740,794号(1998);およびSmith,A.E.ら,米国特許第5,785,049号(1998)(本明細書中に参考として援用される)に記載されるような、Inhale Therapeutic Systemsの乾燥粉末吸入デバイスが好ましい。
【0081】
この型のデバイスを使用して投与される場合、粉末は、穿通可能な蓋または他のアクセス表面を有する容器、好ましくはブリスターパッケージまたはカートリッジに収容され、この場合、この容器は、一回の投薬単位または複数の投薬単位を含み得る。多数の空洞(すなわち、単位用量パッケージ)を、計量した用量の乾燥粉末医薬で充填するための都合の良い方法は、例えば、Parks,D.J.ら、WO97/41031(1997)(本明細書中に参考として援用される)に記載される。
【0082】
例えば、Cocozza,S.ら,米国特許第3,906,950号(1974)、およびCocozza,S.ら、米国特許第4,013,075号(1997)(本明細書中に参考として援用される)に記載される型の乾燥粉末吸入器はまた、本明細書中に記載される粉末を送達するのに適切であり、ここで予め計量された用量の被験体への送達用の乾燥粉末が、硬質ゼラチンカプセル内に含有される。
【0083】
乾燥粉末を肺に投与するための他の粉末分散デバイスとしては、例えば、Newell,R.E.ら、欧州特許第EP 129985号(1988);Hodson,P.D.ら,欧州特許第EP 472598号(1996);Cocozza,S.ら,欧州特許第EP 467172号(1994)、およびLloyd,L.J.ら,米国特許第5,522,385号(1996)(本明細書中に参考として援用される)に記載される分散デバイスが挙げられる。Astra−Draco「TURBUHALER」のような吸入デバイスもまた、本発明の乾燥粉末を送達するために適切である。この型のデバイスは、Virtanen,R.、米国特許第4,668,281号(1987);Wetterlin,K.ら米国特許第4,667,668号(1987);およびWetterlin,K.ら米国特許第4,805,811号(1989)(これらは全て本明細書中に参考として援用される)に詳細に記載される。他の適切なデバイスとしては、Rotahaler(登録商標)(Glaxo)、Discus(登録商標)(Glaxo)、SpirosTM吸入器(Dura Pharmaceuticals)、およびSpinhaler(登録商標)(Fisons)のような乾燥粉末吸入器が挙げられる。以下のいずれかのために空気を供給するピストンの使用を採用するデバイスもまた適切である:粉末化医薬品を飛沫同伴すること、空気をスクリーンを通過させることによりそのキャリアスクリーンから医薬品を浮揚させること、または混合チャンバで粉末医薬品と空気とを混合し、続いてこの粉末をデバイスのマウスピース(例えば、本明細書中に参考として援用されるMulhauser,Pら、米国特許第5,388,572号(1997)に記載されるデバイス)を通して患者に導入すること。
【0084】
乾燥粉末はまた、加圧した計量用量吸入器(MDI)(例えば、Ventolin(登録商標)計量用量吸入器)を使用して送達され得る。この吸入器は、Laubeら,米国特許第5,320,094号(1994)、およびRubsamen,R.M.ら、米国特許第5,672,581号(1994)(両方本明細書中に参考として援用される)に記載されるように、薬学的に不活性な液体噴霧体(例えば、クロロフルオロカーボンまたはフルオロカーボン)中の薬物の液体または懸濁液を含む。あるいは、本明細書中に記載される粉末は、溶媒(例えば、水、エタノール、または生理食塩水)中に溶解されていても懸濁されていてもよく、そして噴霧により投与される。エアロゾル化溶液を送達するための噴霧器としては、AERxTM(Aradigm)、Ultravent(登録商標)(Mallinkrodt)およびAcorn II(登録商標)(Marquest Medical Products)が挙げられる。
【0085】
使用の前に、乾燥粉末は、一般的に周囲条件下で貯蔵され、そして好ましくは約25℃以下の温度および約30〜60%の範囲の相対湿度(RH)で貯蔵される。より好ましい相対湿度条件(例えば、約30%未満)は、投薬形態の二次パッケージングでの乾燥剤の組込みにより達成され得る。
【0086】
(VII.有用性)
本発明の組成物は、上記のII.A節に記載されるような活性剤の投与に反応する任意の状態を処置または予防するために、治療的有効量で哺乳動物被験体に肺投与される場合に、有用である。
【0087】
以下の実施例は、本発明の例示であり、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。この実施例の変形物および等価物は、本発明の開示、図面および本明細書中の特許請求の範囲を考慮して当業者に明らかである。
【0088】
本明細書中で参照される全ての文献、書籍、特許およびその他の刊行物は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【0089】
(実施例)
(材料および方法)
(A.材料)
シプロフロキサシン塩酸塩(Neuland Laboratories,India)
ゲンタマイシン硫酸塩(H&A(Canada)Industrial)
ネチルマイシン硫酸塩(Scientific Instruments And Technology)
L−ロイシン(Aldrich.St.Louis.MO)
塩酸(J.T.Baker、Phillipsburg、N.J.)
水酸化ナトリウム0.1N容量溶液(J.T.Baker、Phillipsburg、N.J.)
エタノール、200プルーフ(USP/NF、Spectrum Chemical Mfg.Corp.、New Brunswick、N.J.)
メタノール(HPLC グレード、EM Industiries、Gibbstown、N.J.)
S.カルシトニン(Bachem California Inc.USA Torrance,CA)
トリロイシン(Bachem California Inc.USA Torrance,CA)
表面張力実験に使用された他のアミノ酸配列、Sigma St.Louis、MOから得た。
【0090】
(B.方法)
(粒子サイズ測定(Horiba))
粒子の質量中央直径(MMD)を、Horiba CAPA−700中止サイズアナライザー(Horiba Instruments Inc.、Irvine、CA)を用いて測定した。測定は、懸濁溶媒中の分散した粒子の遠心分離分割に基づいた。質量中央直径(これは、粒子のストークス直径に基づく)を、粒子密度ならびに懸濁溶媒の密度および粘度を用いて計算した。
【0091】
粉末の密度は、全粉末に対して1.5g/cm3と設定した。(この名目上の値は、分析された全ての粉末について使用され、そしてスプレー乾燥された粉末について典型的である範囲内にある)。粒子サイズ測定を、Sedisperse A−11(Micromeritics、Norcross、GA)5mlに懸濁させた約5〜10mgの粉末を用いて行い、そして超音波処理によって10分間分散させた。粒子サイズデータを集めた範囲は0.4〜10.0μmであった。
【0092】
(空気力学的粒子サイズ測定)
(アンダーセンカスケードインパクター)
アンダーセンカスケードインパクター(粒子のサイズに従って、内部嵌入によってプレート上に粒子を捕獲する一連の工程を有する、ふるい様装置)を用いて、MMADおよび空気流中のエアロゾル化粉末処方物の粒子サイズ分布を決定した。このプレートを、試験の前および後に測量し、そして各工程のプレートに付着した粉末の質量を決定した。他に示されない場合、研究は、8つの工程(上部から底部工程まで(0〜7))を有する伝統的なアンダーセンカスケードインパクターを用いて行い、このカスケードインパクターは、9.0〜0.4μmにわたるカットオフサイズ、および28.3L/分の流速で操作される場合、<0.4μmの粒子を捕捉する最終フィルター工程を有する。装置試験設定は、カスケードインパクターおよびUSP(United States Pharmacopia)のど(USP23、チャプター<601>)がフィルターよりむしろ吹出し口に取り付けられた点を除くと、ED試験と同様であった。複数回の分散を、典型的に、各カスケード嵌入操作に対して行い、重量的に正確なデータを得た。
【0093】
(アンダーセンショートスタック(SS)法)
SS法において、工程が配置される順序を、上記の慣用的なアンダーセンカスケードインパクター設定から変化させた。上部から、インレットコーン取り付け装置をのどに連結するために工程0を利用した。工程3を次に、工程0の下に、配置し、続いてフィルター工程(工程F)を配置した。粉末を含む空気流は、工程0および3のみを通り;空気(しかし、粉末ではない)は、工程Fの下に配置され、他の工程を流れ、この他の工程は、アセンブリの残りの部分を適切な位置に保持する。前もって測量されたフィルターを、工程Fに配置し、そして<3.3μmの粒子を捕獲した。第2のフィルターを、工程3の下の反転したプレート上に置き、そして>3.3μmの粒子を捕獲した。本明細書中に記載される研究のために、2mgの粉末組成物を含む1つのBP(ブリスターパック)をエアロゾル送達デバイスに分散させ、そしてバキュームをUSP方法論に従って28.3L/分で抜いた。次いで、このプロセスを、1操作当たり6mgの標的質量に対して2度繰り返した。次いで、フィルターを除去し、そして計量し、付着した粉末の量を決定した。
【0094】
(実施例1)
(ジペプチドおよびトリペプチドの表面活性)
いくつかの代表的なジペプチド、トリペプチドおよびタンパク質の表面張力を、25℃および45℃で測定し、これらの相対的表面活性の指標を提供した。表面張力測定を、Wilhelmy法(プレート法)によってKruss Processor Tensiometer−K12を用いて行った。
【0095】
0.05%、0.2%または0.6%のペプチド/タンパク質(重量による)のいずれかを、重量で適切な量のラフィノースと共に溶解させることによって溶液を調製し、重量で1.0%の固体容積を有する最終溶液を提供した。次いで、25℃および45℃での表面張力測定を、3つの異なる時間点(49秒、100秒および194秒)で、試験溶液に対して得た。この結果を以下の表1〜5に示す。
【0096】
高度に表面活性なペプチドおよびタンパク質は、そのコントロール値から水の表面張力を低下させるのに有効なものである。表1〜4に示され得るように、ラフリノース(これは、総固体含量を1.0%にするために各溶液に添加された)は、表面活性でなく、従って、各ペプチド/タンパク質について得られる表面張力の結果に影響を与えない。
【0097】
以下の結果を見ると、高度に表面活性なペプチドとしては、ペプチド、ジロイシンおよびトリロイシンが挙げられることが理解される。これらのペプチドは、水の表面張力を有意に低下させる点で、高度に表面活性なタンパク質、サケカルシトニンと同じぐらい有効であった。トリロイシンは、より高い濃度でより大きな程度、水の表面張力を低下させる点で有効であった(例えば、重量で0.05%、0.2%および0.6%のトリロイシンに対するデータを参照のこと)。トリロイシンおよびジロイシン
と比較して、イソロイシンの二量体、ならびにバリンの二量体および三量体は、水の表面張力を低下させる点で特に有効ではなかった。
【0098】
この方法を使用して、本発明の乾燥粉末における使用に適切な、さらなる表面活性なジペプチドおよびトリペプチドを同定し得る。
【0099】
(表1.表面張力測定)
【0100】
【表1】
25℃で行った測定。0.2%(wt/vol)溶液は、さらにラフィノースを含み、1%(wt/vol)の総固体含量を有する溶液を形成する。
【0101】
(表2.表面張力測定)
【0102】
【表2】
25℃で行った表面張力測定。
溶液は、0.20%(wt/vol)のジ−イソロイシン、ジ−バリン、またはトリ−バリンのいずれか1つ、および0.80%(wt/vol)のラフィノースを含んだ。
【0103】
(表3.表面張力測定)
【0104】
【表3】
25℃で測定した表面張力測定。トリロイシン処方物はまた、ラフィノースを含み、1%(wt/vol)の総固体含量を有する溶液を提供する。
【0105】
(表4.表面張力測定)
【0106】
【表4】
45℃で測定された表面張力測定。トリ−ロイシンを含む処方物はまた、ラフィノースを含み、1%の総固体含量を有する溶液を提供する。
【0107】
さらなる表面張力測定が得られ、本発明における使用のための二量体および三量体(すなわち、表面活性な二量体および三量体)を決定した。
【0108】
(表5.代表的な二量体および三量体の表面張力)
【0109】
【表5】
上から理解され得るように、表面活性な二量体および三量体は、水の表面張力を低下させる点で、より高い濃度で存在する場合、より有効である。例として、1.20mg/mlの濃度で、トリロイシンの存在は、水の表面張力を約72mN/mから42mN/sへと低下させるのに有効であり、一方、0.68mg/mlの濃度で、トリロイシンは、水の表面張力を約57mN/mに低下させるのに有効であった。
【0110】
濃度効果を正規化するために、表面張力の値を、2mg/mlの濃度の溶液に対して推定した(表5、欄7および8)。まず二量体をみると、ジロイシンは水の表面張力を低下させることについて試験したいずれの他の二量体より有効であった。三量体についてのデータをみると、leu−try−leuは、三量体の中で最も表面活性である。2つのロイシル残基に加えて、疎水性のアミノ酸(例えば、チロシン、フェニルアラニン、ロイシンまたはアラニン)を含む三量体は、2より少ないロイシル残基を含む三量体より表面活性である。
【0111】
要約すると、2以上のロイシンを含む二量体および三量体(例えば、leu−try−ala、leu−phe−leu,leu−leu−leu、leu−leu−alaなど)は、水の表面張力を有意に低下させる点で、有効であった。そしてこれらは、本発明の組成物における使用のために好ましい。
【0112】
(実施例2)
(副甲状腺ホルモン(PTH)−トリロイシン乾燥粉末のエアロゾル特性)
ロイシンまたはトリ−ロイシンのいずれかと組み合わせて、例示的な活性タンパク質である副甲状腺ホルモンを含む乾燥粉末を調製した。トリロイシンの添加時における、エアロゾル特性における新規の改善を示すためにロイシンまたはトリロイシンのいずれも含まない乾燥粉末もまた調整した。
【0113】
以下のように、代表的なPTH粉末を調製した。
【0114】
(A.溶液処方物調製)
水溶性処方溶液を、1%(w/v)の総固体含量で調製した。各溶液のpHを決定し、次いで、溶液をスプレー乾燥した。表6は、前もってスプレー乾燥された全てのPTH溶液の組成物を列挙する。
【0115】
(B.粉末加工:スプレー乾燥)
粉末を、上のAに記載されるように、カスタマイズされたノズル(Platz.R.ら、Inhale Therapeutic System 国際特許公開番号WO97/41833、1997年11月13日)およびサイクロンを装備したBuchi190ミニスプレードライヤー(Buchi Labortechnik AG、Meierseggstrasse、Switzerland)を用いて、PTHの水溶液をスプレー乾燥することによって作製した。高い回収効率(収率)(通常約50〜80%)が達成された。
【0116】
(表6.PTH乾燥粉末組成物)
【0117】
【表6】
表6(および他の表)における結果をみると、トリロイシンの添加は、得られる粉末のエアロゾル特性を有意に改善するのに有効であることが理解され得る。PTH乾燥粉末のエアロゾル特性は、そのED値によって示されるように、処方物へのトリ−ロイシンの添加によって、予想外に、51〜62%から83%へと増加した。これらのデータは、放出量におけるものすごい改善を示し、単に、例示的な表面活性トリペプチドであるトリ−ロイシンの処方物への添加によって達成された。驚くべきことに、トリロイシンに含まれるロイシンアミノ酸の数(トリロイシン1モルあたり3モルのleu)に対するモルごとに補正する場合でさえ、トリロイシンは、肺への送達のための乾燥粉末組成物の分散性を増加させる点で、重量ごとに、ロイシンより有効である。
【0118】
(実施例3)
(アルブテロール−トリロイシン乾燥粉末のエアロゾル特性)
低分子であるアルブテロールを含む乾燥粉末を調整し、非タンパク質の活性剤を含む乾燥粉末の分散性/エアロゾル特性に対する、トリロイシンの効果を調べた。
【0119】
(A.溶液処方物調製)
処方溶液を、1%(w/v)の総固体含量で調製した。固体をわずかに含む溶液に対して、ラフィノースを添加し、総固体含量を上記の値にした。表7は、前もってスプレー乾燥させた溶液全ての組成物を列挙する。
(B.粉末加工:スプレー乾燥)
粉末を、上の実施例2に記載されるように、Buchi190ミニスプレードライヤー(Buchi Labortechnik AG、Meierseggstrasse、Switzerland)を用いて、アルブテロール、表面活性なジペプチドまたはトリペプチド、および/または他の賦形剤の水溶液をスプレー乾燥することによって作製した。得られた粉末の特徴を、以下の表7および8に提供する。
【0120】
(表7.アルブテロール乾燥粉末)
【0121】
【表7】
(表8.アルブテロール乾燥粉末のさらなるエアロゾル特性)
【0122】
【表8】
上に提供される結果から理解され得るように、トリロイシンの添加は、アルブテロール乾燥粉末の放出量を、約30%から約80%に増加させた−これは、分散性において3倍に近い改善である。従って、活性な因子乾燥粉末への表面活性なジペプチドまたはトリペプチドの添加は、粉末の分散性を大きく改善することによって、(i)吸入デバイスに対する薬物損失をコスト的に減少し得、(ii)患者の肺胞に届くエアロゾル化された薬物の量を増加させることによって、一日当たり必要な吸入の回数を減らし得、(iii)乾燥粉末の高効率なエアロゾル化に起因して、単位投与量当たりの乾燥粉末の量を減らし得、そして(iv)粉末の増加した流動性に起因して、粉末化された薬物の単位投与量形態の製造の容易さを増加させ得る。
【0123】
さらに、重量で60%のロイシンの添加が、重量で20%のトリ−ロイシンの添加によってのみ達成される分散性と同じレベルを達成するために必要であった。従って、トリ−ロイシンは、乾燥粉末のエアロゾル特性を改善する際に、ロイシンよりはるかに有効である。さらに、エアロゾル特性の最大値は、約5〜25%(wt)のトリロイシンのみの添加によって典型的に達成され;それより多い量は、典型的に、分散性において、ますます増加する改善のみを提供する。
【0124】
トリ−ロイシンならびに他の表面活性なジペプチドおよびトリペプチドの分散性増大効果は、一般的なようであり、そして本明細書中に提供される実施例に例示されるように、タンパク質粉末のみでなく、幅広い種々の活性剤(例えば、低分子、ホルモン、抗生物質など)の粉末化された処方物に対しても及ぶ。
【0125】
(実施例4)
(サケカルシトニン−トリロイシン乾燥粉末のエアロゾル特性)
サケカルシトニン(約4500ダルトンの分子量を有するホルモン)を含有する乾燥粉末のエアロゾル処方物に対するトリロイシンの効果を試験した。
【0126】
サケカルシトニンは、非常に表面活性なタンパク質であるが、5%(wt)サケカルシトニンおよび95%(wt)ラフィノースを含有する噴霧乾燥した粉末は、比較的低い放出用量値(約50%の)を示した。それらの分散性を増加させるために、粉末処方物に、表面活性なジペプチドおよびトリペプチドを添加することの広範な適用性をさらに探索するための努力において、トリロイシンを、サケカルシトニン含有処方物へ添加して、得られた粉末に対するその影響を試験した。サケカルシトニン含有乾燥粉末の分散性を改良する、トリロイシンの能力を、アミノ酸(ロイシン)と比較した。
【0127】
以下の示される組成物を有する粉末を上記実施例2および3において記載したように調製した。
【0128】
(表9.サケカルシトニン乾燥粉末)
【0129】
【表9】
代表的な空気力学的質量中央径(mass median aerodynamic diameter)を、2つの処方物について試験した。
【0130】
(表10.カルシトニン粉末の空気力学的質量中央径)
【0131】
【表10】
上記データから、トリロイシンを使用して、肺へのエアロゾル化送達のために広範囲の活性剤/医薬の乾燥粉末処方物のエアロゾル特性を改良し得ることが見出され得る。
【0132】
トリロイシンは、サケカルシトニンおよびラフィノースを含有するコントロール粉末の放出用量におけるほぼ100%の改良を提供し、これは、そのED値を、48%から86%に倍増させた。さらに、トリロイシンは、ロイシンよりも粉末分散性をより効果的に増強した。80重量%のロイシンを含有する代表的な処方物は、64%のED値を示し、一方、60〜80重量%のトリロイシンを含む処方物は、84〜86%のED値を有し、これはさらに、乾燥粉末のエアロゾル性能を有意に増強するトリロイシンの優位性を示す。
【0133】
(実施例5)
(抗菌性トリロイシン乾燥粉末のエアロゾル特性)
抗生物質含有乾燥粉末の分散性を改良する、トリロイシンの能力を、探索した。
【0134】
(A.トリロイシンを含まない抗生物質制御粉末)
(シプロフロキサシン粉末)表9に示した成分を含有する水溶液を1%(w/v)の総固体含有量で調製した。各溶液のpHを決定し、次いで、溶液を実施例2に記載されるように噴霧乾燥して乾燥粉末を調製した。
【0135】
(表11.)
【0136】
【表11】
(ゲンタマイシン(Gentilmicin)、ネチルマイシン粉末)
ゲンタマイシンまたはネチルマイシンを含有する乾燥粉末組成物を、溶液を形成するために、硫酸ゲンタマイシンまたは硫酸ネチルマイシンおよび賦形剤(必要な場合)を液体媒体と混合することにより調製した。溶液のpHを溶液中の成分の可溶性および/または安定性を促進させるために適切であるように調整した。量的な処方物を以下の表12に同定した。次いで、上記実施例2に記載するようにこの溶液を噴霧乾燥して乾燥粉末を得た。有機溶媒を使用する処方物について、改良Buchi 190Mini Spray Dryerを使用した。これは窒素を気体供給源として供給し、そして酸素センサーおよび爆発の可能性を最小にする他の安全装置を備える。
【0137】
(表12.ゲンタマイシン/ネチルマイシン乾燥粉末)
【0138】
【表12】
1カールフィッシャー試薬滴定法で決定
2熱重量分析で決定
3相対標準偏差。
【0139】
(B.トリロイシン含有抗生物質粉末)
1%の総固体含有量で抗生物質およびトリロイシンを含有する水溶液(100ml総容積)を調製し、そしてこの溶液のpHをpH4に調整した。次いで、得られた溶液を、噴霧乾燥して、以下の表13に示す相対量の抗生物質およびトリロイシンを有する粉末を生成した。
【0140】
(表13.抗生物質−トリロイシン乾燥粉末)
【0141】
【表13】
表13おける結果から理解されるように、トリロイシンの添加は、2つの異なる抗生物質クラスからの3つの異なる抗生物質化合物(シプロフロキサシン(キノロン)、ゲンタマイシンおよびネチルマイシン(アミノグリコシド))より調整した粉末の分散性を著しく増強するに有効であった。シプロフキサシン粉末についてED値は、33〜51%の範囲の値から71〜83%の範囲の値まで増加した。同様の有利な結果を、ゲンタマイシン粉末について観察した。ゲンタマイシンのED値は、トリロイシンの添加により37〜45%から76〜94%まで改良され、そしてネチマイシンについては、ネチマイシンのED値は、39〜47%から82〜91%まで改良された。トリロイシンの最適な相対量を、各々の3つの抗生物質粉末について決定し、そして約25%であると決定した(すなわち、最適なED値を、抗生物質に対して25重量%のトリロイシンを含有する粉末について観察した)。
【0142】
(実施例6)
(トリロイシンと組み合わせたインターフェロン−βを含有する粉末のエアロゾル特性)
粉末分散性を増加させるための表面活性ジペプチドまたはトリペプチドの使用の広範な適用性を、さらにインターフェロン−β粉末において探索した。インターフェロン−β(I型インターフェロン)は、抗ウイルス性活性、抗増殖性活性および免疫調節性活性を有するサイトカインである。
【0143】
インターフェロン−βおよび必要に応じてトリロイシンおよび/または他の賦形剤(ヒドロキシエチルデンプン(HES)およびラフィノース)を含有する粉末を上記のように調製した。ロット番号RB27を除いて乾燥前の溶液の固体含有量は1%であった。ロット番号RB27は、0.5%の固体含有量を有した。最終粉末の組成物を以下の表14に与える。
(表14 トリロイシンを含むインターフェロン−β粉末)
【0144】
【表14】
*低収率により試験を行なっていない。
【0145】
他の活性剤含有粉末を用いた場合、インターフェロン−βからなる粉末へのトリロイシンの添加は、得られた粉末の分散性および全体のエアロゾルの性質を増加させるように作用した。この改良は、前述の実施例のいくつかでは顕著ではないが、トリロイシンの添加は、インターフェロン−β粉末のED値を64%から74〜87%まで増強させた。上記実施例におけるように、トリロイシンの最適量は、IFN−β粉末について約22〜25重量%あたりのようである。
【0146】
(実施例7)
(第IX因子乾燥粉末)
第因子IX(モジュラードメイン構造および多数の翻訳後修飾を有する55,000ダルトンの糖タンパク質であり、血友病Bの処置において有用である)およびトリロイシンならびに/または他の賦形剤を含有する粉末を調製して、異なる医薬に対するトリロイシンならびに他の表面活性ジペプチドおよびトリペプチドの分散性増強効果をさらに探索した。
【0147】
第IX因子を含有する粉末(ロイシン、またはロイシン含有二量体もしくはロイシン含有三量体を有する粉末および有さない粉末の両方)を、上記記載するように調製した。噴霧乾燥前の溶液の固体含有量は、1重量%(w/v)であった。噴霧乾燥粉末の収率は、40〜60%の範囲であった。乾燥粉末の処方物は、以下の表15に提供される。
【0148】
(表15.第IX因子粉末)
【0149】
【表15】
表15における結果は、組成物中に含まれる活性剤に関係なく、乾燥粉末組成物の分散性を有意に改良するトリロイシンの有効性をさらに支持する。さらに、上記の実施例におけるように、トリロイシンは、組成物の分散性を有意に改良する点でロイシンよりも良好であり(57%のEDから89%のEDへ)、そしてこれは、ロイシンよりも少量で使用する場合でも、そのような増強を達成し得る。
【0150】
(実施例8)
(安定性研究)
促進された安定性条件下でのパッケージングしたPTH粉末の化学的および物理的な安定性を、開始時点と3ヶ月時点との間で測定した、タンパク質濃度およびエアロゾル特性における変化に基づいて評価した。PTH−トリロイシン粉末およびPTH−ロイシン粉末を、上記実施例2におけるように調製した。
【0151】
粉末を、ブリスターパック(BP)中に手動で充填した。このブリスターパックをペトリ皿中に置いた(20〜60BP/皿)。
【0152】
(表16.40℃/外気相対湿度での促進された安定性研究)
【0153】
【表16】
*8週間、40℃/外気RHサンプルの化学的安定性は、30%PTH/70%マンニトール処方物の、6ヶ月、40℃/乾燥サンプル(ホイルされ包んだw/乾燥剤)の安定性と類似した。
【0154】
表16における結果を参照すると、外気を超えて増加した温度であってさえも、トリロイシン含有処方物が、貯蔵に際して化学的および物理的の両方で安定であることが見出され得る。具体的に、30%PTH/70%トリロイシン粉末は、3ヶ月のタイムコースにわたってタンパク質の最小の分解を示し、一方、粉末のエアロゾル性能は品質的には変化しないままであった。
【0155】
(実施例9)
(粉末処方物のX線電子分光法(ESCA))
ESCA分析を、特定の粉末処方物に対して行なって、粒中のジロイシルジペプチドまたはジロイシトリペプチドの表面濃縮を研究した。バルク粉末中の粉末成分の相対濃度を、欄「処方物」に提供し、粒子の表面上の各成分の濃度(ESCAにより決定した場合)を、欄「ESCA結果」に提供する。
【0156】
(表17.サケカルシトニン/ラフィノース/Leu処方物 pH7)
【0157】
【表17】
(表18.ロイシルペプチド/ラフィノース処方物)
【0158】
【表18】
(表19.サケカルシトニン/ラフィノース/Leu−3処方物 pH4)
【0159】
【表19】
上記結果は、表面活性材料を含む粉末が、表面において、表面活性材料の濃度が濃縮されることを示す。ジロイシンまたはトリロイシンの表面濃縮を、表18における非活性剤含有粉末および表19におけるサケカルシトニン粉末の両方について観察する。
【0160】
カルシトニン粉末についてのESCA結果を、いくらかの可変性(これは、それらの構造(すなわち、カルシトニン 対 トリロイシン)内の同じ原子を有する成分により表面濃度分布を分離する困難性に起因する)に供するが、この全体的な傾向は、粉末の発見を支持し、ここでは、ジロイシルジペプチドおよびジロイシルトリペプチドの表面濃度は、バルク粉末における濃度より高い。
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16245199P | 1999-10-29 | 1999-10-29 | |
US60/162,451 | 1999-10-29 | ||
US16423699P | 1999-11-08 | 1999-11-08 | |
US60/164,236 | 1999-11-08 | ||
US17276999P | 1999-12-20 | 1999-12-20 | |
US60/172,769 | 1999-12-20 | ||
US17841500P | 2000-01-27 | 2000-01-27 | |
US17838300P | 2000-01-27 | 2000-01-27 | |
US60/178,415 | 2000-01-27 | ||
US60/178,383 | 2000-01-27 | ||
PCT/US2000/009785 WO2001032144A1 (en) | 1999-10-29 | 2000-04-12 | Dry powder compositions having improved dispersivity |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010294308A Division JP2011093922A (ja) | 1999-10-29 | 2010-12-28 | 改良された分散性を有する乾燥粉末組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003513031A JP2003513031A (ja) | 2003-04-08 |
JP2003513031A5 true JP2003513031A5 (ja) | 2011-02-24 |
JP4859320B2 JP4859320B2 (ja) | 2012-01-25 |
Family
ID=27538661
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001534349A Expired - Fee Related JP4859320B2 (ja) | 1999-10-29 | 2000-04-12 | 改良された分散性を有する乾燥粉末組成物 |
JP2010294308A Withdrawn JP2011093922A (ja) | 1999-10-29 | 2010-12-28 | 改良された分散性を有する乾燥粉末組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010294308A Withdrawn JP2011093922A (ja) | 1999-10-29 | 2010-12-28 | 改良された分散性を有する乾燥粉末組成物 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6518239B1 (ja) |
EP (2) | EP1223915B1 (ja) |
JP (2) | JP4859320B2 (ja) |
KR (1) | KR100702878B1 (ja) |
CN (1) | CN1188111C (ja) |
AT (2) | ATE313318T1 (ja) |
AU (1) | AU775565B2 (ja) |
CA (1) | CA2389219C (ja) |
CY (1) | CY1110136T1 (ja) |
DE (2) | DE60025019T2 (ja) |
DK (2) | DK1666028T3 (ja) |
ES (2) | ES2343124T3 (ja) |
HK (1) | HK1092687A1 (ja) |
HU (1) | HU229310B1 (ja) |
IL (2) | IL149085A0 (ja) |
MX (1) | MXPA02004193A (ja) |
NO (1) | NO332144B1 (ja) |
NZ (1) | NZ518401A (ja) |
PT (1) | PT1666028E (ja) |
TW (1) | TWI310688B (ja) |
WO (1) | WO2001032144A1 (ja) |
Families Citing this family (239)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
KR100291620B1 (ko) * | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
CZ295827B6 (cs) * | 1994-03-07 | 2005-11-16 | Nektar Therapeutics | Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití |
US20030113273A1 (en) * | 1996-06-17 | 2003-06-19 | Patton John S. | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
ATE299892T1 (de) * | 1994-05-18 | 2005-08-15 | Nektar Therapeutics | Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen |
US6290991B1 (en) * | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
US20060165606A1 (en) * | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US6598603B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-07-29 | Astra Aktiebolag | Method for treating respiratory diseases |
GB9827145D0 (en) * | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in or relating to powders |
US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
US6858199B1 (en) * | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
JP4713798B2 (ja) * | 1999-06-29 | 2011-06-29 | マンカインド コーポレイション | ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化 |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
IL148820A0 (en) * | 1999-10-08 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Fab i inhibitors |
KR100702878B1 (ko) | 1999-10-29 | 2007-04-04 | 넥타르 테라퓨틱스 | 개선된 분산성을 갖는 건조 분말 조성물 |
US8820316B2 (en) * | 2000-02-11 | 2014-09-02 | Respironics Respiratory Drug Delivery (Uk) Ltd | Drug delivery apparatus |
ATE444771T1 (de) * | 2000-02-11 | 2009-10-15 | Respironics Respiratory Drug D | Wirkstoffabgabevorrichtung |
PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US7442388B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-10-28 | Weers Jeffry G | Phospholipid-based powders for drug delivery |
US8404217B2 (en) * | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
WO2002000197A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
WO2002009674A2 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds |
EP1309312A2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-05-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
JP2004517127A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-10 | ネクター セラピューティックス | ポリエン抗真菌剤の肺送達 |
US7138419B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-11-21 | Corus Pharma, Inc. | Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate |
US20020114843A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-08-22 | Ramstack J. Michael | Preparation of microparticles having improved flowability |
US7214364B2 (en) | 2000-12-27 | 2007-05-08 | Corus Pharma, Inc. | Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
DK1353647T3 (da) | 2000-12-27 | 2011-06-14 | Gilead Sciences Inc | Inhalerbar aztreonam til behandling og forebyggelse af bakterielle lungeinfektioner |
US7494669B2 (en) * | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
AU2002367773A1 (en) * | 2001-04-06 | 2003-11-03 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
CA2446904A1 (en) * | 2001-05-24 | 2003-04-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
WO2002094229A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of muscle relaxants through an inhalation route |
EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
US7053053B2 (en) * | 2001-06-15 | 2006-05-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Humanin-like peptide and use thereof |
WO2003035051A2 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | The use of proton sequestering agents in drug formulations |
US20050123509A1 (en) * | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
AUPR879601A0 (en) * | 2001-11-09 | 2001-12-06 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
US6900317B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them |
DE10206770A1 (de) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096 |
US20040014679A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof |
DE10207026A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Pulverinhalativum, enthaltend den CGRP-Antagonisten BIBN4096 und Verfahren zu dessen Herstellung |
WO2003079885A2 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalable sustained therapeutic formulations |
EP1494732B1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-01-30 | MannKind Corporation | Inhalation apparatus |
GB0216562D0 (en) * | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
CA2508375C (en) * | 2002-12-02 | 2014-05-27 | Abgenix, Inc. | Antibodies directed to tumor necrosis factor and uses thereof |
US7790709B2 (en) | 2002-12-06 | 2010-09-07 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
AR042454A1 (es) * | 2002-12-13 | 2005-06-22 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sistema de inhalacion de polvo para la administracion transpulmonar |
JP2004238392A (ja) * | 2003-01-14 | 2004-08-26 | Nipro Corp | 安定化された蛋白質性製剤 |
BRPI0407368A (pt) * | 2003-02-10 | 2006-02-14 | Bayer Healthcare Ag | tratamento de doenças bacterianas dos órgãos respiratórios mediante aplicação local e fluor-quinolonas. |
WO2004082586A2 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
MXPA05010846A (es) * | 2003-04-09 | 2006-03-30 | Nektar Therapeutics | Tratamiento de hemofilia mediante inhalacion de factores de coagulacion. |
US20040214851A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
WO2004104490A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
WO2005000267A2 (en) * | 2003-05-28 | 2005-01-06 | Nektar Therapeutics | Spray drying of an alcoholic aqueous solution for the manufacture of a water-insoluble active agentmicroparticle with a partial or complete amino acid and/or phospholipid coat |
BRPI0412902A (pt) * | 2003-08-12 | 2006-09-26 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por oxima |
DE10339197A1 (de) * | 2003-08-22 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität |
ES2406730T3 (es) * | 2003-08-27 | 2013-06-07 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi |
CA2537763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
WO2005025535A2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Limited | Methods for preparing pharmaceutical compositions |
US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
RU2412942C2 (ru) * | 2003-10-03 | 2011-02-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Оксизамещенные имидазохинолины, способные модулировать биосинтез цитокинов |
US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
AU2004291101A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
EP1682544A4 (en) * | 2003-11-14 | 2009-05-06 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE SUBSTITUTED IMIDAZO RING COMPOUNDS |
MY161812A (en) * | 2003-11-25 | 2017-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring systems and methods |
DE10358387A1 (de) * | 2003-12-13 | 2005-07-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulver enthaltend niedermolekulares Dextran und Verfahren zu deren Herstellung |
US20060182692A1 (en) | 2003-12-16 | 2006-08-17 | Fishburn C S | Chemically modified small molecules |
CA2758460C (en) * | 2003-12-16 | 2014-09-23 | Nektar Therapeutics | Methods of preparing monodisperse oligo (ethylene glycol) reagent compositions |
EP1701955A1 (en) * | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
AU2004312508A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
CN1976679B (zh) | 2003-12-31 | 2011-08-31 | 锡德克斯药物公司 | 含有磺基烷基醚环糊精以及皮质甾类的吸入制剂 |
US20070020298A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
WO2005067898A2 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Nektar Therapeutics | Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin |
ES2584867T3 (es) * | 2004-01-12 | 2016-09-29 | Mannkind Corporation | Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2 |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
ATE433746T1 (de) * | 2004-03-12 | 2009-07-15 | Biodel Inc | Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption |
EP1730751B1 (en) * | 2004-03-12 | 2009-10-21 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | A magnetoresistive medium |
AU2005228150A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
SE528121C2 (sv) * | 2004-03-29 | 2006-09-05 | Mederio Ag | Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI |
EP2708225B1 (en) | 2004-04-23 | 2018-12-26 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin |
US20060039985A1 (en) * | 2004-04-27 | 2006-02-23 | Bennett David B | Methotrexate compositions |
US7727962B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation |
US7723306B2 (en) | 2004-05-10 | 2010-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation |
US7611709B2 (en) | 2004-05-10 | 2009-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives |
PT1828167E (pt) * | 2004-06-04 | 2014-10-08 | Debiopharm Int Sa | Derivados de acrilamida como agentes antibióticos |
WO2005123080A2 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US7897609B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
WO2006065280A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
US8026366B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
NZ553263A (en) | 2004-07-19 | 2010-06-25 | Biocon Ltd | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
WO2006033713A2 (en) * | 2004-08-09 | 2006-03-30 | Chiron Corporation | Methods for ciprofloxacin inhalation |
KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
KR20130066695A (ko) | 2004-08-23 | 2013-06-20 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
WO2006025395A1 (ja) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Yasuhiko Shimizu | キャリアフリーの細胞増殖因子を用いた慢性閉塞性肺疾患に対する医薬および処置システム |
WO2006026760A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
BRPI0517374A (pt) * | 2004-10-29 | 2008-10-07 | Harvard College | formulação para tratamento ou prevenção de infecção respiratória, método para tratamento |
WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
AU2005326708C1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-30 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
JP5543068B2 (ja) * | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合[1,2]イミダゾ[4,5−c]環状化合物 |
US9248127B2 (en) * | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
EP1869043A2 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-26 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
EP1863814A1 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
KR101488403B1 (ko) | 2005-05-18 | 2015-02-04 | 엠펙스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 에어로졸화된 플루오로퀴놀론 및 이의 용도 |
US7838532B2 (en) | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
US8546423B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
US20070031342A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-02-08 | Nektar Therapeutics | Sustained release microparticles for pulmonary delivery |
IN2014DN09128A (ja) | 2005-09-14 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
ITMI20051999A1 (it) | 2005-10-21 | 2007-04-22 | Eratech S R L | Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita' |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
WO2007067416A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
JP5096363B2 (ja) | 2005-12-16 | 2012-12-12 | ネクター セラピューティックス | Glp−1のポリマ複合体 |
US20070160542A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-12 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
US20070185066A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-09 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
US20070249572A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-10-25 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
US20070197486A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
US20070178049A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-02 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
SI1991201T1 (en) * | 2006-02-10 | 2018-08-31 | Pari Pharma Gmbh | NEBULISED ANTIBIOTICS FOR INHALATION THERAPY |
WO2007095288A2 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Nektar Therapeutics | Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using |
JP2009526858A (ja) * | 2006-02-15 | 2009-07-23 | ティカ レーケメデル アーベー | コルチコステロイド溶液を製造する方法 |
BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
JP2009533471A (ja) * | 2006-04-12 | 2009-09-17 | バイオデル, インコーポレイテッド | 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤 |
ES2386972T3 (es) * | 2006-05-31 | 2012-09-10 | Genzyme Corporation | Uso de polisacáridos para la estimulación de la actividad enzimática |
WO2008008432A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
EP2687533B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-07-19 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors |
FR2904532B1 (fr) * | 2006-08-03 | 2012-10-19 | Soc Extraction Principes Actif | Composition dermatologique et/ou cosmetique contenant des polypeptides ou des peptides |
JP5265545B2 (ja) * | 2006-09-01 | 2013-08-14 | シーエスエル、リミテッド | 免疫応答を誘発または誘導する方法 |
WO2008025560A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pari Pharma Gmbh | Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy |
EP2125802A4 (en) | 2007-02-16 | 2014-08-20 | Debiopharm Int Sa | SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS |
ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
WO2008124522A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
US8747872B2 (en) * | 2007-05-02 | 2014-06-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
JP5537425B2 (ja) * | 2007-06-26 | 2014-07-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 凍結乾燥抗真菌組成物 |
CA2702094C (en) * | 2007-10-10 | 2018-05-01 | Parion Sciences, Inc. | Delivering osmolytes by nasal cannula |
CN101820904A (zh) * | 2007-10-12 | 2010-09-01 | Csl有限公司 | 引起针对大流行性流感病毒的免疫应答的方法 |
US20090175840A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-09 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
WO2009120619A2 (en) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Novartis Ag | Nuclease compositions, methods of making and using such compositions, and systems for pulmonary delivery of such compositions |
WO2009143011A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Novartis Ag | Antiviral compositions, methods of making and using such compositions, and systems for pulmonary delivery of such compositions |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
CN109568740B (zh) | 2008-06-13 | 2022-05-27 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的系统 |
ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
AU2009292643B2 (en) * | 2008-09-19 | 2016-02-18 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of therapeutic peptides |
EP2344200A2 (en) * | 2008-09-19 | 2011-07-20 | Nektar Therapeutics | Modified therapeutics peptides, methods of their preparation and use |
JP5722782B2 (ja) * | 2008-09-26 | 2015-05-27 | ナノバイオ コーポレーション | ナノエマルジョン治療用組成物及びその使用方法 |
NZ592717A (en) | 2008-10-07 | 2013-03-28 | Mpex Pharmaceuticals Inc | Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics comprising levofloxacin or ofloxacin and a di- or trivalent cation |
SI2346509T1 (sl) | 2008-10-07 | 2020-08-31 | Horizon Orphan Llc | Inhalacija levofloksacina za zmanjšanje vnetja pljuč |
CA2743904A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
ES2625260T5 (es) | 2009-03-26 | 2020-07-29 | Pulmatrix Operating Co Inc | Formulaciones de polvo seco y métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares |
US9539233B2 (en) * | 2009-05-04 | 2017-01-10 | Aridis Pharmaceuticals Inc. | Gallium formulation for the treatment and prevention of infectious diseases |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
ES2774391T3 (es) * | 2009-05-29 | 2020-07-20 | Pearl Therapeutics Inc | Composiciones, métodos y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos |
BRPI1012951A2 (pt) | 2009-06-09 | 2016-07-26 | Defyrus Inc | "administração de interferon para profilaxia ou tratamento de infecção por patôgeno" |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
RU2563809C2 (ru) | 2009-09-04 | 2015-09-20 | Мпекс Фармасьютикалс, Инк. | Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
WO2011063126A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-26 | Satoshi Ohtake | Highly dispersible powders, compositions and methods for preparation |
PL2533791T3 (pl) * | 2009-12-21 | 2017-10-31 | Glanbia Nutritionals Ireland Ltd | Kompozycja leucyny/peptydu i sposób jej sporządzania |
WO2011131720A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Octapharma Ag | New stabilizing agent for pharmaceutical proteins |
KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
CN103200938B (zh) | 2010-08-30 | 2018-07-31 | 普马特里克斯营业公司 | 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法 |
EP2448571B1 (en) | 2010-08-30 | 2013-06-12 | Pulmatrix, Inc. | Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine |
CA2812414C (en) | 2010-09-29 | 2020-09-22 | Pulmatrix, Inc. | Monovalent metal cation dry powders for inhalation |
ES2899621T3 (es) | 2010-09-29 | 2022-03-14 | Pulmatrix Operating Co Inc | Polvos secos catiónicos que comprenden sal de magnesio |
US9044498B2 (en) | 2010-12-02 | 2015-06-02 | Oncolytics Biotech Inc. | Lyophilized viral formulations |
JP6034798B2 (ja) | 2010-12-02 | 2016-11-30 | オンコリティクス バイオテク,インコーポレーテッド | 液体ウイルス製剤 |
CA2823628A1 (en) | 2011-01-05 | 2012-07-12 | Hospira, Inc. | Spray drying vancomycin |
ES2913095T3 (es) | 2011-01-31 | 2022-05-31 | Avalyn Pharma Inc | Compuestos de pirfenidona y análogos de piridona en aerosol y usos de los mismos |
US10358043B2 (en) * | 2011-03-31 | 2019-07-23 | Elite Power Solutions, LLC | Golf cart battery system |
JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
US9572774B2 (en) * | 2011-05-19 | 2017-02-21 | Savara Inc. | Dry powder vancomycin compositions and associated methods |
WO2012159103A1 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Savara, Inc. | Dry powder vancomycin compositions and associated methods |
US8945605B2 (en) | 2011-06-07 | 2015-02-03 | Parion Sciences, Inc. | Aerosol delivery systems, compositions and methods |
EP2717855A4 (en) | 2011-06-07 | 2014-11-12 | Parion Sciences Inc | PROCESSING METHODS |
KR101787956B1 (ko) | 2011-06-07 | 2017-10-18 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 고순도 pth 함유 동결 건조 제제 및 그의 제조 방법 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
AR086745A1 (es) | 2011-06-27 | 2014-01-22 | Parion Sciences Inc | 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida |
BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
CN103998087B (zh) | 2011-12-16 | 2017-04-05 | 诺华股份有限公司 | 用于吸入分布独立性给药的雾化装置 |
JP2015509788A (ja) | 2012-02-29 | 2015-04-02 | パルマトリックス,インコーポレイテッド | 吸入に適した乾燥粉末 |
KR101342485B1 (ko) * | 2012-02-29 | 2013-12-17 | 미원상사주식회사 | 트리펩타이드 및 이를 함유하는 노화방지, 주름개선, 미백 및 항염효능의 화장료 조성물 |
WO2013176622A1 (en) * | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Agency For Science, Technology And Research (A*Star) | A dry powder formulation |
KR102109223B1 (ko) | 2012-05-29 | 2020-05-11 | 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 | 안구 건조 및 다른 점막 질환의 치료를 위한 나트륨 채널 차단제 활성을 보유하는 덴드리머 유사 아미노 아미드 |
RS58898B1 (sr) | 2012-06-19 | 2019-08-30 | Debiopharm Int Sa | Prolek derivati (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamida |
AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
BR112015014178A2 (pt) | 2012-12-17 | 2017-07-11 | Parion Sciences Inc | compostos de 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-fenilbutil)carbamimidoil) pirazina-2- carboxamida |
ES2619954T3 (es) | 2012-12-17 | 2017-06-27 | Parion Sciences, Inc. | Derivados de cloropiracinocarboxamida útiles para el tratamiento de enfermedades favorecidas por una hidratación mucosa insuficiente |
CA2896686A1 (en) | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Parion Sciences, Inc. | 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds |
CN104043104B (zh) | 2013-03-15 | 2018-07-10 | 浙江创新生物有限公司 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
ES2754388T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-04-17 | Mannkind Corp | Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina |
RU2696582C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-08-05 | Перл Терапьютикс, Инк. | Способы и системы кондиционирования дисперсных кристаллических материалов |
JP6473738B2 (ja) | 2013-04-01 | 2019-02-20 | パルマトリックス,インコーポレイテッド | チオトロピウム乾燥粉末 |
MX2015016058A (es) | 2013-05-22 | 2016-12-20 | Pearl Therapeutics Inc | Composiciones, metodos y sistemas para el suministro por via respiratoria de tres o mas agentes activos. |
BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
WO2015017728A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof |
WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
AU2015204558B2 (en) | 2014-01-10 | 2020-04-30 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
JP7158853B2 (ja) | 2014-10-10 | 2022-10-24 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 対象における食物アレルギーまたは呼吸器アレルギーを処置するための、かつ上記対象の鼻腔内に投与するための免疫原性組成物 |
LT3419628T (lt) | 2016-02-26 | 2021-01-25 | Debiopharm International Sa | Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti |
US20190133940A1 (en) * | 2016-06-30 | 2019-05-09 | Philip Morris Products S.A. | Nicotine particles and compositions |
JP7265984B2 (ja) | 2016-10-21 | 2023-04-27 | アディマブ, エルエルシー | 抗呼吸器合胞体ウイルス抗体、及び、それらの生成及び使用の方法 |
IL293585B2 (en) | 2016-10-21 | 2023-11-01 | Adimab Llc | Respiratory syncytial virus antibodies and methods for their production and use |
EP3529270A2 (en) | 2016-10-21 | 2019-08-28 | Adimab, LLC | Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use |
CN106727348B (zh) * | 2016-12-20 | 2020-10-13 | 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 | 防潮抗湿的低密度载体颗粒及其制备方法和应用 |
WO2018113891A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | University Of Copenhagen | A co-amorphous form of a substance and a dipeptide |
JP2022553751A (ja) * | 2019-10-28 | 2022-12-26 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ロイシン及びトリロイシンを含む乾燥粉末製剤 |
CN114867748A (zh) * | 2019-10-28 | 2022-08-05 | 免疫医疗有限公司 | 结合胸腺基质淋巴细胞生成素(tslp)的抗体的干粉制剂及其使用方法 |
CN116710104A (zh) * | 2021-01-08 | 2023-09-05 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 可通过定量吸入器递送的药物组合物 |
IL309888A (en) | 2021-07-09 | 2024-03-01 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Aerosol drug delivery compounds, methods and systems |
US20230053812A1 (en) * | 2021-07-27 | 2023-02-23 | Aurobindo Pharma Ltd | Stable peptide formulations for oral use |
WO2023091081A2 (en) * | 2021-11-16 | 2023-05-25 | Agency For Science, Technology And Research | Inhalable recombinant protein powder formulation for treating genetic and autoimmune disorders |
WO2023119093A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Astrazeneca Ab | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
WO2023212191A1 (en) | 2022-04-28 | 2023-11-02 | Astrazeneca Ab | Combination of albuterol and budesonide for the treatment of asthma |
WO2023229023A1 (ja) * | 2022-05-25 | 2023-11-30 | 学校法人 名城大学 | 粉末剤及びその製造方法 |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2224175B1 (ja) * | 1973-04-04 | 1978-04-14 | Isf Spa | |
IT1017153B (it) * | 1974-07-15 | 1977-07-20 | Isf Spa | Apparecchio per inalazioni |
FR2519988B1 (fr) * | 1982-01-20 | 1985-06-14 | Refarmed Sa | Derives thioliques de l'erythromycine a activite therapeutique, procede de preparation et produits pharmaceutiques dans lesquels ils apparaissent |
SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
GB8314308D0 (en) | 1983-05-24 | 1983-06-29 | Matburn Holdings Ltd | Medical administration devices |
US4818542A (en) | 1983-11-14 | 1989-04-04 | The University Of Kentucky Research Foundation | Porous microspheres for drug delivery and methods for making same |
US4805811A (en) * | 1985-03-29 | 1989-02-21 | Aktiebolaget Draco | Dosage device |
SE448277B (sv) * | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
US4668281A (en) * | 1985-05-20 | 1987-05-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Thiophenesulfonamides |
US5059587A (en) | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
US5182258A (en) * | 1989-03-20 | 1993-01-26 | Orbon Corporation | Systemic delivery of polypeptides through the eye |
GB8909891D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Riker Laboratories Inc | Device |
US5519049A (en) * | 1989-06-06 | 1996-05-21 | Fisons Plc | Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases |
US5376386A (en) | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
IT1243344B (it) | 1990-07-16 | 1994-06-10 | Promo Pack Sa | Inalatore plurimonodose per medicamenti in polvere |
ZA918014B (en) * | 1990-11-05 | 1992-07-29 | Squibb & Sons Inc | Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
ATE359842T1 (de) * | 1991-07-02 | 2007-05-15 | Nektar Therapeutics | Abgabevorrichtung für nebelförmige medikamente |
US5320094A (en) * | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
ZA93929B (en) | 1992-02-18 | 1993-09-10 | Akzo Nv | A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules. |
US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US5785049A (en) * | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
GB2269992A (en) | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
GB9218027D0 (en) | 1992-08-25 | 1992-10-14 | Fisons Plc | Novel method of treatment |
US5672581A (en) * | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
DE4323636A1 (de) | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
IS1736B (is) | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
US5388572A (en) * | 1993-10-26 | 1995-02-14 | Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
ATE299892T1 (de) | 1994-05-18 | 2005-08-15 | Nektar Therapeutics | Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen |
RU2146153C1 (ru) * | 1994-09-21 | 2000-03-10 | Инхейл Терапьютик Системз | Устройство и способ распыления лекарственных средств в виде сухого порошка (варианты) |
US5522385A (en) * | 1994-09-27 | 1996-06-04 | Aradigm Corporation | Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery |
US5693609A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
US5705482A (en) * | 1995-01-13 | 1998-01-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
US6258341B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
WO1996032096A1 (en) | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Inhale Therapeutic Systems | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
US5667068A (en) * | 1995-06-13 | 1997-09-16 | Weaver; Stevie W. | Protective cover for an endoscope |
GB9515182D0 (en) * | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
TW403653B (en) | 1995-12-25 | 2000-09-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry compositions |
US20030138402A1 (en) * | 1995-12-25 | 2003-07-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dry compositions |
US5875776A (en) * | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5826633A (en) | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
AU6014098A (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems | Aerosolized hydrophobic drug |
US5767068A (en) | 1997-02-13 | 1998-06-16 | Pathogenesis Corporation | Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections |
US6257233B1 (en) * | 1998-06-04 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems | Dry powder dispersing apparatus and methods for their use |
US6902721B1 (en) * | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
WO2000061178A1 (en) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
JP2002541213A (ja) * | 1999-04-13 | 2002-12-03 | インヘール セラピューティック システムズ, インコーポレイテッド | 不妊症の処置のための乾燥粉末処方物の肺投与 |
KR100702878B1 (ko) | 1999-10-29 | 2007-04-04 | 넥타르 테라퓨틱스 | 개선된 분산성을 갖는 건조 분말 조성물 |
-
2000
- 2000-04-12 KR KR1020027005391A patent/KR100702878B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-12 HU HU0301851A patent/HU229310B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-12 WO PCT/US2000/009785 patent/WO2001032144A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-12 JP JP2001534349A patent/JP4859320B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-12 PT PT05027610T patent/PT1666028E/pt unknown
- 2000-04-12 ES ES05027610T patent/ES2343124T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 IL IL14908500A patent/IL149085A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-12 ES ES00922117T patent/ES2254164T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 AU AU42353/00A patent/AU775565B2/en not_active Ceased
- 2000-04-12 CN CNB008149895A patent/CN1188111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-12 DK DK05027610.4T patent/DK1666028T3/da active
- 2000-04-12 DE DE60025019T patent/DE60025019T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 EP EP00922117A patent/EP1223915B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 EP EP05027610A patent/EP1666028B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 MX MXPA02004193A patent/MXPA02004193A/es active IP Right Grant
- 2000-04-12 AT AT00922117T patent/ATE313318T1/de active
- 2000-04-12 DK DK00922117T patent/DK1223915T3/da active
- 2000-04-12 CA CA002389219A patent/CA2389219C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-12 AT AT05027610T patent/ATE461692T1/de active
- 2000-04-12 DE DE60044070T patent/DE60044070D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 TW TW089106941A patent/TWI310688B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-12 NZ NZ518401A patent/NZ518401A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-13 US US09/548,759 patent/US6518239B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-11 IL IL149085A patent/IL149085A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-17 NO NO20021800A patent/NO332144B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-06 US US10/313,343 patent/US6835372B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-10 US US10/985,509 patent/US7482024B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-09-22 HK HK06110590.7A patent/HK1092687A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-23 US US12/343,365 patent/US8501240B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-22 CY CY20101100575T patent/CY1110136T1/el unknown
- 2010-12-28 JP JP2010294308A patent/JP2011093922A/ja not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4859320B2 (ja) | 改良された分散性を有する乾燥粉末組成物 | |
JP2003513031A5 (ja) | ||
US7192919B2 (en) | Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins | |
US7625865B2 (en) | Insulin highly respirable microparticles | |
US8900555B2 (en) | Insulin derivative formulations for pulmonary delivery | |
WO2007095288A2 (en) | Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using | |
WO2002011695A2 (en) | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation | |
SK3442001A3 (en) | Dry powder active agent pulmonary delivery | |
MXPA01002649A (en) | Dry powder active agent pulmonary delivery |