KR102109223B1 - 안구 건조 및 다른 점막 질환의 치료를 위한 나트륨 채널 차단제 활성을 보유하는 덴드리머 유사 아미노 아미드 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I에 의해 나타내어진 나트륨 채널 차단제를 제공한다. 본 발명은 또한 다양한 조성물, 조합물 및 이들 본 발명의 나트륨 채널 차단제를 사용하는 치료 방법을 포함한다. 본 발명의 목적은 공지된 화합물과 비교하여 보다 강력하고/거나 점막 표면, 예컨대 안구 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고/거나 덜 가역적인 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 점막 표면의 재수화에 의존하는 치료 방법을 제공하는 것이다.
<화학식 I>
Figure 112014114467912-pct00220

상기 식에서, 구조적 가변기는 본원에 정의된다.

Description

안구 건조 및 다른 점막 질환의 치료를 위한 나트륨 채널 차단제 활성을 보유하는 덴드리머 유사 아미노 아미드 {DENDRIMER LIKE AMINO AMIDES POSSESSING SODIUM CHANNEL BLOCKER ACTIVITY FOR THE TREATMENT OF DRY EYE AND OTHER MUCOSAL DISEASES}
연속 출원 정보
본원은 2012년 5월 29일에 출원된 가출원 일련 번호 61/652,481을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 본 발명의 나트륨 채널 차단제, 나트륨 채널 차단체로서 유용한 그의 제약상 허용되는 염 형태, 그를 함유하는 조성물을 사용하는 다양한 치료 방법, 안구 건조의 치료, 쇼그렌병-연관 안구 건조의 치료, 안구 수화의 촉진, 각막 수화의 촉진 및 다른 점막 질환의 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료 방법 및 그의 용도 및 그를 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 나트륨 채널 차단제로서 유용한, 특히 (2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드) 및 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 안구 건조의 치료를 위한 신규 화합물, 그를 함유하는 조성물, 안구 건조의 치료, 쇼그렌병-연관 안구 건조의 치료, 안구 수화의 촉진, 각막 수화의 촉진 및 다른 점막 질환의 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료 방법 및 그의 용도 및 그를 제조하는 방법에 관한 것이다.
환경과 신체 사이의 계면에 있는 점막 상피 세포는 수많은 "선천성 방어", 즉 방어 메카니즘을 진화시켜 왔다. 이러한 선천성 방어의 주요 기능은 미생물, 입자 및 다른 이물질로부터 이들 표면을 청소하는 것이다. 이러한 과정은 미생물의 콜로니화 및/또는 조직 손상을 피하기 위해, 이들 미생물, 입자 및 다른 이물질이 신체로부터 떨어져 나가도록 하는 액체 층의 존재를 필요로 한다. 전형적으로, 점막 표면 상의 액체 층의 양은 물 (및 양이온 반대이온)과 커플링된 음이온 (Cl- 및/또는 HCO3 -) 분비를 종종 반영하는 상피 액체 분비와, 물 및 반대 음이온 (Cl- 및/또는 HCO3 -)과 커플링된 Na+ 흡수를 종종 반영하는 상피 액체 흡수 사이의 균형을 반영한다. 다수의 점막 표면의 질환은 (너무 적은) 분비 및 (상대적으로 너무 많은) 흡수 사이의 불균형에 의해 발생하는 점막 표면에서의 너무 적은 보호 액체에 의해 유발된다. 수많은 점막 기능장애를 특징으로 하는 중대한 염 수송 과정은 점막 표면의 상피 층에 존재한다.
건성 각결막염으로도 공지되어 있는 만성 안구 건조 질환은 미국에서만 5백만명의 사람들에게 발생하는, 가장 빈번하게 진단되는 안구 질환 중 하나이다. 안구 건조는 안구에 수성 누액이 불충분한 것을 특징으로 하며, 통증성 자극, 안구 표면 상의 염증 및 손상된 시력을 야기하고, 이는 결막 표면 상에서의 계속적인 Na+ 의존성 액체 흡수에도 불구하고 누선의 액체 분비 실패에 의해 유발된다. 안구 건조는 불충분한 눈물막의 공통 병인이 원인이 되는 다인성 질환이며, 안구 표면 손상 및 안구 불편의 증상을 유발한다.
면역억제제 및 처방전없이 구매가능한 눈물 대체제 둘 다를 포함하는 이용가능한 소수의 통용 요법들은 많은 사용자들에게 충분히 효과적이지 않거나, 또는 안구 건조 증상으로부터 단지 일시적인 완화를 제공한다. 안구 건조 시장은 처방전없이 구매가능한 (OTC) 눈물 대체제 또는 인공 눈물에 의해 지배되고, 이는 안구 건조 환자의 ~80%가 사용하는 것으로 추정된다. 인공 눈물은 안구 표면에 액체를 가함으로써 안구 작열감 및 자극의 감각으로부터 즉각적인 증상 완화를 제공한다. 그렇지만, 유체 방울이 안구 표면으로부터 신속하게 청소됨에 따라 기껏해야 일시적인 완화를 제공하고 하루 종일 빈번한 적용을 요구하기 때문에 인공 눈물의 유익함은 오래가지 못한다.
안구 건조가 있는 개체는 명백한 안구 염증, 예컨대 붉고 충혈된 눈을 나타내지 않을 수 있는 반면에, 만성 안구 염증은 현재 만성적인 안구 건조 주기를 영속시키는 유의한 요인으로 널리 인식된다. 만성 안구 건조의 치료를 위한 1종의 승인된 처방 약물은 레스타시스(Restasis)® (0.05% 시클로스포린 A 에멀젼, 알레간(Allergan))로, 이는 "눈물 생산이 건성 각결막염과 연관된 안구 염증으로 인해 억제되는 것으로 여겨지는 환자에서" 눈물 배출을 증가시키는 것으로 광고한다. 6개월 후 안구 건조 대상체에서의 3상 임상 시험에서, 레스타시스는 비히클의 경우의 5%에 비해 치료된 개체의 15%에서 눈물 부피를 통계상 증가시켰다 (쉬르머(Schirmer) 습윤법에 의해 평가함). 레스타시스의 메카니즘이 충분히 이해되지는 않지만, 만성 안구 염증의 억제는 시간의 경과에 따라 각막 감수성을 회복시킬 수 있고, 반사 눈물분비를 개선할 수 있는 것으로 추측된다. 그러나, 레스타시스는 충분한 치료 이익을 위해서는 3개월이 지체되어 응답 비율이 낮고, 적용시 작열감과 같은 부작용이 있다.
따라서, 안구 건조를 치료하기 위한 신규 수화제의 개발은 치료 환경에 대단한 이익이 될 것이다. 안구 표면 상의 눈물막의 부피는 누액 배출량 대 배액, 증발 또는 상피 흡수를 통한 유체 손실 사이의 균형을 나타낸다. 다른 상피 조직과 유사하게, 결막 및 각막의 상피는 활성 염 및 물 수송을 통해 점막 표면의 수화 상태를 조절할 수 있다.
점막 표면 상의 보호 액체 층을 보충하는 한가지 접근법은 Na+ 채널 및 액체 흡수를 차단하여 계를 "재균형화하는 것"이다. Na+ 및 액체 흡수의 속도-제한 단계를 매개하는 상피 단백질은 상피 Na+ 채널 (ENaC)이며, 이는 눈을 비롯한 다수의 조직에서의 나트륨 (및 물) 흡수의 핵심 조절자이다. ENaC는 설치류, 보다 대형의 포유동물 및 인간의 각막 및 결막 상피의 정단 표면에서 발현되어, 그곳에서 나트륨 (및 물) 흡수를 위한 중요한 경로로서 기능한다 (문헌 [Krueger B, Schloetzer-Schrehardt U, Haerteis S, Zenkel M, Chankiewitz VE, Amann KU, Kruse FE, Korbmacher C. Four subunits (αβγδ) of the epithelial sodium channel (ENaC) are expressed in the human eye in various locations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012; 53(2):596-604]).
일련의 생체내 생체전기 연구에서, 레빈(Levin) 등 (문헌 [Levin MH, Kim JK, Hu J, Verkman AS. Potential difference measurements of ocular surface Na+ absorption analyzed using an electrokinetic model. Invest Opthalmol Vis Sci. 2006; 47(1):306-16])은 ENaC-매개 나트륨 수송이 안구 표면 전위 차이에 대한 실질적 기여자임을 확인시켜 주었다. 또한, ENaC 차단제 아밀로리드의 국소 첨가는 래트 (문헌 [Yu D, Thelin WR, Rogers TD, Stutts MJ, Randell SH, Grubb BR, Boucher RC. Regionaldifferences in rat conjunctival ion transport activities. Am J Physiol Cell Physiol. 2012; 303(7):C767-80.]) 및 토끼 (문헌 [Hara S, Hazama A, Miyake M, Kojima T, Sasaki Y, Shimazaki J, Dogru M and Tsubota K. The Effect of Topical Amiloride Eye Drops on Tear Quantity in Rabbits. Molecular Vision 2010; 16:2279-2285])에서 눈물 부피를 대략 2배로 만들었고, 이는 첨가 후 >60분 동안 상승된 상태로 유지되었다.
종합하면, 이들 데이터는 ENaC의 억제가 눈물 부피를 증가시킬 것이라는 중요한 개념 증명을 제공한다. 눈에서의 ENaC의 억제는 눈물 분비를 보존하고 안구 표면 상의 수화를 유지시킬 것으로 예측된다. ENaC가 상피의 정단 표면, 즉 점막 표면-환경 계면에 위치하기 때문에, ENaC 매개된 Na+ 및 액체 흡수를 억제하기 위해서는 아밀로리드 부류의 ENaC 차단제 (ENaC의 세포외 도메인으로부터 차단함)는 점막 표면으로 전달되어야 하고, 중요하게는 치료 유용성을 달성하기 위해 이 부위에서 유지되어야 한다. 본 발명은 점막 표면 상의 거의 존재하지 않는 액체를 특징으로 하는 질환 및 이들 질환의 요법에 요구되는 증가된 효력, 감소된 점막 흡수, 및 ENaC로부터의 느린 해리 ("비결합" 또는 박리)를 나타내도록 설계된 "국소" 나트륨 채널 차단제를 기재한다.
ENaC 차단제의 사용은 증가된 점막 수화에 의해 개선되는 다양한 질환에 대해 보고되어 왔다. 특히, 신체가 폐로부터 점액을 정상적으로 청소하지 못하여 궁극적으로는 만성 기도 감염을 야기하는 것을 반영하는, 만성 기관지염 (CB), 낭성 섬유증 (CF) 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 치료에서의 ENaC 차단제의 사용이 보고되어 왔다. 문헌 [Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease, R. C. Boucher, Journal of Internal Medicine, Vol. 261, Issue 1, January 2007, pages 5-16; 및 Cystic fibrosis: a disease of vulnerability to airway surface dehydration, R.C. Boucher, Trends in Molecular Medicine, Vol. 13, Issue 6, June 2007, pages 231-240]을 참조한다.
데이터는, 만성 기관지염 및 낭성 섬유증 둘 다에서의 초기 문제점이 기도 표면으로부터 점액 청소의 실패라는 것을 나타낸다. 점액 청소의 실패는 기도 표면에서 기도 표면 액체 (ASL)로서의 점액의 양의 불균형을 반영한다. 이러한 불균형은 ASL의 상대적 감소를 야기하며, 이는 점액 농축, 섬모주위 액체 (PCL)의 윤활 활성의 감소, 기도 표면에의 점액의 부착, 및 점액의 섬모 활동을 통한 구강으로의 청소 실패로 이어진다. 점액 청소율의 감소는 기도 표면에 부착되는 점액의 만성 박테리아 콜로니화로 이어진다. 박테리아의 만성적인 체류, 점액-포획된 박테리아를 사멸시키는 국부 항미생물 물질의 만성적인 불능, 및 그에 따른 이러한 유형의 표면 감염에 대한 만성 염증 반응은 만성 기관지염 및 낭성 섬유증에서 명백하다.
만성 폐쇄성 폐 질환은 기도 표면의 탈수 및 폐에서의 점액 분비의 체류를 특징으로 한다. 이러한 질환의 예는 낭성 섬유증, 만성 기관지염 및 원발성 또는 속발성 섬모 이상운동증을 포함한다. 이러한 질환은 미국에서 대략 1천5백만명의 환자에게 영향을 미치고, 사망의 6번째 주요 원인이다. 잔류 점액 분비의 축적을 특징으로 하는 다른 기도 또는 폐 질환은 부비동염 (상기도 감염과 연관된 부비동의 염증) 및 폐렴을 포함한다.
만성 기관지염의 가장 흔한 치명적인 유전적 형태인 낭성 섬유증 (CF)을 비롯한 만성 기관지염 (CB)은 신체가 폐로부터 점액을 정상적으로 청소하지 못하여 궁극적으로는 만성 기도 감염을 초래하는 것을 반영한 질환이다. 정상 폐에서, 만성 폐내 기도 감염 (만성 기관지염)에 대한 일차 방어는 기관지 기도 표면으로부터 점액의 연속적인 청소에 의해 매개된다. 건강한 상태에서 이러한 기능은 폐에서 잠재적으로 유해한 독소 및 병원체를 효과적으로 제거한다. 최근의 데이터는 초기 문제점, 즉 CB 및 CF 둘 다에서의 "기초적 결함"이 기도 표면으로부터 점액의 청소를 실패하게 하는 것으로 나타난다. 점액 청소의 실패는 기도 표면 상의 액체의 양 및 뮤신 사이의 불균형을 반영한다. 이러한 "기도 표면 액체" (ASL)는 주로 혈장과 유사한 염 및 물의 비율 (즉, 등장성)로 구성된다. 뮤신 거대분자는 뚜렷한 "점액 층"으로 조직되고, 이는 정상적으로는 흡입된 박테리아를 가둬서 "섬모주위 액체" (PCL)로 명명되는 묽은 저점도의 용액을 휘젓는 섬모의 작용을 통해 폐 바깥으로 운반한다. 질환 상태에서는, 기도 표면에서 ASL로서의 점액의 양에 불균형이 존재한다. 이는 ASL의 상대적 감소를 유발하고, 점액 농축, PCL의 윤활 활성의 감소, 및 점액의 섬모 활동을 통한 구강으로의 청소 실패로 이어진다. 폐로부터 점액의 기계적 청소의 감소는 기도 표면에 부착되는 점액의 만성 박테리아 콜로니화로 이어진다. 박테리아의 만성적인 체류, 점액-포획된 박테리아를 사멸시키는 국부 항미생물 물질의 만성적인 실패, 및 그에 따른 이러한 유형의 표면 감염에 대한 신체의 만성 염증 반응은 CB 및 CF 증후군으로 이어진다.
미국에서 현재 고통받고 있는 집단은 후천적 (주로 담배 연기 노출에 의함) 형태의 만성 기관지염 환자가 12,000,000명이고, 유전적 형태, 낭성 섬유증 환자가 대략 30,000명이다. 대략 동일한 수의 양쪽 집단이 유럽에 존재한다. 아시아에서는 CF가 거의 없지만 CB 발생률이 높으며, 나머지 국가들과 마찬가지로 증가하고 있다.
현재, CB 및 CF를 유발하는 기초적 결함 수준에서 이들 질환을 특이적으로 치료하는 제품에 대한 크고 충족되지 않는 의학적 필요성이 존재한다. 만성 기관지염 및 낭성 섬유증의 최근 요법은 이들 질환의 증상 및/또는 지발 효과를 치료하는데 초점을 맞추고 있다. 즉, 만성 기관지염의 경우에, β-효능제, 흡입형 스테로이드, 항콜린제, 및 경구 테오필린 및 포스포디에스테라제 억제제가 모두 개발 중에 있다. 그러나, 이들 약물 중 어느 것도 폐로부터 점액 청소의 실패라는 근본적인 문제점을 효과적으로 처리하지 못한다. 유사하게, 낭성 섬유증에서도, 동일한 범위의 약리적 작용제가 사용된다. 이들 전략은 CF 폐에서 점착성 점액 덩어리에서 성장하는 박테리아를 살해하고자 시도한 호중구에 의해 침착된 DNA를 청소하도록 설계된 ("풀모자임(Pulmozyme)"; 제넨테크(Genentech)) 보다 최근의 전략에 의해, 그리고 박테리아의 점착성 점액 플라크를 제거하기 위한 폐의 자체 살해 메카니즘을 증가시키도록 설계된 흡입용 항생제 ("TOBI")의 사용을 통해 보완되어 왔다. 일반적인 신체의 원리는 초기 병변이 치료되지 않을 경우에, 점액 체류/폐쇄의 경우에는, 박테리아 감염이 만성화되고 항미생물 요법에 대한 불응성이 증가된다. 따라서, CB 및 CF 폐 질환 둘 다에 대한 주요한 충족되지 않은 치료적 필요성은 기도 점액을 재수화시키고 (즉, ASL의 부피를 회복/확대하고), 폐로부터 박테리아와 함께 그의 청소를 촉진하는 효과적인 수단이다.
알.씨. 바우처(R.C. Boucher)는 U.S. 6,264,975에서 점막 표면을 수화시키기 위한 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단체의 용도를 기재하고 있다. 널리-공지된 이뇨제 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀로 대표되는 이들 화합물은 효과가 있다. 그러나, 이들 화합물은 (1) 상대적으로 무력하며, 이는 폐에 의해 흡입될 수 있는 약물의 질량이 제한적이기 때문에 중요하고; (2) 신속하게 흡수되며, 이는 점막 표면에 대한 약물의 반감기를 제한하고; (3) ENaC로부터 자유롭게 해리될 수 있다는 유의한 단점이 있다. 이들 널리-공지된 이뇨제에 내재된 이들 단점의 합은 점막 표면에 대해 불충분한 효력 및/또는 효과적인 반감기를 갖는 화합물이 점막 표면을 수화시키는 치료 이익을 갖도록 한다.
알.씨. 바우처는 미국 특허 번호 6,926,911에서 기도 질환의 치료를 위한 삼투물질과 함께 상대적으로 무력한 나트륨 채널 차단체, 예컨대 아밀로리드를 사용하는 것을 시사한다. 이러한 조합은 치료 단독의 면에서도 전혀 실용적인 장점이 없고, 임상적으로 유용하지 않다 (문헌 [Donaldson et al., N Eng J Med2006; 353:241-250] 참조). 아밀로리드는 기도의 수분 투과성을 차단하고, 고장성 염수 및 아밀로리드의 동시 사용의 잠재적 이익을 무효화시키는 것으로 확인되었다.
안데르손(Anderson)의 미국 특허 번호 5,817,028은 공기 통로 협소화의 자극 방법 (천식에 대한 감수성을 평가하기 위함) 및/또는 만니톨 흡입을 통한 대상체에서의 객담 유도 방법을 기재한다. 동일한 기술은 객담을 유도하고 점액섬모 청소율을 촉진하는데 사용될 수 있음이 제안된다. 제안된 물질은 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 덱스트로스를 포함한다.
분명히 필요한 것은 CB/CF 환자의 폐로부터 점액의 청소율을 회복시키는데 보다 효과적인 약물이다. 이들 신규 요법의 가치는 CF 및 CB 집단 둘 모두를 위한 삶의 질과 지속성의 개선에 반영될 것이다.
신체 내 및 상의 다른 점막 표면은 이들 표면 상의 보호 표면 액체의 정상 생리학 면에서 미묘한 차이를 나타내지만, 질환의 병리생리상태는 공통의 주제, 즉 거의 존재하지 않는 보호 표면 액체를 반영한다. 예를 들어, 구강건조증 (구강 건조)에서, 구강으로부터 계속적인 Na+ (ENaC) 수송 매개 액체 흡수에도 불구하고 이하선, 설하선 및 악하선의 액체 분비 실패로 인하여 구강은 액체가 고갈된다.
비부비동염에서는, CB에서와 같이, 뮤신 분비 및 상대적 ASL 고갈 사이의 불균형이 존재한다. 마지막으로, 위장관에서는, 원위 회장에서의 증가된 Na+ (및 액체) 흡수와 결합된 근위 소장에서의 Cl- (및 액체)의 분비 실패는 원위 장 폐쇄 증후군 (DIOS)으로 이어진다. 고령의 환자에서는 하행 결장에서 과잉의 Na+ (및 부피) 흡수가 변비 및 게실염을 유발한다.
공개된 문헌은 나트륨 채널 차단제로서 피라지노일구아니딘 유사체에 대한 패리온 사이언시스 인크.(Parion Sciences Inc.)의 수많은 특허 출원 및 허여된 특허를 포함한다. 이러한 공보의 예는 PCT 공개 번호 WO2007146867, WO2003/070182, WO2003/070184, WO2004/073629, WO2005/025496, WO2005/016879, WO2005/018644, WO2006/022935, WO2006/023573, WO2006/023617, WO2007/018640, WO2007146870, WO2007/146869, WO2008030217, WO2008/031028, WO2008/031048, WO2013/003386, WO2013/003444, 및 미국 특허 번호 6858614, 6858615, 6903105, 6,995,160, 7,026,325, 7,030,117, 7064129, 7186833, 7189719, 7192958, 7192959, 7192960, 7241766, 7247636, 7247637, 7317013, 7332496, 7368447, 7368450, 7368451, 7375102, 7,375,107, 7388013, 7399766, 7410968, 7807834, 7,820,678, 7842697, 7868010, 7,956,059, 7,981,898, 8,008,494, 8,022,210, 8,058,278, 8,124,607, 8,143,256, 8,163,758, 8,198,286, 8,211,895, 8,198,286, 8,227,474, 및 8,324,218을 포함한다.
점막 조직, 특히 안구 조직에 대해 증진된 효력 및 유효성을 갖는 신규 나트륨 채널 차단 화합물에 대한 필요는 여전히 존재한다. 또한, 치료 효과를 제공하지만 수용자에서 고칼륨혈증의 발병 또는 진행을 최소화 또는 제거하는 신규 나트륨 채널 차단 화합물에 대한 필요도 존재한다.
본 발명의 목적은 공지된 화합물과 비교하여 보다 강력하고/거나 점막 표면, 예컨대 안구 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고/거나 덜 가역적인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀과 같은 화합물과 비교하여, 보다 강력하고/거나 덜 신속하게 흡수되고/거나 더 낮은 가역성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 화합물은 공지된 화합물과 비교하여 점막 표면에 장기간의 약동학적 반감기를 제공할 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (1) 공지된 화합물과 비교하여 점막 표면, 특히 안구 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고 (2) 점막 표면으로부터 흡수된 경우에 이들 표면에의 투여 이후 주로 비-신장경로로 배설되어 고칼륨혈증의 가능성을 최소화하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (1) 공지된 화합물과 비교하여 점막 표면, 특히 안구 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고 (2) 생체내에서 투여된 모 화합물과 비교하여 나트륨 채널을 차단하는 효능이 감소된 그의 대사 유도체로 전환되어 고칼륨혈증의 가능성을 최소화하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀과 같은 화합물과 비교하여, 보다 강력하고/거나 덜 신속하게 흡수되고/거나 더 낮은 가역성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 기존의 화합물과 비교하여 점막 표면에 장기간의 약동학적 반감기를 제공할 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 대사적으로 안정한 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 기존의 화합물과 비교하여 점막 표면에 장기간의 약동학적 반감기를 제공할 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 기재된 화합물의 약리학적 특성을 활용하는 치료 방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 점막 표면의 재수화에 의존하는 치료 방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 안구 건조 및 관련 안구 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물에 의해 나타내어진 일종의 피라지노일구아니딘 및 그의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체 및 제약상 허용되는 염에 의해 달성될 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112014114467912-pct00001
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-술포닐 또는 페닐-저급 알킬-술포닐이고;
Y는 수소, 히드록실, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 단핵 아릴, 또는 -N(R2)2이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
각각의 R2는, 독립적으로, -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 또는
Figure 112014114467912-pct00002
이고;
R3 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 히드록실-저급 알킬, 페닐, (페닐)-저급 알킬, (할로페닐)-저급 알킬, ((저급-알킬)페닐)-저급-알킬, ((저급-알콕시)페닐)-저급-알킬, (나프틸)-저급-알킬 또는 (피리딜)-저급-알킬, 또는 하기 화학식 A 또는 화학식 B에 의해 나타내어진 기이며, 단 R3 및 R4 중 적어도 1개는 화학식 A 또는 화학식 B에 의해 나타내어진 기이고;
화학식 A: -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1
화학식 B: -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2
A1은 적어도 1개의 R5로 치환된 C6-C15-원 방향족 카르보사이클이고, 나머지 치환기는 R6이고;
A2는 적어도 1개의 R5로 치환된 6 내지 15-원 방향족 헤테로사이클이고, 나머지 치환기는 R6이며, 여기서 상기 방향족 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고;
각각의 RL은, 독립적으로, -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로니드, -O-글루코스,
Figure 112014114467912-pct00003
이고;
각각의 o는, 독립적으로, 0 내지 10의 정수이고;
각각의 p는, 독립적으로, 0 내지 10의 정수이며;
단 각각의 인접 쇄에서 o 및 p의 합은 1 내지 10이고;
각각의 x는, 독립적으로, O, NR10, C(=O), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10 또는 단일 결합이고;
각각의 R5는, 독립적으로, -Link-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP 또는 -Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP이고;
각각의 R6은, 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐, -CH2(CHOR8)m-CH2OR8, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로니드, -O-글루코스,
Figure 112014114467912-pct00004
이고;
여기서 2개의 R6이 -OR11이고 방향족 카르보사이클 또는 방향족 헤테로사이클 상에 서로 인접하여 위치하는 경우에, 2개의 OR11은 메틸렌디옥시 기를 형성할 수 있고;
각각의 R7은, 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 -CH2(CHOR8)m-CH2OR8이고;
각각의 R8은, 독립적으로, 수소, 저급 알킬, -C(=O)-R11, 글루쿠로니드, 2-테트라히드로피라닐 또는
Figure 112014114467912-pct00005
이고;
각각의 R9는, 독립적으로, -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, -C(=O)R7, -CO2R13, -CON(R13)2, -SO2CH2R13 또는 -C(=O)R13이고;
각각의 R10은, 독립적으로, -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7 또는 -CH2-(CHOH)n-CH2OH이고;
각각의 Z는, 독립적으로, -(CHOH)-, -C(=O)-, -(CHNR7R10)-, -(C=NR10)-, -NR10-, -(CH2)n-, -(CHNR13R13)-, -(C=NR13)- 또는 -NR13-이고;
각각의 R11은, 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 페닐 저급 알킬 또는 치환된 페닐 저급 알킬이고;
각각의 R12는, 독립적으로, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, -CH2(CHOH)n-CH2OH, -CO2R7, -C(=O)NR7R7 또는 -C(=O)R7이고;
각각의 R13은, 독립적으로, 수소, 저급 알콕시, R10, R11, R12, -OR7, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7, -(CH2)m-NR11R11, -(CH2)m-(NR11R11R11)+, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)m-NR10R10, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7,
Figure 112014114467912-pct00006
이며;
단 모이어티 -NR13R13에서, 2개의 R13은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 임의로,
Figure 112014114467912-pct00007
로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고;
각각의 V는, 독립적으로, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7, -(CH2)m-(NR11R11R11)+, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)n-NR10R10-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+이며, 단 V가 질소 원자에 직접 부착되는 경우에, V는 또한 독립적으로, R7, R10 또는 (R11)2일 수 있고;
각각의 R14는, 독립적으로, H, R12, -(CH2)n-SO2CH3, -(CH2)n-CO2R13, -(CH2)n-C(=O)NR13R13, -(CH2)n-C(=O)R13, -(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH, -NH-(CH2)n-SO2CH3, NH-(CH2)n-C(=O)R11, NH-C(=O)-NH-C(=O)R11, -C(=O)NR13R13, -OR11 , -NH-(CH2)n-R10, -Br, -Cl, -F, -I, SO2NHR11, -NHR13, -NH-C(=O)-NR13R13, -(CH2)n-NHR13 또는 -NH-(CH2)n-C(=O)-R13이고;
각각의 g는, 독립적으로, 1 내지 6의 정수이고;
각각의 m은, 독립적으로, 1 내지 7의 정수이고;
각각의 n은, 독립적으로, 0 내지 7의 정수이고;
각각의 -Het-는, 독립적으로, -N(R7)-, -N(R10)-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -N(R13)-, -SO2NR13-, -NR13CO- 또는 -CONR13-이고;
각각의 Link는, 독립적으로, -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=O)-NR13-, -NR13-C(=O)-(CH2)m-, -C(=O)NR13-(CH2)m-, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, -SO2NR10- 또는 -Het-이고;
각각의 CAP은, 독립적으로 하기이며,
Figure 112014114467912-pct00008
Figure 112014114467912-pct00009
Figure 112014114467912-pct00010
Figure 112014114467912-pct00011
단 임의의 -CHOR8- 또는 -CH2OR8 기가 서로에 대해 1,2- 또는 1,3-에 위치하는 경우에, R8 기는 함께 임의로, 시클릭 일치환 또는 이치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 대상체의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는, 점막 표면의 수화를 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 점막 방어의 회복을 필요로 하는 대상체의 점막 표면에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 점막 방어를 회복시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 나트륨 채널과 유효량의 본원에 기재된 것에 의해 나타내어진 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, ENaC를 차단하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 대상체의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는, 점막 표면에서 점액 청소율을 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 안구 건조의 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 안구 건조를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 쇼그렌병-연관 안구 건조의 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 쇼그렌병-연관 안구 건조를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 안구 건조로 인한 안구 염증의 치료를 필요로 하는 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 안구 건조로 인한 안구 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 안구 수화를 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 각막 수화를 촉진하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 만성 기관지염의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 만성 기관지염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 낭성 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 낭성 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 비부비동염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 비부비동염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 비강 탈수의 치료를 필요로 하는 대상체의 비도에 투여하는 것을 포함하는, 비강 탈수를 치료하는 방법을 제공한다.
구체적 실시양태에서, 비강 탈수는 대상체에 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기된다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 부비동염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 부비동염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 폐렴의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 폐렴을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 인공호흡기에 의해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 인공호흡기-유발 폐렴을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 원발성 섬모 이상운동증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 원발성 섬모 이상운동증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 중이염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 중이염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 진단 목적상 객담의 유도를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 진단 목적상 객담을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 기종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 기종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 쇼그렌병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 쇼그렌병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 질 건조증의 치료를 필요로 하는 대상체의 질관에 투여하는 것을 포함하는, 질 건조증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 건성 피부의 치료를 필요로 하는 대상체의 피부에 투여하는 것을 포함하는, 건성 피부를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 구강 건조 (구강건조증)의 치료를 필요로 하는 대상체의 입에 투여하는 것을 포함하는, 구강 건조 (구강건조증)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 원위 장 폐쇄 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 원위 장 폐쇄 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 식도염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 식도염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 기관지확장증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 기관지확장증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 변비의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 변비를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법의 한 실시양태에서, 화합물은 경구로 또는 좌제 또는 관장제를 통해 투여된다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물을 만성 게실염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 게실염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 목적은 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀과 같은 화합물과 비교하여 보다 강력하고/거나 보다 특이적이고/거나 점막 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고/거나 덜 가역적인 화학식 I의 나트륨 채널 차단제와 함께 삼투물질을 사용하는 것을 포함하는 치료를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 삼투압 증진제와 함께 투여될 경우에, 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀과 같은 화합물과 비교하여 보다 강력하고/거나 덜 신속하게 흡수되고/거나 더 낮은 가역성을 나타내는 화학식 I의 나트륨 채널 차단제를 사용하는 치료를 제공하는 것이다. 따라서, 이러한 나트륨 채널 차단제는 삼투물질과 함께 사용될 경우에, 화합물을 단독으로 사용하는 경우와 비교하여 점막 표면에 장기간의 약동학적 반감기를 제공할 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I의 나트륨 채널 차단제를 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀과 같은 화합물과 비교하여 점막 표면, 특히 기도 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되는 삼투물질과 함께 사용하는 치료를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I의 나트륨 채널 차단체 및 삼투물질을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 삼투물질을 증가된 점액섬모 청소율 및 점막 수화를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 증가된 점액섬모 청소율 및 점막 수화에 의해 개선되는 질환을 치료하는 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 목적은 또한, 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 삼투물질을 진단 목적상 객담 유도를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 진단 목적상 객담을 유도하는 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 목적은 또한, 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 삼투물질을 탄저병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 탄저병을 치료하는 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 목적은 또한, 유효량의 화학식 I의 화합물을 병원체, 특히 생물테러에 사용될 수 있는 병원체로 인한 질환 또는 상태의 예방적, 노출후 예방적, 방지적 또는 치유적 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 병원체, 특히 생물테러에 사용될 수 있는 병원체로 인한 질환 또는 상태의 예방적, 노출후 예방적, 방지적 또는 치유적 치료 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 목적은 또한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 본원에 정의된 바와 같은 삼투물질을 포함하는 조성물에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 보다 완벽한 이해 및 그의 다수의 이점은 하기 도면과 함께 본원의 정보를 참조하여 용이하게 수득할 수 있다:
도 1: 아밀로리드에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 2: 화합물 51에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 3: 화합물 75에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 4: 화합물 P-59에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 5: 화합물 46에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 6: 화합물 45에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 7: 화합물 145에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 8: 화합물 82에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 9: 화합물 15에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 10: 화합물 9에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 11: 화합물 42에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 12: 화합물 116에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 13: 화합물 102에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 14: 화합물 133에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 15: 화합물 90에 의한 ExLac 래트에서의 6 시간에 걸친 눈물 부피 평가. 비히클 처리된 ExLac 및 정상 래트로부터의 눈물 부피를 비교 목적으로 제시한다. 오차 막대는 표준 오차이다.
도 16: 각막 상피에의 적용 후 1 시간 째에 수득한 각막 세포 (칼세인 표지됨) 또는 치료 약물 (아밀로리드 또는 화합물 9)로 영상화된 마우스 각막의 x-z 재구성을 보여주는 공초점 영상.
본원에 사용된 하기 용어는 나타낸 바와 같이 정의된다.
"본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염을 의미한다.
"화학식 I의 화합물"은 본원에서 화학식 I로 표기되는 구조 화학식을 갖는 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물은 용매화물 및 수화물 (즉, 화학식 I의 화합물과 용매의 부가물)을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 포함하는 이들 실시양태에서, 어구는 광학 이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 기하 이성질체 (시스-/트랜스-이성질현상)를 비롯한 각각의 개별 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 또한, 화학식 I의 화합물은 또한 도시된 화학식(들)의 호변이성질체를 포함한다.
상세한 설명 및 실시예를 통하여, 화합물은 가능한 경우에, 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.)/퍼킨엘머(PerkinElmer)에서 시판되는 화합물 명명에 대한 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 11.0 소프트웨어 프로그램의 사용을 포함한 표준 IUPAC 명명 원리를 사용하여 명명한다.
탄소 원자가 원자가 4를 생성하는데 도시된 부착 가변기의 충분한 수를 갖지 않는 일부 화학 구조 표현에서, 원자가 4를 제공하는데 필요한 나머지 탄소 치환기는 수소인 것으로 추정되어야 한다. 유사하게, 결합이 말단 기를 특정하지 않고 도시되어 있는 일부 화학 구조에서, 이러한 결합은 당업계에서 통상적인 바와 같이 메틸 (Me, -CH3) 기를 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 화합물이 공지된 화합물과 비교하여 보다 강력하고/거나 점막 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고/거나 덜 가역적이라는 발견에 기초한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 아밀로리드, 벤자밀 및 페나밀과 같은 화합물과 비교하여 보다 강력하고/거나 덜 신속하게 흡수되고/거나 더 낮은 가역성을 나타낸다는 발견에 기초한다. 따라서, 화합물은 공지된 화합물과 비교하여 점막 표면에 장기간의 약동학적 반감기를 제공할 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I에 의해 포괄되는 특정 화합물이 (1) 공지된 화합물과 비교하여 점막 표면, 특히 안구 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고 (2) 점막 표면으로부터 흡수된 경우에 점막 표면에의 투여 이후 주로 비-신장경로로 배설되어 고칼륨혈증의 가능성을 최소화한다는 발견에 기초한다. 본 발명은 또한 화학식 I에 의해 포괄되는 특정 화합물이 (1) 공지된 화합물과 비교하여 점막 표면, 특히 안구 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고 (2) 생체내에서 투여된 모 화합물과 비교하여 나트륨 채널을 차단하는 효능이 감소된 그의 대사 유도체로 전환되어 고칼륨혈증의 가능성을 최소화한다는 발견에 기초한다.
본 발명은 또한 화학식 I에 의해 포괄되는 특정 화합물이 (1) 공지된 화합물과 비교하여 점막 표면, 특히 안구 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고 (2) 생체내에서 투여된 모 화합물과 비교하여 나트륨 채널을 차단하는 효능이 증진되거나 유사한 그의 대사 유도체로 전환되지 않아서 고칼륨혈증의 가능성을 최소화한다는 발견에 기초한다.
본 발명은 또한 화학식 I에 의해 포괄되는 특정 화합물이 상기 기재된 화합물의 약리학적 특성을 활용하는 치료 방법을 제공한다는 발견에 기초한다.
특히, 본 발명은 또한 화학식 I에 의해 포괄되는 특정 화합물이 점막 표면을 재수화시킨다는 발견에 기초한다.
특히, 본 발명은 또한 화학식 I에 의해 포괄되는 특정 화합물이 안구 건조 및 관련 안구 질환을 치료하는데 유용하다는 발견에 기초한다.
화학식 I에 의해 나타내어진 화합물에서, X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-술포닐 또는 페닐-저급 알킬-술포닐일 수 있다. 할로겐이 바람직하다.
할로겐의 예는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 염소 및 브로민이 바람직한 할로겐이다. 염소가 특히 바람직하다. 이러한 기재는 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 용어 "할로겐"에 적용가능하다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 8개 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 이 범위는 탄소 원자의 모든 구체적인 값 및 그 사이의 부분범위, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7개의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알킬"은 이러한 기의 모든 유형, 예를 들어, 선형, 분지형 및 시클릭 알킬 기를 포괄한다. 이러한 기재는 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 용어 "저급 알킬"에 적용가능하다. 적합한 저급 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸 등을 포함한다.
페닐 기에 대한 치환기는 할로겐을 포함한다. 특히 바람직한 할로겐 치환기는 염소 및 브로민이다.
Y는 수소, 히드록실, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 단핵 아릴 또는 -N(R2)2일 수 있다. 저급 알콕시 기의 알킬 모이어티는 상기 기재된 바와 동일하다. 단핵 아릴의 예는 페닐 기를 포함한다. 페닐 기는 비치환되거나 또는 상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직한 Y의 본질은 -N(R2)2이다. 특히 바람직한 것은 각각의 R2가 수소인 이러한 화합물이다.
R1은 수소 또는 저급 알킬일 수 있다. 수소가 R1에 대해 바람직하다.
각각의 R2는 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 또는
Figure 112014114467912-pct00012
일 수 있다.
수소 및 저급 알킬, 특히 C1-C3 알킬이 R2에 대해 바람직하다. 수소가 특히 바람직하다.
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록실-저급 알킬, 페닐, (페닐)-저급 알킬, (할로페닐)-저급 알킬, ((저급-알킬)페닐)-저급-알킬), (저급-알콕시페닐)-저급 알킬, (나프틸)-저급 알킬, (피리딜)-저급 알킬 또는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1 또는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2에 의해 나타내어진 기일 수 있으며, 단 R3 및 R4 중 적어도 1개는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1 또는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2에 의해 나타내어진 기이다.
바람직한 화합물은 R3 및 R4 중 1개가 수소이고 다른 것은 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1 또는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2에 의해 나타내어진 것이다. 특히 바람직한 측면에서, R3 및 R4 중 1개는 수소이고, R3 또는 R4 중 다른 것은 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1에 의해 나타내어진다. 또 다른 특히 바람직한 측면에서, R3 및 R4 중 1개는 수소이고, R3 또는 R4 중 다른 것은 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2에 의해 나타내어진다.
모이어티 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p-는 기 A1 또는 A2에 결합된 알킬렌 기를 정의한다. 변수 o 및 p는 각각, 독립적으로 0 내지 10의 정수일 수 있으며, 단 쇄 내에서 o 및 p의 합은 1 내지 10이다. 따라서, o 및 p는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다. 바람직하게는, o 및 p의 합은 2 내지 6이다. 특히 바람직한 실시양태에서, o 및 p의 합은 4이다.
알킬렌 쇄 내에서의 연결기, x는, 독립적으로, O, NR10, C(=O), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10 또는 단일 결합일 수 있다.
따라서, x가 단일 결합인 경우에, 고리에 결합된 알킬렌 쇄는 화학식 -(C(RL)2)o+p-에 의해 나타내어지며, 여기서 합 o+p는 1 내지 10이다.
각각의 RL은 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로니드, -O-글루코스,
Figure 112014114467912-pct00013
일 수 있다.
용어 -O-글루쿠로니드는, 달리 명시되지 않는 한,
Figure 112014114467912-pct00014
에 의해 나타내어진 기를 의미하며, 여기서
Figure 112014114467912-pct00015
는 글리코시드 연결이 고리 평면의 상하에 존재할 수 있음을 의미한다.
용어 -O-글루코스는, 달리 명시되지 않는 한,
Figure 112014114467912-pct00016
에 의해 나타내어진 기를 의미하며, 여기서
Figure 112014114467912-pct00017
는 글리코시드 연결이 고리 평면의 상하에 존재할 수 있음을 의미한다.
바람직한 RL 기는 -H, -OH, 특히 각각의 R7이 수소인 -N(R7)2를 포함한다.
-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1 또는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2 내의 알킬렌 쇄에서, 탄소 원자에 결합된 1개의 RL 기가 수소 이외의 것인 경우에, 그 탄소 원자에 결합된 다른 RL이 수소인 것이, 즉 화학식 -CHRL-인 것이 바람직하다. 알킬렌 쇄 내에서 최대 2개의 RL 기가 수소 이외의 것인 경우에, 쇄 내의 다른 RL 기가 수소인 것이 또한 바람직하다. 보다 더 바람직하게는, 알킬렌 쇄 내의 단지 1개의 RL 기가 수소 이외의 것인 경우에, 쇄 내의 다른 RL 기는 수소이다. 이들 실시양태에서, x는 단일 결합인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태에서, 알킬렌 쇄 내의 모든 RL 기는 수소이다. 이들 실시양태에서, 알킬렌 쇄는 화학식 -(CH2)o-x-(CH2)p-에 의해 나타내어진다.
A1은 적어도 1개의 R5로 치환된 C6-C15-원 방향족 카르보사이클이고, 나머지 치환기는 R6이다. 용어 방향족은 화학 업계에 널리 공지되어 있는 용어로, 고리계 내에 존재하는 4n' + 2개의 전자, 즉 6, 10, 14개 등의 파이-전자의 공액계를 나타내며, 휘켈(Huckel) 규칙에 따르면 n'는 1, 2, 3 등이다. 4n' + 2개의 전자는 임의의 크기의 고리 내에 존재할 수 있으며, 전자가 공액을 이루는 한 부분 포화를 갖는 것을 포함한다. 예를 들어, 제한되지는 않지만, 5H-시클로헵타-1,3,5-트리엔, 벤젠, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등이 모두 방향족인 것으로 간주될 것이다.
C6-C15 방향족 카르보사이클은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 부분 포화 고리를 포함할 수 있다. 이들 방향족 카르보사이클의 비제한적 예는 벤젠, 5H-시클로헵타-1,3,5-트리엔, 나프탈렌, 페난트렌, 아줄렌, 안트라센, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 1,2-디히드로나프탈렌, 인덴, 5H-디벤조[a,d]시클로헵텐 등을 포함한다.
C6-C15 방향족 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 적절한 경우에 임의의 고리 탄소 원자를 통해 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p- 모이어티에 부착될 수 있다. 따라서, 부분 포화 비시클릭 방향족이 1,2-디히드로나프탈렌인 경우에, 이는 1,2-디히드로나프탈렌-1-일, 1,2-디히드로나프탈렌-3-일, 1,2-디히드로나프탈렌-5-일 등일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, A1은 페닐, 인데닐, 나프탈레닐, 1,2-디히드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 아줄레닐, 시클로헵타-1,3,5-트리에닐 또는 5H-디벤조[a,d]시클로헵테닐이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, A1은 나프탈렌-1-일이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, A1은 나프탈렌-2-일이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, A1은
Figure 112014114467912-pct00018
이며, 여기서 각각의 Q는, 독립적으로, C-H, C-R5 또는 C-R6이며, 단 적어도 1개의 Q는 C-R5이다. 따라서, Q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C-H일 수 있다. 따라서, Q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C-R6일 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 각각의 R6은 H이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, A1은
Figure 112014114467912-pct00019
이며, 여기서 각각의 Q는, 독립적으로, C-H, C-R5, C-R6이며, 단 적어도 1개의 Q는 C-R5이다. 따라서, Q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C-H일 수 있다. 따라서, Q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C-R6일 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 각각의 R6은 H이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, A1은
Figure 112014114467912-pct00020
이며, 여기서 각각의 Q는, 독립적으로, C-H, C-R5 또는 C-R6이며, 단 적어도 1개의 Q는 C-R5이다. 따라서, Q는 1, 2, 3 또는 4개의 C-H일 수 있다. 따라서, Q는 1, 2, 3 또는 4개의 C-R6일 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 각각의 R6은 H이다.
특히 바람직한 실시양태에서, A1은
Figure 112014114467912-pct00021
이다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, A1은
Figure 112014114467912-pct00022
이다. 또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, A1은
Figure 112014114467912-pct00023
이다.
A2는 적어도 1개의 R5로 치환된 6 내지 15-원 방향족 헤테로사이클이고, 나머지 치환기는 R6이며, 여기서 방향족 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함한다.
6 내지 15-원 방향족 헤테로사이클은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 부분 포화 고리를 포함할 수 있다. 이들 방향족 헤테로사이클의 비제한적 예는 피리딘, 피라진, 트리아진, 1H-아제핀, 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 이소벤조푸란, 이소벤조티오펜, 2,3-디히드로벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜, 인돌리진, 인돌, 이소인돌 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸, 벤조피라졸, 벤족사디아졸, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 퓨린, 퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 3,4-디히드로-2H-크로멘, 3,4-디히드로-2H-티오크로멘, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 프테리딘, 벤조피란, 피롤로피리딘, 피롤로피라진, 이미다조피리딘, 피롤로피라진, 티에노피라진, 푸로피라진, 이소티아졸로피라진, 티아졸로피라진, 이속사졸로피라진, 옥사졸로피라진, 피라졸로피라진, 이미다조피라진, 피롤로피리미딘, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 이소티아졸로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 이속사졸로피리미딘, 옥사졸로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피롤로피리다진, 티에노피리다진, 푸로피리다진, 이소티아졸로피리다진, 티아졸로피리다진, 옥사졸로피리다진, 티아디아졸로피라진, 옥사디아졸로피리미딘, 티아디아졸로피리미딘, 옥사디아졸로피리다진, 티아졸로피리다진, 이미다조옥사졸, 이미다조티아졸, 이미다조이미다졸, 이속사졸로트리아진, 이소티아졸로트리아진, 옥사졸로트리아진, 티아졸로트리아진, 카르바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 및 5H-디벤즈[b,f]아제핀, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 등을 포함한다.
6 내지 15-원 방향족 헤테로사이클은, 부착에 의해 4급 질소 원자가 형성되지 않는 한, 임의의 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p- 모이어티에 부착될 수 있다. 따라서, 부분 포화 방향족 헤테로사이클이 1H-아제핀인 경우에, 이는 1H-아제핀-1-일, 1H-아제핀-2-일, 1H-아제핀-3-일 등일 수 있다. 바람직한 방향족 헤테로사이클은 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 2,3-디히드로벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H-크로메닐, 3,4-디히드로-2H-티오크로메닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 1H-아제피닐, 5H-디벤즈[b,f]아제피닐 및 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제피닐이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, A2는
Figure 112014114467912-pct00024
이며, 여기서 각각의 Q는 독립적으로 C-H, C-R5, C-R6 또는 질소 원자이며, 단 적어도 1개의 Q는 질소이고 1개의 Q는 C-R5이고, 고리에서 최대 3개의 Q가 질소 원자이다. 따라서, 임의의 1개의 고리에서, 각각의 Q는 1, 2 또는 3개의 질소 원자일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 각각의 고리에서 단지 1개의 Q가 질소이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 단지 단일의 Q가 질소이다. 임의로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Q가 C-R6일 수 있다. 임의로, Q는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 C-H일 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 각각의 R6은 H이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, A2는
Figure 112014114467912-pct00025
이며, 여기서 각각의 Q는 독립적으로 C-H, C-R5, C-R6 또는 질소 원자이며, 단 적어도 1개의 Q는 질소이고 1개의 Q는 C-R5이고, 고리에서 최대 3개의 Q가 질소 원자이다. 따라서, 임의의 1개의 고리에서, 각각의 Q는 1, 2 또는 3개의 질소 원자일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 각각의 고리에서 단지 1개의 Q가 질소이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 단지 단일의 Q가 질소이다. 임의로, Q는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 C-H일 수 있다. 임의로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Q는 C-R6일 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 각각의 R6은 H이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, A2는
Figure 112014114467912-pct00026
이며, 여기서 각각의 Q는 독립적으로 C-H, C-R5, C-R6 또는 질소 원자이며, 단 적어도 1개의 Q는 질소이고 1개의 Q는 C-R5이고, 고리에서 최대 3개의 Q가 질소 원자이다. 따라서, 각각의 Q는 1, 2 또는 3개의 질소 원자일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 각각의 고리에서 단지 단일의 Q가 질소이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 단지 1개의 Q가 질소이다. 임의로, 1, 2 또는 3개의 Q가 C-R6일 수 있다. 임의로, Q는 1, 2 또는 3개의 C-H일 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에서, 각각의 R6은 H이다.
각각의 R5는, 독립적으로, -Link-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP 또는 -Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP이다.
바람직한 실시양태에서, R5는 -Link-(CH2)m-CAP이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5는 하기:
-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP 중 하나이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R5는 하기:
-Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP 또는 -Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP 중 하나이다.
특히 바람직한 실시양태에서, R5는 하기이다.
Figure 112014114467912-pct00027
Figure 112014114467912-pct00028
Figure 112014114467912-pct00029
Figure 112014114467912-pct00030
본 발명의 화합물 내의 선택된 치환기는 재귀적 정도로 존재한다. 이와 관련하여, "재귀적 치환기"는 치환기가 그 자체의 또 다른 경우를 재인용할 수 있음을 의미한다. 이러한 치환기의 재귀적 특성 때문에 이론상으로 수많은 화합물이 임의의 주어진 실시양태에 존재할 수 있다. 예를 들어, R9는 R13 치환기를 함유한다. R13은 R10 치환기를 함유할 수 있고, R10은 R9 치환기를 함유할 수 있다. 의약 화학의 당업자는 이러한 치환기의 전체 수가 의도된 화합물의 목적하는 특성에 의해 합리적으로 제한된다는 것을 이해한다. 이러한 특성은, 예로서 및 제한없이, 물리적 특성, 예컨대 분자량, 용해도 또는 로그 P, 적용 특성, 예컨대 의도된 표적에 대한 활성, 및 실현 특성, 예컨대 합성의 용이성을 포함한다.
예로서 제한없이, 특정 실시양태에서 R9, R13 및 R10은 재귀적 치환기이다. 전형적으로, 이들 각각은 주어진 실시양태에서 독립적으로 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0회 나타날 수 있다. 보다 전형적으로, 이들 각각은 주어진 실시양태에서 독립적으로 12회 이하로 나타날 수 있다. 보다 전형적으로, R9는 주어진 실시양태에서 0 내지 8회 나타날 것이며, R13은 주어진 실시양태에서 0 내지 6회 나타날 것이며, R10은 주어진 실시양태에서 0 내지 6회 나타날 것이다. 보다 더 전형적으로, R9는 주어진 실시양태에서 0 내지 6회 나타날 것이며, R13은 주어진 실시양태에서 0 내지 4회 나타날 것이며, R10은 주어진 실시양태에서 0 내지 4회 나타날 것이다.
재귀적 치환기는 본 발명의 의도된 측면이다. 의약 화학의 당업자는 이러한 치환기의 다용성을 이해한다. 본 발명의 한 실시양태에서 재귀적 치환기가 존재하는 정도에 대해, 전체 수는 상기 언급된 바와 같이 결정될 것이다.
각각의 -Het-는, 독립적으로, -N(R7)- ,-N(R10)-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -N(R13)-, -SO2NR13-, -NR13CO- 또는 -CONR13-이다. 바람직한 실시양태에서, -Het-는 -O-, -N(R7)- 또는 -N(R10)-이다. 가장 바람직하게는, -Het-는 -O-이다.
각각의 -Link-는, 독립적으로, -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=O)-NR13-, -NR13-C(=O)-(CH2)m-, -C(=O)NR13-(CH2)m-, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)n- , -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, -SO2NR10- 또는 -Het-이다. 바람직한 실시양태에서, -Link-는 -O-, -(CH2)n-, -NR13-C(=O)-(CH2)m- 또는 -C(=O)NR13-(CH2)m-이다.
각각의 CAP은, 독립적으로, 하기이다.
Figure 112014114467912-pct00031
Figure 112014114467912-pct00032
Figure 112014114467912-pct00033
Figure 112014114467912-pct00034
바람직한 실시양태에서, CAP는
Figure 112014114467912-pct00035
이다.
각각의 Ar은, 독립적으로, 페닐, 치환된 페닐이며, 여기서 치환된 페닐의 치환기는 OH, OCH3, NR13R13, Cl, F, 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기, 또는 헤테로아릴이다.
헤테로아릴의 예는 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 테트라졸릴, 티아졸리딘디오닐, 이미다조일, 피롤릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 아데니닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 및 프테르디닐 기를 포함한다.
각각의 W는, 독립적으로, 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 헤테로아릴-C(=O)NR13R13, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -(Z)gR13, -CR10((Z)gR13)( (Z)gR13), -C(=O)OAr, -C(=O)NR13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, 시클릭 당 또는 올리고사카라이드, 시클릭 아미노 당, 올리고사카라이드,
Figure 112014114467912-pct00036
이다.
A1 및 A2 상에는 적어도 1개의 R5가 존재하며, 나머지 치환기는 R6이다. 각각의 R6은, 독립적으로, R5, -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로니드, -O-글루코스,
Figure 112014114467912-pct00037
이다.
2개의 R6이 -OR11이고 방향족 카르보사이클 또는 방향족 헤테로사이클 상에 서로 인접하여 위치하는 경우에, 2개의 OR11은 메틸렌디옥시 기; 즉 화학식 -O-CH2-O-의 기를 형성할 수 있다.
또한, R6 기 중 1개 이상은 상기 언급된 R6의 넓은 정의에 속하는 R5 기 중 하나일 수 있다.
R6은 수소일 수 있다. 따라서, 방향족 카르보사이클 또는 방향족 헤테로사이클이 R5로 치환되는 것을 단서로 하여, 나머지 R6은 수소일 수 있다. 바람직하게는, 최대로, 3개의 R6 기는 수소 이외의 것이다. 보다 바람직하게는, 방향족 카르보사이클 또는 방향족 헤테로사이클이 R5로 치환되는 것을 단서로 하여, R6은 H이다.
각각의 g는, 독립적으로, 1 내지 6의 정수이다. 따라서, 각각의 g는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
각각의 m은 1 내지 7의 정수이다. 따라서, 각각의 m은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 수 있다.
각각의 n은 0 내지 7의 정수이다. 따라서, 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 수 있다.
각각의 Z는, 독립적으로, -(CHOH)-, -C(=O)-, -(CHNR7R10)-, -(C=NR10)-, -NR10-, -(CH2)n-, -(CHNR13R13)-, -(C=NR13)- 또는 -NR13-이다. 특정 실시예에서 (Z)g로 표시되는 경우에, Z는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 나타날 수 있으며, 각각의 Z의 표시는, 독립적으로, -(CHOH)-, -C(=O)-, -(CHNR7R10)-, -(C=NR10)-, -NR10-, -(CH2)n-, -(CHNR13R13)-, -(C=NR13)- 또는 -NR13-이다. 따라서, 예로서 비제한적으로, (Z)g는 -(CHOH)-(CHNR7R10)-, -(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-, -(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-(CH2)n-, -(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-, -(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-C(=O)- 등일 수 있다.
-CHOR8- 또는 -CH2OR8 기를 함유하는 임의의 가변기에서, 임의의 -CHOR8- 또는 -CH2OR8 기가 서로에 대해 1,2- 또는 1,3-에 위치하는 경우에, R8 기는 함께 임의로 시클릭 일치환 또는 이치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란을 형성할 수 있다.
화학식 I에 의해 나타내어진 적합한 화합물의 보다 구체적인 예는 하기 화학식 II로 제시되며, 여기서 A1은 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 II>
Figure 112014114467912-pct00038
화학식 II의 바람직한 측면에서, A1은 페닐, 인데닐, 나프탈레닐, 1,2-디히드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 아줄레닐, 시클로헵타-1,3,5-트리에닐 또는 5H-디벤조[a,d]시클로헵테닐로부터 선택된다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 측면에서, A1은
Figure 112014114467912-pct00039
이며, 여기서 각각의 Q는, 독립적으로, C-H, C-R5 또는 C-R6이며, 단 적어도 1개의 Q는 C-R5이다. 바람직하게는, 4개의 Q는 C-H이다. 바람직하게는, 각각의 R6은 H이다. 바람직하게는, R5는 -Link-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP 또는 -Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP이다.
가장 바람직하게는, R5는 하기이고,
Figure 112014114467912-pct00040
Figure 112014114467912-pct00041
Figure 112014114467912-pct00042
Figure 112014114467912-pct00043
4개의 Q는 C-H이다.
화학식 II의 또 다른 바람직한 측면에서, A1은
Figure 112014114467912-pct00044
이다. 바람직하게는, R5는 -Link-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, -Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, -Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, -Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, -Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP 또는 -Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP이다.
가장 바람직하게는, R5는 하기이다.
Figure 112014114467912-pct00045
Figure 112014114467912-pct00046
Figure 112014114467912-pct00047
Figure 112014114467912-pct00048
특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 하기이다.
Figure 112014114467912-pct00049
Figure 112014114467912-pct00050
Figure 112014114467912-pct00051
Figure 112014114467912-pct00052
본원에 기재된 화합물은 유리 염기로서 제조되고 사용될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 제조되고 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 유지하거나 증진시키고, 목적하지 않는 독성학적 효과를 부여하지 않는 염이다. 이러한 염의 예는 (a) 무기 산, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 질산 등으로 형성된 산 부가 염; (b) 유기 산, 예컨대, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 술포살리실산, 글리콜산, 2-히드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 락트산 등으로 형성된 염; 및 (c) 원소상 음이온, 예를 들어 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 형성된 염이다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 범위 내의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체 및 제약상 허용되는 염은 본 발명에 포함된다는 점에 유의한다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 모든 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I-III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 여러 다형체 또는 유사다형체로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 결정질 다형성은 결정질 화합물이 다양한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 결정질 다형성은 결정 패킹의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체형태적 다형성)로 인한 것일 수 있다. 본원에 사용된 결정질 유사다형성은 화합물의 수화물 또는 용매화물이 다양한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 패킹의 차이 (패킹 유사다형성)로 인해 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체형태적 유사다형성)로 인해 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I-III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 다형체 및 유사다형체를 포함한다.
화학식 I-III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 무정형 고체는 고체에서 원자의 위치의 장거리 질서가 존재하지 않는 고체이다. 이 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 적용된다. 용매를 비롯한 첨가제가 본 발명의 무정형 형태를 생성하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 화학식 I-III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 무정형 형태를 포함한다.
화학식 I-III의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 당업자는 아미딘, 아미드, 구아니딘, 우레아, 티오우레아, 헤테로사이클 등이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예로서 비제한적으로, 화학식 I-III의 화합물은 하기 제시된 바와 같은 각종 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다:
Figure 112014114467912-pct00053
화학식 I-III의 모든 실시양태의 아미딘, 아미드, 구아니딘, 우레아, 티오우레아, 헤테로사이클 등의 모든 가능한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인, 화합물의 2종의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 따른다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l, D 및 L, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전에 대한 부호를 나타내는데 사용되며, S, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미하는 반면, 접두어가 R, (+) 또는 d인 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체가 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2종의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
단일 입체이성질체, 예를 들어 그의 입체이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체는 광학 활성 분해제를 사용하는 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분해에 의해 수득될 수 있다. (문헌 ["Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 사용하여 이온성 부분입체이성질체 염을 형성하고, 분별 결정화 또는 다른 방법으로 분리하는 방법, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용하여 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 이를 순수한 입체이성질체로 전환시키는 방법, 및 (3) 실질적으로 순수한 또는 풍부화된 입체이성질체를 키랄 조건 하에 직접 분리하는 방법을 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차 하에 분리될 수 있다.
어떠한 특정한 이론에 제한되지는 않지만, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 생체내에서 나트륨 채널 차단제로서 기능하는 것으로 여겨진다. 점막 표면에 존재하는 상피 나트륨 채널을 차단함으로써, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 점막 표면에 의한 물의 흡수를 감소시킨다. 이러한 효과는 점막 표면 상의 보호 액체의 부피를 증가시키고, 계를 재평형화하며, 이에 따라 질환을 치료한다.
본 발명은 또한 상기 논의된 바와 같은 본원에 기재된 화합물의 특성을 활용하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 안구 표면 또는 눈의 표면, 기도 표면, 위장 표면, 구강 표면, 생식기-요도 표면, 내이 및 중이를 비롯한 점막 표면을 수화시키는데 사용될 수 있다. 본원에 개시된 활성 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예컨대 국소, 경구, 직장, 질내, 안구 및 피부 등으로 점막 표면에 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 변비의 치료를 위해, 활성 화합물을 위장 점막 표면에 경구로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 활성 화합물은 제약상 허용되는 담체와 함께 임의의 적합한 형태, 예컨대 멸균 생리 염수 또는 희석 염수 또는 국소 용액으로, 경구 투여를 위한 액적, 정제 등으로서, 직장 또는 생식기-요도 투여를 위한 좌제 등으로서 조합될 수 있다. 부형제는 바람직하게는 활성 화합물의 용해도를 증진시키기 위해 제제에 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 대상체는 만성 안구 건조, 쇼그렌병, 구강 건조 (구강건조증), 질 건조증, 낭성 섬유증, 원발성 섬모 이상운동증, 만성 기관지염, 기관지확장증 만성 폐쇄성 기도 질환을 앓는 환자, 인공호흡기 사용 환자, 급성 폐렴 환자 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 화합물을 환자의 적어도 하나의 폐에 투여하여 그 환자로부터 객담 샘플을 유도하거나 수집하는 것에 의한, 환자로부터 객담 샘플을 수득하는데 사용될 수 있다. 전형적으로, 본 발명은 에어로졸 (액체 또는 건조 분말) 또는 세척액을 통해 호흡기 점막 표면에 투여될 것이다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 대상체는 또한 비강으로 보충용 산소를 투여 중인 (기도 표면을 건조시키는 경향이 있는 요법) 환자; 비강의 기도 표면에 발생하는 알레르기성 질환 또는 반응 (예를 들어, 화분, 분진, 동물의 털 또는 입자, 곤충 또는 곤충 입자 등에 대한 알레르기 반응)을 앓는 환자; 비강 기도 표면의 박테리아 감염, 예를 들어 스타필로코쿠스(staphylococcus) 감염, 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 감염, 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenza) 감염, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumonia) 감염, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeuriginosa) 감염 등을 앓는 환자; 비강 기도 표면에 발생하는 염증 질환을 앓는 환자; 또는 부비동염 (여기서 활성제 또는 작용제는 부비강 내의 울혈된 유체의 배액을 촉진하는데 효과적인 양으로 투여됨으로써 부비강 내의 울혈된 점액 분비의 배액을 촉진하기 위해 투여됨) 또는 이와 함께 비부비동염을 앓는 환자를 포함한다. 본 발명은 에어로졸 및 점적제를 포함하여 국소 전달에 의해 비부비동 표면에 투여될 수 있다.
본 발명은 주로 인간 대상체의 치료에 관한 것이지만, 수의학적 목적으로 다른 포유동물 대상체, 예컨대 개 및 고양이의 치료를 위해 또한 사용될 수 있다.
상기 논의된 비와 같이, 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용되는 화합물은 제약상 허용되는 유리 염기의 형태일 수 있다. 화합물의 유리 염기는 염보다 수용액 중에서 일반적으로 덜 가용성이므로, 유리 염기 조성물은 폐로의 활성제의 보다 지속적인 방출을 제공하기 위해 사용된다. 용액으로 용해되지 않는 입자 형태로 폐에 존재하는 활성제는 생리학적 반응을 유도하기 위해 사용할 수는 없지만, 용액으로 점진적으로 용해되는 생체이용가능한 약물의 데포로서 작용한다.
본 발명의 또 다른 측면은 제약상 허용되는 담체 (예를 들어, 수성 담체 용액) 중에 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 점막 표면에 의한 물의 재흡수를 억제하는데 효과적인 양으로 조성물에 포함된다.
안과적 적응증을 위한 제약상 허용되는 담체는 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 분해가능한 삽입물, 플러그 또는 콘택트 렌즈를 포함하나 이에 제한되지는 않는 지속 방출 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 완충제 (포스페이트, 시트레이트, 비카르보네이트 및 보레이트 포함); 삼투압 조절제 (염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 덱스트로스); 점도 증진제 (카르복시메틸 셀룰로스, 글리세롤)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 작용제에 의해 멸균되거나 보존될 수 있다.
어떠한 특정한 이론에 제한됨이 없이, 본 발명의 나트륨 채널 차단제는 점막 표면에 존재하는 상피 나트륨 채널을 차단하는 것으로 여겨진다. 본원에 기재된 나트륨 채널 차단제는 점막 표면에 의한 염 및 물의 흡수를 감소시킨다. 이러한 효과는 점막 표면 상의 보호 액체의 부피를 증가시키고, 계를 재평형화하며, 이에 따라 질환을 치료한다.
용도
본 발명의 화합물은 나트륨 채널 차단제로서 활성을 나타낸다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 화합물은 점막 표면에 존재하는 상피 나트륨 채널을 차단하여 점막 표면에 의한 물의 흡수를 감소시켜 생체내에서 기능할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 효과는 점막 표면 상의 보호 액체의 부피를 증가시키고, 계를 재평형화한다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 특히 나트륨 채널 차단제가 권고될 수 있는 임상적 상태의 치료를 위한 의약으로서 유용하다. 나트륨 채널 차단제는 폐 점막 표면을 제외한 점막 표면에서 증가된 점막 수화에 의해 개선되는 상태의 치료를 위해 권고될 수 있다. 이러한 상태의 예는 구강 건조 (구강건조증), 건성 피부, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수, 안구 건조, 쇼그렌병, 중이염, 원발성 섬모 이상운동증, 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비 및 만성 게실염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 안구 또는 각막 수화를 촉진하는데 사용될 수 있다.
나트륨 채널 차단제에 의해 치료상 이익을 얻을 수 있는 다른 상태는, 나트륨 채널 차단제에 의한 치료상 이익을 필요로 하는 인간에서의 폐 상태, 예컨대 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 급성 악화를 비롯한 COPD, 천식, 기관지확장증 (낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증 포함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스후 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 및 폐- 및 골수-이식 연관 세기관지염을 비롯한 이식-연관 세기관지염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 인공호흡기를 사용하는 환자에서 인공호흡기-연관 기관기관지염을 치료하고/거나 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하는데 유용할 수 있다. 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 치료를 필요로 하는 인간에서 각각의 이들 상태를 치료하는 방법을 포함하며, 각각의 방법은 상기 포유동물에게 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 또한, (a) COPD의 악화 감소를 필요로 하는 포유동물에서 COPD의 악화를 감소시키는 방법; (b) CF의 악화 감소를 필요로 하는 포유동물에서 CF의 악화를 감소시키는 방법; (c) 폐 기능 (FEV1)의 개선을 필요로 하는 포유동물에서 폐 기능 (FEV1)을 개선하는 방법; (d) COPD를 겪고 있는 포유동물에서 폐 기능 (FEV1)을 개선하는 방법; (e) CF를 겪고 있는 포유동물에서 폐 기능 (FEV1)을 개선하는 방법; (f) 기도 감염의 감소를 필요로 하는 포유동물에서 기도 감염을 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 점액섬모 청소율의 자극, 증진 또는 개선을 필요로 하는 포유동물에게 제약 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 점액섬모 청소율을 자극, 증진 또는 개선하는 방법을 제공한다. 점액섬모 청소율은 기관지의 자가-청소 메카니즘을 비롯한, 기도에서의 점액의 청소율 또는 전달에 수반되는 천연 점액섬모 작용을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 점액 청소율의 개선을 필요로 하는 포유동물의 기도에서 점액 청소율을 개선하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 인간으로부터 객담 샘플을 수득하기 위한 방법에 유용할 수 있다. 방법은 본 발명의 화합물을 환자의 적어도 하나의 폐에 투여한 후, 그 인간으로부터 객담 샘플을 유도 및 수집하여 수행할 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 나트륨 채널 차단제가 권고되는 포유동물, 예컨대 인간에서의 상태의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법의 수용자에서 고칼륨혈증을 최소화 또는 제거하는 추가의 이익을 갖는 각각의 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 개선된 치료 지수를 달성하는 본원에 기재된 각각의 방법을 포함하는 실시양태를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상의 예방 또는 그의 진행의 반전, 완화, 억제를 지칭한다.
본원에 기재된 모든 치료 방법은 유효량의 본 발명의 화합물, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 대상체 (전형적으로 포유동물 및 바람직하게는 인간)에게 투여하는 것에 의해 수행된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 증가된 점막 수화에 의해 개선되는 상태의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환의 치료 방법을 제공한다. 한 특정한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료 방법을 제공한다. 한 특정한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 COPD의 급성 악화의 빈도, 중증도 또는 지속시간을 감소시키거나 또는 COPD의 급성 악화의 1종 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 천식의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 기관지확장증 (낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증 포함)의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 급성 및 만성 기관지염을 비롯한 기관지염의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 바이러스후 기침의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 낭성 섬유증의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 기종의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 폐렴의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 범세기관지염의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 폐- 및 골수-이식 연관 세기관지염을 비롯한 이식-연관 세기관지염의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인공호흡기 사용 인간에서 인공호흡기-연관 기관기관지염을 치료하고/거나 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 구강 건조 (구강건조증)의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 건성 피부의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 질 건조증의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 부비동염, 비부비동염, 또는 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 안구 건조 또는 쇼그렌병의 치료 또는 안구 또는 각막 수화를 촉진하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 중이염의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 원발성 섬모 이상운동증의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염의 치료 방법을 제공한다.
또한, 의료 요법에 사용하기 위한 특히 나트륨 채널 차단제가 권고되는 포유동물, 예컨대 인간에서의 상태의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 모든 치료 용도는 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 실시된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 폐 상태, 예컨대 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 특정한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 COPD의 급성 악화의 빈도, 중증도 또는 지속시간을 감소시키거나, 또는 COPD의 급성 악화의 1종 이상의 증상의 치료를 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 천식의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증을 비롯한 기관지확장증, 또는 급성 기관지염 및 만성 기관지염을 비롯한 기관지염의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 바이러스후 기침의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 기종의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 폐렴의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 범세기관지염 또는 폐- 및 골수-이식 연관 세기관지염을 비롯한 이식-연관 세기관지염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 인공호흡기 사용 인간에서 인공호흡기-연관 기관기관지염의 치료 또는 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간의 점막 표면에서 증가된 점막 수화에 의해 개선되는 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 구강 건조 (구강건조증)의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 건성 피부의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 질 건조증의 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 부비동염, 비부비동염, 또는 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 안구 건조 또는 쇼그렌병의 치료 또는 안구 또는 각막 수화를 촉진하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 중이염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 원발성 섬모 이상운동증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 나트륨 채널 차단제가 권고되는 포유동물, 예컨대 인간에서의 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), COPD의 급성 악화, 천식, 기관지확장증 (낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증 포함), 기관지염 (급성 기관지염 및 만성 기관지염 포함), 바이러스후 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-연관 세기관지염 (폐- 및 골수-이식 연관 세기관지염 포함), 인공호흡기-연관 기관기관지염을 치료하거나 또는 인공호흡기-연관 폐렴을 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
한 특정한 실시양태에서, 점막 표면에서의 증가된 점막 수화에 의해 개선되는 상태의 치료, 구강 건조 (구강건조증), 건성 피부, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수의 치료, 안구 건조, 쇼그렌병의 치료, 안구 또는 각막 수화의 촉진, 중이염, 원발성 섬모 이상운동증, 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "유효량", "제약 유효량", "유효 용량" 및 "제약상 유효 용량"은, 투여되는 대상체에서 예를 들어 연구자 또는 임상의가 추구하는 세포 배양물, 조직, 계 또는 포유동물 (인간 포함)의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 용어는 또한 그의 범위 내에, 정상의 생리학적 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 포함한다. 한 실시양태에서, 유효량은 이러한 조성물을 흡입에 의해 투여할 경우에 예상되는 생리학적 반응 또는 목적하는 생물학적 효과를 생성하기 위해 치료할 대상체의 기도 및 폐의 분비물 및 조직에서 또는 대안적으로 혈류에서 목적하는 수준의 약물을 제공하는데 필요한 양이다. 예를 들어, 나트륨 채널 차단제가 권고되는 상태의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 특정한 상태를 치료하기 위해 투여되는 대상체에서 충분하다. 한 실시양태에서, 유효량은 인간에서 COPD 또는 낭성 섬유증의 치료에 충분한 본 발명의 화합물의 양이다.
본 발명의 화합물의 정확한 유효량은 치료되는 대상체의 종, 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 투여되는 구체적 화합물의 생체이용률, 효력 및 기타 특성, 제제의 성질, 투여 경로 및 전달 장치를 포함하나 이에 제한되지는 않는 수많은 인자에 의존할 것이며, 궁극적으로 의사 또는 수의사의 재량에 따를 것이다. 적절한 용량에 대한 추가의 지침은 다른 나트륨 채널 차단제, 예컨대 아밀로리드의 통상의 투여를 고려하고, 또한 아밀로리드 및 본 발명의 화합물 사이의 효력에서의 임의의 차이를 제공할 것을 적절히 고려하여 확인할 수 있다.
70 kg 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 대상체의 안구 표면에 국소적으로 투여되는 (예를 들어 국소 점안제로서의 적용에 의함) 제약상 유효 용량은 약 0.01 내지 약 1000 μg의 범위일 수 있다.
70 kg 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 대상체의 기도 표면에 국소적으로 투여되는 (예를 들어 흡입에 의함) 제약상 유효 용량은 약 0.1 내지 약 1000 μg의 범위일 수 있다. 전형적으로, 기도 표면에 국소적으로 투여되는 1일 용량은 약 10-9, 10-8 또는 10-7 내지 약 10-4, 10-3, 10-2 또는 10-1 몰/리터, 보다 바람직하게는 약 10-9 내지 약 10-4 몰/리터의 기도 표면에서의 활성제의 용존 농도를 달성하기에 충분한 양일 것이다. 환자에 대한 구체적인 용량의 선택은 당업계에서 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사가 상기 언급된 것을 비롯한 다수의 인자를 기초로 하여 결정할 것이다. 한 특정한 실시양태에서, 70 kg 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용량은 약 0.1 내지 약 1,000 μg의 범위일 것이다. 한 실시양태에서, 70 kg의 인간의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용량은 약 0.5 내지 약 50 μg의 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 유효 용량은 약 1 내지 약 10 μg일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 유효 용량은 약 10 μg 내지 약 40 μg일 것이다. 추가 실시양태에서, 제약상 유효 용량은 약 15 μg 내지 약 30 μg일 것이다. 상기 제안된 용량은 화합물을 상이한 경로를 통해 투여하는 경우에 통상의 용량 계산을 사용하여 조정할 수 있다. 다른 경로에 의한 투여에 적절한 용량의 결정은 상기 기재의 관점에서 당업자의 기술 및 당업계의 일반적인 지식에 포함된다. 이들 용량 및 용액은 부피당 중량 (w/v) 기준으로 약 0.00001% 내지 10%의 범위일 것이다.
유효량의 본 발명의 화합물의 전달은 지정된 기간, 예컨대 24시간에 걸쳐 동시에 또는 별도로 전달될 수 있는 단일 투여량 형태 또는 복수의 단위 용량의 전달을 수반할 수 있다. 본 발명의 화합물 (단독으로 또는 이를 포함하는 조성물의 형태로)의 용량은 1일에 1회 내지 10회 투여될 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 화합물 (단독으로 또는 이를 포함하는 조성물의 형태로)은 1일 (24시간)에 4회, 3회, 2회 또는 1회 투여될 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 공기매개 감염을 치료하는데 유용하다. 공기매개 감염의 예는, 예를 들어 RSV를 포함한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 탄저병 감염을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 병원체로 인한 질환 또는 상태에 대한 예방적, 노출후 예방적, 방지적 또는 치유적 치료를 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 생물테러에 사용될 수 있는 병원체로 인한 질환 또는 상태에 대한 예방적, 노출후 예방적, 방지적 또는 치유적 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
최근에, 다양한 연구 프로그램 및 생물방어 조치는 테러 활동에서 생물학적 작용제의 사용에 대한 우려를 다루는 것에 착수하였다. 이러한 조치는 인명을 살상하고, 공포감을 확산시키며, 사회를 혼란시키기 위해 미생물 또는 생물학적 독소의 사용 또는 생물테러에 관한 우려를 다루고자 한다. 예를 들어 미국 국립 알레르기 및 감염성 질환 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases) (NIAID)는 생물테러 및 신종 및 재유행 감염성 질환의 넓은 분야에서의 연구 수요를 다루기 위한 계획을 상술하는 생물방어 연구를 위한 전략 계획(Strategic Plan for Biodefense Research)을 개발하였다. 계획에 따르면, 미국의 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis) 포자에 대한 민간인의 고의적 노출은 생물테러에 대응하는 국가의 총체적인 준비상태에 대한 공백을 드러냈다. 또한, 보고서에서는 이러한 공격이 신속한 진단을 위한 시험, 방지를 위한 백신 및 면역요법, 및 생물테러 작용제로 인한 질환의 치유를 위한 약물 및 생물제제에 대한 충족되지 않은 수요를 드러냈다고 설명하고 있다.
다양한 연구 노력은 대다수가 생물테러 물질로서 잠재적으로 위험한 것으로 확인된 병원체의 생물학 연구, 이러한 작용제에 대한 숙주 반응 연구, 감염성 질환에 대한 백신 개발, 이러한 작용제에 대한 통상적으로 입수가능한, 연구 중인 치료제의 평가, 및 위협적인 작용제 징후 및 증상을 확인하기 위한 진단법의 개발에 집중되어 있다. 이러한 노력은 기릴만하기는 하나, 생물테러에 잠재적으로 이용가능한 것으로 확인된 다수의 병원체가 있는 한, 이들 노력은 모든 가능한 생물테러 위협에 대한 만족스러운 반응을 제공할 수가 없었다. 또한, 생물테러의 작용제로서 잠재적으로 위험한 것으로 확인된 많은 병원체는 산업계의 치료적 또는 예방적 조치의 개발에 대한 충분한 경제적 장려책을 제공하지 못한다. 더욱이, 백신과 같은 방지적 조치가 생물테러에 사용될 수 있는 각각의 병원체에 대하여 이용가능하더라도, 일반 대중에게 이러한 모든 백신을 투여하는데 소요되는 비용은 엄두도 내지 못한다.
모든 생물테러 위협에 대하여 간편하면서도 효과적인 치료법이 이용가능할 때까지는 병원체 작용제로부터 감염의 위험성을 방지 또는 감소시킬 수 있는 방지적, 예방적 또는 치유적 치료에 대한 강한 필요가 존재한다.
본 발명은 이러한 예방적 치료의 방법을 제공한다. 한 측면에서, 1종 이상의 공기매개 병원체로부터의 감염에 대한 예방적 치료를 필요로 하는 개체에게 예방 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 예방적 치료 방법이 제공된다. 공기매개 병원체의 특정한 예는 탄저병이다.
또 다른 측면에서, 공기매개 병원체로부터의 감염 위험성이 있을 수 있으나, 질환에 대하여서는 무증상인 인간의 폐에 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 유효량의 나트륨 채널 차단제 및 삼투물질이 인간에서의 감염 위험성을 감소시키기에 충분한, 인간에서 질환을 일으킬 수 있는 공기매개 병원체로부터의 감염 위험성을 감소시키기 위한 예방적 치료 방법이 제공된다. 공기매개 병원체의 특정한 예는 탄저병이다.
또 다른 측면에서, 공기매개 병원체로부터의 감염에 대한 치료를 필요로 하는 개체의 폐에 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 공기매개 병원체로부터 감염을 치료하기 위한 노출후 예방적 치료 또는 치유적 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 예방적 노출후, 구조후 및 치유적 치료 방법에 의해 보호될 수 있는 병원체는 입, 코 또는 비강 기도를 통하여 신체에 유입되어 폐로 진행될 수 있는 임의의 병원체를 포함한다. 전형적으로, 병원체는 자연 발생되거나 또는 에어로졸화에 의한 공기매개 병원체일 것이다. 병원체는 자연 발생될 수 있거나, 또는 병원체를 환경에 투입하는 에어로졸화 또는 다른 방법 이후 고의적으로 환경에 투입될 수 있다. 공기 중에서 자연적으로는 전염되지 않는 많은 병원체는 생물테러에 사용하기 위해 에어로졸화되었었거나 또는 에어로졸화될 수 있다. 본 발명의 치료가 유용할 수 있는 병원체는 NIAID에 의해 언급된 바와 같은 카테고리 A, B 및 C 우선순위 병원체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 카테고리는 일반적으로 미국 질병 관리 예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention) (CDC)가 편집한 리스트와 일치한다. CDC가 설정한 바와 같이, 카테고리 A 작용제는 인간-대-인간으로 용이하게 전파 또는 감염되어 높은 치사율을 야기하며, 주요 공중 보건에 미치는 영향에 대한 잠재성을 갖는 것이다. 카테고리 B 작용제는 그 다음으로 우선 순위를 가지며, 중간 정도로 전파가 쉬우며, 중간 정도의 이환율 및 낮은 사망률을 야기하는 것을 포함한다. 카테고리 C는 그의 이용가능성, 제조 및 전파 용이성, 및 높은 이환율과 사망률에 대한 잠재성으로 인하여 미래에 대량 전파를 위해 조작될 수 있는 신종 병원체로 이루어진다. 이러한 병원체의 특정한 예는 탄저병 및 흑사병이다. 보호될 수 있거나 또는 그로부터의 감염 위험성이 감소될 수 있는 추가의 병원체는 인플루엔자 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스 등을 포함한다. 보호될 수 있는 추가의 병원체는 중증 급성 호흡 증후군 (SARS)을 유발하는 것으로 여겨지는 코로나바이러스이다.
또한, 본 발명은 방사성 물질, 특히 핵 공격, 예컨대 방사능 분산 장치 (RDD)의 폭발, 또는 사고, 예컨대 원자력 발전소의 재난으로부터 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸로의 피폭으로 인한 기도에 대한 결정적 건강 영향을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한 화학식 I의 나트륨 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 이와 같이, 본원은 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸로 인한 기도 및/또는 기타 신체 기관에 대한 결정적 건강 영향의 예방, 완화 및/또는 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간을 비롯한 수용자에서 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸로 인한 기도 및/또는 기타 신체 기관에 대한 결정적 건강 영향을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
핵 공격, 예컨대 방사능 분산 장치 (RDD)의 폭발, 또는 사고, 예컨대 원자력 발전소의 재난으로부터 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸로의 일반 구성원들의 피폭에 대한 사후 대응관리 계획과 연관된 주된 관심사는 기도, 주로 폐에 대한 잠재적인 결정적 건강 영향을 어떻게 예방, 완화 또는 치료하는가 이다. 이러한 내부적으로 매우 오염된 개체를 관리 및 치료하기 위해 제조된 약물, 기술 및 절차, 및 훈련을 쌓은 요원이 필수적이다.
내부적으로 침착된 방사성핵종으로 인한 신체 내의 기도 및 다양한 기관에 대한 잠재적 손상을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 방법을 결정하기 위한 연구가 실시되어 왔다. 오늘날까지, 대부분의 연구의 관심은 그의 배출 또는 제거를 촉진하여 내부적으로 침착된 방사성핵종으로부터의 건강 영향을 완화시키도록 설계된 전략에 집중되어 왔다. 이들 전략은 혈류에 도달할 수 있으며 주어진 방사성원소에 대하여 특이적인 원위의 신체 부위에서 침착되는 가용성 화학물질 형태에 집중되어 왔다. 이러한 접근법은 침착된 방사성핵종이 비교적 불용성 형태로 존재하는 경우에는 작용하지 않을 것이다. 연구에 의하면, RDD로부터 분산된 방사성핵종의 물리화학적 형태는 대부분은 아니지만 다수가 비교적 불용성 형태로 존재할 것으로 밝혀졌다.
흡입된 불용성 방사성 에어로졸로부터 폐로의 방사선량을 효과적으로 감소시키는 것으로 공지된 유일한 방법은 기관지폐포 세척 또는 BAL이다. 폐포 단백증 환자의 치료를 위해 이미 사용되고 있는 것으로부터 변형된 이러한 기술은 장기간에 걸쳐 실시될 때조차 안전하고, 반복가능한 시술인 것으로 밝혀졌다. 시술에서의 변경이 있기는 하나, BAL을 위한 기본적인 방법은 대상체를 마취시킨 후, 기능적 잔류 용량이 도달될 때까지 폐의 한쪽 엽에 등장 염수를 서서히 주입하는 것이다. 그후, 추가의 부피를 첨가하고, 중력에 의해 배액시킨다.
동물에 대한 BAL을 사용한 연구 결과는 깊은 폐 함량의 약 40%가 BAL의 타당한 순서에 의해 제거될 수 있다는 것을 나타낸다. 일부 연구에서, 회수되는 방사성핵종의 양에는 동물에 따라 상당한 변동성이 존재하였다. 변동성에 대한 이유는 현재 규명되지 않았다.
추가로, 동물에 대한 연구에 기초하여, BAL 요법으로부터의 유의한 선량 감소는 불용성 방사성핵종의 흡입으로 인한 건강 영향을 완화시키는 것으로 여겨진다. 연구에서, 성체 개는 불용성 144Ce-FAP 입자를 흡입하였다. 개의 2개의 군에게는 방사선 폐장염 및 폐 섬유증을 유발하는 것으로 공지된 144Ce의 폐 용량 (약 2 MBq/kg 체질량)을 제공하고, 1개의 군은 피폭후 2일 내지 56일 사이에 10회의 단독 세척으로 치료하고, 나머지 군은 치료하지 않았다. 제3의 군은 치료 후 BAL-치료군에서 나타나는 것에 필적하는 144Ce의 수준 (약 1 MBq/kg)에서 피폭시키지만, 이들 동물은 치료하지 않았다. 모든 동물은 16년으로 연장된 수명 동안 살게 하였다. 각각의 군의 개에서는 144Ce의 초기 폐 용량에서 변동성이 있으므로, 각각의 군에 대한 선량률 및 누적 선량은 중첩된다. 그럼에도 불구하고, 폐장염/섬유증으로부터의 위험성을 감소시키는데 있어서의 BAL의 효과는 생존 곡선으로부터 명백하였다. 폐 용량이 1.5-2.5 MBq/kg인 비치료 개에서, 평균 생존 시간은 370±65 d였다. 치료된 개의 경우에, 평균 생존은 1270±240 d였으며, 이는 통계적으로 유의하게 상이하였다. 제3의 군에게는 144Ce의 폐 용량 0.6-1.4 MBq를 제공하여 평균 생존 시간이 1800±230이었으며, 이는 치료군과 통계적으로 상이하지 않았다. 증가된 생존에 대하여 동등하게 중요한 것으로, 고-선량 비치료 군의 개는 폐에 대한 결정적 영향 (폐장염/섬유증)으로 죽었으며, 치료된 개는 죽지 않았다. 그 대신, 치료된 개는, 저-선량 비치료 군의 개와 같이, 대부분 폐 종양 (혈관육종 또는 암종)을 앓고 있었다. 따라서, BAL 치료로 인한 선량의 감소는 폐가 수용하는 방사선량에 기초하여 예측가능하였던 폐에서의 생물학적 효과를 생성하는 것으로 보인다.
이들 결과로부터, 폐로부터 입자의 청소율을 증진시키기 위한 임의의 방법 또는 방법의 조합에 의해 잔류 방사능 선량을 더 감소시키는 것은 폐에 대한 건강 영향의 확률을 더 감소시킬 것으로 여겨진다. 그러나, BAL은 많은 단점을 갖는 시술이다. BAL은 숙련된 흉부외과 전문의에 의해 전문화된 의료 센터에서 실시되어야만 하는 매우 외과적인 시술이다. 그래서, BAL 시술은 비용이 많이 든다. BAL의 단점을 고려하면, 이는 예를 들어 핵 공격의 경우에 방사성 입자의 가속된 제거를 필요로 하는 인간에게 용이하게 그리고 즉각적으로 이용가능한 치료 옵션은 아니다. 핵 공격 또는 핵 사고의 경우에, 피폭되었거나 또는 피폭될 위험성이 있는 인간에게 즉각적이면서 상대적으로 용이하게 투여되는 치료가 요구된다. 흡입 에어로졸로서 투여된 나트륨 채널 차단제는 기도 표면의 수화를 회복시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 기도 표면의 수화는 축적된 점액 분비물 및 연관 미립자 물질을 폐로부터 청소하는 것을 돕는다. 이에 따라, 어떠한 특정한 이론에 얽매이지 않지만, 나트륨 채널 차단제는 기도 통로로부터 방사성 입자의 제거를 촉진하는데 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
상기 논의된 바와 같이, 더티 밤과 같은 방사성물질 공격후 폐에 대한 최대 위험은 불용성 방사성 입자의 흡입 및 보유로부터 발생한다. 방사성 입자 보유의 결과로서, 폐로의 누적 피폭이 유의하게 증가되며, 결국에는 폐 섬유증/폐장염 및 잠재적으로는 사망에 이르게 된다. 불용성 입자는 용액 중에 존재하지 않으므로 이들 입자는 킬레이트화제에 의해 전신에서 제거될 수 없다. 오늘날까지, BAL을 통한 미립자 물질의 물리적 제거는 방사선-유도된 폐 질환의 완화에 효과적인 것으로 나타난 유일한 치료 요법이다. 상기 논의된 바와 같이, BAL은 신체로 흡입된 방사성 입자의 영향을 감소시키기 위한 현실적인 치료 해결책은 되지 못한다. 이에 따라, 기도 통로로부터 방사성 입자를 청소하는 것을 효과적으로 돕고, BAL과는 달리, 대규모 방사능 피폭 시나리오에서 확장가능하며 투여하기가 상대적으로 단순한 치료 요법을 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 치료 요법은 비교적 단시간에 다수의 인간이 용이하게 사용할 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 측면에서, 방사성핵종을 함유하는 호흡가능한 에어로졸로 인한 기도 및/또는 다른 신체 기관에 대한 결정적 건강 영향을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 개체에게 유효량의 화학식 I의 나트륨 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 측면의 특징에서, 나트륨 채널 차단제는 삼투물질과 함께 투여된다. 추가로 이러한 특징과 관련하여, 삼투물질은 고장성 염수 (HS)이다. 추가의 특징에서, 나트륨 채널 차단제 및 삼투물질은 이온 수송 조절제와 함께 투여된다. 추가로 이러한 특징과 관련하여, 이온 수송 조절제는 β-효능제, CFTR 강화제, 퓨린성 수용체 효능제, 루비프로스톤 및 프로테아제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 측면의 또 다른 특징에서, 방사성핵종은 코발트-60, 세슘-137, 이리듐-192, 라듐-226, 인-32, 스트론튬-89 및 90, 아이오딘-125, 탈륨-201, 납-210, 토륨-234, 우라늄-238, 플루토늄, 코발트-58, 크로뮴-51, 아메리슘 및 퀴륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 특징에서, 방사성핵종은 방사성 폐기 장치로부터의 것이다. 또 다른 특징에서, 나트륨 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개체가 흡입한 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액으로 투여된다. 추가의 특징에서, 나트륨 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 방사성핵종에 대한 피폭후 투여된다.
조성물
본 발명의 화합물을 단독으로 투여할 수도 있으나, 일부 실시양태에서는 조성물, 특히 제약 조성물 (제제)의 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 제약 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물, 특히 제약 조성물 (예컨대 흡입가능한 제약 조성물)을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "활성 성분"은 제약 조성물 중의 임의의 본 발명의 화합물 또는 2종 이상의 본 발명의 화합물의 조합을 지칭한다. 또한, 제약 조성물이 제약 유효량의 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 구체적 실시양태를 제공한다.
또한, i) 제약 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; ii) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제; iii) 그룹 i)의 화합물 및 그룹 ii)의 부형제, 담체 또는 희석제를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 대한 지침서; 및 iv) 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 그것을 필요로 하는 대상체는 본원에 기재된 치료 방법을 필요로 하는 임의의 대상체를 포함한다.
한 실시양태에서, 키트는 i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 용량당 약 10 μg 내지 약 40 μg; ii) 희석제를 용량당 약 1 내지 약 5 mL; iii) 그룹 i)의 화합물 및 그룹 ii)의 희석제를 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 대한 지침서; 및 iv) 용기를 포함한다. 추가 실시양태에서, 희석제는 용량당 약 1 내지 약 5 mL의 본원에 기재된 바와 같은 염수 용액이다.
또한, i) 제약상 허용되는 희석제 중에 용해된 제약 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 용액; ii) 그룹 i)의 용액을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 대한 지침서; 및 iii) 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
또한, i) 제약상 허용되는 희석제 중에 용해된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 10 μg 내지 약 40 μg을 포함하는 용액; ii) 그룹 i)의 용액을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 대한 지침서; 및 iii) 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 추가 실시양태에서, 희석제는 용량당 약 1 내지 약 5 mL의 본원에 기재된 바와 같은 염수 용액이다.
상기 기재된 각각의 키트에 대해, 희석제가 고장성 염수인 추가 실시양태가 존재한다.
제약상 허용되는 부형제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)는 제제의 다른 성분과의 상용성 및 그의 수용자에 대한 무해성 면에서 허용가능하여야 한다. 일반적으로, 제약 제제에 사용되는 제약상 허용되는 부형제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)는 제제에 전달되는 양에서 소비상 안전한 것으로 여겨진다는 의미에서 "비독성"이며, 활성 성분(들)과 주목할만하게 반응하지 않거나 또는 활성 성분(들)의 치료 활성에 원치않는 효과를 초래하지 않는다는 의미에서 "불활성"이다. 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및 담체는 당업계에서 통상적이며, 목적하는 투여 경로에 기초하여 통상의 기술을 사용하여 선택될 수 있다. 문헌 [Remington's, Pharmaceutical Sciences, Lippincott Williams & Wilkins; 21st Ed (May 1, 2005)]을 참조한다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 부형제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)는 FDA에 따르면 일반적으로 안전한 것으로 인정된 (GRAS) 물질이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 경구 투여; 피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 관절내를 비롯한 비경구 투여; 피부, 눈, 귀 등에의 국소 투여를 비롯한 국소 투여; 질내 또는 직장 투여; 및 건조 분말 흡입기, 가압 계량된 용량 흡입기, 소프트미스트 흡입기, 네뷸라이저 또는 취입기의 다양한 유형에 의해 전달될 수 있는 에어로졸의 사용에 의한 것을 포함하는, 비강 및 부비동, 구강 및 흉곽외 기도, 및 폐를 포함하는 기도로의 투여에 적합한 것을 포함한다. 투여에 가장 적합한 경로는 치료되는 환자 및 상태 또는 장애를 비롯한 여러 인자에 의존할 수 있다.
제제는 예를 들어 흡입기에 의해 계량되는 제제의 경우에서와 같이 단위 투여 형태 또는 벌크 형태로 제시될 수 있으며, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 이러한 방법은 활성 성분을 담체, 희석제 또는 부형제 및 임의로 1종 이상의 부가적 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 1종 이상의 액체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 미분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 둘 다와 함께 균일하고 친밀하게 회합되도록 한 후, 필요할 경우에 생성물을 목적하는 제제로 성형하여 제조된다.
국소 투여를 위한 제약 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해 설계된 조성물은 국소 연고, 크림 또는 점안제로서 적용될 수 있다. 연고로서 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
눈 또는 귀에의 국소 투여를 위해 설계된 다른 조성물은 점안제 및 점이제를 포함하고, 여기서 활성 성분은 적합한 담체, 예컨대 예를 들어 염수를 비롯한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된다.
경구 투여에 적합한 제제는 각각 예정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제 등의 이산 단위; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 사쉐, 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는, 임의로 1종 이상의 부가적 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 분말 또는 과립 등의 자유 유동 형태의 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나, 홈이 새겨질 수 있고, 그 안의 활성 성분의 지연 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
예를 들어 협측 또는 설하 등의 입으로의 국소 투여를 위한 제제는 향미 베이스, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸을 포함한다.
비경구 투여용 제제는, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 염수 또는 주사용수를 첨가하는 것만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 예정량의 활성 성분을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적절하게 가미된 수용액에 활성 성분을 용해시켜 제조할 수 있는 한편, 엘릭시르는 제약상 허용되는 알콜성 비히클을 사용하여 제조한다. 현탁액은 활성 성분을 제약상 허용되는 비히클에 분산시켜 제제화할 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 및 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등도 또한 경구용 액체 조성물에 혼입될 수 있다.
리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포는 본 발명의 화합물을 위한 전달 수단으로서 사용될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 및 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
비강 투여를 위해 설계된 조성물은 에어로졸, 용액, 현탁액, 스프레이, 미스트 및 점적제를 포함한다. 비강 투여를 위한 에어로졸화가능한 제제는 비-호흡가능한 크기를 갖는 입자가 비강 투여를 위한 제제 중에서 바람직할 것을 조건으로 흡입을 위한 에어로졸화가능한 제제와 동일한 방식으로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 약 5 마이크로미터 내지 가시적인 액적의 크기에 달하는 입자를 사용할 수 있다. 따라서, 비강 투여의 경우에, 비강 내의 보유를 보장하기 위해 10-500 μm 범위의 입자 크기를 사용할 수 있다.
장시간 동안 환자의 표피와 접촉을 유지하고 활성 성분이 표피를 통과하여 흡수되는 것을 촉진하도록 설계된 경피 패치도 또한 사용할 수 있다.
질내 또는 직장 투여를 위한 조성물은 연고, 크림, 좌제 및 관장제를 포함하며, 이들 모두는 통상의 기술을 사용하여 제제화될 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 조성물은 기관지내 공간으로 흡입 및 전달에 적합한 흡입가능한 제약 조성물이다. 전형적으로, 이러한 조성물은 네뷸라이저, 가압 계량된 용량 흡입기 (MDI), 소프트미스트 흡입기 또는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용한 전달을 위한 입자를 포함하는 에어로졸의 형태로 존재한다. 본 발명의 방법에 사용되는 에어로졸 제제는 네뷸라이저, 소프트미스트 흡입기 또는 MDI에 의한 투여에 적합한 액체 (예를 들어, 용액), 또는 MDI 또는 DPI에 의한 투여에 적합한 건조 분말일 수 있다.
의약을 기도에 투여하는데 사용되는 에어로졸은 전형적으로 다분산되며; 즉 많은 다양한 크기의 입자로 구성된다. 입자 크기 분포는 전형적으로 질량 중앙 공기역학 직경 (MMAD) 및 기하 표준 편차 (GSD)로 기재된다. 기관지내 공간으로의 최적의 약물 전달을 위해, MMAD는 약 1 내지 약 10 μm, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 μm 범위이고, GSD는 3 미만, 바람직하게는 약 2 미만이다. MMAD가 10 μm를 초과하는 에어로졸은 일반적으로 흡입시 너무 커서 폐에 도달되지 못한다. GSD가 약 3보다 큰 에어로졸은 의약을 구강에 높은 백분율로 전달하기 때문에 폐 전달에 바람직하지 못하다. 분말 제제에서 이들 입자 크기를 달성하기 위해, 활성 성분의 입자는 마이크로화 또는 분무 건조와 같은 통상의 기술을 사용하여 크기를 감소시킬 수 있다. 호흡가능한 입자를 생성하는데 사용할 수 있는 다른 공정 또는 기술의 비제한적 예는 분무 건조, 침전, 초임계 유체 및 동결 건조를 포함한다. 목적하는 분획은 공기 분류 또는 체거름에 의해 분리할 수 있다. 한 실시양태에서, 입자는 결정질일 것이다. 액체 제제의 경우에, 입자 크기는 네뷸라이저, 소프트미스트 흡입기 또는 MDI의 특정한 모델의 선택에 의해 결정된다.
에어로졸 입자 크기 분포는 당업계에서 널리 공지된 장치를 사용하여 결정된다. 예를 들어, 다단계 앤더슨(Anderson) 캐스케이드 충격기 또는 다른 적합한 방법, 예컨대 계량된-용량 및 건조 분말 흡입기로부터 방출된 에어로졸에 대한 특성화 장치로서 미국 약전 챕터 601에 구체적으로 언급된 것.
흡입에 의해 폐로 국소 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 부형제 또는 담체를 포함하지 않고, 그 대신 흡입에 적합한 입자 크기를 갖는 건조 분말 형태로 활성 성분만을 포함하여 제제화될 수 있다. 건조 분말 조성물은 또한 활성 성분 및 적합한 분말 베이스 (담체/희석제/부형제 물질), 예컨대 모노-, 디- 또는 폴리-사카라이드 (예를 들어, 락토스 또는 전분)의 혼합물을 함유할 수 있다. 락토스는 전형적으로 건조 분말 제제에 바람직한 부형제이다. 고체 부형제, 예컨대 락토스를 사용할 경우에, 일반적으로 부형제의 입자 크기는 흡입기 내의 제제의 분산을 돕기 위해 활성 성분보다 훨씬 더 클 것이다.
건조 분말 흡입기의 비제한적 예는 저장소 다중-용량 흡입기, 사전-계량된 다중-용량 흡입기, 캡슐계 흡입기 및 단일-용량 일회용 흡입기를 포함한다. 저장소 흡입기는 1개의 용기에 다수의 용량 (예를 들어 60회)을 함유한다. 흡입 전에, 환자는 흡입기가 저장소로부터 1회 용량의 의약을 계량하여 그것이 흡입을 위해 준비되도록 흡입기를 작동시킨다. 저장소 DPI의 예는 아스트라제네카(AstraZeneca)의 터보할러(Turbohaler)® 및 벡투라(Vectura)의 클릭할러(ClickHaler)®를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
사전-계량된 다중-용량 흡입기에서, 각각의 개개의 용량은 별도의 용기 내에서 제조되고, 흡입 전 흡입기의 작동이 그의 용기로부터 새로운 용량의 약물이 방출되어 흡입을 위해 준비되도록 한다. 다중용량 DPI 흡입기의 예는 GSK의 디스쿠스(Diskus)®, 벡투라의 자이로할러(Gyrohaler)® 및 발로이스(Valois)의 프로할러(Prohaler)®를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 흡입 중에, 환자의 흡입 기류가 분말을 장치로부터 구강으로 가속시킨다. 캡슐 흡입기의 경우에, 제제는 캡슐 내에 존재하여 흡입기의 외부에 보관된다. 환자는 캡슐을 흡입기에 넣고, 흡입기를 작동시키고 (캡슐에 구멍을 냄), 그후 흡입한다. 예는 로토할러(Rotohaler)™ (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 스핀할러(Spinhaler)™ (노바티스(Novartis)), 핸디할러(HandiHaler)™ (IB), 터보스핀(TurboSpin)™ (PH&T)을 포함한다. 단일-용량 일회용 흡입기로는 환자가 흡입기를 작동시켜 흡입을 위해 준비되도록 하고, 흡입한 후, 흡입기 및 포장지를 처리한다. 예는 트윈서(Twincer)™ (유 그로닝겐(U Groningen)), 원도스(OneDose)™ (GFE) 및 맨타 인할러(Manta Inhaler)™ (멘타 디바이시즈(Manta Devices))를 포함한다.
일반적으로, 건조 분말 흡입기는 부형제-약물 응집체가 분산되도록 하고, 활성 성분의 입자가 폐에 침착되도록 하는 분말 경로의 난류 특성을 사용한다. 그러나, 특정 건조 분말 흡입기는 목적하는 호흡가능한 크기를 갖는 입자를 생성하는 사이클론 분산 챔버를 사용한다. 사이클론 분산 챔버에서, 약물은 공기 경로 및 약물이 외부 원형 벽을 따라 이동하도록 코인형 분산 챔버에 접선으로 투입된다. 약물 제제가 이러한 원형 벽을 따라 이동함에 따라 튀게 되며, 응집체는 충격력에 의해 파괴된다. 공기 경로는 분산 챔버의 중심을 향하여 나선형으로 이동하여 수직으로 배출된다. 충분히 작은 공기역학 크기를 갖는 입자는 공기 경로를 따라 이동하여 분산 챔버에서 배출될 수 있다. 사실상, 분산 챔버는 작은 제트 밀과 같이 작동한다. 제제의 세부사항에 따라, 대형 락토스 입자를 제제에 첨가하여 API 입자와의 충돌을 통한 분산을 보조할 수 있다.
트윈서™ 단일-용량 일회용 흡입기는 "공기 분급기"로 지칭되는 동전형 사이클론 분산 챔버를 사용하여 작동되는 것으로 보인다. 리즈크수니베르시타이트 그로닝겐(Rijksuniversiteit Groningen)의 미국 공개 특허 출원 번호 2006/0237010을 참조한다. 그로닝겐 대학이 발표한 논문에는 60 mg 용량의 순수한 미세 콜리스틴 술포메테이트가 이러한 기술을 사용하는 흡입가능한 건조 분말로서 효과적으로 전달될 수 있는 것으로 명시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 에어로졸 제제는 흡입기로부터 배출된 입자의 MMAD가 약 1 μm 내지 약 5 μm 범위이고, GSD가 약 2 미만인 건조 분말 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물의 전달에 사용하기 위한 적합한 건조 분말 흡입기 및 건조 분말 분산 장치의 예는 US7520278; US7322354; US7246617; US7231920; US7219665; US7207330; US6880555; US5,522,385; US6845772; US6637431; US6329034; US5,458,135; US4,805,811; 및 미국 공개 특허 출원 번호 2006/0237010에 개시된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제는 디스쿠스®-유형 장치에 의한 전달을 위해 제제화된 흡입용 건조 분말이다. 디스쿠스® 장치는 그의 길이를 따라 간격을 두고 있는 복수의 함요를 갖는 베이스 시트, 및 복수의 용기를 구획하도록 밀봉되어 있기는 하나 이에 박리가능하게 밀폐되어 있는 덮개 시트로 형성된 연장 스트립을 포함하며, 각각의 용기는 그 내부에 예정량의 활성 성분을 단독으로 또는 1종 이상의 담체 또는 부형제 (예를 들어, 락토스) 및/또는 다른 치료 활성제와 혼합하여 함유하는 흡입가능한 제제를 갖는다. 바람직하게는, 스트립은 롤에 감기에 충분하게 휘어질 수 있다. 덮개 시트 및 베이스 시트는 서로 밀봉되지 않는 선단부를 갖는 것이 바람직할 것이며, 선단부 중 적어도 1개는 권취 수단에 부착되도록 구성된다. 또한, 바람직하게는 베이스 및 덮개 시트 사이의 기밀식 밀봉이 이들의 전체 너비에 걸쳐 연장된다. 흡입을 위한 용량을 제조하기 위해, 덮개 시트는 바람직하게는 베이스 시트로부터 베이스 시트의 제1 단부로부터 길이 방향으로 박리될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제는 단일-용량 일회용 흡입기, 특히 트윈서™ 흡입기를 사용한 전달을 위해 제제화되는 흡입용 건조 분말이다. 트윈서™ 흡입기는 1개 이상의 함요가 있는 호일 적층 블리스터, 및 복수의 용기를 구획하도록 밀봉되어 있기는 하나 이에 박리가능하게 밀폐되어 있는 덮개 시트를 포함한다. 각각의 용기는 그 내부에 예정량의 활성 성분(들)을 단독으로 또는 1종 이상의 담체 또는 부형제 (예를 들어, 락토스)와 혼합하여 함유하는 흡입가능한 제제를 갖는다. 덮개 시트는 바람직하게는 흡입기의 본체로부터 돌출되도록 구성되는 선단부를 가질 것이다. 환자는 장치를 작동시켜 1) 외부 포장 오버랩을 제거하고, 2) 호일 탭을 잡아당겨 블리스터 내의 약물을 노출시키고, 3) 약물을 블리스터로부터 흡입하여 에어로졸 제제를 투여할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 제제는 흡입용 건조 분말이며, 여기서 건조 분말은 둘 다 넥스바이오(NexBio)의 PCT 공개 번호 WO2009/015286 또는 WO2007/114881에 기재된 바와 같이 마이크로입자로 제제화된다. 이러한 마이크로입자는 일반적으로 용매 중에 본 발명의 화합물을 함유하는 용액에 반대이온을 첨가하고, 역용매를 용액에 첨가하고, 용액을 약 25℃ 미만의 온도로 점진적으로 냉각시켜 화합물을 포함하는 마이크로입자를 함유하는 조성물을 형성하는 것에 의해 형성된다. 이어서, 화합물을 포함하는 마이크로입자는 침강, 여과 또는 동결건조와 같은 임의의 적합한 수단에 의해 용액으로부터 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물의 마이크로입자를 제조하기 위한 적합한 반대이온, 용매 및 역용매는 WO2009/015286에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 계량된 용량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다. 계량된 용량 흡입기 및 장치의 비제한적 예는 US5,261,538; US5,544,647; US5,622,163; US4,955,371; US3,565,070; US3,361306 및 US6,116,234 및 US7,108,159에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방출된 입자의 MMAD가 약 1 μm 내지 약 5 μm 범위이며, GSD가 약 2 μm 미만인 계량된 용량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다.
흡입에 의해 기관지내 공간 또는 폐로의 전달을 위한 액체 에어로졸 제제는 예를 들어 수용액 또는 현탁액으로서, 또는 가압팩, 예컨대 적합한 액화 추진제를 사용하는 계량된 용량 흡입기, 소프트미스트 흡입기 또는 네뷸라이저로부터 전달되는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 흡입에 적합한 이러한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있으며, 일반적으로 활성 성분(들)을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 (예를 들어, 물 (증류수 또는 멸균수), 염수, 고장성 염수 또는 에탄올) 및 임의로 1종 이상의 다른 치료 활성제와 함께 함유할 수 있다.
가압 계량된 용량 흡입기에 의한 전달을 위한 에어로졸 조성물은 전형적으로 제약상 허용되는 추진제를 더 포함한다. 이러한 추진제의 예는 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 그의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 그의 혼합물을 포함한다. 에어로졸 조성물은 부형제가 존재하지 않을 수 있거나 또는 당업계에서 널리 공지된 추가의 제제화 부형제, 예컨대 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 레시틴 및 공용매, 예를 들어 에탄올을 임의로 함유할 수 있다. 가압 제제는 일반적으로 밸브 (예를 들어, 계량 밸브)로 밀폐되고 마우스피스가 구비된 작동기에 압입되는 캐니스터 (예를 들어, 알루미늄 캐니스터)에 보유될 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 계량된 용량 흡입기를 사용하여 액체로서 전달된다. 계량된 용량 흡입기 및 장치의 비제한적 예는 미국 특허 번호 6,253,762, 6,413,497, 7,601,336, 7,481,995, 6,743,413, 및 7,105,152에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방출된 입자의 MMAD가 약 1μm 내지 약 5 μm 범위이며, GSD가 약 2 미만인 계량된 용량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다.
한 실시양태에서, 에어로졸 제제는 제트 네뷸라이저, 또는 정적 및 진동 다공성 플레이트 네뷸라이저를 비롯한 초음파 네뷸라이저에 의한 에어로졸화에 적합하다. 네뷸라이징용 액체 에어로졸 제제는 고체 입자 제제를 가용화 또는 재구성하여 생성될 수 있거나, 또는 산 또는 알칼리, 완충 염 및 등장성 조절제와 같은 작용제를 첨가하여 수성 비히클로 제제화될 수 있다. 이들은 여과와 같은 공정중 기술 또는 오토클레이브 내에서의 가열 또는 감마선 조사와 같은 최종 공정에 의해 살균될 수 있다. 이들은 또한 비-멸균 형태로 제공될 수 있다.
환자는 네뷸라이징된 용액의 pH, 오스몰랄농도 및 이온 함량에 대하여 민감할 수 있다. 따라서, 이들 파라미터는 활성 성분과 상용성이도록 조정되어야 하며, 환자에 대해 허용되어야 한다. 활성 성분의 가장 바람직한 용액 또는 현탁액은 pH 4.5-7.4, 바람직하게는 5.0-5.5에서 클로라이드 농도 >30 mM 및 약 800-1600mOsm/kg의 오스몰랄농도를 함유할 것이다. 용액의 pH는 통상의 산 (예를 들어, 염산 또는 황산) 또는 염기 (예를 들어, 수산화나트륨)을 사용한 적정에 의해 또는 완충제의 사용을 통하여 조절될 수 있다. 통상적으로 사용되는 완충제는 시트레이트 완충제, 아세테이트 완충제 및 포스페이트 완충제를 포함한다. 완충 세기는 2mM 내지 50mM 범위일 수 있다.
이러한 제제는 기도에의 침착에 적합한 입자 또는 액적으로 제제를 분해할 수 있는 상업적으로 입수가능한 네뷸라이저 또는 다른 아토마이저를 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 에어로졸 전달에 사용될 수 있는 네뷸라이저의 비제한적 예는 기압식 제트 네뷸라이저, 환기식 또는 호흡 증진식 제트 네뷸라이저, 또는 정적 또는 진동 다공성 플레이트 네뷸라이저를 비롯한 초음파 네뷸라이저를 포함한다.
제트 네뷸라이저는 액적을 생성하기 위해 물의 칼럼을 통하여 폭발하는 공기의 고속 흐름을 사용한다. 흡입에 부적합한 입자는 벽 또는 공기 역학 배플에 충돌한다. 환기식 또는 호흡 증진식 네뷸라이저는 흡입된 공기가 1차 액적 생성 부위를 통과하여 환자가 흡입하는 동안 네뷸라이저의 배출률을 증가시키는 것을 제외하고 제트 네뷸라이저와 본질적으로 동일한 방식으로 작동한다.
초음파 네뷸라이저에서, 압전 결정의 진동은 약물 저장소내에서 표면 불안정성을 생성하여 액적이 형성되도록 한다. 다공성 플레이트에서 네뷸라이저는 음파 에너지력에 의해 액체가 메쉬 공극을 통하여 생성되는 장을 가압하며, 여기서 레일리(Rayleigh) 붕괴에 의해 액적으로 분해된다. 음파 에너지는 압전 결정에 의해 구동되는 진동 호른 또는 플레이트에 의해 공급될 수 있거나, 또는 메쉬 그 자체의 진동에 의해 공급될 수 있다. 아토마이저의 비제한적 예는 적절한 크기의 액적을 생성하는 임의의 단일 또는 이중 유체 아토마이저 또는 노즐을 포함한다. 단일 유체 아토마이저는 1개 이상의 홀을 통하여 액체를 가압하여 작동되며, 여기서 액체의 제트는 액적으로 붕괴된다. 이중 유체 아토마이저는 1개 이상의 홀을 통해 기체 및 액체를 둘 다 가압하거나 또는 액체 또는 기체의 또 다른 제트에 대하여 액체 제트를 충돌시켜 작동된다.
에어로졸 제제를 에어로졸화하는 네뷸라이저의 선택은 활성 성분(들)의 투여에서 중요하다. 다양한 네뷸라이저는 그의 설계 및 작동 원리에 기초하여 효율이 상이하며, 제제의 물리적 및 화학적 특성에 대하여 민감하다. 예를 들어 표면 장력이 상이한 2종의 제제는 입자 크기 분포가 상이할 수 있다. 추가로, 제제 특성, 예컨대 pH, 오스몰랄농도 및 삼투 이온 함량은 의약의 내약성에 영향을 미칠 수 있으므로, 바람직한 실시양태는 이들 특성의 특정 범위에 따른다.
바람직한 실시양태에서, 네뷸라이징용 제제는 적절한 네뷸라이저를 사용하여 MMAD가 약 1 μm 내지 약 5 μm이고, GSD가 2 미만인 에어로졸로서 기관지내 공간으로 전달된다. 최적으로 효과적이면서 상기도 및 전신 부작용을 피하기 위해, 에어로졸은 MMAD가 약 5 μm보다 크지 않아야 하며, GSD는 약 2보다 크지 않아야 한다. 에어로졸의 MMAD가 약 5 μm보다 크거나 또는 GSD가 약 2 μm보다 큰 경우에, 큰 백분율의 용량이 상부 기도에 침착되어 하기도의 목적하는 부위로 전달되는 약물의 양을 감소시킬 수 있다. 에어로졸의 MMAD가 약 1 μm보다 작을 경우에, 큰 백분율의 입자가 흡입된 공기 중에 현탁된 채 잔존할 수 있으며, 이후 내쉬는 동안 발산될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경기관지 세척에 의해 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 점막 표면 수화의 촉진 또는 점막 방어의 회복을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 유효량으로 투여되는 것인, 인간에서 점막 표면의 수화를 촉진하거나 점막 방어를 회복시키는 방법을 제공한다. 한 바람직한 실시양태에서, 방법은 기도 표면에서 화합물의 용존 농도를 약 10-9, 10-8 또는 10-7 내지 약 10-4,10-3, 10-2 또는 10-1 몰/리터, 보다 바람직하게는 약 10-9 내지 약 10-4 몰/리터로 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 흡입가능한 조성물로서 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지확장증 (낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증 포함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스후 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-연관 세기관지염 및 인공호흡기-연관 기관기관지염 중 어느 하나의 치료 또는 인공호흡기-연관 폐렴의 예방을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 유효량으로 투여되는 것인, 인간에서 가역적 또는 비가역적 기도 폐쇄와 연관된 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기관지확장증 (낭성 섬유증 이외의 상태로 인한 기관지확장증 포함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 바이러스후 기침, 낭성 섬유증, 기종, 폐렴, 범세기관지염, 이식-연관 세기관지염 및 인공호흡기-연관 기관기관지염 중 어느 하나의 치료 또는 인공호흡기-연관 폐렴의 예방 방법을 제공한다. 한 바람직한 실시양태에서, 방법은 기도 표면에서 화합물의 용존 농도를 약 10-9, 10-8 또는 10-7 내지 약 10-4,10-3, 10-2 또는 10-1 몰/리터, 보다 바람직하게는 약 10-9 내지 약 10-4 몰/리터로 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 흡입가능한 조성물로서 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 구강 건조 (구강건조증), 건성 피부, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 또는 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수, 안구 건조, 쇼그렌병-연관 안구 건조 중 어느 하나의 치료, 안구 또는 각막 수화의 촉진, 원위 장 폐쇄 증후군의 치료, 중이염, 원발성 섬모 이상운동증, 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 유효량으로 투여되는 것인, 인간에서 구강 건조 (구강건조증), 건성 피부, 질 건조증, 부비동염, 비부비동염, 또는 건조 산소를 투여하는 것에 의해 야기되는 비강 탈수를 비롯한 비강 탈수, 안구 건조, 쇼그렌병-연관 안구 건조 중 어느 하나의 치료, 안구 또는 각막 수화의 촉진, 원위 장 폐쇄 증후군의 치료, 중이염, 원발성 섬모 이상운동증, 원위 장 폐쇄 증후군, 식도염, 변비 또는 만성 게실염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물에 대한 바람직한 단위 투여 제제는 유효량의 활성 성분 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분에 더하여, 본 발명의 제제는 해당 제제의 유형에 관하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제, 예를 들어 경구 투여에 적합한 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 조성물은 치료하고자 하는 특정한 상태 및 목적하는 투여 경로에 대하여 요구되는 바와 같이 즉시 방출, 제어 방출 또는 지속 방출을 위해 제제화될 수 있다. 예를 들어 경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 변비를 치료하여 활성제를 결장으로 전달하는 것을 최대화하기 위해 요구될 수 있다. 이를 위한 이러한 제제 및 적합한 부형제는 제약 업계에 널리 공지되어 있다. 화합물의 유리 염기는 일반적으로 염보다는 수용액 중에서 덜 가용성이므로, 화학식 I의 화합물의 유리 염기를 포함하는 조성물은 폐로의 흡입에 의해 전달되는 활성제의 보다 지속적인 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 용액으로 용해되지 않는 입자 형태로 폐에 존재하는 활성제는 생리학 반응을 유도하기 위해 이용가능하지는 않지만, 용액으로 점진적으로 용해되는 생체이용가능한 약물의 데포로서 작용한다. 또 다른 예로서, 제제는 예를 들어 코의 점액 분비물로 용해시키기 위한 활성 성분의 즉시 방출 및 지속 방출을 둘 다 제공하기 위해 본 발명의 화합물의 유리 염기 및 염 형태를 둘 다 사용할 수 있다.
본 발명에 기재된 ENaC 차단제는 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 눈에 국소 투여에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 ENaC 차단제는 안구 건조 증상을 감소시키고 눈물막의 수화를 개선하기에 효과적인 양으로 대상체의 안구 표면에 투여된다. 바람직하게는, ENaC 차단제는 점적제, 스프레이 또는 겔의 형태로 액체 또는 겔 현탁액으로서 투여된다. 대안적으로, ENaC 차단제는 리포솜을 통해 눈에 적용될 수 있다. ENaC 차단제는 또한 눈에 위치시키는 콘택트 렌즈, 눈물점 플러그 또는 다른 상용성 제어 방출 물질 내에 함유되거나, 그에 의해 운반되거나, 또는 그에 부착될 수 있다. ENaC 차단제는 또한 안구 표면에 적용될 수 있는 면봉 또는 스폰지 내에 함유될 수 있다. ENaC 차단제는 또한 안구 표면에 적용될 수 있는 액체 스프레이 내에 함유될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 누선 조직 또는 눈 표면에의 직접적인 ENaC 차단제의 주사를 수반한다.
ENaC 차단제를 함유하는 국소 용액은 안과 업계의 당업자가 통상적인 기준을 사용하여 선택할 수 있는 생리학상 상용성인 비히클을 함유할 수 있다. 안과용 비히클은 염수 용액, 물 폴리에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐, 예컨대 폴리비닐 알코올 및 포비돈, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리카르보필, 석유 유도체, 예컨대 미네랄 오일 및 백색 페트롤라툼, 동물성 지방, 예컨대 라놀린, 아크릴산의 중합체, 예컨대 카르복시폴리메틸렌 겔, 식물성 지방, 예컨대 땅콩 오일, 및 폴리사카라이드, 예컨대 덱스트란, 및 글루코사미노글리칸, 예컨대 히알루론산나트륨, 및 염, 예컨대 염화나트륨 및 염화칼륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
국소 제제는 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 및 다른 불활성 성분, 예컨대 EDTA를 임의로 포함한다. 제제의 pH는 임의의 생리학상 및 안과용으로 허용되는 pH 조절제, 염기 또는 완충제를 약 4.5 내지 7.5; 바람직하게는 5 내지 7의 범위 이내로 첨가하는 것에 의해 조절된다. 산의 예는 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 염산 등을 포함하고, 염기의 예는 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 트로메타민, THAM (트리스히드록시메틸아미노-메탄) 등을 포함한다. 염 및 완충제는 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨, 염화암모늄 및 상기 언급된 산 및 염기의 혼합물을 포함한다.
ENaC 차단제의 국소 제제의 삼투압은 일반적으로 약 200 내지 약 400 밀리오스몰 (mOsM), 보다 바람직하게는 260 내지 340 mOsM이다. 삼투압은 적절한 양의 생리학상 및 안과용으로 허용되는 이온성 또는 비-이온성 작용제를 사용하는 것에 의해 조절될 수 있다. 염화나트륨은 바람직한 이온성 작용제이고, 염화나트륨의 양은 약 0.01% 내지 약 1% (w/v), 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 0.85% (w/v)의 범위이다. 상기 언급된 범위 내의 오스몰랄농도를 달성하기 위해, 양이온, 예컨대 칼륨, 암모늄 등 및 음이온, 예컨대 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트, 비술페이트, 중황산나트륨, 황산암모늄 등으로 구성된 1종 이상의 염의 등량을 염화나트륨에 더하여 또는 그 대신 사용할 수 있다. 또한, 비-이온성 작용제, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 소르비톨, 글루코스 등을 또한 오스몰랄농도를 조절하는데 사용할 수 있다.
국소 제제에 포함되는 ENaC 차단제의 농도는 안구 건조 증상을 감소시키고/거나 눈물막의 수화를 개선하는데 충분한 양이다. 이러한 제제는 바람직하게는 ENaC 차단제의 수용액이며, 0.0001-.3%, 바람직하게는 0.001% 내지 0.1%, 보다 바람직하게는 0.003-0.05%, 및 가장 바람직하게는 약 0.03% (w/v)의 범위이다. 본원에 사용된 "약"은 언급된 값의 ± 15%를 지칭한다. 제제는 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드 (0.003% w/v) 및 불활성 성분: pH를 약 4-8로 조절하기 위한 에데테이트 소듐, 정제수, 염화나트륨, 일염기성 인산나트륨, 수산화나트륨 및/또는 염산을 임의로 포함한다.
안구 건조 증상을 감소시키고 눈물막 조성을 개선하기 위한 1일 국소 용량을 하나 또는 여러 단위 용량 투여로 나눌 수 있다. ENaC 차단제의 경우에 총 1일 용량은, 예를 들어 대상체의 연령 및 상태에 의존하여, 한 방울 (약 50 μl), 1일 1 내지 4회의 범위일 수 있다. 바람직한 ENaC 차단제 요법은 0.03% (w/v) 용액 한 방울, 1일 약 1 내지 2회이다.
점안제를 생성하기 위한 ENaC 차단제의 액체 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기술에 의해 ENaC 차단제를 적합한 비히클, 예컨대 멸균 발열원 무함유 물 또는 멸균 염수와 조합하여 제조할 수 있다.
조합물
본 발명의 화합물은 다른 치료 활성제와 조합하여 제제화되고/거나 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 제제화되거나 사용될 수 있는 다른 치료 활성제의 예는 삼투물질, 항염증제, 항콜린제, β-효능제 (선택적 β2-효능제 포함), P2Y2 수용체 효능제, 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 델타 효능제, 다른 상피 나트륨 채널 차단제 (ENaC 수용체 차단제), 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 (CFTR) 조절제, 키나제 억제제, 항감염제, 항히스타민제, 비-항생제 항염증 마크롤라이드, 엘라스타제 및 프로테아제 억제제, 및 점액 또는 뮤신 변형제, 예컨대 계면활성제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명은 또 다른 측면으로서 유효량의 본 발명의 화합물, 및 삼투물질, 항염증제, 항콜린제, β-효능제 (선택적 β2-효능제 포함), P2Y2 수용체 효능제, PPAR 델타 효능제, ENaC 수용체 차단제, 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 (CFTR) 조절제, 키나제 억제제, 항감염제, 항히스타민제, 비-항생제 항염증 마크롤라이드, 엘라스타제 및 프로테아제 억제제, 및 점액 또는 뮤신 변형제, 예컨대 계면활성제로부터 선택된 1종 이상의 다른 치료 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 1종 이상의 다른 치료 활성제 (특히 삼투물질)와 조합된 본 발명의 화합물의 사용은 점막 표면을 충분하게 수화시키는데 필요한 본 발명의 화합물의 용량을 감소시킬 수 있고, 그에 따라 예를 들어 신장에서와 같은 나트륨 채널의 전신 차단에 기인할 수 있는 목적하지 않은 부작용에 대한 가능성을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 "삼투물질"은 삼투 활성이 있는 분자 또는 화합물이다. "삼투 활성" 분자 및 화합물은 기도 또는 폐 상피 표면에서 막-불투과성 (즉, 본질적으로 비-흡수성)이다. 본원에 사용된 용어 "기도 표면" 및 "폐 표면"은 폐 기도 표면, 예컨대 기관지 및 세기관지, 폐포 표면 및 비강 및 부비동 표면을 포함한다. 적합한 삼투물질은 이온성 삼투물질 (즉, 염) 및 비-이온성 삼투물질 (즉, 당, 당 알콜 및 유기 삼투물질)을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 삼투물질 (이온성 및 비-이온성 둘 다)은 바람직하게는 박테리아 성장을 촉진하지 않거나 또는 사실상 억제하거나 또는 지연시키는 삼투물질이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 삼투물질은 라세미 형태 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 또는 유사다형체의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에서 유용한 이온성 삼투물질의 예는 제약상 허용되는 음이온 및 제약상 허용되는 양이온의 임의의 염을 포함한다. 바람직하게는, 음이온 및 양이온 중 하나 (또는 둘 다)는 삼투 활성을 지니며, 이들이 투여되는 기도 표면에 관하여 신속하게 활성 수송되지 않는다. 이러한 화합물은 FDA 승인된 시판되는 염에 함유되는 음이온 및 양이온을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vol. II, pg. 1457 (19th Ed. 1995)]을 참조하고, 이는 당업계에 공지된 바와 같이 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
제약상 허용되는 삼투 활성 음이온의 구체적 예는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트 (캄포르술포네이트), 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트 (1,2-에탄디술포네이트), 에스톨레이트 (라우릴 술페이트), 에실레이트 (1,2-에탄디술포네이트), 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트 (p-글리콜라미도페닐아르소네이트), 헥실레조르시네이트, 히드라바민 (N,N'-디(데히드로아비에틸)에틸렌디아민), 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 니트라이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트 또는 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 (8-클로로테오필리네이트), 트리에티오다이드, 비카르보네이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 음이온은 클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 글루코네이트, 아이오다이드, 비카르보네이트, 브로마이드 및 포스페이트를 포함한다.
제약상 허용되는 삼투 활성 양이온의 구체적 예는 유기 양이온, 예컨대 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸 D-글루카민), 프로카인, D-리신, L-리신, D-아르기닌, L-아르기닌, 트리에틸암모늄, N-메틸 D-글리세롤 등; 및 금속 양이온, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 철, 암모늄 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 유기 양이온은 3-탄소, 4-탄소, 5-탄소 및 6-탄소 유기 양이온을 포함한다. 바람직한 양이온은 나트륨, 칼륨, 콜린, 리튬, 메글루민, D-리신, 암모늄, 마그네슘 및 칼슘을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 이온성 삼투물질의 구체적 예는 염화나트륨 (특히 고장성 염수), 염화칼륨, 염화콜린, 아이오딘화콜린, 염화리튬, 염화메글루민, L-리신 클로라이드, D-리신 클로라이드, 염화암모늄, 황산칼륨, 질산칼륨, 글루콘산칼륨, 아이오딘화칼륨, 염화제2철, 염화제1철, 브로민화칼륨 및 상기 중 임의의 2종 이상의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 2종의 상이한 삼투 활성 염의 조합을 제공한다. 상이한 염을 사용할 경우에, 음이온 또는 양이온 중 1개는 상이한 염 중에서 동일할 수 있다. 고장성 염수는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 바람직한 이온성 삼투물질이다.
비-이온성 삼투물질은 당, 당-알콜 및 유기 삼투물질을 포함한다. 본 발명에서 삼투물질로서 유용한 당 및 당-알콜은 3-탄당 (예를 들어, 글리세롤, 디히드록시아세톤); 4-탄당 (예를 들어, 에리트로스, 트레오스 및 에리트룰로스의 D 및 L 형태 둘 다); 5-탄당 (예를 들어, 리보스, 아라비노스, 크실로스, 릭소스, 프시코스, 프룩토스, 소르보스 및 타가토스의 D 및 L 형태 둘 다); 및 6-탄당 (예를 들어, 알토스, 알로스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스 및 탈로스의 D 및 L 형태 둘 다, 및 알로-헵툴로스, 알로-헤풀로스, 글루코-헵툴로스, 만노-헵툴로스, 굴로-헵툴로스, 이도-헵툴로스, 갈락토-헵툴로스, 탈로-헵툴로스의 D 및 L 형태)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 실시에 유용한 추가의 당은 라피노스, 라피노스 계열 올리고사카라이드 및 스타키오스를 포함한다. 각각의 당/당 알콜의 환원된 형태의 D 및 L 형태 둘 다 또한 본 발명에 적합하다. 예를 들어 환원시 글루코스는 소르비톨이 되며, 이는 본 발명의 범위 내에서 삼투물질이 된다. 따라서, 소르비톨, 및 당/당 알콜의 다른 환원 형태 (예를 들어, 만니톨, 둘시톨, 아라비톨)는 본 발명에 사용하기에 적합한 삼투물질이다. 만니톨은 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 바람직한 비-이온성 삼투물질이다.
"유기 삼투물질"은 일반적으로 신장에서 세포내 오스몰랄농도를 조절하는 분자를 지칭하는데 사용된다. 예를 들어 문헌 [J. S. Handler et al., Comp. Biochem. Physiol., 117, 301-306 (1997); M. Burg, Am. J. Physiol. 268, F983-F996 (1995)]을 참조한다. 유기 삼투물질은 폴리올 (다가 알콜), 메틸아민 및 아미노산의 3종의 주요 클래스의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 폴리올 유기 삼투물질은 이노시톨, 미오-이노시톨 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 메틸아민 유기 삼투물질은 콜린, 베타인, 카르니틴 (L-, D- 및 DL 형태), 포스포릴콜린, 리소-포스포릴콜린, 글리세로포스포릴콜린, 크레아틴 및 크레아틴 포스페이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아미노산 유기 삼투물질은 글리신, 알라닌, 글루타민, 글루타메이트, 아스파르테이트, 프롤린 및 타우린의 D- 및 L-형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 사용하기에 적합한 추가의 유기 삼투물질은 티훌로스 및 사르코신을 포함한다. 포유동물 유기 삼투물질이 바람직하며, 인간의 유기 삼투물질이 가장 바람직하다. 그러나, 특정한 유기 삼투물질은 박테리아, 효모 및 해양 동물 기원의 것이며, 이들 화합물은 또한 본 발명에 사용될 수 있다.
삼투물질 전구체는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "삼투물질 전구체"는 이화 또는 동화의 대사 단계에 의해 삼투물질로 전환되는 화합물을 지칭한다. 삼투물질 전구체의 예는 폴리올 및 메틸아민의 전구체인 글루코스, 글루코스 중합체, 글리세롤, 콜린, 포스파티딜콜린, 리소-포스파티딜콜린 및 무기 포스페이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아미노산 삼투물질의 전구체는 가수분해되어 삼투물질 아미노산을 생성하는 단백질, 펩티드 및 폴리아미노산, 및 대사 단계, 예컨대 아미노교환에 의해 삼투물질 아미노산으로 전환될 수 있는 대사 전구체를 포함한다. 예를 들어 아미노산 글루타민의 전구체는 폴리-L-글루타민이고, 글루타메이트의 전구체는 폴리-L-글루탐산이다.
화학적으로 변형된 삼투물질 또는 삼투물질 전구체도 또한 사용될 수 있다. 이러한 화학적 변형은 삼투물질 또는 삼투물질 전구체의 효과를 변경 또는 증진시키는 (예를 들어, 삼투물질 분자의 분해를 억제하는) 추가의 화학적 기에 삼투물질 (또는 전구체)을 연결시키는 것을 수반한다. 이러한 화학적 변형은 약물 또는 전구약물과 함께 사용되어 왔으며, 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어 미국 특허 번호 4,479,932 및 4,540,564; 문헌 [Shek, E. et al., J. Med. Chem. 19:113-117 (1976); Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 67:1045-1050 (1978); Bodor, N. et al., J. Med. Chem. 26:313-318 (1983); Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 75:29-35 (1986)] 참조)
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 바람직한 삼투물질은 염화나트륨, 특정한 고장성 염수 및 만니톨을 포함한다.
7% 및 >7% 고장성 염수 제제의 경우에, 비카르보네이트 음이온을 함유하는 제제가 특히 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 (CFTR) 기능장애, 예컨대 CF 또는 COPD를 앓고 있는 호흡기 장애에 특히 유용할 수 있다. 최근의 발견은 HCO3 - 전도도/Cl- 전도도의 상대비가 cAMP 및 ATP로 활성화된 단일 CFTR 채널에 대하여 0.1 내지 0.2이더라도, 한관에서의 비는 실질적으로 자극의 조건에 의존하여 0 내지 거의 1.0의 범위일 수 있다는 것을 나타낸다. 즉, cAMP + cGMP + α-케토글루타레이트의 조합은 Cl- 전도도와 거의 동일한 CFTR HCO3 - 전도도를 산출할 수 있다 (문헌 [Quiton et al. Physiology, Vol. 22, No. 3, 212-225, June 2007]). 또한, 비카르보네이트 음이온을 함유하는 7% 및 >7% 고장성 염수 제제는 기도 표면 액체에서의 pH의 더 우수한 조절로 인하여 특히 유용할 수 있다. 첫째로, 기도 산성화는 CF에서 발생하며 (문헌 [Tate et al. 2002]) CFTR-의존성 비카르보네이트 분비물 부재는 기도 표면 액체 층의 산성화와 연관된 기도 상태에 반응하는 능력을 손상시킬 수 있는 (문헌 [Coakley et al. 2003]) 것으로 밝혀졌다. 둘째로, 폐의 표면에 비카르보네이트를 포함하지 않는 HS 용액의 첨가는 비카르보네이트 농도를 추가로 희석할 수 있으며, 기도 표면 액체 층 내에서 기도 산성화에 반응하는 능력 또는 pH를 잠재적으로 감소시킨다. 따라서, 비카르보네이트 음이온을 HS에 첨가하는 것은 CF 환자에서의 기도 표면 액체 층의 pH를 유지 또는 개선하는 것을 도울 수 있다.
이러한 증거로 인하여, 본 발명의 방법에 의해 투여된 7% 또는 >7% 고장성 염수의 제제 중에의 비카르보네이트 음이온의 포함이 특히 유용할 것이다. 30 내지 200 mM 농도의 비카르보네이트 음이온을 함유하는 제제는 7% 또는 >7% HS 용액에 대하여 특히 중요하다.
고장성 염수는 정상 염수의 염 농도보다 더 큰, 즉 9 g/L 또는 0.9% w/v보다 큰 염 농도를 갖고, 저장성 염수는 정상 염수의 염 농도보다 낮은 염 농도를 갖는 것으로 이해된다. 본원의 제제 및 치료 방법에 유용한 저장성 염수 용액은 약 1% 내지 약 23.4% (w/v)의 염 농도를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 고장성 염수 용액은 약 60 g/L (6% w/v) 내지 약 100 g/L (10% w/v)의 염 농도를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 염수 용액은 약 70 g/L (7% w/v) 내지 약 100 g/L (10% w/v)의 염 농도를 갖는다. 추가 실시양태에서, 염수 용액은 a) 약 0.5 g/L (0.05% w/v) 내지 약 70 g/L (7% w/v); b) 약 1 g/L (0.1% w/v) 내지 약 60 g/L (6% w/v); c) 약 1 g/L (0.1% w/v) 내지 약 50 g/L (5% w/v); d) 약 1 g/L (0.1% w/v) 내지 약 40 g/L (4% w/v); e) 약 1 g/L (0.1% w/v) 내지 약 30 g/L (3% w/v); 및 f) 약 1 g/L (0.1% w/v) 내지 약 20 g/L (2% w/v)의 염 농도를 갖는다.
본원의 제제 및 치료 방법에 유용한 염수 용액의 구체적 농도는, 독립적으로 1 g/L (0.1% w/v), 2 g/L (0.2% w/v), 3 g/L (0.3% w/v), 4 g/L (0.4% w/v), 5 g/L (0.5% w/v), 6 g/L (0.6% w/v), 7 g/L (0.7% w/v), 8 g/L (0.8% w/v), 9 g/L (0.9% w/v), 10 g/L (1% w/v), 20 g/L (2% w/v), 30 g/L (3% w/v), 40 g/L (4% w/v), 50 g/L (5% w/v), 60 g/L (6% w/v), 70 g/L (7% w/v), 80 g/L (8% w/v), 90 g/L (9% w/v), 100 g/L (10% w/v), 110 g/L (11% w/v), 120 g/L (12% w/v), 130 g/L (13% w/v), 140 g/L (14% w/v), 및 150 g/L (15% w/v)의 염 농도를 갖는 것을 포함한다. 이들 열거된 각각의 농도/백분율 사이의 염수 농도, 예컨대 1.7 g/L (0.17% w/v), 28 g/L (2.8% w/v), 35 g/L (3.5% w/v), 및 45 g/L (4.5% w/v)의 염수도 또한 사용될 수 있다. 각각의 염수의 범위 및 구체적 농도는 본원에 기재된 제제, 치료 방법, 요법 및 키트와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 범위 내에 화학적으로 변형된 삼투물질 또는 삼투물질 전구체가 의도된다. 이러한 화학적 변형은 삼투물질 또는 삼투물질 전구체의 효과를 변경 또는 증진 (예를 들어, 삼투물질 분자의 분해를 억제)시키는 추가의 화학적 기를 삼투물질 (또는 전구체)에 연결시키는 것을 수반한다. 이러한 화학적 변형은 약물 또는 전구약물과 함께 사용되어 왔으며, 이는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 미국 특허 번호 4,479,932 및 4,540,564; 문헌 [Shek, E. et al., J. Med. Chem. 19:113-117 (1976); Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 67:1045-1050 (1978); Bodor, N. et al., J. Med. Chem. 26:313-318 (1983); Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 75:29-35 (1986)]를 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항염증제는 코르티코스테로이드 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 특히 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제를 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 코르티코스테로이드의 예는 경구 또는 흡입용 코르티코스테로이드 또는 그의 전구약물을 포함한다. 구체적 예는 시클레소니드, 데스이소부티릴-시클레소니드, 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 및 그의 에스테르 (예를 들어, 모메타손 푸로에이트), 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손, 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일) 에스테르, 베클로메타손 에스테르 (예를 들어, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 플루오로메틸 에스테르, 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물과 조합된 제제 또는 용도를 위해 바람직한 코르티코스테로이드는 시클레소니드, 데스이소부티릴-시클레소니드, 부데소니드, 모메타손, 플루티카손 프로피오네이트 및 플루티카손 푸로에이트 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트로부터 선택된다.
본 발명에 사용하기 위한 NSAID는 크로모글리크산나트륨, 네도크로밀 나트륨, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제 (예를 들어, 테오필린, 아미노필린, PDE4 억제제, 혼합 PDE3/PDE4 억제제 또는 혼합 PDE4/PDE7 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성 억제제 (예를 들어, 5 LO 및 FLAP 억제제), 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제, 프로테아제 억제제 (예를 들어, 트립타제 억제제, 호중구 엘라스타제 억제제 및 메탈로프로테아제 억제제) β2-인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제 (예를 들어, 아데노신 2a 효능제), 시토카인 길항제 (예를 들어, 케모카인 길항제) 또는 시토카인 합성 억제제 (예를 들어, 프로스타글란딘 D2 (CRTh2) 수용체 길항제)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 의한 투여에 적합한 류코트리엔 변형제의 예는 몬테루카스트, 질류톤 및 자피르루카스트를 포함한다.
PDE4 억제제, 혼합 PDE3/PDE4 억제제 또는 혼합 PDE4/PDE7 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되어 있거나 또는 PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀졌으며, 선택적 PDE4 억제제인 임의의 화합물 (즉, PDE 패밀리의 다른 성분을 상당하게 억제하지 못하는 화합물)일 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 구체적 PDE4 억제제의 예는 로플루밀라스트, 푸마펜트린, 아로필린, 실로밀라스트, 토피밀라스트, 오글레밀라스트, 톨라펜트린, 피클라밀라스트, 이부딜라스트, 아프레밀라스트, 2-[4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)-1-나프탈레닐]-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1(2H)-프탈라지논 (T2585), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-히드록시-α-옥소-1H-인돌-3-아세트아미드 (AWD-12-281, 4-[(2R)-2-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘 (CDP-840), 2-[4-[[[[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)-3-피리디닐]카르보닐]아미노]메틸]-3-플루오로페녹시]-(2R)-프로판산 (CP-671305), N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)-4-[4,5,6,7-테트라히드로-2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]-벤젠술폰아미드, (2E)-2-부텐디오에이트 (YM-393059), 9-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-아민 (NCS-613), N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-8-메톡시-5-퀴놀린카르복스아미드 (D-4418), N-[(3R)-9-아미노-3,4,6,7-테트라히드로-4-옥소-1-페닐피롤로[3,2,1-][1,4]벤조디아제핀-3-일]-3H-퓨린-6-아민 (PD-168787), 3-[[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]메틸]-N-에틸-8-(1-메틸에틸)-3H-퓨린-6-아민 히드로클로라이드 (V-11294A), N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀린카르복스아미드 (Sch351591), 5-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-[(3-메틸페닐)메틸]-(3S,5S)-2-피페리디논 (HT-0712), 5-(2-((1R,4R)-4-아미노-1-(3-(시클로페닐옥시)-4-메톡시페닐)시클로헥실)에티닐)-피리미딘-2-아민, 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올 및 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)-1-나프탈레닐]-1-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리디논 (T-440) 및 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
류코트리엔 길항제 및 류코트리엔 합성 억제제는 자피르루카스트, 몬테루카스트 나트륨, 질류톤 및 프란루카스트를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 또는 용도를 위한 항콜린제의 예는 특히 범 길항제 및 M3 수용체의 길항제를 비롯한 무스카린성 수용체 길항제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 화합물은 벨라도나 식물의 알칼로이드, 예컨대 아트로핀, 스코폴라민, 호마트로핀, 히오스키아민, 및 그의 염을 비롯한 다양한 형태 (예를 들어, 무수 아트로핀, 아트로핀 술페이트, 아트로핀 옥시드 또는 HCl, 메틸아트로핀 니트레이트, 호마트로핀 히드로브로마이드, 호마트로핀 메틸 브로마이드, 히오시아민 히드로브로마이드, 히오시아민 술페이트, 스코폴라민 히드로브로마이드, 스코폴라민 메틸 브로마이드), 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 추가의 항콜린제는 메탄텔린, 프로판텔린 브로마이드, 아니소트로핀 메틸 브로마이드 또는 발핀 50(Valpin 50), 아클리디늄 브로마이드, 글리코피롤레이트 (로비눌(Robinul)), 이소프로파미드 아이오다이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 헥소시클륨 메틸술페이트, 시클로펜톨레이트 HCl, 트로픽아미드, 트리헥시페니딜 CCl, 피렌제핀, 텔렌제핀 및 메톡트라민, 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위해 바람직한 항콜린제는 이프라트로피움 (브로마이드), 옥시트로피움 (브로마이드) 및 티오트로피움 (브로마이드) 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 β-효능제의 예는 살메테롤, R-살메테롤 및 그의 크시나포에이트 염, 알부테롤 또는 R-알부테롤 (유리 염기 또는 술페이트), 레발부테롤, 살부타몰, 포르모테롤 (푸마레이트), 페노테롤, 프로카테롤, 피르부테롤, 메타프르테레놀, 테르부탈린 및 그의 염, 및 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 P2Y2 수용체 효능제는 기도 표면, 특히 비강 기도 표면에 의한 클로라이드 및 물 분비를 자극하기에 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 적합한 P2Y2 수용체 효능제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 번호 6,264,975의 칼럼 9-10 및 또한 미국 특허 번호 5,656,256 및 5,292,498에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 의해 투여될 수 있는 P2Y2 효능제는 P2Y2 수용체 효능제, 예컨대 ATP, UTP, UTP-.감마.-S 및 디뉴클레오티드 P2Y2 수용체 효능제 (예를 들어, 데누포솔 또는 디쿠아포솔) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. P2Y2 수용체 효능제는 전형적으로 기도 표면, 특히 비강 기도 표면에 의한 클로라이드 및 물 분비를 자극하기에 효과적인 양으로 포함된다. 적합한 P2Y2 수용체 효능제는 미국 특허 번호 6,264,975, 미국 특허 번호 5,656,256, 미국 특허 번호 5,292,498, 미국 특허 번호 6,348,589, 미국 특허 번호 6,818,629, 미국 특허 번호 6,977,246, 미국 특허 번호 7,223,744, 미국 특허 번호 7,531,525 및 미국 특허 출원 2009/0306009에 기재되어 있으나 이에 제한되지는 않으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
본원의 조합 요법 및 제제는 또한 BAY 60-6583, NECA (N-에틸카르복스아미도아데노신), (S)-PHPNECA, LUF-5835 및 LUF-5845를 비롯한 아데노신 2b (A2b) 효능제를 포함할 수 있다. 사용가능한 A2b 효능제는 문헌 [Volpini et al., Journal of Medicinal Chemistry 45 (15): 3271-9 (2002); Volpini et al., Current Pharmaceutical Design 8 (26): 2285-98 (2002); Baraldi et al., Journal of Medicinal Chemistry 47 (6): Cacciari et al., 1434-47 (2004); Mini Reviews in Medicinal Chemistry 5 (12): 1053-60 (Dec. 2005); Baraldi et al., Current Medicinal Chemistry 13 (28): 3467-82 (2006); Beukers et al., Medicinal Research Reviews 26 (5): 667-98 (Sept. 2006); Elzein et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2): 302-6 (Jan. 2006); Carotti, et al., Journal of Medicinal Chemistry 49 (1): 282-99 (Jan. 2006); Tabrizi et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (5): 2419-30 (March 2008); 및 Stefanachi, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (6): 2852-69 (March 2008)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 다른 ENaC 수용체 차단제의 예는 아밀로리드 및 그의 유도체, 예컨대 모두 패리온 사이언시스, 인크.의 미국 특허 번호 6858615, 및 PCT 공개 번호 WO2003/070182, WO2004/073629, WO2005/018644, WO2006/022935, WO2007/018640, 및 WO2007/146869에 기재된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소분자 ENaC 차단제는 ENaC 채널 공극을 관통하여 나트륨이 수송되는 것을 직접 방지할 수 있다. 본원의 조합물로 투여될 수 있는 ENaC 차단제는 미국 특허 번호 6,858,614, 미국 특허 번호 6,858,615, 미국 특허 번호 6,903,105, 미국 특허 번호 6,995,160, 미국 특허 번호 7,026,325, 미국 특허 번호 7,030,117, 미국 특허 번호 7,064,129, 미국 특허 번호 7,186,833, 미국 특허 번호 7,189,719, 미국 특허 번호 7,192,958, 미국 특허 번호 7,192,959, 미국 특허 번호 7,241,766, 미국 특허 번호 7,247,636, 미국 특허 번호 7,247,637, 미국 특허 번호 7,317,013, 미국 특허 번호 7,332,496, 미국 특허 번호 7,345,044, 미국 특허 번호 7,368,447, 미국 특허 번호 7,368,450, 미국 특허 번호 7,368,451, 미국 특허 번호 7,375,107, 미국 특허 번호 7,399,766, 미국 특허 번호 7,410,968, 미국 특허 번호 7,820,678, 미국 특허 번호 7,842,697, 미국 특허 번호 7,868,010, 미국 특허 번호 7,875,619에 예시된 바와 같은 아밀로리드, 벤자밀, 페나밀 및 아밀로리드 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
ENaC 단백질분해는 ENaC를 통한 나트륨 수송을 증가시키는 것으로 기재되어 있다. 프로테아제 억제제는 내인성 기도 프로테아제의 활성을 차단하여 ENaC 절단 및 활성화를 방지한다. ENaC를 절단하는 프로테아제로는 푸린, 메프린, 매트립타제, 트립신, 채널 회합된 프로테아제 (CAP) 및 호중구 엘라스타제를 포함한다. 본원의 조합물로 투여될 수 있는 이들 프로테아제의 단백질분해 활성을 억제할 수 있는 프로테아제 억제제는 카모스타트, 프로스타신, 푸린, 아프로티닌, 류펩틴 및 트립신 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원의 조합물은 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA, miRNA 모방체, 안타고미르, 리보자임, 압타머 및 디코이 올리고뉴클레오티드 핵산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 적합한 핵산 (또는 폴리핵산)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 20100316628을 참조한다. 일반적으로, 이러한 핵산은 17 또는 19개의 뉴클레오티드 길이, 내지 23, 25 또는 27개의 뉴클레오티드 길이, 또는 그 초과일 수 있다. 예는 미국 특허 번호 7,517,865 및 미국 특허 출원 번호 20100215588; 20100316628; 20110008366 및 20110104255에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, siRNA는 17 또는 19개의 뉴클레오티드 길이, 내지 23, 25 또는 27개의 뉴클레오티드 길이, 또는 그 초과이다.
본 발명의 조합물로 투여될 수 있는 CFTR 활성 조절 화합물은 US 2009/0246137 A1, US 2009/0253736 A1, US 2010/0227888 A1, 특허 번호 7,645,789, US 2009/0246820 A1, US 2009/0221597 A1, US 2010/0184739 A1, US 2010/0130547 A1, US 2010/0168094 A1 및 허여된 특허: 7,553,855; US 7,772,259 B2, US 7,405,233 B2, US 2009/0203752, US 7,499,570에 기재된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원의 조합물 및 방법에 유용한 점액 또는 뮤신 변형제는 환원제, 계면활성제 및 세제, 거담제 및 데옥시리보뉴클레아제 작용제를 포함한다.
뮤신 단백질은 공유 (디술피드) 및 비공유 결합의 형성을 통해 고분자량 중합체로 구성된다. 환원제에 의한 공유 결합의 분해는 시험관내에서 점액의 점탄성 특성을 감소시키기 위한 널리 확립된 방법이며, 점액 접착력을 최소로 하고 생체내 청소율을 개선하는 것으로 예상된다. 환원제는 시험관내 점액 점도를 감소시키는 것으로 널리 공지되어 있으며, 객담 샘플의 처리에 대한 보조제로서 통상적으로 사용된다8. 환원제의 예는 N-아세틸 시스테인, N-아시스텔린, 카르보시스테인, 글루타티온, 디티오트레이톨, 티오레독신 함유 단백질 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질 디술피드 결합을 환원시킬 수 있는 술피드 함유 분자 또는 포스핀을 포함한다.
점성이 있거나 또는 비후된 기도 점액을 이완시키는 흉부 물리요법과 함께 사용하기 위한 N-아세틸 시스테인 (NAC)은 승인되어 있다{12}. CF 및 COPD에서의 경구 또는 흡입된 NAC의 효과를 평가하기 위한 임상 연구는 점액의 유동 특성에서의 개선을 보고하였으며, 폐 기능에서의 개선에 대한 경향이 있으며, 폐 악화를 감소시킨다9. 그러나, 우세한 임상 데이터는 NAC가 기껏해야 경구 또는 흡입에 의해 투여시 기도 점액 폐쇄를 치료 효과가 미미한 치료제임을 시사한다. NAC의 용도에 대한 기존의 임상 문헌의 최근의 코크란(Cochrane) 검토는 CF에 대한 NAC의 효능을 뒷받침하는 증거는 없는 것으로 발견되었다10. NAC의 미미한 임상적 이익은 이하를 반영한다:
NAC는 기도 표면에 대하여 부분적인 활성만을 갖는 비교적 비효율적인 환원제이다. 시험관내에서 주요한 겔-형성 기도 뮤신인 Muc5B를 충분히 환원시키는데는 매우 높은 농도의 NAC (200 mM 또는 3.26%)가 필요하다. 또한, 기도 표면의 pH 환경 (CF 및 COPD 기도에서 pH 6.0 내지 7.2 범위로 측정됨)에서11, NAC는 음으로 하전된 티올레이트로서 단지 부분적으로 그의 반응성 상태로 존재한다. 따라서, 임상에서는, NAC는 매우 높은 농도로 투여된다. 그러나, 통용되는 에어로졸 장치는 전형적으로 사용되는 비교적 짧은 시간의 도메인 (7.5 - 15분) 이내에 원위 기도 표면에서 20% 뮤코미스트(Mucomyst) 용액의 치료적 농도도 달성할 수 없을 것으로 예상된다.
비임상적 연구에서, 흡입에 의해 투여된 14C-표지된 NAC는 6 내지 36분 범위의 반감기로 폐로부터 신속한 제거를 나타낸다12.
NAC는 고 농축 고장성 흡입 용액 (20% 또는 1.22 몰)으로서 투여되며, 기관지수축 및 기침을 유발하는 것으로 보고되었다. 다수의 경우에서, NAC는 이러한 작용제의 내약성을 개선하기 위해 기관지확장제와 함께 투여되는 것이 추천된다.
따라서, 환원제, 예컨대 NAC는 볼루스 에어로졸 투여에 적절하지는 않다. 그러나, 폐 에어로졸 주입에 의한 환원제의 전달은 유효성을 증가시키면서, (내약성을 증가시킬 것으로 예상되는) 흡입 용액 중 환원제의 농도를 감소시키는 것을 허용하는 것으로 기대된다.
계면활성제 및 세제는 점액 점탄성을 감소시켜 점액 청소율을 개선하는 것으로 제시된 확산제이다. 계면활성제의 예는 DPPC, PF, 팔미트산, 팔미토일-올레오일포스파티딜글리세롤, 계면활성제 단백질 (예를 들어, SP-A, B 또는 C)을 포함하거나, 또는 동물 유래의 것 (예를 들어, 소 또는 송아지 폐 세척으로부터의 것 또는 다져진 돼지 폐로부터 추출된 것) 또는 그의 조합일 수 있다. 예를 들어 미국 특허 번호 7,897,577; 5,876,970; 5,614,216; 5,100,806; 및 4,312,860을 참조한다. 계면활성제 제품의 예는 엑소서프(Exosurf), 푸막탄트(Pumactant), KL-4, 벤티큐트(Venticute), 알베오팩트(Alveofact), 쿠로서프(Curosurf), 인파서프(Infasurf) 및 수르반타(Survanta)를 포함한다. 세제의 예는 트윈(Tween)-80 및 트리톤(triton)-X 100을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구아이페네신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 거담제를 사용할 수 있다 (예를 들어 미국 특허 번호 7,345,051 참조). 도르나제 알파(Dornase Alpha)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 데옥시리보뉴클레아제를 사용할 수 있다 (예를 들어 미국 특허 번호 7,482,024 참조).
키나제 억제제의 예는 NFkB, PI3K (포스파티딜이노시톨 3-키나제), p38-MAP 키나제 및 Rho 키나제의 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 항감염제는 항바이러스제 및 항생제를 포함한다. 적합한 항바이러스제의 예는 타미플루(Tamiflu)® 및 렐렌자(Relenza)®를 포함한다. 적합한 항생제의 예는 아즈트레오남 (아르기닌 또는 리신), 포스포마이신 및 아미노글리코시드, 예컨대 토브라마이신 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용될 수 있는 추가의 항감염제는 아미노글리코시드, 답토마이신, 플로오로퀴놀론, 케톨리드, 카르바페넴, 세팔로스포린, 에리트로마이신, 리네졸리드, 페니실린, 아지트로마이신, 클린다마이신, 옥사졸리디논, 테트라시클린 및 반코마이신을 포함한다.
유용한 카르바페남 항생제의 예는 임페남, 파니페남, 메로페남, 비아페남, MK-826, DA-1131, ER-35786, 레나페남, S-4661, CS-834 (R-95867의 전구약물), KR-21056 (KR-21012의 전구약물), L-084 (LJC 11036의 전구약물) 및 CXA-101이다.
본 발명의 화합물과 조합된 제제 및 용도를 위한 항히스타민제 (즉, H1-수용체 길항제)는 에탄올아민, 예컨대 디펜히드라민 HCl, 카르비녹사민 말레에이트, 독실아민, 클레마스틴 푸마레이트, 디페닐히드라민 HCl 및 디멘히드리네이트; 에틸렌디아민, 예컨대 피릴아민 말레에이트 (메트피라민), 트리펠렌아민 HCl, 트리펠렌아민 시트레이트 및 안타졸린; 알킬아민, 예컨대 페니라민, 클로르페니라민, 브로모페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘 및 아크리바스틴; 피리딘, 예컨대 메타피릴렌, 피페라진, 예컨대 히드록시진 HCl, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 HCl, 시클리진 락테이트, 메클리진 HCl 및 세티리진 HCl; 피페리딘, 예컨대 아스테미솔, 레보카바스틴 HCl, 로라타딘, 데스카보에톡시 로라타딘, 테르페나딘 및 펙소페나딘 HCl; 트리- 및 테트라시클릭, 예컨대 프로메타진, 클로르프로메타진, 트리메프라진 및 아자타딘; 및 아젤라스틴 HCl 또는 그의 임의의 조합 또는 하위세트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원의 조합물 및 방법에 사용하기에 적합한 다른 클래스의 치료제의 예는 항바이러스제, 예컨대 리바비린; 항진균제, 예컨대 암포테리신, 인트라코나졸 및 보리코나졸; 항-거부반응 약물, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스 및 시롤리무스; 스테로이드, 예컨대 덱사메타손을 포함하는 면역조절제; 시클로옥시게나제 억제제, 시토카인 억제제, JAK 억제제 및 T-세포 기능 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항염증제; 항콜린제, 예컨대 아트로벤트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 기관지확장제; siRNA, 유전자 요법 벡터, 압타머, 엔도텔린-수용체 길항제, 알파-1-항트립신 및 프로스타시클린을 포함한다.
본원의 조합물 및 방법에 사용하기에 적합한 다른 클래스의 작용제의 예는 점도 증진제 또는 물 보유제, 예컨대 히알루론산 또는 카르복시메틸셀룰로스, 에스트로겐 또는 테스토스테론을 포함하는 호르몬, 및 자가 혈장 및 눈물 대체제를 비롯한 안구 건조 질환을 치료하는데 사용되는 다른 작용제를 포함한다.
상기 기재된 치료 방법 및 용도에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 질환 또는 상태에서 치료 효과를 갖는 임의의 치료 활성제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있으나, 단, 특정한 치료 활성제는 본 발명의 화합물을 사용하는 요법과 상용성이어야 한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 전형적인 치료 활성제는 상기 기재된 작용제를 포함한다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 삼투물질, 특히 고장성 염수 또는 만니톨과 조합하여 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료 활성제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 치료 방법 및 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 치료 활성제는 치료상 적절한 조합으로 병용해서 또는 순차적으로 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 치료 활성제의 투여는 1) 단위 제약 조성물, 예컨대 상기 기재된 조성물 또는 2) 각각 1종 이상의 성분인 활성 성분을 포함하는 개별 제약 조성물로 병용 투여에 의할 수 있다. 조합물의 성분은 본 발명의 화합물을 첫번째로 투여하고, 다른 치료 활성제를 두번째로 투여하거나 또는 그 반대인 순차적 방식으로 개별적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 1종 이상의 삼투물질과 조합하여 투여하는 실시양태에서, 각각의 성분의 투여는 병용하는 것이 바람직하며, 단일 조성물 또는 개별 조성물로 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 삼투물질은 경기관지 세척에 의해 병용해서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 삼투물질은 흡입에 의해 병용해서 투여된다.
본 발명의 화합물이 또 다른 치료 활성제와 조합하여 사용될 경우에, 각각의 화합물의 용량은 본 발명의 화합물을 단독으로 사용하는 경우와는 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 본 발명의 화합물의 적절한 용량, 다른 치료 활성제(들) 및 투여의 상대적 타이밍은 목적하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이고, 이는 의사, 임상의 또는 수의사의 전문지식 및 판단 내에 있다.
화학식 I-III의 화합물은 당업계에 공지된 절차에 따라 합성될 수 있다. 대표적인 합성 절차를 하기 반응식에 제시한다:
Figure 112014114467912-pct00054
이들 절차는, 예를 들어 문헌 [E.J. Cragoe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs" (Chapter 3) in Amiloride and Its Analogs, pp. 25-36]에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 화합물을 제조하는 다른 방법이, 예를 들어 U.S. 3,313,813에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 특히 U.S. 3,313,813에 기재되어 있는 방법 A, B, C, 및 D를 참조한다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 중간체를 제조하는 추가의 방법은 US 7,064,129, US 6,858,615, US 6,903,105, WO 2004/073629, WO 2007/146869, 및 WO 2007/018640에 개시되어 있고, 이들 각각은 명백히 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물을 특성화하기 위해 여러 검정을 사용할 수 있다. 대표적인 검정이 이하에서 논의된다.
안구 건조 질환의 동물 모델
(1) 나트륨 채널 차단 활성의 시험관내 측정
본 발명의 화합물의 작용 메카니즘 및/또는 효력을 평가하는데 사용되는 한 가지 검정은 유싱(Ussing) 챔버에 마운팅된 기도 상피 단층을 사용하여 단락 전류 (ISC) 하에 측정된 기도 상피 나트륨 전류의 내강의 약물 억제의 결정을 수반한다. 이러한 검정은 문헌 [Hirsh, A.J., Zhang, J., Zamurs, A., et al. Pharmacological properties of N-(3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N'-4-[4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]butyl-guanidine methanesulfonate (552-02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008; 325(1): 77-88]에 상세하게 기재되어 있다.
새롭게 절제한 인간, 개, 양 또는 설치류 기도로부터 수득한 세포를 다공성 0.4 마이크로미터 스냅웰(Snapwell)™ 인서트 (코스타(CoStar))에 시딩하고, 호르몬 한정 배지에서 공기-액체 계면 (ALI) 조건에서 배양하고, 유싱 챔버 내에서 크렙스 비카르보네이트 링거(Krebs Bicarbonate Ringer: KBR)에 침액되어 있는 동안 나트륨 수송 활성 (ISC)을 검정하였다. 모든 시험 약물 첨가는 반-로그 용량 첨가 프로토콜 (1 x 10-11 M → 3 x 10-5 M)에 의한 내강 조에 대한 것이며, ISC (억제)에서의 누적 변화를 기록하였다. 모든 약물은 원액으로서 디메틸 술폭시드 중에서 1 x 10-2 M의 농도로 제조되며, -20℃에서 보관된다. 전형적으로 8개의 표본을 평행하게 실행시키고; 실행당 2개의 표본은 양성 대조군으로서 아밀로리드 및/또는 벤자밀이 혼입된다. 최대 농도 (5 x 10-5 M)를 투여한 후에, 내강 조를 새로운 약물-무함유 KBR 용액으로 3회 교환하고, 각 세척 후 지속기간 중 대략 5 분 동안 생성된 ISC를 측정하였다. 가역성은 3번째 세척 후 나트륨 전류에 대한 기준선 값으로 회귀하는 퍼센트로서 정의한다. 컴퓨터 인터페이스를 통해 전압 클램프로부터 모든 데이터를 수집하여 오프라인에서 분석하였다.
모든 화합물에 대한 용량-효과 관계를 고려하고, 프리즘 3.0 프로그램에 의해 분석한다. IC50 값, 최대 유효 농도 및 가역성을 계산하고, 양성 대조군으로서 아밀로리드 및 벤자밀과 비교한다. 개 기도로부터 새롭게 절제한 세포에서의 대표적인 화합물 대 아밀로리드의 나트륨 채널 차단 활성의 효력을 표 1에 제시한다.
<표 1> 화학식 I의 화합물의 나트륨 채널 차단 활성의 효력.
Figure 112014114467912-pct00055
(2) 생체내 안구 건조 질환의 동물 모델에서 눈물 부피에 대한 화합물의 약리학적 효과.
스프라그 돌리 래트에서 정상적인 눈물 부피를 감소시키는 외과적 누선 절제를 행하여 (ExLac 모델) 안구 건조 질환의 래트 모델에서 눈물 부피에 대한 화합물의 효과를 평가하였다. 누선 절제는 정상 눈물 부피를 ~50% 만큼 감소시킨다 (표 2).
동측 및 대측 눈 둘 다에 시험 물품 용액을 5 μl 투여하였다. 페놀 레드 염료가 침지된 존퀵(ZoneQuick) 목화 실을 사용하여 눈물 생성을 측정하였다. 실의 접힌 말단을 외-복측 결막낭에 10초 동안 매어두었다. 황색에서 적색으로 색깔이 변화된 실의 길이를 측정하여 실로 흡상된 눈물의 길이를 결정하였다. 입체현미경의 사용은 흡상/색깔 변화의 정확한 측정 (밀리미터로 기록함)을 도왔다. 눈물 부피를 투여전, 및 투여후 15, 30, 60, 120 및 360분에 평가하였다. ExLac 래트에서 대표적인 화합물에 의해 야기된 안구 수화에 있어서의 변화를 아밀로리드와 비교하여 표 2 및 도 1-16에 제시한다. 참고로, 염수 비히클의 효과를 ExLac 래트 및 정상 (누선 절제 수술을 하지 않은) 래트에 대해 제시한다.
<표 2> 화학식 I 화합물의 안구 수화 활성.
Figure 112014114467912-pct00056
(3) 아밀로리드 동류 수송의 공초점 현미경 검정
실질적으로 모든 아밀로리드-유사 분자가 자외선 범위에서 형광을 낸다. 이들 분자의 이러한 특성은 공초점 현미경을 사용하여 세포 업데이트를 직접적으로 측정하는데 사용될 수 있다. 칼세인-AM 염료를 사용하여 DMEM 배지 중에서 37℃에서 45분 동안 각막과 함께 인큐베이션하여 각막 세포를 표지하였다. 등몰 농도의 2 마이크로리터의 화합물 9 또는 아밀로리드를 37℃에서 1시간 동안 마우스 각막의 정단 (상피) 표면에 놓아 두었다. 공초점 현미경에 의해 약물 첨가후 1시간 동안 연속 x-y 영상을 수득하였다. 도 16에 제시된 데이터는 x-y 영상 적층 복합체로 이루어진 각막의 x-z 영상을 보여준다. 도 16은 아밀로리드는 투여후 1시간 내에 각막을 충분히 관통할 수 있지만, 화합물 9는 정단 (상피) 표면에 회합되어 잔류함을 보여준다.
(4) 시험관내 약물 대사
혈장 (래트, 토끼, 개 및 인간) 및 간세포 (래트 및 개)에서 9 및 15의 대사 안정성을 평가하였다. 화합물을 각각 2.5 또는 10 μM의 최종 농도로 혈장 또는 간세포 현탁액에 직접 첨가하고, 37℃에서 최대 6시간 동안 인큐베이션하였다. 다양한 시점에서 분취액을 제거하여 켄칭시켰다. 모 화합물의 양은 UPLC-형광 분석을 통해 정량화하였다. 잔류하고 있는 모 화합물의 양은 샘플링 시점의 총 피크 면적을 개시시의 총 피크 면적으로 나누는 것에 기초하여 계산하였다. 표 3 및 4에 제시된 결과는 9가 평가된 종들 가운데 혈장 및 간세포 둘 다에서 대사 가수분해에 대해 안정적이었던 반면에, 15는 혈장 및 간세포 둘 다에서 신속하게 가수분해되었음을 보여준다. 이들 결과는 자연 발생 S 배위로 아미드 연결을 갖는 15는 효소적 가수분해에 영향받기 쉬운 반면에, R 배위로의 아미드 연결은 가수분해에 대해 안정적임을 확인시켜준다.
<표 3> 화합물의 혈장 안정성
Figure 112014114467912-pct00057
<표 4> 화합물의 간세포 안정성
Figure 112014114467912-pct00058
(5) 화합물 대사의 시험관내 검정
기도 상피 세포는 경상피 흡수 과정 동안 약물을 대사하는 능력을 갖는다. 추가로, 비록 가능성이 적긴 하지만, 약물은 특이적 외부효소 활성에 의해 기도 상피 표면 상에서 대사될 가능성이 있다. 아마도 더 가능성이 있게는 외부-표면 사건으로서, 화합물은 폐 질환, 예를 들어 낭성 섬유증 환자의 기도 내강을 점유하는 감염된 분비물에 의해 대사될 수 있다. 따라서, 일련의 검정은 인간 기도 상피 및/또는 인간 기도 상피 내강 산물과 시험 화합물의 상호작용으로부터 야기되는 화합물 대사를 특성화화도록 수행된다.
첫번째 검정 시리즈에서, "ASL" 자극제로서 KBR 중의 시험 화합물의 상호작용을 T-Col 인서트 시스템 내에서 성장시킨 인간 기도 상피 세포의 정단 표면에 적용한다. 대부분의 화합물에 대해, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 대사 (새로운 종의 생성)를 시험하여, 화학종 및 이들 화합물의 내인성 형광 특성을 분석하여 시험 화합물과 신규 대사물의 상대적인 양을 추정한다. 전형적인 검정의 경우에, 시험 용액 (25 μl KBR, 10 μM 시험 화합물 함유)을 상피 내강 표면 상에 위치시킨다. (1) 내강 조로부터 장막 조로 투과된 시험 화합물의 질량 및 (2) 모 화합물로부터의 대사물의 잠재적 형성을 HPLC 분석하기 위해 내강 및 장막 구획으로부터 순차적인 5 내지 10 μl 샘플을 수득한다. 시험 분자의 형광 특성이 이러한 특성화를 위해 충분하지 않은 경우에, 이들 검정을 위해 방사성표지된 화합물을 사용한다. HPLC 데이터로부터, 내강 표면 상에서의 신규 대사 화합물의 소실 및/또는 형성 비율 및 기저측 용액에서의 시험 화합물 및/또는 신규 대사물의 출현을 정량화한다. 모 화합물과 관련하여 잠재적인 신규 대사물의 크로마토그래피 이동성에 관한 데이터를 또한 정량화한다.
CF 객담에 의한 시험 화합물의 잠재적 대사를 분석하기 위해, 10종의 CF 환자로부터 (IRB 승인 하에) 수득한 배출된 CF 객담의 "대표적인" 혼합물을 수집하였다. 객담을 강하게 볼텍싱하면서 KBR 용액의 1:5 혼합물 중에 용해시켰고, 이후 혼합물을 "순수한" 객담 분취액 및 초원심분리하여 "상청액" 분취액을 수득할 분취액으로 나누었다 (순수=세포 상; 상청액=액체 상). CF 객담에 의한 화합물 대사의 전형적인 연구는 공지된 질량의 시험 화합물을 37℃에서 인큐베이션된 "순수한" CF 객담 및 CF 객담 "상청액"의 분취액에 첨가한 다음, 상기 기재된 바와 같은 HPLC 분석에 의해 화합물 안정성/대사의 특성화를 위해 각각의 객담 유형으로부터 분취액을 순차적으로 샘플링하는 것을 수반한다. 상기와 같이, 화합물 소실, 신규 대사물의 형성 비율, 및 신규 대사물의 HPLC 이동성의 분석을 이어서 수행하였다.
(6) 동물에서 약물의 약리학적 효과 및 작용 메카니즘
점액섬모 청소율 (MCC)을 증진시키기 위한 화합물의 효과는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Sabater et al., Journal of Applied Physiology, 1999, pp. 2191-2196]에 기재된 생체내 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
방법
동물 준비: 성체 암양 (체중이 25 내지 35 kg 범위임)을 변형된 손수레에 적합화된 전문화된 전신 벨트로 곧게 선 자세로 있도록 구속하였다. 동물의 머리를 고정시키고, 2% 리도카인으로 비도의 국소 마취를 유도하였다. 이어서 동물의 코에 7.5 mm 내부 직경의 기관내 관 (ETT)으로 관삽입하였다. ETT의 커프를 성대 바로 아래에 위치시키고, 그것의 위치를 가요성 기관지경으로 확인하였다. 삽관 후에, 점액섬모 청소율의 측정을 개시하기 전 대략 20분 동안 동물이 평형을 유지하게 하였다.
방사성에어로졸의 투여: 3.6 μm의 중간 공기역학 직경을 갖는 액적을 생성하는 레인드롭 네뷸라이저(Raindrop Nebulizer)를 사용하여 99 mTc-인간 혈청 알부민의 에어로졸 (3.1 mg/ml; 대략 20 mCi 함유)을 생성하였다. 네뷸라이저를 솔레노이드 밸브 및 압축 공기 (20 psi) 공급원으로 이루어진 선량측정 시스템과 연결하였다. 네뷸라이저의 배출물은 플라스틱 T 커넥터로 전해지며; 이것의 한 쪽 끝은 기관내 관에 연결되고, 다른 쪽은 피스톤 인공호흡기에 연결된다. 시스템은 인공호흡기의 흡기 주기의 개시 시에 1초 동안 활성화되었다. 인공호흡기는 중심 기도 침착을 최대화하기 위해 일회 호흡량 500 mL, 들숨 대 날숨 비 1:1, 및 분당 20회의 호흡 속도로 설정되었다. 양은 5분 동안 방사성표지된 에어로졸을 호흡하였다. 감마 카메라를 사용하여 기도로부터의 99 mTc-인간 혈청 알부민의 청소율을 측정하였다. 영상의 영역이 동물의 척수에 수직이도록 양이 곧게 선 자세로 수레에 기대게 하면서 카메라를 동물의 뒤쪽 상부에 위치시켰다. 감마 카메라 아래에 적절하게 정렬되었는지 보장하기 위해 외부 방사성표지된 마커를 양에 위치시켰다. 모든 영상은 감마 카메라와 통합된 컴퓨터에 저장하였다. 관심 영역을 양의 우측 폐에 상응하는 영상을 따라 추적하고, 계수를 기록하였다. 붕괴에 관하여 계수를 수정하고, 초기 기준 영상에 존재하는 방사능의 백분율로서 표현하였다. 좌측 폐는 그 윤곽선이 위와 겹치고 계수가 방사성표지된 점액으로서 삼켜져서 위로 들어갈 수 있기 때문에 분석에서 제외하였다.
처리 프로토콜 (t-0에서의 활성의 평가): 방사성에어로졸 투여 직후에 기준 침착 영상을 수득하였다. 제0 시점에서, 기준 영상의 취득 후, 비히클 대조군 (증류수), 양성 대조군 (아밀로리드) 또는 실험 화합물을 파리 LC 제트플러스(Pari LC JetPlus) 네뷸라이저를 사용하여 자유롭게 숨쉬는 동물에게 4 ml 부피로부터 에어로졸화하였다. 네뷸라이저는 분당 8 리터의 흐름의 압축 공기에 의해 가동되었다. 용액 전달 시간은 10 내지 12 분이었다. 전체 용량의 전달 이후에는 동물에서 즉시 관을 빼내어 ETT로부터의 과도한 방사성추적자의 흡인으로 인해 야기되는 계수에서의 거짓 상승을 방지하였다. 전체 8시간의 관찰 기간 동안 투여 후 처음 2시간 동안은 15분 간격으로, 그리고 투여 후 다음 6시간 동안은 매 시간마다 폐의 연속 영상을 수득하였다. 적어도 7일의 휴약 기간을 상이한 실험 작용제의 투여 기간과 분리해두었다.
처리 프로토콜 (t-4시간에서의 활성의 평가): 하기 표준 프로토콜 변경을 사용하여 비히클 대조군 (증류수), 양성 대조군 화합물 (아밀로리드 또는 벤자밀) 또는 조사대상 작용제에의 단일 노출 이후 반응의 지속성을 평가하였다. 제0 시점에서, 비히클 대조군 (증류수), 양성 대조군 (아밀로리드) 또는 조사대상 화합물을 파리 LC 제트플러스 네뷸라이저를 사용하여 자유롭게 숨쉬는 동물에게 4 ml 부피로부터 에어로졸화하였다. 네뷸라이저는 분당 8 리터의 흐름의 압축 공기에 의해 가동되었다. 용액 전달 시간은 10 내지 12 분이었다. 동물을 4시간 동안 전문화된 전신 벨트로 곧게 선 자세로 있도록 구속하였다. 4-시간의 말미에 동물에게 레인드롭 네뷸라이저로부터의 에어로졸화된 99 mTc-인간 혈청 알부민 (3.1 mg/ml; 대략 20 mCi 함유)의 단일 용량을 제공하였다. 방사성추적자의 전체 용량의 전달 이후에는 동물에서 즉시 관을 빼내었다. 방사성에어로졸 투여 후 즉시 기준 침착 영상을 수득하였다. 4시간의 전체 관찰 기간 동안 방사성추적자의 투여 후 처음 2시간 (약물 투여 후 4시간에서 6시간을 나타냄) 동안은 15분 간격으로, 그리고 투여 후 다음 2시간 동안은 매 시간마다 폐의 연속 영상을 수득하였다. 적어도 7일의 휴약 기간을 상이한 실험 작용제의 투여 기간과 분리해두었다.
통계: 윈도우 버전 5를 위한 SYSTAT를 사용하여 데이터를 분석하였다. 2-원 반복 ANOVA를 사용하여 데이터를 분석한 후 (전체적인 효과를 평가하기 위함), 특정한 쌍 사이의 차이를 확인하기 위해 대응 t-검정을 사용하여 분석하였다. P가 0.05 이하인 경우에 유의한 것으로 보았다. 선형 최소 제곱 회귀를 사용하여 평균 MCC 곡선에 대한 기울기 값 (t-0 평가에서 투여 후 초기 45 분 동안 수집한 데이터로부터 계산함)을 계산하여 신속한 청소 단계 동안 초기 속도에서의 차이를 평가하였다.
실시예
본 발명은 일반적으로 기재되었고, 추가의 이해는 단지 예시의 목적으로 본원에 제공되고 달리 명시되지 않는 한 제한하는 것으로 의도되지 않는 특정의 구체적 실시예를 참고함으로써 수득할 수 있다.
나트륨 채널 차단제의 제조
물질 및 방법. 본 발명은 또한 이하에 상세하게 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 방법에 유용한 합성 중간체를 제공한다.
특정 약어 및 두문자어는 합성 방법 및 실험 세부사항을 기재하는데 사용된다. 이들 대부분이 당업자에게 이해되기는 하더라도, 하기 표는 많은 이들 약어 및 두문자어의 목록을 함유한다.
약어 의미
AcOH 아세트산
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
DIAD 디이소프로필 아지도카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
Et 에틸
EtOAc 또는 EA 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
ESI 전기분무 이온화
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPrOH 이소프로필 알콜
i.t. 또는 IT 기관내
Me 메틸
MeOH 메탄올
m/z 또는 m/e 질량 대 전하 비
MH+ 질량 플러스 1
MH- 질량 마이너스 1
MIC 최소 억제 농도
MS 또는 ms 질량 스펙트럼
rt 또는 r.t. 실온
Rf 지연 인자
t-Bu tert-부틸
THF 테트라히드로푸란
TLC 또는 tlc 박층 크로마토그래피
δ 테트라메틸실란으로부터의 백만분율 다운 필드
Cbz 벤질옥시카르보닐, 즉 -(CO)O-벤질
AUC 곡선 또는 피크하 면적
MTBE 메틸 3급 부틸 에테르
tR 체류 시간
GC-MS 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법
wt% 중량%
h 시간
min 분
MHz 메가헤르츠
TFA 트리플루오로아세트산
UV 자외선
Boc tert-부틸옥시카르보닐
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
AcOH 아세트산
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민 또는 휘니그 염기
Ph3P 트리페닐포스핀
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 합성할 수 있다. 대표적인 합성 절차는 하기 반응식 1에 예시한다.
반응식 1. (2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염 (9)의 제조.
Figure 112014114467912-pct00059
(R)-6-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-2-((tert부톡시카르보닐) 아미노)헥산산 (3)의 제조
EtOH (290 mL) 중 N-α-Boc-D-리신 (13.0 g, 52.7 mmol)의 용액에 N,N'-비스-Boc-1-구아닐피라졸 (16.3 g, 52.7 mmol) 및 트리에틸 아민 (10.6 g, 105 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 피라졸 염 (25.0 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 염을 1 N NaOH (300 mL) 중에 용해시키고, 1 N HCl (305 mL)로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 3 (22.0 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00060
화합물 5의 제조
CH2Cl2 (100 mL) 중 아미노산 3 (3.00 g, 6.14 mmol)의 용액에 EEDQ (3.17 g, 12.8 mmol) 및 NMM (4.90 g, 49.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 비스-아민 4 (1.73 g, 3.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 아미노산 3 (900 mg, 1.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/EtOAc, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 아미드 5 (2.30 g, 57%)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00061
화합물 6의 제조
EtOH (10 mL) 중 화합물 5 (2.30 g, 1.64 mmol) 및 10% Pd/C (1.50 g)의 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 아민 (2.10 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 8:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 아민 6 (1.50 g, 72%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00062
화합물 8의 제조
t-BuOH (90 mL) 중 아민 6 (9.00 g, 7.12 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 4.43 g, 11.3 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (7.36 g, 56.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 70℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 8 (5.60 g, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00063
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염 화합물 9의 제조
EtOH (20 mL) 중 화합물 8 (5.60 g, 0.81 mmol)의 용액에 실온에서 4 N 수성 HCl (120 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 9 (1.5 g, 45%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00064
반응식 2. (2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염 (15)의 제조
Figure 112014114467912-pct00065
(S)-6-(2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노)-2-((tert부톡시카르보닐) 아미노) 헥산산 (11)의 제조
EtOH (30 mL) 중 N-α-Boc-L-리신 (1.00 g, 4.06 mmol) 16의 용액에 N,N'-비스-Boc-1-구아닐피라졸 (1.36 g, 4.38 mmol) 2 및 트리에틸 아민 (810 mg, 8.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 피라졸 염 (1.98 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 염을 1 N NaOH (100 mL) 중에 용해시키고, 1 N HCl (105 mL)로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 화합물 11 (1.50 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00066
화합물 12의 제조
CH2Cl2 (150 mL) 중 아미노산 11 (6.00 g, 12.0 mmol)의 용액에 EEDQ (5.00 g, 20.2 mmol) 및 NMM (10.0 g, 99.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 비스-아민 4 (3.40 g, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/EtOAc, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 아미드 12 (4.98 g, 58%)를 무색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00067
화합물 13의 제조
EtOH/AcOH (150 mL/5.0 mL) 중 화합물 12 (4.95 g, 3.54 mmol) 및 10% Pd/C (2.50 g)의 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 산 염 (4.80 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 염을 포화 Na2CO3으로 중화시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 8:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 유리 염기 13 (3.35 g, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00068
화합물 14의 제조
t-BuOH (80 mL) 중 아민 13 (3.30 g, 2.61 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 1.62 g, 4.18 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (2.70 g, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 70℃에서 2 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 14 (1.78 g, 47%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00069
화합물 15의 제조
EtOH (5 mL) 중 화합물 14 (1.20 g, 0.813 mmol)의 용액에 실온에서 4 N 수성 HCl (25 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 15 (356 mg, 40%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00070
반응식 3. 중간체 4의 제조
Figure 112014114467912-pct00071
벤질 4-(4-(2-(비스(3-아미노프로필)아미노)에톡시)페닐)부틸카르바메이트의 히드로클로라이드 염 (4)의 제조에 대한 일반적 설명
모든 비-수성 반응은 질소 또는 아르곤 분위기 하에 수행하였다. 시약 및 용매는 공급업체로부터 공급받은 대로 사용하였다. 탈이온수 (DI수)를 후처리 및 희석 용액 제조를 위해 사용하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크(Merck) 실리카-겔 플레이트를 사용하여 수행하고, UV 광 (254 nm) 또는 적절한 염색에 의해 시각화하였다. 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 브루커 아반스-400 울트라 쉴드(Bruker AVANCE-400 Ultra Shield) 분광계 상에서 용매로서 CDCl3, D2O 또는 DMSO-d6을 사용하여 양성자에 대해서는 400 MHz 및 탄소에 대해서는 100 MHz에서 수득하였다. 질량 스펙트럼은 애질런트(Agilent) 분광계 상에서 전자분무 또는 대기압 화학적 이온화(APCI)를 사용하여 수득하였다.
단계 1. 5의 제조
THF (7500 mL, 15 vol, 피나르(Finar) 로트) 중 벤질 [4-(4-히드록시페닐)부틸]카르바메이트 (17, 500 g, 1670 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (18, 350.0 g, 2170 mmol, 1.3 당량), 및 PPh3 (568.0 g, 2170 mmol, 1.3 당량, AVRA)의 교반 용액에 DIAD (438.0 g, 2170 mmol, 1.3 당량, AVRA)를 0℃에서 30 분에 걸쳐 한 방울씩 채우고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 분석 (7:3 헥산:EtOAc)에 의해 모니터링하고,
Figure 112014114467912-pct00072
10% 화합물 17의 존재가 확인되었다. 18 (81 g, 503 mmol, 0.3 당량), PPh3 (132 g, 503 mmol, 0.3 당량), 및 DIAD (102 g, 503 mmol, 0.3 당량)를 <10℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 화합물 17의 완전한 소모가 확인되면, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 물질 19 (2.50 kg, 조 물질)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 생성된 그대로 사용하였다.
단계 2. 20의 제조
19 (2500 g) 및 디옥산 중 HCl (10,000 mL, 두르가(Durga))의 교반 용액을 실온에서 3-4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (30% EtOAc:헥산)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 1/3 부피로 증발시켰다. 생성된 고체를 MTBE (5000 mL, 사블라 케미칼스(Savla Chemicals))로 연화처리하고, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 20 (370.0 g, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3. 22의 제조
20 유리 염기의 제조
화합물 20 (140.0 g)을 DI수 (1500 mL) 중에 용해시키고, pH를 고체 Na2CO3 (피나르 리에이전츠(Finar Reagents)을 사용하여
Figure 112014114467912-pct00073
9로 조정하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 500 mL, MSN 로트)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 20의 유리 염기 [75 g, 60%]를 수득하였다.
환원성 아미노화
CH2Cl2 (1500 mL, MSN) 중 20 유리 염기 [75 g, 219 mmol, 1.0 당량] 및 21 (95.0 g, 549 mmol, 2.5 당량)의 교반 용액에 CH3COOH (13.0 g, 219 mmol, 1.0 당량, 에스.디. 파인-켐 (S.D. Fine-Chem))을 채우고, 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 0-5℃로 냉각시켰다. Na(OAc)3BH (140.0 g, 660 mmol, 알드리치(Aldrich) 로트)를 30 분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (9.5:0.5 CH2Cl2: MeOH, 2회 실행)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 수성 1 N NaOH 용액으로 켄칭하고, pH를
Figure 112014114467912-pct00074
9로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 500 mL, MSN)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 물질 22 (160.0 g)를 농후한 밝은 녹색 액체로서 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100-200 메쉬, 용리액으로서 4.9:0.1, CH2Cl2:MeOH, 2회 정제)에 의해 정제하여 순수한 22 [61 g, 42%]를 연황색 액체로서 수득하였다.
단계 4. 4의 제조
22 [130.0 g, 198 mmol] 및 IPA 중 HCl (
Figure 112014114467912-pct00075
20%, 650 mL, 두르가 인더스트리즈(Durga Industries))의 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (9.5:0.5, CH2Cl2: MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 1/3 부피로 증발시키고, MTBE (650 mL, 사블라 케미칼스)를 첨가하였다. 농후한 고체를 침전시키고; 용매를 경사분리하였다. 혼합물을 톨루엔 (2 x 500 mL) 및 MTBE (2 x 1000 mL, 사블라 케미칼스)로 용매-교환하고, 진공하에 건조시켰다. 생성된 점착성 고체를 MTBE (1000 mL) 중에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 경사분리하고, 생성물을 진공 하에 건조시켜 4 (94.0 g, 84%, AMRI)를 고도로 흡습성인, 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5. 18의 제조
CH2Cl2 (2400 mL, 12 vol, MSN) 중 2-아미노에탄올 (200.0 g, 3274.3 mmol, 1.0 당량) 및 TEA (497.0 g, 4911.4 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 (Boc)2O (856.0 g, 3926.1 mmol, 1.2 당량, 글로브 케미(Globe Chemie))를 0-5℃에서 채우고, 반응의 진행을 TLC (9:1, CH2Cl2:MeOH)로 모니터링하면서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2-아미노에탄올의 완전한 소모 후에, DI수 (2500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 0.2 N HCl (3000 mL) 및 DI수 (1000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 18 (482 g, 91%)을 연한 녹색 액체로서 수득하였다.
단계 6. 23의 제조
CH2Cl2 (3000 mL, 12 vol, MSN l) 중 3-아미노프로판올 (250 g, 3334 mmol, 1.0 당량, 알파 에이사(Alfa Aesar)) 및 TEA (505 g, 5000 mmol, 1.5 당량, AVRA)의 교반 용액에 (Boc)2O (872 g, 4000 mmol, 1.2 당량, 글로브 케미 로트)를 0-5℃에서 채우고, 반응의 진행을 TLC (9:1, CH2Cl2:MeOH)로 모니터링하면서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물 (3000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 0.2 N HCl (3000 mL) 및 DI수 (1000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 Boc-아미노프로판올 23 (588 g, 100%)을 연한 녹색 액체로서 수득하였다.
단계 7. 21의 제조
DMSO (600 mL, 6 vol, 파이나) 중 23 (100.0 g, 571 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 IBX (243 g, 868 mmol, 1.5 당량, 퀴버 테크놀로지스(Quiver Technologies))를 실온에서 30 분에 걸쳐 조금씩 채우고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (9:1 CH2Cl2:MeOH)에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 DI수 (4000 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하고, DI수 (1000 mL)로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (2 x 1000 m, MSN)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (1 x 1000 mL) 및 DI수 (1000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 21 (71 g, 70%)을 황색 액체로서 수득하였다.
반응식 4
(2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2,6-디아미노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 30의 제조:
Figure 112014114467912-pct00076
Figure 112014114467912-pct00077
화합물 25의 제조
THF (50 mL) 중 아미노산 24 (1.80 g, 3.94 mmol)의 용액에 DEPBT (1.23 g, 4.14 mmol) 및 DIPEA (1.27 g, 9.85 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 비스-아민 4 (900 mg, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 및 40℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5:1 CH2Cl2/EtOAc)에 의해 정제하여 아미드 3 (1.63 g, 화합물 25와의 혼합물)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 26의 제조
EtOH (3.0 mL) 중 화합물 25 (100 mg, 혼합물)의 용액에 피페리딘 (1.0 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 헥산으로부터 침전시키고, 1 N NaOH로 세척하고, MeOH와 공비혼합하여 화합물 26 (2 단계에 걸쳐 40.0 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00078
화합물 27의 제조
MeOH (10 mL) 및 물 (5.0 mL) 중 화합물 26 (300 mg, 0.329 mmol)의 용액에 NaHCO3 (56.0 mg, 0.666 mmol) 및 Boc2O (56.0 mg, 0.394 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물로 세척하고, MeOH와 공비혼합하여 화합물 27 (303 mg, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00079
화합물 28의 제조
EtOH (4.0 mL) 및 AcOH (0.5 mL) 중 화합물 27 (300 mg, 0.269 mmol) 및 10% Pd/C (150 mg)의 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, MTBE로 세척하여 화합물 28 (285 mg, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00080
화합물 29의 제조
EtOH (5.0 mL) 중 화합물 28 (280 mg, 0.213 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 132 mg, 0.339 mmol)의 용액에 DIPEA (220 mg, 1.70 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 29 (189 mg, 63%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00081
(2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2,6-디아미노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염 (화합물 30)의 제조
EtOH (2.0 mL) 중 화합물 29 (188 mg, 0.157 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (6.0 mL)를 실온에서 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOH/H2O로부터 재결정화하고, 동결건조시켜 염산 염 30 (140 mg, 87%)을 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00082
반응식 5. (S,R,R,R,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(6-아미노-2-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)헥산아미드)-35의 제조
Figure 112014114467912-pct00083
Figure 112014114467912-pct00084
화합물 32의 제조
MeOH (5.0 mL) 중 화합물 26 (180 mg, 0.197 mmol)의 용액에 화합물 31 (132 mg, 0.493 mmol) 및 AcOH (60 mg, 0.985 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, NaCNBH3 (57.3 mg, 0.788 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 Na2CO3으로 세척하고, MeOH와 공비혼합하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 32 (183 mg, 혼합물)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 33의 제조
EtOH (5.0 mL) 및 AcOH (1.0 mL) 중 화합물 32 (180 mg, 0.127 mmol) 및 10% Pd/C (100 mg)의 현탁액을 실온에서 36 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, MTBE로 세척하여 화합물 33 (2 단계에 걸쳐 129 mg, 46%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00085
화합물 34의 제조
EtOH (5.0 mL) 중 화합물 33 (127 mg, 0.0834 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 59 mg, 0.150 mmol)의 용액에 DIPEA (108 mg, 0.839 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 8:2:0.2 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 34 (81 mg, 65%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00086
(S,R,R,R,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(6-아미노-2-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-(화합물 35)의 제조
EtOH (1.0 mL) 중 화합물 34 (80.0 mg, 0.0535 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (3.0 mL)을 실온에서 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 35 (39.0 mg, 55%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00087
반응식 6. (S,R,R,R,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(6-구아니디노-2-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 42의 제조
Figure 112014114467912-pct00088
Figure 112014114467912-pct00089
화합물 36의 제조
EtOH (50 mL) 중 화합물 25 (2.19 g, 1.61 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (10 mL) 을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 염산 염 36 (1.88 g, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00090
화합물 37의 제조
EtOH (80 mL) 중 화합물 36 (1.86 g, 1.46 mmol)의 용액에 굿맨(Goodmann) 시약 (1.26 g, 3.23 mmol) 및 TEA (1.18 g, 11.6 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 및 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 37 (1.54 g, 64%)을 백색 반고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00091
화합물 38의 제조
EtOH (24 mL) 중 화합물 37 (1.63 g, 0.99 mmol)의 용액에 피페리딘 (8.0 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 MTBE/헥산으로부터 침전시켜 화합물 38 (1.01 g, 85%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00092
화합물 39의 제조
MeOH (5.0 mL) 중 화합물 38 (120 mg, 0.100 mmol)의 용액에 화합물 31 (67 mg, 0.250 mmol), AcOH (30 mg, 0.500 mmol), 및 NaCNBH3 (29 mg, 0.400 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20:1 CH2Cl2/MeOH, 10:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 39 (101 mg, 61%)를 백색 반고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00093
화합물 40의 제조
EtOH (15 mL) 및 AcOH (3.0 mL) 중 화합물 39 (518 mg, 0.304 mmol) 및 10% Pd/C (250 mg)의 현탁액을 실온에서 36 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 1 N Na2CO3으로 중화시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 40 (283 mg, 54%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00094
화합물 41의 제조
t-BuOH (10 mL) 중 화합물 40 (283 mg, 0.156 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 98 mg, 0.250 mmol)의 용액에 DIPEA (161 mg, 1.25 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 8:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 41 (130 mg, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00095
((S,R,R,R,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(6-구아니디노-2-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실아미노)헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 42의 제조
CH2Cl2 (6.0 mL) 중 화합물 41 (152 mg, 0.0853 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL)를 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물에 4 N HCl (5.0 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 42 (39 mg, 38%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00096
반응식 7. 3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-(비스(3-아미노프로필)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 히드로클로라이드 염-화합물 45의 제조
Figure 112014114467912-pct00097
화합물 43의 제조
EtOH/AcOH (70 mL/2.0 mL) 중 화합물 22 (7.00 g, 10.7 mmol) 및 10% Pd/C (3.00 g)의 현탁액을 실온에서 6 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 아세트산 염 43 (7.00 g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112014114467912-pct00098
화합물 44의 제조
EtOH (70 mL) 중 아민 염 43 (7.00 g, 조 물질) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 5.41 g, 14.4 mmol)의 용액에 DIPEA (14.0 g, 108 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)에 의해 정제하여 구아니딘 44 (2 단계에 걸쳐 3.00 g, 38%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00099
3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-(비스(3-아미노프로필)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 히드로클로라이드 염-화합물 45의 제조
물 중 4N HCl (20.0 mL) 및 에탄올 (10.0 mL)에 화합물 44 (1.80 g, 2.45 mmol)를 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 역상 칼럼에 의해 정제하여 화합물 45 (1.30 g, 78%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00100
3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-((R)-11-아미노-17-(3-((R)-2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)프로필)-5-이미노-3,12-디옥소-2-옥사-4,6,13,17-테트라아자노나데칸-19-일옥시)페닐)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드-화합물 46의 제조를 화합물 9의 제조의 부산물로서 단리하였다.
Figure 112014114467912-pct00101
Figure 112014114467912-pct00102
반응식 8. (S)-3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-((3-(2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)프로필)(3-아미노프로필)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 히드로클로라이드 염-화합물 51의 제조
Figure 112014114467912-pct00103
Figure 112014114467912-pct00104
화합물 47의 제조
CH2Cl2 (30 mL) 중 아미노산 11 (750 mg, 1.53 mmol)의 용액에 EEDQ (890 mg, 2.97 mmol), 비스-아민 4 (1.73 g, 3.06 mmol) 및 NMM (2.40 g, 23.7 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 0℃에서 6 시간 동안 및 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가의 아미노산 11 (750 mg, 1.53 mmol) 및 EEDQ (890 mg, 2.97 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 47 (620 mg, 화합물 11과의 혼합물)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 48의 제조
THF (6.0 mL), MeOH (6.0 mL), 및 물 (2.0 mL) 중 화합물 47 (850 mg, 화합물 11과의 혼합물)의 용액에 NaHCO3 (462 mg, 5.52 mmol) 및 Boc2O (250 mg, 1.14 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 48 (2 단계에 걸쳐 460 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00105
화합물 49의 제조
EtOH (15 mL) 중 화합물 48 (460 mg, 0.448 mmol) 및 10% Pd/C (230 mg)의 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 49 (342 mg, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00106
화합물 50의 제조
t-BuOH (15 mL) 중 아민 49 (342 mg, 0.383 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 238 mg, 0.611 mmol)의 용액에 DIPEA (392 mg, 3.04 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 50 (236 mg, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00107
(S)-3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-((3-(2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)프로필)(3-아미노프로필)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 히드로클로라이드 산 염-화합물 51의 제조:
EtOH (1.5 mL) 중 화합물 50 (235 mg, 0.212 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (5.0 mL)을 실온에서 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 51 (145 mg, 76%)을 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00108
(S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-((S)-2,6-디아미노헥산아미도)헥산아미드)의 히드로클로라이드 염의 제조
<반응식 9>
Figure 112014114467912-pct00109
Figure 112014114467912-pct00110
화합물 54의 제조
CH2Cl2 (40 mL) 중 아미노산 52 (2.00 g, 5.77 mmol)의 용액에 EEDQ (2.07 g, 6.92 mmol), 화합물 53 (1.71 g, 5.77 mmol), 및 NMM (1.74 g, 17.3 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/EtOAc, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 54 (2.80 g, 82%)를 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00111
화합물 55의 제조
THF (200 mL), MeOH (200 mL) 및 H2O (60 mL) 중 화합물 54 (24.8 g, 42.0 mmol)의 용액에 NaOH (16.8 g, 420 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물에 물 (300 mL)을 채웠다. 1 N HCl로 pH를 5로 조정한 후, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 화합물 55 (22.5 g, 93%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00112
화합물 56의 제조:
CH2Cl2 (80 mL) 중 아미노산 55 (2.54 g, 4.41 mmol)의 용액에 EEDQ (1.58 g, 5.28 mmol), 화합물 4 (1.25 g, 2.20 mmol) 및 NMM (3.55 g, 35.2 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/EtOAc, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 56 (2.40 g, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00113
화합물 57의 제조
EtOH (50 mL) 및 AcOH (2.0 mL) 중 화합물 56 (2.40 g, 1.52 mmol) 및 10% Pd/C (1.20 g)의 현탁액을 실온에서 6 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, MTBE로 세척하여 화합물 57 (2.13 g, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00114
화합물 58의 제조
EtOH (80 mL) 중 아민 37 (2.12 g, 1.36 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 638 mg, 1.63 mmol)의 용액에 DIPEA (1.41 g, 10.8 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 58 (1.21 g, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00115
화합물 59 - (S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-((S)-2,6-디아미노헥산아미도)헥산아미드)의 히드로클로라이드 염의 제조
EtOH (2.0 mL) 중 화합물 58 (360 mg, 0.218 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (6.0 mL)을 실온에서 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 59 (117 mg, 41%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00116
(S,S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-((S)-2-아미노-6-((S)-2,6-디아미노헥산아미도)헥산아미도)헥산아미드)의 히드로클로라이드 염의 제조
<반응식 10>
Figure 112014114467912-pct00117
Figure 112014114467912-pct00118
화합물 60의 제조
CH2Cl2 (300 mL) 중 아미노산 55 (12.0 g, 20.8 mmol)의 용액에 EEDQ (7.40 g, 25.0 mmol), 화합물 33 (6.20 g, 20.8 mmol), 및 NMM (6.30 g, 62.4 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/EtOAc, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 40 (13.1 g, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00119
화합물 61의 제조
THF (100 mL), MeOH (100 mL), 및 H2O (35 mL) 중 화합물 60 (13.0 g, 15.9 mmol)의 용액에 NaOH (3.20 g, 80.0 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물에 물 (300 mL)을 채웠다. 1 N HCl로 pH를 5로 조정한 후, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 화합물 61 (12.1g, 95%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00120
화합물 62의 제조
CH2Cl2 (15 mL) 중 아미노산 61 (500 mg, 0.622 mmol)의 용액에 EEDQ (223 mg, 0.746 mmol), 화합물 4 (176 mg, 0.311 mmol), 및 NMM (502 mg, 4.97 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/EtOAc, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 62 (290 mg, 46%)를 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00121
화합물 63의 제조
EtOH (50 mL) 중 화합물 62 (2.20 g, 1.08 mmol) 및 10% Pd/C (1.10 g)의 현탁액을 실온에서 6 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 63 (1.87 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00122
화합물 64의 제조
EtOH (20 mL) 중 아민 43 (1.86 g, 0.980 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 455 mg, 1.17 mmol)의 용액에 DIPEA (1.01 g, 7.78 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 64 (1.26 g, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00123
(S,S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-((S)-2-아미노-6-((S)-2,6-디아미노헥산아미도)헥산아미도)헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 65의 제조
EtOH (5.0 mL) 중 화합물 64 (1.25 g, 0.661 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (15 mL)을 실온에서 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 65 (681 mg, 62%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00124
10. N,N'-((7S,19S)-7,19-디아미노-13-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸)-1,25-디이미노-8,18-디옥소-2,9,13,17,24-펜타아자펜타코산-1,25-디일)디벤즈아미드의 히드로클로라이드 염의 제조
<반응식 11>
Figure 112014114467912-pct00125
Figure 112014114467912-pct00126
화합물 68의 제조
CH2Cl2 (6.0 mL) 중 화합물 66 (300 mg, 2.05 mmol) 및 DIPEA (2.10 g, 16.4 mmol)의 용액에 화합물 67 (316 mg, 2.25 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 68 (340 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00127
화합물 70의 제조
MeOH (8.0 mL) 중 화합물 69 (200 mg, 0.813 mmol)의 용액에 화합물 68 (174 mg, 0.813 mmol) 및 DIPEA (419 mg, 3.25 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 68 (35 mg, 0.162 mmol)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 70 (246 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00128
화합물 72의 제조
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 아미노산 70 (200 mg, 0.509 mmol)의 용액에 EEDQ (305 mg, 1.02 mmol) 및 화합물 71 (116 mg, 0.255 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 추가의 70 (40 mg, 0.118 mmol)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 72 (197 mg, 64%)를 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00129
화합물 73의 제조
EtOH (5.0 mL) 중 화합물 72 (195 mg, 0.162 mmol) 및 10% Pd/C (100 mg)의 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MTBE/헥산으로부터 침전시켰다. 여과물을 농축시켜 화합물 73 (149 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00130
화합물 74의 제조
EtOH (3.0 mL) 중 아민 73 (145 mg, 0.135 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 64 mg, 0.162 mmol)의 용액에 DIPEA (88 mg, 0.675 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 74 (104 mg, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00131
N,N'-((7S,19S)-7,19-디아미노-13-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸)-1,25-디이미노-8,18-디옥소-2,9,13,17,24-펜타아자펜타코산-1,25-디일)디벤즈아미드의 히드로클로라이드 염-화합물 75의 제조
EtOH (20 mL) 중 화합물 74 (1.02 g, 0.794 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (20 mL)을 실온에서 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 75 (511 mg, 52%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00132
(2S,2'S,2"S,2"'S)-N,N',N",N"'-(3,3',3",3"'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔트리일)테트라키스(프로판-3,1-디일))테트라키스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 82의 제조
<반응식 12>
Figure 112014114467912-pct00133
Figure 112014114467912-pct00134
화합물 77의 제조
MeOH (4.0 mL) 중 화합물 4 (100 mg, 0.219 mmol)의 용액에 화합물 76 (227 mg, 1.37 mmol), NaCNBH3 (128 mg, 1.76 mmol), 및 AcOH (132 mg, 2.20 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 화합물 76 (151 mg, 0.876 mmol), NaCNBH3 (79.8 mg, 1.10 mmol), 및 AcOH (79 mg, 1.31 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 77 (63 mg, 27%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00135
화합물 78의 제조
EtOH (5.0 mL) 중 화합물 77 (502 mg, 0.463 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (5.0 mL)을 실온에서 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MTBE로부터 침전시켜 화합물 78 (374 mg, 86%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00136
화합물 79의 제조
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 아미노산 11 (104 mg, 0.213 mmol)의 용액에 EEDQ (127 mg, 0.426 mmol), 화합물 78 (50.0 mg, 0.0530 mmol), 및 NMM (108 mg, 1.06 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 79 (52 mg, 38%)를 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00137
화합물 80의 제조
EtOH (10 mL) 및 AcOH (1.0 mL) 중 화합물 79 (320 mg, 0.124 mmol) 및 10% Pd/C (160 mg)의 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, MTBE/헥산으로부터 침전시켜 화합물 80 (285 mg, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00138
화합물 81의 제조
t-BuOH (10 mL) 중 아민 80 (280 mg, 0.104 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 49.0 mg, 0.125 mmol)의 용액에 DIPEA (103 mg, 0.795 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 81 (112 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00139
(2S,2'S,2"S,2"'S)-N,N',N",N"'-(3,3',3",3"'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔트리일)테트라키스(프로판-3,1-디일))테트라키스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 82의 제조
EtOH (2.0 mL) 중 화합물 81 (15.0 mg, 0.00567 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (2.0 mL)을 실온에서 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 82 (3.95 mg, 37%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00140
3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-((3-((R)-2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)프로필)(3-((S)-2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)프로필)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 히드로클로라이드 염-화합물 90의 제조
<반응식 13>
Figure 112014114467912-pct00141
화합물 85의 제조
MeOH (60 mL) 중 아민 83 (1.19 g, 3.47 mmol) 및 화합물 84 (1.90 g, 3.49 mmol)의 용액에 NaCNBH3 (510 mg, 7.00 mmol) 및 AcOH (630 mg, 10.5 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 1 N Na2CO3 (100 mL)으로 세척하고, CH2Cl2 (200 mL) 중에 용해시키고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 85 (1.58 g, 52%)를 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00142
화합물 87의 제조
MeOH (20 mL) 중 화합물 85 (1.18 g, 1.36 mmol) 및 화합물 86 (1.10 g, 2.03 mmol)의 용액에 NaCNBH3 (297 mg, 4.08 mmol) 및 AcOH (326 mg, 5.44 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 화합물 86 (1.10 g, 2.03 mmol), NaCNBH3 (297 mg, 4.08 mmol), 및 AcOH (326 mg, 5.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 계속해서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 1 N Na2CO3 (100 mL)으로 세척하고, CH2Cl2 (200 mL) 중에 용해시키고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 증발 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 87 (2.12 g, 혼합물)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 88의 제조
EtOH (30 mL) 중 화합물 87 (2.12 g, 혼합물) 및 10% Pd/C (1.00 g)의 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20:1 CH2Cl2/MeOH, 8:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 88 (2 단계에 걸쳐 732 mg, 43%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00143
화합물 89의 제조
t-BuOH (15 mL) 중 아민 88 (710 mg, 0.562 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 261 mg, 0.675 mmol)의 용액에 DIPEA (359 mg, 2.81 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 10:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 89 (350 mg, 43%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00144
3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-((3-((R)-2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)프로필)(3-((S)-2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)프로필)아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 히드로클로라이드 염-화합물 90의 제조
EtOH (1.0 mL) 중 화합물 89 (230 mg, 0.156 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (10 mL)을 실온에서 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 90 (59 mg, 35%)을 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00145
(S)-3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-(3-(2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)프로필아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 히드로클로라이드 염-화합물 94의 제조
<반응식 14>
Figure 112014114467912-pct00146
화합물 91의 제조
THF (6.0 mL), MeOH (6.0 mL), 및 물 (2.0 mL) 중 화합물 85 (400 mg, 0.460 mmol)의 용액에 NaHCO3 (116 mg, 1.38 mmol) 및 Boc2O (120 mg, 0.550 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 91 (379 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00147
화합물 92의 제조
EtOH (15 mL) 중 화합물 91 (375 mg, 0.387 mmol) 및 10% Pd/C (200 mg)의 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 92 (297 mg, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00148
화합물 93의 제조
t-BuOH (20 mL) 중 아민 92 (295 mg, 0.353 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 165 mg, 0.424 mmol)의 용액에 DIPEA (227 mg, 1.76 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 10:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 93 (244 mg, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00149
(S)-3,5-디아미노-N-(N-(4-(4-(2-(3-(2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)프로필아미노)에톡시)페닐)부틸)카르밤이미도일)-6-클로로피라진-2-카르복스아미드의 히드로클로라이드 염-화합물 94의 제조
EtOH (3.0 mL) 중 화합물 73 (238 mg, 0.227 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (10 mL)를 실온에서 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 74 (96 mg, 53%)을 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00150
(S,S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-((S)-2-아미노-6-((S)-2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)헥산아미도)헥산아미드)의 히드로클로라이드 염의 제조
<반응식 15>
Figure 112014114467912-pct00151
Figure 112014114467912-pct00152
화합물 95의 제조
CH2Cl2 (100 mL) 중 아미노산 11 (4.00 g, 8.19 mmol)의 교반 용액에 EEDQ (2.42 g, 9.83 mmol) 및 NMM (2.50 g, 24.5 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 아민 53 (2.12 g, 8.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/EtOAc, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 아미드 75 (3.80 g, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00153
화합물 96의 제조
THF/H2O (50 mL/10 mL) 중 메틸 에스테르 95 (3.80 g, 5.20 mmol)의 용액에 NaOH (416 mg, 10.41 mmol)를 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, pH를 1 N NaOH를 사용하여 9로 조정하였다. 수용액을 EtOAc (2 x 150 mL)로 세척하고, pH를 5로 조정하였다. 현탁액을 CH2Cl2 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 96 (조 물질, 3.30 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 97의 제조
CH2Cl2 (100 mL) 중 아미노산 96 (조 물질, 3.30 g, 4.60 mmol)의 교반 용액에 EEDQ (1.36 g, 5.53 mmol) 및 NMM (1.40 g, 13.8 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 아민 53 (1.20 g, 4.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/EtOAc, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 77 (3.51 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00154
화합물 98의 제조
THF/H2O (50 mL/10 mL) 중 메틸 에스테르 97 (3.51 g, 3.66 mmol)의 용액에 NaOH (293 mg, 7.32 mmol)를 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, pH를 1 N NaOH를 사용하여 9로 조정하였다. 수용액을 EtOAc (2 x 150 mL)로 세척하고, pH를 5로 조정하였다. 현탁액을 CH2Cl2 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 98 (3.00 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00155
화합물 99의 제조
CH2Cl2 (50 mL) 중 화합물 4 (유리 염기, 500 mg, 1.09 mmol)의 교반 용액에 EEDQ (1.21 g, 4.93 mmol) 및 아미노산 98 (2.57 g, 2.72 mmol)을 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 아미노산 98 (515 mg, 0.545 mmol) 및 EEDQ (270 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/EtOAc, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 아미드 99 (1.42 g, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00156
화합물 100의 제조
t-BuOH (10 mL) 및 THF (2.0 mL) 중 화합물 99 (300 mg, 0.129 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (150 mg)를 채우고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 화합물 100 (260 mg, 92%)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00157
화합물 101의 제조
화합물 100 (1.43 g, 0.650 mmol)의 교반 용액에 t-BuOH (60 mL) 및 THF (12 mL) 중 메틸 (3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)카르밤이미도티오에이트 히드로아이오다이드 7 (253 mg, 0.650 mmol) 및 NMM (332 mg, 3.28 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 및 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 101 (1.24 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00158
(S,S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-((S)-2-아미노-6-((S)-2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)헥산아미도)헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 102의 제조
EtOH (30 mL) 중 화합물 81 (1.40 g, 0.50 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (100 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 새로운 4 N 수성 HCl을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 82 (450 mg, 62%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00159
(S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-((S)-2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 106의 제조
<반응식 16>
Figure 112014114467912-pct00160
화합물 103의 제조
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 아미노산 96 (100 mg, 0.139 mmol)의 용액에 EEDQ (84 mg, 0.280 mmol) 및 화합물 4 (유리 염기, 32.0 mg, 0.0701 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 103 (78.0 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00161
화합물 104의 제조
EtOH (15 mL) 중 화합물 103 (736 mg, 0.397 mmol) 및 10% Pd/C (380 mg)의 현탁액을 실온에서 6 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 MTBE/헥산으로부터 침전시켜 화합물 104 (627 mg, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00162
화합물 105의 제조
t-BuOH (15 mL) 중 아민 104 (624 mg, 0.363 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 169 mg, 0.436 mmol)의 용액에 DIPEA (235 mg, 1.81 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 105 (350 mg, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00163
(S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페녹시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-((S)-2-아미노-6-구아니디노헥산아미도)헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 106의 제조
CH2Cl2 (10 mL) 중 화합물 105 (347 mg, 0.179 mmol)의 용액에 TFA (5.0 mL)를 실온에서 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 1 N 수성 HCl와 2회 공비혼합하였다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 106 (155 mg, 61%)을 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00164
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(6-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)나프탈렌-2-일옥시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 116의 제조
<반응식 17>
Figure 112014114467912-pct00165
Figure 112014114467912-pct00166
화합물 109의 제조
건조 CH2Cl2 (100 mL) 중 화합물 107 (5.00 g, 22.5 mmol)의 교반 용액에 화합물 108 (4.30 g, 27.1 mmol), Ph3P (7.10 g, 27.1 mmol), 및 DIAD (5.40 g, 27.1 mmol)를 0℃에서 채웠다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1 N NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:20 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 109 (5.50 g, 67%)를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00167
화합물 110의 제조
화합물 109 (5.50 g, 15.1 mmol)를 실온에서 디옥산 중 4 N HCl (50 mL) 중에 용해시키고, 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 MTBE (50 mL) 중에 현탁시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 염산 염 110 (3.20 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00168
화합물 112의 제조
무수 CH3CN (150 mL) 중 화합물 110 (3.20 g, 12.1)의 교반 용액에 TEA (4.8 g, 48.3 mmol), 헥산 중 10% (t-Bu)3P (0.48 g, 2.42 mmol), 화합물 111 (3.68 g, 18.1 mmol), 및 CuI (114 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 채웠다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4 (1.40 g, 1.21 mmol)를 한 번에 신속하게 첨가하였다. 아르곤으로 5 분 동안 탈기한 후, 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:20 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 112 (2.80 g, 61%)를 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00169
화합물 113의 제조
MeOH (80 mL) 중 화합물 112 (1.00 g, 2.57 mmol)의 교반 용액에 NaCNBH3 (480 mg, 7.71 mmol), 아세트산 (0.6 g, 10.28 mmol) 및 알데히드 86 (3.50 g, 6.44 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (300 mL)와 포화 NaHCO3 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/CH3OH)에 의해 정제하여 화합물 113 (2.50 g, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00170
화합물 114의 제조
EtOH (50 mL) 중 화합물 113 (2.50 g, 1.73 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (250 mg)를 채우고, 실온에서 12 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/CH3OH)에 의해 정제하여 화합물 114 (1.20 g, 55%)를 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00171
화합물 115의 제조
t-BuOH (5 mL) 및 THF (1 mL) 중 화합물 114 (240 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 메틸 (3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)카르밤이미도티오에이트 히드로아이오다이드 7 (71 mg, 0.18 mmol) 및 NMM (0.9 g, 0.9 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 115 (140 mg, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00172
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(6-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)나프탈렌-2-일옥시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 116의 제조
EtOH (1.0 mL) 중 화합물 115 (140 mg, 0.091 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (5.0 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 116 (40 mg, 47%)을 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00173
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)나프탈렌-1-일옥시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 124의 제조
<반응식 18>
Figure 112014114467912-pct00174
Figure 112014114467912-pct00175
화합물 118의 제조
건조 CH2Cl2 (100 mL) 중 화합물 117 (5.00 g, 22.5 mmol)의 교반 용액에 화합물 108 (4.30 g, 27.1 mmol), Ph3P (7.10 g, 27.1 mmol), 및 DIAD (5.40 g, 27.1 mmol)를 0℃에서 채웠다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1 N NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:20 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 118 (5.40 g, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00176
화합물 119의 제조
화합물 118 (5.40 g, 14.8 mmol)을 실온에서 디옥산 중 4 N HCl (50 mL) 중에 용해시키고, 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 MTBE (50 mL) 중에 현탁시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 염산 염 119 (3.40 g, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00177
화합물 120의 제조
무수 CH3CN (150 mL) 중 화합물 119 (3.40 g, 12.8)의 교반 용액에 TEA (5.1 g, 51.3 mmol), 헥산 중 10% (t-Bu)3P (0.51 g, 2.56 mmol), 화합물 111 (3.90 g, 19.2 mmol) 및 CuI (121 mg, 0.64 mmol)를 실온에서 채웠다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4 (1.48 g, 1.28 mmol)를 한 번에 신속하게 첨가하였다. 아르곤으로 5 분 동안 탈기한 후, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:20 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 120 (3.20 g, 65%)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00178
화합물 121의 제조
1,2-DCE 중 화합물 120 (500 mg, 1.29 mmol)의 교반 용액에 NaBH(AcO)3 (815 mg, 3.86 mmol) 및 알데히드 86 (1.40 g, 2.58 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 NaBH(AcO)3 (270 mg, 1.29 mmol) 및 알데히드 86 (140 mg, 0.258 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2 (300 mL)와 포화 NaHCO3 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 121 (조 물질, 1.20 g)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 122의 제조
t-BuOH (60 mL) 및 THF (12 mL) 중 화합물 121 (조 물질, 1.20 g)의 교반 용액에 10% Pd/C (600 mg)를 채웠다. 현탁액을 실온에서 26 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 새로운 10% Pd/C (600 mg)를 여과물에 첨가하고, 현탁액을 24 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 화합물 122 (조 물질, 900 mg)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 123의 제조
t-BuOH (50 mL) 중 화합물 122 (조 물질, 900 mg)의 교반 용액에 메틸 (3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)카르밤이미도티오에이트 히드로아이오다이드 7 (316 mg, 0.82 mmol) 및 NMM (1.70 g, 3.4 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간, 65℃에서 2 시간, 및 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 123 (3 단계에 걸쳐 310 mg, 17%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00179
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)나프탈렌-1-일옥시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 124의 제조
EtOH (2.0 mL) 중 화합물 103 (310 mg, 0.203 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (15.0 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 104 (95 mg, 41%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00180
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일옥시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염 화합물 133의 제조
<반응식 19>
Figure 112014114467912-pct00181
Figure 112014114467912-pct00182
화합물 126의 제조
건조 CH2Cl2 (150 mL) 중 화합물 125 (6.00 g, 26.4 mmol)의 교반 용액에 화합물 108 (4.68 g, 29.0 mmol), Ph3P (8.30 g, 31.6 mmol) 및 DIAD (6.38 g, 31.6 mmol)를 0℃에서 채웠다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 1 N NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:20 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 126 (6.10 g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00183
화합물 127의 제조
무수 CH3CN (150 mL) 중 화합물 126 (4.00 g, 10.8)의 교반 용액에 TEA (4.36 g, 43.2 mmol), 헥산 중 10% (t-Bu)3P (0.43 g, 2.16 mmol), 화합물 111 (3.28 g, 16.2 mmol), 및 CuI (102 mg, 0.54 mmol)를 실온에서 채웠다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4 (1.24 g, 1.08 mmol)를 한 번에 신속하게 첨가하였다. 아르곤으로 5 분 동안 탈기한 후, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:20 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 127 (2.90 g, 54%)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00184
화합물 128의 제조
EtOH (200 mL) 중 화합물 127 (4.10 g, 8.33 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (410 mg)를 채우고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 디옥산 (50 mL) 및 H2O (50 mL) 중에 용해시켰다. CbzCl (2.11 g, 12.4 mmol)을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 1 N NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 화합물 128 (조 물질, 2.50 g)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 129의 제조
화합물 128 (조 물질, 2.50 g)을 실온에서 디옥산 중 4 N HCl (50 mL) 중에 용해시키고, 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 1 N Na2CO3으로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 129 (3 단계에 걸쳐 1.10 g, 34%)를 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00185
화합물 130의 제조
1,2-DCE (80 mL) 중 화합물 129 (1.00 g, 2.52 mmol)의 교반 용액에 NaBH(AcO)3 (1.59 g, 7.57 mmol) 및 알데히드 86 (2.73 g, 5.04 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 NaBH(AcO)3 (530 mg, 2.52 mmol) 및 알데히드 86 (820 mg, 1.51 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2 (300 mL)와 포화 NaHCO3 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 130 (조 물질, 1.90 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 131의 제조
t-BuOH (60 mL) 및 THF (20 mL) 중 화합물 130 (조 물질, 2.10 g)의 교반 용액에 10% Pd/C (1.10 g)를 채웠다. 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 화합물 131 (1.20 g 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
화합물 132의 제조
t-BuOH (20 mL) 및 THF (4.0 mL) 중 화합물 131 (400 mg, 0.303 mmol)의 교반 용액에 메틸 (3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)카르밤이미도티오에이트 히드로아이오다이드 7 (117 mg, 0.303 mmol) 및 NMM (152 mg, 1.51 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간, 65℃에서 2 시간, 및 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 5:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 132 (3 단계에 걸쳐 800 mg, 17%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00186
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일옥시)에틸아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염 화합물 133의 제조
EtOH (1.0 mL) 중 화합물 132 (800 mg, 0.52 mmol)의 용액에 4 N HCl (5.0 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 새로운 4 N HCl (5.0 mL) 중에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 133 (180 mg, 42%)을 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00187
(2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(3-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페닐)프로판아미도)페닐)프로필아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 145의 제조
<반응식 20>
Figure 112014114467912-pct00188
Figure 112014114467912-pct00189
화합물 137의 제조
MeOH (10 mL) 중 화합물 135 (2.00 g, 9.26 mmol)의 용액에 NaCNBH3 (2.00 g, 27.7 mmol)에 이어서 AcOH (1.60 g, 27.7 mmol) 및 화합물 136 (4.79 g, 27.7 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가의 NaCNBH3 (2.00 g, 27.7 mmol), AcOH (1.60 g, 27.7 mmol), 및 화합물 136 (3.20 g, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 1 N Na2CO3 (30 mL)으로 세척하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 137 (2.00 g, 44%)을 황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00190
화합물 138의 제조
화합물 137 (2.00 g, 4.04 mmol)을 실온에서 디옥산 중 4 N HCl (100 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 헥산으로 세척하여 화합물 138 (1.20 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00191
화합물 140의 제조
DMF (5.0 mL) 중 화합물 138 (100 mg, 0.248 mmol)의 용액에 HATU (208 mg, 0.546 mmol)에 이어서 화합물 139 (242 mg, 0.496 mmol) 및 DIPEA (128 mg, 0.992 mmol)를 실온에서 채웠다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 140 (90.0 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00192
화합물 141; SG-DVR-A-105의 제조
EtOH (10 mL) 중 화합물 140 (100 mg, 0.081 mmol) 및 10% Pd/C (50 mg)의 현탁액을 실온에서 8 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 141 (70 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00193
화합물 142의 제조
DMF (4.0 mL) 중 화합물 141 (150 mg, 0.124 mmol)의 용액에 HATU (52 mg, 0.137 mmol)에 이어서 화합물 16 (58 mg, 0.124 mmol) 및 DIPEA (63 mg, 0.496 mmol)를 실온에서 채웠다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 화합물 142 (130 mg, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00194
화합물 143의 제조
EtOH (10 mL) 중 화합물 142 (1.18 g, 0.713 mmol) 및 10% Pd/C (120 mg)의 현탁액을 실온에서 8 시간 동안 수소화 조건 (1 atm)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 143 (680 mg, 62%)을 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00195
화합물 144의 제조
t-BuOH (10 mL) 중 화합물 143 (100 mg, 0.065 mmol) 및 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐카르브아미미도티오에이트 아이오딘화수소산 염 (7, 30 mg, 0.078 mmol)의 용액에 DIPEA (66 mg, 0.520 mmol)를 실온에서 채웠다. 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 및 80℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 CH2Cl2/MeOH, 4:1:0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 144 (40 mg, 35%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00196
(2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(3-(4-((S)-2-아미노-3-(4-(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)부틸)페닐)프로판아미도)페닐)프로필아잔디일)비스(프로판-3,1-디일))비스(2-아미노-6-구아니디노헥산아미드)의 히드로클로라이드 염-화합물 145의 제조
EtOH (3.0 mL) 중 화합물 144 (250 mg, 0.144 mmol)의 용액에 4 N 수성 HCl (25 mL)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결건조시켜 염산 염 145 (70 mg, 38%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다:
Figure 112014114467912-pct00197
상기 인용된 모든 참고문헌은 본원에 참조로 포함된다. 상기 기재와 참고문헌 사이의 상충의 경우에, 본원에 제공된 기재가 우선한다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식에 의해 나타내어진 화합물의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019134236801-pct00268
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식에 의해 나타내어진 화합물의 히드로클로라이드 염.
    Figure 112019134236801-pct00269
  3. 제약 유효량의 제1항의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 안구 건조의 치료, 쇼그렌병-연관 안구 건조의 치료, 안구 건조로 인한 안구 염증의 치료, 안구 수화의 촉진, 각막 수화의 촉진, 만성 기관지염의 치료, 기관지확장증의 치료, 낭성 섬유증의 치료, 부비동염의 치료, 질 건조증의 치료, 점막 표면에서 점액 청소율의 촉진, 쇼그렌병의 치료, 원위 장 폐쇄 증후군의 치료, 건성 피부의 치료, 식도염의 치료, 구강 건조의 치료, 비강 탈수의 치료, 인공호흡기-유발 폐렴의 치료, 천식의 치료, 원발성 섬모 이상운동증의 치료, 중이염의 치료, 진단 목적상 객담의 유도, 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료, 기종의 치료, 폐렴의 치료, 변비의 치료, 만성 게실염의 치료, 비부비동염의 치료, 또는 공기매개 감염의 치료를 위한 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 점안제에 의한 투여를 위한 용액인 제약 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 삼투물질, 항염증제, 항콜린제, β-효능제, P2Y2 수용체 효능제, 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 델타 효능제, ENaC 수용체 차단제, 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 (CFTR) 조절제, 키나제 억제제, 항감염제, 항히스타민제, 비-항생제 항-염증 마크롤라이드, 엘라스타제 및 프로테아제 억제제, 및 점액 또는 뮤신 변형제, 또는 계면활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  6. i) 제1항에 따른 화합물, 및
    ii) 삼투 증진 화합물
    을 포함하는, 안구 건조의 치료, 쇼그렌병-연관 안구 건조의 치료, 안구 건조로 인한 안구 염증의 치료, 안구 수화의 촉진, 각막 수화의 촉진, 만성 기관지염의 치료, 기관지확장증의 치료, 낭성 섬유증의 치료, 부비동염의 치료, 질 건조증의 치료, 점막 표면에서 점액 청소율의 촉진, 쇼그렌병의 치료, 원위 장 폐쇄 증후군의 치료, 건성 피부의 치료, 식도염의 치료, 구강 건조의 치료, 비강 탈수의 치료, 인공호흡기-유발 폐렴의 치료, 천식의 치료, 원발성 섬모 이상운동증의 치료, 중이염의 치료, 진단 목적상 객담의 유도, 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료, 기종의 치료, 폐렴의 치료, 변비의 치료, 만성 게실염의 치료, 비부비동염의 치료, 또는 공기매개 감염의 치료를 위한 제약 조성물.
  7. 제3항 또는 제6항에 있어서, 안구 건조의 치료를 위한 제약 조성물.
  8. 제3항 또는 제6항에 있어서, 쇼그렌병-연관 안구 건조의 치료를 위한 제약 조성물.
  9. 제3항 또는 제6항에 있어서, 안구 건조로 인한 안구 염증의 치료를 위한 제약 조성물.
  10. 제3항 또는 제6항에 있어서, 쇼그렌병의 치료를 위한 제약 조성물.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
AU2009237579C1 (en) 2008-04-18 2016-05-12 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17
PT2723176T (pt) 2011-06-27 2017-07-18 Parion Sciences Inc Dipéptido química e metabolicamente estável que possui potente atividade bloqueadora do canal de sódio
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
LT2855435T (lt) 2012-05-29 2018-09-10 Parion Sciences, Inc. Amino amidai, panašūs į dendrimerus, su natrio kanalų blokavimo aktyvumu, skirti gydyti sausų akių sindromą ir kitas gleivinių ligas
UY35023A (es) 2012-09-10 2014-03-31 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados c17-alcandiilo y alquendiilo del ácido oleanólico y sus métodos de uso
US9029382B2 (en) 2012-12-17 2015-05-12 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide compounds
HUE032891T2 (hu) 2012-12-17 2017-11-28 Parion Sciences Inc Klórpirazin-karboxamid-származékok nem kielégítõ nyálkahártya-hidratáció által elõsegített megbetegedések kezelésére
SG11201601291QA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Parion Sciences Inc Dithiol mucolytic agents
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
US20150376145A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Parion Sciences, Inc. Stable sodium channel blockers
MX2017009764A (es) 2015-01-30 2018-03-28 Parion Sciences Inc Agentes mucolíticos de monotiol novedosos.
EP3244893A4 (en) * 2015-02-18 2019-01-09 Parion Sciences, Inc. SODIUM CHANNEL BLOCKER FOR SKIN DISEASES
JP2018520986A (ja) 2015-04-30 2018-08-02 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ジチオール粘液溶解剤の新規なプロドラッグ
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
CN109752354A (zh) * 2017-11-06 2019-05-14 锐准医光股份有限公司 整合米洛光学干涉显微术与荧光显微术的光学切层装置
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
CN109160888B (zh) * 2018-10-09 2022-03-01 四川医立特生物医药有限公司 一种含脒基的对称化合物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040162296A1 (en) 2003-02-19 2004-08-19 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
US20070021439A1 (en) 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20080249109A1 (en) 2007-04-03 2008-10-09 Parion Sciences, Inc. Pyrazinoylguanidine compounds for use as taste modulators
US20100267746A1 (en) 2006-06-09 2010-10-21 Parion Sciences, Inc. Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers with beta agonist activity

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL299931A (ko) 1962-10-30
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
US4312860A (en) 1980-10-24 1982-01-26 Regents Of The University Of California Lung surfactant compositions
US4479932A (en) 1982-05-18 1984-10-30 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4540564A (en) 1982-05-18 1985-09-10 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
US5100806A (en) 1989-03-24 1992-03-31 Macri James N Method for detecting Edwards syndrome
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
CA2063273C (en) 1989-07-11 2002-09-24 Bradley J. Benson Surfactant compositions and methods
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
US5614216A (en) 1990-10-17 1997-03-25 The Liposome Company, Inc. Synthetic lung surfactant
US5292498A (en) 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
ES2141108T3 (es) 1991-07-02 2000-03-16 Inhale Inc Metodo y dispositivo para proporcionar medicamentos en aerosol.
US7105152B1 (en) 1991-12-18 2006-09-12 3M Innovative Properties Company Suspension aerosol formulations
NZ246421A (en) 1991-12-18 1996-05-28 Minnesota Mining & Mfg Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
AUPM411494A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
EE04004B1 (et) 1995-04-14 2003-04-15 Glaxo Wellcome Inc. Flutikasoonpropionaati doseeriv inhalaator
DK0981534T3 (da) 1997-02-06 2006-09-04 Inspire Pharmaceuticals Inc Dinukleotider og deres anvendelser
US6818629B2 (en) 1997-02-10 2004-11-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate
US7223744B2 (en) 1997-02-10 2007-05-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US7105552B2 (en) 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
ATE347880T1 (de) 1998-10-20 2007-01-15 Univ North Carolina Methoden zum befeuchten der nasenschleimhaut
US6926911B1 (en) 1998-12-22 2005-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
US6329034B1 (en) 1999-01-18 2001-12-11 Roger L. Pendry Label having tab member and methods for forming, applying and using the same
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
ATE294608T1 (de) 1999-06-05 2005-05-15 Innovata Biomed Ltd Verabreichungsystem für medikamente
GB2353222B (en) 1999-06-23 2001-09-19 Cambridge Consultants Inhalers
GB9920839D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Innovata Biomed Ltd Inhaler
AU1068401A (en) 1999-10-12 2001-04-23 Shl Medical Ab Inhaler
AU775565B2 (en) 1999-10-29 2004-08-05 Novartis Ag Dry powder compositions having improved dispersivity
GB9928265D0 (en) 1999-12-01 2000-01-26 Innovata Biomed Ltd Inhaler
SE9904706D0 (sv) 1999-12-21 1999-12-21 Astra Ab An inhalation device
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
US7171965B2 (en) 2000-02-01 2007-02-06 Valois S.A.S. Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip
FR2813593B1 (fr) 2000-09-07 2002-12-06 Valois Sa Dispositif de distribution de produit fluide de type multidose
GB0026647D0 (en) 2000-10-31 2000-12-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US6858614B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6889690B2 (en) 2002-05-10 2005-05-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages
ATE548354T1 (de) 2002-07-24 2012-03-15 Ptc Therapeutics Inc Ureido-substituierte benzoesäureverbindungen und ihre verwendung für die nonsense-suppression und behandlung von erkrankungen
ES2770035T3 (es) 2003-04-11 2020-06-30 Ptc Therapeutics Inc Compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
EP1488819A1 (en) 2003-06-16 2004-12-22 Rijksuniversiteit te Groningen Dry powder inhaler and method for pulmonary inhalation of dry powder
JP2007502827A (ja) 2003-08-18 2007-02-15 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド 脂肪族ピラジノイルグアニジンナトリウムチャネルブロッカー
WO2005016879A2 (en) 2003-08-18 2005-02-24 Parion Sciences, Inc. Cyclic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
CA2534682C (en) 2003-08-18 2013-02-26 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20050090505A1 (en) 2003-08-18 2005-04-28 Johnson Michael R. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20090253714A1 (en) 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
US7499570B2 (en) 2004-03-02 2009-03-03 Siemens Corporate Research, Inc. Illumination invariant change detection
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7375102B2 (en) 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
KR20070059063A (ko) 2004-08-18 2007-06-11 마이클 알 존슨. 지방족 아미드 및 에스테르 피라지노일구아니딘 나트륨채널 차단제
CA2575680A1 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Michael R. Johnson Cyclic amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20090324724A1 (en) 2004-08-18 2009-12-31 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7399766B2 (en) 2004-08-18 2008-07-15 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
EP1812071A2 (en) 2004-10-13 2007-08-01 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, use of these compounds for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
JP2009221164A (ja) 2008-03-17 2009-10-01 Nitto Denko Corp 肺線維症処置剤
CA2594334A1 (en) 2005-01-07 2006-07-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai modulation of rsv and therapeutic uses thereof
US7588817B2 (en) 2005-03-11 2009-09-15 Jds Uniphase Corporation Engraved optically variable image device
US7807834B2 (en) 2005-08-03 2010-10-05 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
EP1959968A2 (en) 2005-12-06 2008-08-27 P2-Science APS Modulation of the p2y2 receptor pathway
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
CN101404980A (zh) 2006-01-24 2009-04-08 耐百生物制药有限公司 大分子微球的制备技术
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
WO2007134279A2 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
TWI334164B (en) 2006-06-07 2010-12-01 Ind Tech Res Inst Method of manufacturing nitride semiconductor substrate and composite material substrate
ES2392999T3 (es) 2006-06-09 2012-12-17 Parion Sciences, Inc. Bloqueadores de canales de sodio pirazinoilguanidina sustituida con fenilo que tienen actividad agonista beta
US20110195973A1 (en) 2006-06-09 2011-08-11 Parion Sciences, Inc. Cyclic substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity
JP2010502739A (ja) 2006-09-07 2010-01-28 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ナトリウムチャネル阻害剤及び浸透圧調節物質を用いた処置による粘膜水和及び粘液クリアランスの改善
AR062741A1 (es) 2006-09-07 2008-12-03 Hirsh Andrew J Metodo para aumentar la hidratacion de la mucosa y la evacuacion de l a mucosa mediante tratamiento con bloquadores de los canales del sodio y osmolitos
CN101534813A (zh) * 2006-09-07 2009-09-16 帕里昂科学公司 通过使用钠通道阻断剂和渗透调节剂的治疗来增加粘膜水化和粘液清除的方法
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008124496A1 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Parion Sciences, Inc. Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough, and central nervous system disorders
JP2010527914A (ja) 2007-04-26 2010-08-19 クォーク ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド 呼吸器系への抑制性核酸分子の治療的送達
EP1997502A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Reconstituted surfactants having improved properties
EP2011907B1 (en) 2007-07-02 2010-01-27 Centre National De La Recherche Scientifique-CNRS Process for producing hydrogen gas and carbon nanotubes from catalytic decomposition of ethanol
US8131579B2 (en) 2007-07-09 2012-03-06 Raytheon Company Web-based system and application for collaborative planning of a networked program schedule
WO2009015286A2 (en) 2007-07-24 2009-01-29 Nexbio, Inc. Technology for the preparation of microparticles
WO2009049159A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Parion Sciences, Inc. Delivering osmolytes by nasal cannula
US8410067B2 (en) 2007-11-06 2013-04-02 Benaroya Research Institute Inhibition of versican with siRNA and other molecules
CN101951913A (zh) 2008-02-26 2011-01-19 帕里昂科学公司 聚芳族钠通道阻断剂
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
NZ616097A (en) 2008-03-31 2015-04-24 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as cftr modulators
US20100074881A1 (en) 2008-07-11 2010-03-25 Parion Sciences, Inc. Multiple nebulizer systems
KR20110074916A (ko) 2008-10-23 2011-07-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｎ-(4-(7-아자비시클로［2.2.1］헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 고체 형태
US20100316628A1 (en) 2008-12-09 2010-12-16 The General Hospital Corporation Agents and methods for treating respiratory disorders
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PT2723176T (pt) 2011-06-27 2017-07-18 Parion Sciences Inc Dipéptido química e metabolicamente estável que possui potente atividade bloqueadora do canal de sódio
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
LT2855435T (lt) 2012-05-29 2018-09-10 Parion Sciences, Inc. Amino amidai, panašūs į dendrimerus, su natrio kanalų blokavimo aktyvumu, skirti gydyti sausų akių sindromą ir kitas gleivinių ligas
US9029382B2 (en) 2012-12-17 2015-05-12 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide compounds
HUE032891T2 (hu) 2012-12-17 2017-11-28 Parion Sciences Inc Klórpirazin-karboxamid-származékok nem kielégítõ nyálkahártya-hidratáció által elõsegített megbetegedések kezelésére

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040162296A1 (en) 2003-02-19 2004-08-19 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
US20070021439A1 (en) 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20100267746A1 (en) 2006-06-09 2010-10-21 Parion Sciences, Inc. Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers with beta agonist activity
US20080249109A1 (en) 2007-04-03 2008-10-09 Parion Sciences, Inc. Pyrazinoylguanidine compounds for use as taste modulators

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