CN104334535A - 用于治疗干眼和其他粘膜疾病的具有钠通道阻断活性的树状聚体样氨基酰胺 - Google Patents

用于治疗干眼和其他粘膜疾病的具有钠通道阻断活性的树状聚体样氨基酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式II所示的钠通道阻断剂，其中结构变量在本文中限定。本发明还包括使用本发明之钠通道阻断剂的多种组合物、组合和治疗方法。本发明的一个目的是提供与已知化合物相比更强效和/或从粘膜表面(例如，眼表面)吸收得更慢和/或更不可逆的化合物。特别地，本发明的一个目的是提供依赖于再水化粘膜表面的治疗方法。

Description

用于治疗干眼和其他粘膜疾病的具有钠通道阻断活性的树状聚体样氨基酰胺
继续申请信息
本申请要求于2012年5月29日提交的临时申请序列号61/652,481之申请日的权益，其通过引用整体并入本文。
发明背景
技术领域
本发明涉及钠通道阻断剂。本发明还包括使用本发明的这些钠通道阻断剂及其可用作钠通道阻断剂的可药用盐形式、包含它们的组合物进行治疗的多种方法以及它们的用途和制备它们的方法，治疗方法包括但不限于治疗干眼、舍格伦病(Sjogren’s disease)相关的干眼、促进眼水化、促进角膜水化和治疗其他粘膜病。本发明涉及用于治疗干眼的新化合物，特别地包括(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)及其可用作钠通道阻断剂的可药用盐形式、包含它们的组合物以及它们的用途和制备它们的方法，治疗方法包括但不限于治疗干眼、舍格伦病相关的干眼、促进眼水化、促进角膜水化和治疗其他粘膜病。
背景技术
在环境和身体之间的交界面的粘膜上皮细胞已经进化出了多种“先天防御”，即保护机制。这些先天防御的主要功能是清理这些表面的微生物、颗粒和其他外来物质。这个过程需要液体层的存在来促使这些微生物、颗粒和其他外来物质从身体离开，以避免微生物定殖和/或组织损伤。通常，粘膜表面上液体层的量反映了上皮细胞液体分泌和上皮液体吸收之间的平衡，所述上皮液体分泌通常反映了与水(和阳离子反离子(cationcounter-ion))偶联的阴离子(Cl-和/或HCO3 -)分泌，所述上皮液体吸收通常反映与水和反阴离子(Cl-和/或HCO3 -)偶联的Na+吸收。粘膜表面的许多疾病是由这些粘膜表面上保护性液体太少引起的，而粘膜表面上保护性液体太少是由分泌(太少)与吸收(相对太多)之间的失衡造成的。表征多种粘膜功能障碍的关键盐运输过程存在于粘膜表面的上皮层中。
慢性干眼病也称为干燥性角膜结膜炎，是最频繁诊断的眼病之一，其仅在美国就影响了超过500万人。干眼以眼睛上的含水泪液不足为特征，导致眼睛表面上的疼痛刺激和炎症以及视力下降，并且是由泪腺分泌液体障碍加上结膜表面上持续的Na+依赖性液体吸收所导致。干眼是多因素疾病，由泪膜不足的常见病因造成，导致眼表面损伤和眼不适症状。
目前少量可用的治疗方法(其包括免疫抑制剂和非处方的泪液替代品)对于许多使用者没有足够的有效性或仅提供暂时减轻干眼症状。非处方(OTC)的泪液替代品或人造泪液主导了干眼市场，估计为～80％的干眼患者所使用。人造泪液通过向眼表面添加液体提供了对眼灼烧和刺激感觉的即刻症状缓减。但是，由于液滴被从眼表面迅速清除，人造泪液的益处是短暂的，至多提供姑息性缓减，并且需要整天频繁施用。
虽然患有干眼的个体可能未表现出明显的眼睛炎症，例如发红发炎的眼睛，但是慢性眼炎症现在被公认为是保持慢性干眼周期的主要因素。用于治疗慢性干眼的一种经批准的处方药是(0.05％环孢菌素A乳剂，Allergan)，上市以提高“推测其泪液的产生被干燥性角膜结膜炎相关的眼炎症所抑制之患者”的泪液产量。在患有干眼之对象的6个月的3期临床试验中，在经治疗个体中，Restasis在统计学上使泪液量(通过Schirmer湿润评估)提高15％，相比之下载剂为5％。尽管对于Restasis的机制未完全理解，但是推测对慢性眼睛炎症的抑制可随着时间恢复角膜敏感度并改善反射性流泪。但是，Restasis具有低响应速率(完全治疗益处有3个月的延迟)和副作用(例如施用时灼痛)。
因此，开发新水化剂来治疗干眼对治疗环境(therapeutic milieu)具有极大益处。眼表面的泪膜体积代表了泪液产生与通过排出、蒸发或上皮吸收的液体损失之间的平衡。与其他上皮组织类似，结膜和角膜的上皮组织能够通过主动的盐和水运输来调节粘膜表面的水化状态。
一种补充粘膜表面上保护性液体层的途径是通过阻断Na+通道和液体吸收来“重新平衡”所述系统。介导Na+和液体吸收之限速步骤的上皮蛋白是上皮Na+通道(ENaC)，并且其为包括眼在内的多种组织中钠(和水)吸收的关键调节物。ENaC在啮齿动物、大型哺乳动物和人的角膜和角膜上皮之顶端表面上表达，其充当钠(和水)吸收的关键通道(Krueger B，-Schrehardt U，Haerteis S，Zenkel M，ChankiewitzVE，Amann KU，Kruse FE，Korbmacher C.Four subunits(αβγδ)of theepithelial sodium channel(ENaC)are expressed in the human eye invarious locations.Invest Ophthalmol Vis Sci.2012；53(2)：596-604)。
在一系列体内生物电研究中，Levin等(Levin MH，Kim JK，Hu J，Verkman AS.Potential difference measurements of ocular surface Na+absorption analyzed using an electrokinetic model.Invest Opthalmol VisSci.2006；47(1)：306-16)确认了ENaC介导的钠运输是眼表面电位差的主要贡献者。另外，在大鼠(Yu D，Thelin WR，Rogers TD，Stutts MJ，RandellSH，Grubb BR，Boucher RC.Regionaldifferences in rat conjunctival iontransport activities.Am J Physiol Cell Physiol.2012；303(7)：C767-80)和兔(Hara S，Hazama A，Miyake M，Kojima T，Sasaki Y，Shimazaki J，DogruM and Tsubota K.The Effect of Topical Amiloride Eye Drops on TearQuantity in Rabbits.Molecular Vision2010；16：2279-2285)中，局部添加ENaC阻断剂阿米洛利(amiloride)产生了大约双倍的泪液量，泪液量在施用后保持升高＞60分钟。
综合考虑，这些数据提供了重要的概念验证：抑制ENaC将提高泪液量。预计抑制眼睛中的ENaC将保持泪腺分泌并维持眼表面上的水化。由于ENaC位于上皮组织的顶端表面(即粘膜表面-环境交界面)上，所以为了抑制ENaC介导的Na+和液体吸收，必须将阿米洛利类(其从ENaC的胞外结构域阻断)的ENaC阻断剂递送至粘膜表面，并且重要的是保持在该部位以实现治疗效用。本发明描述了以粘膜表面上液体太少为特征的疾病以及治疗这些疾病所需的设计成表现出提高的效力、降低的粘膜吸收、以及从ENaC缓慢解离(“解脱”或分离)的“局部用”钠通道阻断剂。
已经报道ENaC阻断剂用于通过提高粘膜水化改善的多种疾病。特别地，已经报道了ENaC阻断剂用于治疗呼吸疾病，例如慢性支气管炎(CB)、囊性纤维化(CF)和COPD，所述疾病反映为机体不能正常地从肺部清除粘液，最终导致慢性气道感染。参见Evidence for airwaysurface dehydration as the initiating event in CF airway disease，R.C.Boucher，Journal of Internal Medicine，第261卷，第1期，2007年1月，第5-16页；和Cystic fibrosis：a disease of vulnerability to airway surfacedehydration，R.C.Boucher，Trends in Molecular Medicine，第13卷，第6期，2007年6月，第231-240页。
数据表明慢性支气管炎和囊性纤维化二者的初始问题都是无法清理气道表面的粘液。无法清理粘液反映了作为气道表面上的气道表面液体(ASL)的粘液的量失衡。这种失衡造成ASL相对减少，这导致粘液浓缩、纤周液体(periciliary liquid，PCL)的润滑活性降低、粘液黏附于气道表面以及无法通过纤毛作用将粘液清除到口腔。粘液清除的降低导致黏附于气道表面的粘液的长期细菌定殖。细菌的长期滞留、在长期的基础上局部抗微生物物质无法杀死陷入粘液的细菌、以及随后对于这种类型的表面感染的慢性炎性应答显示为慢性支气管炎和囊性纤维化。
慢性阻塞性肺病以气道表面脱水和粘液分泌物在肺中滞留为特征。此类疾病的实例包括囊性纤维化、慢性支气管炎、以及原发性或继发性纤毛运动障碍(ciliary dyskinesia)。此类疾病影响约1500万美国患者，并且是第六大致死原因。其他以滞留的粘液分泌物之积累为特征的气道或肺疾病包括窦炎(与上呼吸道感染(upper respiratory infection)相关的鼻窦(paranasal sinuse)的炎症)和肺炎。
慢性支气管炎(chronic bronchitis，CB)(包括最常见的致死的遗传形式慢性支气管炎)、囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)是反映身体无法正常地从肺清除粘液的疾病，其最终产生慢性气道感染。在正常肺中，针对慢性肺内气道感染(慢性支气管炎)的主要防御通过不断从支气管气道表面清除粘液来介导。在健康上该功能有效地从肺除去潜在的有害毒素和病原体。最近的数据表明，CB和CF二者的初始问题(即，基本缺陷)都是无法从气道表面清除粘液。无法清除粘液反映了气道表面上液体与黏蛋白的量之间的失衡。该“气道表面液体”(airway surface liquid，ASL)主要由盐和水以类似血浆的比例组成(即，等张)。黏蛋白大分子组织形成界限清楚的“粘液层”，其通常捕获吸入的细菌并通过打入被称为“纤毛周围液体”(periciliary liquid，PCL)的水性低黏度溶液的纤毛运动从肺中运出。在疾病状态下，气道表面作为ASL的粘液的量失衡。这导致ASL的相对减少，导致粘液浓缩、PCL的润滑活性降低、以及无法通过纤毛活动将粘液清除到口腔。来自肺的粘液之机械清除的降低导致黏附于气道表面的粘液的长期细菌定殖。细菌的长期滞留、在长期的基础上局部抗微生物物质无法杀死陷入粘液的细菌、以及随后身体对于这种类型之表面感染的慢性炎性应答导致了CB和CF的综合征。
当前，美国受影响的人群为，12,000,000具有获得性(主要来自于香烟烟雾暴露)形式慢性支气管炎的患者和约30,000具有遗传形式(囊性纤维化)的患者。欧洲存在大约相等的这两种人群的数目。在亚洲，CF较少，但是CB的发病率高，并且像世界其他地区一样正在升高。
对于在导致这些疾病的基础缺陷水平上特异性治疗CB和CF的产品，目前有巨大的未满足的医疗需要。目前对于慢性支气管炎和囊性纤维化的治疗集中于治疗这些疾病的症状和/或晚期影响。因此，对于慢性支气管炎，β-激动剂、吸入式类固醇、抗胆碱能剂、以及口服茶碱和磷酸二酯酶抑制剂均在研发中。但是，这些药物中没有一个有效地治疗无法从肺清除粘液的根本问题。类似地，在囊性纤维化中，使用相同范围的药理学剂。这些策略已经由设计成通过无法尝试杀伤生长在黏附的粘液块中的细菌的中性粒细胞从CF肺中清除已经沉积在肺中的DNA(“Pulmozyme”；Genentech)以及通过使用设计成提高肺自身的杀伤机制的吸入性抗生素(“TOBI”)来摆脱黏附粘液细菌斑块的较新策略进行了补充。身体的一般原则是如果初始的损伤未治疗，在这种情况下粘液保留/阻碍，细菌感染就成为长期的并提高了抗菌剂治疗的治疗难度。因此，CB和CF肺病二者主要的未满足的治疗需要是使气道粘液再水化(即，恢复/扩大ASL的体积)和促进其(含细菌)从肺清除的有效方法。
R.C.Boucher在U.S.6,264,975中描述了使用吡嗪酰胍(pyrazinoylguanidine)钠通道阻断剂使粘膜表面水化。以公知的利尿剂阿米洛利、苯扎米尔(benzamil)和非那米尔(phenamil)为代表的这些化合物是有效的。但是，这些化合物具有很大的缺点，(1)相对弱效，这一点是重要的，这是因为可以通过肺吸入的药物的重量有限；(2)迅速吸收，其限制了药物在粘膜表面上的半衰期；以及(3)从ENaC自由解离。体现在这些公知的利尿剂中的这些缺点的总和产生对具有使粘膜表面水化的治疗益处而言在粘膜表面具有不足的效力和/或有效半衰期的化合物。
R.C.Boucher在美国专利No.6,926,911中建议使用相对弱效的钠通道阻断剂(例如阿米洛利)与渗压剂(osmolyte)用于治疗气道疾病。这种组合不具有超过任一种单独治疗的实际优势，并且在临床上没有用处，(参见Donaldson等，N Eng J Med.，2006；353：241-250)。阿米洛利被发现阻断气道的透水性并消除同时使用高张盐水(hypertonic saline)和阿米洛利的潜在益处。
Anderson的美国专利No.5,817,028描述了通过吸入甘露醇来在对象中刺激气道变窄(用于评价对哮喘的易感性)和/或诱导痰的方法。建议可以使用同一技术来诱导痰和促进粘膜纤毛清除。建议的物质包括氯化钠、氯化钾、甘露醇和右旋糖。
明显地，需要在恢复从CB/CF患者的肺部清除粘液上更有效的药物。这些新治疗的价值将反映在CF和CB二者之人群的生活质量和生命持续时间的改善上。
身体内和身体上的其他粘膜表面在其表面上的保护性表面液体的正常生理学上显示出细微的差异，但是疾病的病理生理学反映了共同主题，即保护性表面液体太少。例如，在口干燥症(干口)中，口腔缺少液体是因为腮腺、舌下腺和颌下腺无法分泌液体，而持续的Na+(ENaC)运输介导从口腔吸收液体。
在鼻窦炎中，与CB一样，具有黏蛋白分泌和相对ASL消耗之间的失衡。最后，在胃肠道中，在近端的小肠中无法分泌Cl-(和液体)，在末端回肠中Na+(和液体)的吸收提高，导致远端肠梗阻综合征(远端肠梗阻综合征，DIOS)。在老年患者中，在降结肠中过量的Na+(和体积)吸收产生便秘和憩室炎。
公开的文献包括帕瑞科技公司(Parion Sciences Inc.)针对吡嗪酰胍类似物作为钠通道阻断剂的若干专利申请和授权专利。这些出版物的实例包括PCT公开No.WO2007146867、WO2003/070182、WO2003/070184、WO2004/073629、WO2005/025496、WO2005/016879、WO2005/018644、WO2006/022935、WO2006/023573、WO2006/023617、WO2007/018640、WO2007146870、WO2007/146869、WO2008030217、WO2008/031028、WO2008/031048、WO2013/003386、WO2013/003444，以及美国专利No.6858614、6858615、6903105、6,995,160、7,026,325、7,030,117、7064129、7186833、7189719、7192958、7192959、7192960、7241766、7247636、7247637、7317013、7332496、7368447、7368450、7368451、7375102、7,375,107、7388013、7399766、7410968、7807834、7,820,678、7842697、7868010、7,956,059、7,981,898、8,008,494、8,022,210、8,058,278、8,124,607、8,143,256、8,163,758、8,198,286、8,211,895、8,198,286、8,227,474和8,324,218。
依然需要在粘膜组织特别是眼组织上具有增强的效力和有效性的新的钠通道阻断化合物。依然还需要提供治疗作用但是使接受者中高钾血症之发生或发展尽可能小或使其消除的新的钠通道阻断化合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供与已知化合物相比更强效和/或从粘膜表面(例如，眼表面)吸收得更慢和/或更不可逆的化合物。
本发明的另一个方面提供与化合物如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比更强效和/或吸收得更慢和/或表现为更不可逆的化合物。因此，与已知化合物相比，所述化合物将在粘膜表面上提供延长的药效学半衰期。
本发明的另一个目的是提供这样的化合物，其：(1)与已知化合物相比从粘膜表面(尤其是眼表面)吸收得更慢，并且(2)施用到粘膜表面后，在从这些表面吸收时，主要是非肾排泄，以便尽可能降低高钾血症的机会。
本发明的另一个目的是提供这样的化合物，其：(1)与已知化合物相比从粘膜表面(尤其是眼表面)吸收得更慢，并且(2)在体内转变成其代谢衍生物(所述代谢产物与施用的母体化合物相比阻断钠通道的效力降低)以便尽可能降低高钾血症的可能性。
本发明的另一个方面提供与化合物如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比更强效和/或吸收得更慢和/或表现为更不可逆的化合物。与前述化合物相比，此类化合物将在粘膜表面上提供延长的药物动力学半衰期。
本发明的另一个目的是提供代谢稳定的化合物。因此，与前述化合物相比，此类化合物将在粘膜表面上提供延长的药物动力学半衰期。
本发明的另一个目的是提供利用上述化合物之药理性质的治疗方法。
特别地，本发明的一个目的是提供依赖于粘膜表面之再水化的治疗方法。
特别地，本发明的一个目的是提供治疗干眼及相关眼病的方法。
本发明的目的可以用式(I)化合物所示的一类吡嗪酰胍来实现，并且包括其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物(polymorph)、假多晶型物(pseudopolymorph)和可药用盐，
其中：
X是氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代的或经取代的苯基、低级烷基-硫基、苯基-低级烷基-硫基、低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基；
Y是氢、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷基-硫基、卤素、低级烷基、未取代的或经取代的单核芳基或-N(R2)2；
R1是氢或低级烷基；
每个R2独立地为-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7或
R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、苯基、(苯基)-低级烷基、(卤代苯基)-低级烷基、((低级烷基)苯基)-低级烷基、((低级烷氧基)苯基))-低级烷基、(萘基)-低级烷基或(吡啶基)-低级烷基或者式A或式B表示的基团，前体条件是R3和R4至少之一是式A或式B表示的基团；
式A：-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1
式B：-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2
A1是被至少一个R5取代并且其余取代基是R6的C6-C15元芳族碳环；
A2被至少一个R5取代并且其余取代基是R6的6至15元芳族杂环，其中所述芳族杂环包含选自O、N和S的1至4个杂原子；
每个RL独立地为-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
每个o独立地为0至10的整数；
每个p独立地为0至10的整数；
前提是每条连续链中o和p的总和为0至10；
每个x独立地为O、NR10、C(＝O)、CHOH、C(＝N-R10)、CHNR7R10、或单键；
每个R5独立地为-Link-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP或-Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP；
每个R6独立地为氢、低级烷基、苯基、经取代的苯基o-CH2(CHOR8)m-CH2OR8、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
其中两个R6是-OR11并且在芳族碳环或芳族杂环上彼此位置相邻时，则两个OR11可形成亚甲二氧基基团；
每个R7独立地为氢、低级烷基、苯基、经取代的苯基或-CH2(CHOR8)m-CH2OR8；
每个R8独立地为氢、低级烷基、-C(＝O)-R11、葡糖苷酸、2-四氢吡喃基或
每个R9独立地为-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、-C(＝O)R7、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13或-C(＝O)R13；
每个R10独立地为-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7或-CH2-(CHOH)n-CH2OH；
每个Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-；
每个R11独立地为氢、低级烷基、苯基低级烷基或经取代的苯基低级烷基；
每个R12独立地为-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、-CH2(CHOH)n-CH2OH、-CO2R7、-C(＝O)NR7R7或-C(＝O)R7；
每个R13独立地为氢、低级烷氧基、R10、R11、R12、-OR7、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-NR11R11、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)m-NR10R10、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、
前提是在部分条件是-NR13R13部分中，这两个R13与和它们连接的氮一起可任选地形成选自以下的环：
每个V独立地为-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)n-NR10R10-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+，前提是当V与氮原子直接连接时，则V还可以独立地为R7、R10或(R11)2；
每个R14独立地为H、R12、-(CH2)n-SO2CH3、-(CH2)n-CO2R13、-(CH2)n-C(＝O)NR13R13、-(CH2)n-C(＝O)R13、-(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH、-NH-(CH2)n-SO2CH3、NH-(CH2)n-C(＝O)R11、NH-C(＝O)-NH-C(＝O)R11、-C(＝O)NR13R13、-OR11、-NH-(CH2)n-R10、-Br、-Cl、-F、-I、SO2NHR11、-NHR13、-NH-C(＝O)-NR13R13、-(CH2)n-NHR13或-NH-(CH2)n-C(＝O)-R13；
每个g独立地为1至6的整数；
每个m独立地为1至7的整数；
每个n独立地为0至7的整数；
每个-Het-独立地为-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-；-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-或-CONR13-；
每个Link独立地为-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(＝O)-NR13-、-NR13-C(＝O)-(CH2)m-、-C(＝O)NR13-(CH2)m -、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-或-Het-；
每个CAP独立地为
前提是当任意-CHOR8-或-CH2OR8基团相对于彼此位于1，2-或1，3-位时，R8基团可任选地一起形成环状单取代或双取代的1，3-二氧六环或1，3-二氧戊环。
本发明还提供了药物组合物，其包含本文所述化合物。
本发明还提供了促进粘膜表面水化的方法，其包括：
向对象的粘膜表面施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了恢复粘膜防御的方法，其包括：
向有此需要的对象的粘膜表面局部施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了阻断ENaC的方法，其包括：
使钠通道与有效量的通过本文描述所示化合物相接触。
本发明还提供了促进粘膜表面中的粘液清除的方法，其包括：
向对象的粘膜表面施用有效量的本文描述所示化合物。
本发明还提供了治疗干眼的方法，其包括：
向有此需要的对象的眼施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗舍格伦病相关的干眼的方法，其包括：
向有此需要之对象的眼睛施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗由干眼引起的眼炎症的方法，其包括：
向有此需要之对象的眼施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了促进眼水化的方法，其包括：
向对象的眼施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了促进角膜水化的方法，其包括：
向对象的眼施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗慢性支气管炎的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗囊性纤维化的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗鼻窦炎(rhinosinusitis)的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗鼻脱水的方法，其包括：
向有此需要的对象的鼻通道施用有效量的本文所述化合物。
在一个具体实施方案中，鼻脱水因向对象施用干燥氧气导致。
本发明还提供了治疗窦炎(sinusitis)的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗肺炎的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗呼吸机诱发的肺炎(ventilator-inducedpneumonia)的方法，其包括：
向借助呼吸机的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗哮喘的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗原发性纤毛运动障碍的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗中耳炎的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了诱导用于诊断目的之痰的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗慢性阻塞性肺病的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗肺气肿的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗舍格伦病的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗阴道干燥的方法，其包括：
向有此需要的对象的阴道施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗皮肤干燥(dry skin)的方法，其包括：
向有此需要的对象的皮肤施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗干口(口干燥症(xerostomia))的方法，其包括：
向有此需要之对象的口施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗远端肠梗阻综合征的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗食管炎的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗支气管扩张的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明还提供了治疗便秘的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。在该方法的一个实施方案中，所述化合物经口或者通过栓剂或灌肠剂施用。
本发明还提供了治疗慢性憩室炎的方法，其包括：
向有此需要的对象施用有效量的本文所述化合物。
本发明的一个目的是提供这样的治疗，其包括一起使用渗压剂和式(I)的钠通道阻断剂，式(I)的钠通道阻断剂与化合物如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比更强效、更特异和/或从粘膜表面吸收得更慢和/或更不可逆。
本发明的另一个方面是提供这样的治疗，在与渗压剂一起施用时使用式(I)的钠通道阻断剂，式(I)的钠通道阻断剂与化合物如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比更强效和/或吸收得更慢和/或表现得更不可逆。因此，当与渗压剂组合使用时，与单独使用的任何一种化合物相比，此类钠通道阻断剂将在粘膜表面提供延长的药效学半衰期。
本发明的另一个目的是提供一起使用式(I)之钠通道阻断剂和渗压剂的治疗，与化合物如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比，其从粘膜表面(尤其是气道表面)吸收得更慢。
本发明的另一个目的是提供包含式(I)的钠通道阻断剂和渗压剂的组合物。
本发明的一些目的可通过治疗通过提高粘膜纤毛清除和粘膜水化而改善之疾病的方法来实现，所述方法包括向需要提高粘膜纤毛清除和粘膜水化的对象施用有效量的本文所定义的式(I)化合物和渗压剂。
本发明的目的还可通过诱导用于诊断目的之痰的方法来实现，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的本文所定义的式(I)化合物和渗压剂。
本发明的目的还可以通过治疗炭疽(anthrax)的方法来实现，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的本文所定义的式(I)化合物和渗压剂。
本发明的目的还可以通过预防、暴露后预防、预防性或治疗性治疗(preventive or therapeutic treatment)由病原体(特别是可用于生物恐怖主义的病原体)引起的疾病或病症的方法来实现，其包括向有此需要的对象施用有效量的式(I)化合物。
本发明的目的还可以通过包含本文所定义的式(I)化合物和本文所定义的渗压剂的组合物来实现。
附图简述
通过参考结合以下附图的本文信息，可更容易地获得对本发明的更全面的理解及其许多优点：
图1：在使用阿米洛利的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图2：在使用化合物51的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图3：在使用化合物75的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图4：在使用化合物P-59的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图5：在使用化合物46的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图6：在使用化合物45的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图7：在使用化合物145的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图8：在使用化合物82的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图9：在使用化合物15的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图10：在使用化合物9的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图11：在使用化合物42的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图12：在使用化合物116的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图13：在使用化合物102的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图14：在使用化合物133的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图15：在使用化合物90的ExLac大鼠中评估6小时内的泪液量。示出了用载剂处理的ExLac大鼠和正常大鼠的泪液量用于比较。误差线为标准误差。
图16：共聚焦图，其示出了在施用到角膜上皮上1小时后获取的成像为角膜细胞(钙荧光素标记)或治疗药物(阿米洛利或化合物9)的小鼠角膜的x-z重构。
发明详述
本文使用的以下术语为指示的定义。
“本发明的化合物”意指式I化合物或其盐，特别是其可药用盐。
“式I化合物”意指具有本文指定为式I之结构式的化合物。式I化合物包括溶剂合物和水合物(即，式I化合物和溶剂的加合物)。在式I化合物包含一个或更多个手性中心的那些实施方案中，该用语旨在涵盖每一种单独的立体异构体，包括光学异构体(对映体和非对映体)和几何异构体(顺式/反式异构)以及立体异构体的混合物。另外，式I化合物还包括所示式的互变异构体。
在整个说明书和实施例中，使用标准IUPAC命名原则命名化合物，其中可能包括使用购自CambridgeSoft Corp./PerkinElmer的ChemDrawUltra 11.0软件程序对化合物命名。
在一些化学结构表示中，未描绘出碳原子具有足够的连接变量以得到四价时，则假定需要提供四价的其余碳取代基为氢。类似地，在一些化合结构中，画出了键而未指出末端基团，根据本领域中的惯例，这样的键表示甲基(Me、-CH3)。
本发明基于以下发现，式(I)化合物与已知化合物相比更强效和/或从粘膜表面吸收的更慢和/或更不可逆。
本发明还基于以下发现，式(I)化合物与化合物如阿米洛利、苯扎米尔和非那米尔相比更强效和/或吸收得更慢和/或表现为更不可逆。因此，与已知化合物相比，所述化合物将在粘膜表面上提供延长的药物动力学半衰期。
本发明还基于以下发现，式(I)涵盖的某些化合物：(1)与已知化合物相比从粘膜表面(尤其是眼表面)吸收得更慢，并且(2)施用到粘膜表面后，在粘膜表面吸收时，主要是非肾排泄，以便尽可能降低高钾血症的机会。本发明还基于以下发现，式(I)涵盖的某些化合物：(1)与已知化合物相比从粘膜表面(尤其是眼表面)吸收得更慢，并且(2)在体内转变成其代谢衍生物(所述代谢衍生物与施用的母体化合物相比阻断钠通道的效力降低)以便尽可能降低高钾血症的可能性。
本发明还基于以下发现，式(I)涵盖的某些化合物：与已知化合物相比从粘膜表面(尤其是眼表面)吸收得更慢，并且(2)在体内不转变成其代谢衍生物(所述代谢衍生物与施用的母体化合物相比阻断钠通道的效力提高或类似)以便尽可能降低高钾血症的可能性。
本发明还基于以下发现，式(I)涵盖的某些化合物提供了利用上述化合物的药理性质的治疗方法。
特别地，本发明还基于以下发现，式(I)涵盖的某些化合物使粘膜表面再水化。
特别地，本发明还基于以下发现，式(I)涵盖的某些化合物可用于治疗干眼及相关眼病。
在式(I)表示的化合物中，x可以是氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、低级环烷基、未取代的或经取代的苯基、低级烷基-硫基、苯基-低级烷基-硫基、低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基。优选卤素。
卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。氯和溴是优选的卤素。特别优选氯。该描述适用于整个本公开内容所使用的术语“卤素”。
本文使用的术语“低级烷基”是指具有少于8个碳原子的烷基。该范围包括碳原子的所有具体值及其之间的子范围，例如1、2、3、4、5、6和7个碳原子。术语“烷基”涵盖这种基团的所有类型，例如直链、支链和环状烷基。该描述适用于整个本公开所使用的术语“低级烷基”。合适的低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、环丙基、丁基、异丁基等。
苯基的取代基包括卤素。特别优选的卤素取代基是氯和溴。
Y可以是氢、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷基-硫基、卤素、低级烷基、低级环烷基、单核芳基或-N(R2)2。低级烷氧基的烷基部分与上文描述相同。单核芳基的实例包括苯基。苯基可以是上述未取代的或经取代的。优选Y的身份是-N(R2)2。特别优选的是各个R2为氢的那些化合物。
R1可以是氢或低级烷基。R1优选为氢。
每个R2可以独立地为-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7或
R2优选氢和低级烷基，特别是C1-C3烷基。特别优选氢。
R3和R4可以独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、苯基、(苯基)-低级烷基、(卤代苯基)-低级烷基、((低级烷基)苯基)-低级烷基)、(低级烷氧基苯基)-低级烷基、(萘基)-低级烷基、(吡啶基)-低级烷基或者-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1或-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2表示的基团，前提是R3和R4至少之一是-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1或-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2表示的基团；
优选的化合物是其中R3和R4之一是氢并且另一者由-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1或-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2表示的那些化合物。在一个特别优选的方面，R3和R4之一是氢，R3或R4的另一者用-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1表示。在另一个特别优选的方面，R3和R4之一是氢，R3或R4的另一者用-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2表示。
部分-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p-限定了与基团A1或A2结合的亚烷基。变量o和p可各自独立地为0至10的整数，满足的前提是链中o和p的总和为1至10。因此，o和p各自可以为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。优选地，o和p的总和为2至6。在一个特别优选的实施方案中，o和p的总和为4。
亚烷基链中的连接基团x可独立地为O、NR10、C(＝O)、CHOH、C(＝N-R10)、CHNR7R10或单键；
因此，当x是单键时，与环结合的亚烷基链用式-(C(RL)2)o+p-表示，其中o+p的总和为1至10.
每个RL可以独立地为-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
除非另有说明，否则-O-葡糖苷酸是如下表示的基团：
其中意指糖苷键可在环平面的上方或下方。
除非另有说明，否则术语-O-葡萄糖是指如下表示的基团：
其中意指糖苷键可在环平面的上方或下方。
优选的RL基团包括-H、-OH、-N(R7)2，尤其地其中每个R7都是氢。
在亚烷基链-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1或-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2中，优选地，当与碳原子键合的一个RL基团不是氢时，则另一个与该碳原子连接的RL是氢，即式-CHRL-。还优选的是，亚烷基链中至多两个RL基团不是氢，其中该链中的其他RL基团是氢。甚至更优选地，亚烷基链中仅一个RL基团不是氢，其中链中的其他RL基团是氢。在这些实施方案中，优选地x是单键。
在本发明的另一个特定实施方案中，亚烷基链中的所有RL基团都是氢。在这些实施方案中，亚烷基链用式-(CH2)o-x-(CH2)p-表示。
A1是被至少一个R5取代并且其余取代基是R6的C6-C15元芳族碳环。术语芳族是化学领域公知的术语，是指环体系中4n’+2个电子的共轭体系，即具有6个、10个、14个π电子等，其中，根据Huckel规则，n’是1、2、3等。4n’+2个电子可以在任意大小的环中，所述环包括具有部分饱和的那些，只要共轭电子。通过非限制的方式，例如5H-环庚-1，3，5-三烯、苯、萘、1，2，3，4-四氢萘等都可以被认为是芳族。
C6-C15元芳族碳环可以是单环、双环或三环，并且可包括部分饱和的环。这些芳族碳环的非限制性实例包括苯、5H-环庚-1，3，5-三烯、萘、菲、薁(azulene)、蒽、1，2，3，4-四氢萘、1，2-二氢萘、茚、5H-二苯并[a，d]环庚烯等。
C6-C15芳族碳环可视情况通过任意环碳原子与-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p-部分连接，除非另有说明。因此，当部分饱和的双环芳族是1，2-二氢萘时，其可以是1，2-二氢萘-1-基、1，2-二氢萘-3-基、1，2-二氢萘-5-基等。在一个优选实施方案中，A1是苯基、茚基、萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、芴基、菲基、薁基、环庚-1，3，5-三烯基或5H-二苯并[a，d]环庚烯基。在另一个优选实施方案中，A1是萘-1-基。在另一个优选实施方案中，A1是萘-2-基。
在另一个优选实施方案中，A1是
其中每个Q独立地为C-H、C-R5或C-R6，前提是至少一个Q是C-R5。因此，Q可以是1、2、3、4、5或6个C-H。因此，可以是1、2、3、4、5或6个C-R6。在一个特别优选的实施方案中，每个R6都是H。
在另一个优选实施方案中，A1是
其中每个Q独立地为C-H、C-R5、C-R6、前提是至少一个Q是C-R5。因此，Q可以是1、2、3、4、5或6个C-H。因此，Q可以是1、2、3、4、5或6个C-R6。在一个特别优选的实施方案中，每个R6都是H。
在另一个优选实施方案中，A1是
其中每个Q独立地为C-H、C-R5或C-R6、前提是至少一个Q是C-R5。因此，Q可以是1、2、3或4个C-H。因此，Q可以是1、2、3或4个C-R6。在一个特别优选的实施方案中，每个R6都是H。
在一个特别优选的实施方案中，A1是
在另一个特别优选的实施方案中，A1是
在另一个特别优选的实施方案中，A1是
A2是被至少一个R5取代并且其余取代基是R6的6至15元芳族杂环，其中所述芳族杂环包含1至4个选自O、N和S的杂原子；
所述6至15元芳族杂环可以是单环、双环或三环，并且可包含部分饱和的环。这些芳族杂环的非限制性实例包括吡啶、吡嗪、三嗪、1H-氮杂(1H-azepine)、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、异苯并呋喃、异苯并噻吩、2，3-二氢苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、2，3-二氢苯并[b]噻吩、中氮茚、吲哚、异吲哚、苯并唑、苯并咪唑、吲唑、苯并异唑、苯并异噻唑、苯并吡唑、苯并二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、嘌呤、喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、3，4-二氢-2H-色烯、3，4-二氢-2H-硫代色烯、异喹啉、噌啉、喹嗪、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、萘丙啶(naphthiridine)，蝶啶、苯并吡喃、吡咯并吡啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡啶(imidazopyrdine)、吡咯并吡嗪、噻吩并吡嗪、呋喃并吡嗪、异噻唑并吡嗪、噻唑并吡嗪、异唑并吡嗪、唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡咯并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、异噻唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、异唑并嘧啶、唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡咯并哒嗪、噻吩并哒嗪、呋喃并哒嗪、异噻唑并哒嗪、噻唑并哒嗪、唑并哒嗪、噻二唑并吡嗪、二唑并嘧啶、噻二唑并嘧啶、二唑并哒嗪、噻唑并哒嗪、咪唑并唑、咪唑并噻唑、咪唑并咪唑、异唑并三嗪、异噻唑并三嗪、唑并三嗪、噻唑并三嗪、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪和5H-二苯并[b，f]氮杂、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂等。
所述6至15元芳族杂环可以通过任意环碳原子或环氮原子与-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p-部分连接，只要不通过连接形成四价氮原子即可。因此，当部分饱和的芳族杂环是1H-氮杂时，其可以是1H-氮杂-1-基、1H-氮杂-2-基、1H-氮杂-3-基等。优选的芳族杂环是中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、3，4-二氢-2H-色烯基、3，4-二氢-2H-硫代色烯基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘丙啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、二苯并呋喃基、二苯并硫代苯基、1H-氮杂基、5H-二苯并[b，f]氮杂基、10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂基。
在另一个优选实施方案中，A2是
其中每个Q独立地为C-H、C-R5、C-R6或氮原子，前提是至少一个Q是氮和一个Q是C-R5，并且一个环中最多三个Q是氮原子。因此，在任一个环中，各自的Q可以是1、2或3个氮原子。在一个优选实施方案中，每个环中仅一个Q是氮。在另一个优选实施方案中，仅一个Q是氮。任选地，1、2、3、4或5个Q可以是C-R6。任选地，Q可以是1、2、3、4或5个C-H。在一个特别优选的实施方案中，每个R6都是H。
在另一个优选实施方案中，A2是
其中每个Q独立地为C-H、C-R5、C-R6或氮原子，前提是至少一个Q是氮和一个Q是C-R5，并且一个环中最多三个Q是氮原子。因此，在任一个环中，各自的Q可以是1、2或3个氮原子。在一个优选实施方案中，每个环中仅一个Q是氮。在另一个优选实施方案中，仅一个Q是氮。任选地，Q可以是1、2、3、4或5个C-H。任选地，1、2、3、4或5个Q可以是C-R6。在一个特别优选的实施方案中，每个R6都是H。
在另一个优选实施方案中，A2是
其中每个Q独立地为C-H、C-R5、C-R6或氮原子，前提是至少一个Q是氮和一个Q是C-R5，并且一个环中最多三个Q是氮原子。因此，各自的Q可以是1、2或3个氮原子。在一个优选实施方案中，每个环中仅一个Q是氮。在另一个优选实施方案中，仅一个Q是氮。任选地，1、2、或3个Q可以是C-R6。任选地，Q可以是1、2、或3个C-H。在一个特别优选的实施方案中，每个R6都是H。
每个R5独立地为-Link-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP或-Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP；
在一个优选实施方案中，R5是-Link-(CH2)m-CAP。
在另一个优选实施方案中，R5是以下之一：-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP。
在另一个优选实施方案中，R5是以下之一：-Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP或-Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP；
在一个特别优选的实施方案中，R5是
本发明化合物中的所选取代基以递归程度(recursive degree)存在。在本文中，“递归取代基”指取代基可以引用另一个自身的情形。由于此类取代基的递归性，理论上，可以在任意给定的实施方案中存在大量化合物。例如，R9含有R13取代基。R13可以含有R10取代基且R10可以含有R9取代基。药物化学领域的普通技术人员能够理解这样的取代基的总数被预期化合物期望性质合理地限制。这样的性质包括(作为举例而不是限制)物理性质例如分子量、溶解度或log P，应用性质例如针对目的靶点的活性以及实用性质例如易于合成。
作为举例而不是限制，R9、R13和R10在某些实施方案中是递归取代基。通常，这些取代基中的每一个在给定的实施方案中可独立的出现20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1或0次。更通常地，这些取代基中的每一个在给定的实施方案中可独立的出现12或更少次数。更通常地，R9在给定的实施方案中将出现0至8次，R13在给定的实施方案中将出现0至6次，R10在给定的实施方案中将出现0至6次。更通常地，R9在给定的实施方案中将出现0至6次，R13在给定的实施方案中将出现0至4次，R10在给定的实施方案中将出现0至4次。
递归取代基是本发明的一个预期方面。医药化学领域的技术人员能够理解这些取代基的多功能性。对于递归取代基在本发明的一个实施方案中存在的程度，总数将按以上所示确定。
每个-Het-独立地为-N(R7)-，-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-；-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-或-CONR13-。在一个优选实施方案中，-Het-是-O-、-N(R7)-或-N(R10)-。最优选地，-Het-是-O-。
每个-Link-独立地为-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(＝O)-NR13-、-NR13-C(＝O)-(CH2)m-、-C(＝O)NR13-(CH2)m -、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n -、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-或-Het-。在一个优选实施方案中，-Link-是-O-、-(CH2)n-、-NR13-C(＝O)-(CH2)m-或-C(＝O)NR13-(CH2)m -。
每个-CAP独立地为：
在一个优选实施方案中，CAP是
每个Ar独立地为苯基、经取代的苯基或杂芳基，其中经取代的苯基的取代基是独立地选自OH、OCH3、NR13R13、Cl、F和CH3的1至3个取代基。
杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑烷二酮基(thiazolidinedionyl)、咪唑基(imidazoyl)、吡咯基、喹啉基、吲哚基、腺嘌呤基、吡唑基、噻唑基、异唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基和喋啶基(pterdinyl)。
每个W独立地为噻唑烷二酮、唑烷二酮、杂芳基-C(＝O)NR13R13、-CN、-O-C(＝S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(＝O)OAr、-C(＝O)NR13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、环状糖或寡糖、环状氨基糖、寡糖、
A1和A2上至少有一个R5并且其余取代基是R6。每个R6独立地为R5、-R7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
当两个R6是-OR11并且在芳族碳环或芳族杂环上的彼此相邻位置时，所述两个-OR11可形成亚甲二氧基，即式-O-CH2-O-的基团。
另外，一个或更多个R6基团可以是落在上述R6的宽定义内的R5基团中的一种。
R6可以是氢。因此，如果芳族碳环或芳族杂环被R5取代，则其余R6可以是氢。优选地，至多3个R6基团不是氢。更优选地，如果芳族碳环或芳族杂环被R5取代，则R6是氢。
每个g独立地为1至6的整数。因此，每个g可以是1、2、3、4、5或6。
每个m是1至7的整数。因此，每个m可以是1、2、3、4、5、6或7。
每个n是0至7的整数。因此，每个n可以是0、1、2、3、4、5、6或7。
每个Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-。在某些实施方案中，如通过(Z)g指示的，Z可出现1、2、3、4、5或6次，并且每一次出现的Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-。因此，作为举例而不是限制，(Z)g可以是-(CHOH)-(CHNR7R10)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(＝O)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(＝O)-(CH2)n-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(＝O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(＝O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-C(＝O)-等。
在包含-CHOR8-或-CH2OR8基团的任意可变基团(variable)中，当任意-CHOR8-或-CH2OR8基团相对于彼此为1，2-或1，3-定位时，R8基团可任选地一起形成环状单取代或双取代的1，3-二氧六环或1，3-二氧戊环。
下式II示出了式(I)所示合适化合物的更具体实例，其中A1如上限定：
在式II的一个优选方面，A1选自苯基、茚基、萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、芴基、菲基、薁基、环庚-1、3、5-三烯基或5H-二苯并[a，d]环庚烯基。
在式II的另一个优选方面，A1是
其中每个Q独立地为C-H、C-R5或C-R6、前提是至少一个Q是C-R5。优选地，4个Q是C-H。优选地，每个R6都是H。优选地，R5是-Link-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP或-Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP；
最优选地，R5是选自以下的基团并且4个Q是C-H：
在式II的另一个优选方面，A1是
优选地，R5是-Link-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP或-Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP；
最优选地，R5是
在一个特别优选的实施方案中，式I、式II或式III化合物是：
本文所述化合物可作为游离碱制备和使用。或者，所述化合物可作为可药用盐制备和使用。可药用盐是保持或提高母体化合物的期望生物活性并且不赋予不期望的毒理学作用的盐。这样的盐的实例是：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、乙醇酸、2-羟基-3-萘甲酸(2-hydroxy-3-naphthoate)、双羟萘酸(pamoate)、水杨酸、硬脂酸、邻苯二甲酸(phthalic acid)、扁桃酸、乳酸等；以及(c)由元素阴离子形成的盐，所述元素阴离子为例如氯、溴和碘。
应注意的是，式(I)、式II或式III范围内的化合物的所有对映体、非对映体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐都涵盖在本发明内。这些对映体和非对映体的所有混合物都在本发明的范围内。
式I至III化合物及其可药用盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型物是指晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型物可由晶体堆积的差异(堆积多晶型)引起或者由相同分子的不同构象异构体之间堆积的差异(构象多晶型)引起。本文使用的晶体假多晶型物是指化合物的水合物或溶剂合物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可晶体堆积差异(堆积假多晶型)或由于相同分子的不同构象异构体之间堆积的差异(构象假多晶型)而存在。本发明包括式I至III化合物的所有多晶型物和假多晶型物及其可药用盐。
式I至III化合物及其可药用盐还可以作为无定形固体存在。本文使用的无定形固体是其中在固体中没有长程有序(long-range order)之原子位置的固体。当晶体大小为2纳米或更小时，该定义同样适用。可使用包含溶剂的添加剂来产生本发明的无定形形式。本发明包括式I至III化合物的所有无定形形式及其可药用盐。
式I至III化合物可以以不同的互变异构形式存在。本领域技术人员将承认，脒、酰胺、胍、脲、硫脲、杂环等都可以以互变异构形式存在。作为举例而不是限制，式I至III化合物可以以如下所示多种互变异构形式存在：
式I至III的所有实施方案的脒、酰胺、胍、脲、硫脲和杂环等的所有可能的互变异构形式都在本发明的范围内。
“对映体”是指与彼此的镜像不重叠的化合物的两种立体异构体。
本文使用的立体化学的定义和规则通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry of OrganicCompounds(1994)John Wiley&Sons，Inc.，New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在对光学活性化合物的描述中，使用前缀D和L或者R和S表示分子关于其一个或更多个手性中心的绝对构型。前缀d和l、D和L、或(+)和(-)被用于表示化合物使平面偏振光旋转的符号，其中S、(-)或l是指化合物是左旋的，而具有前缀R、(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体除了彼此为镜像外是相同的。特定立体异构体还可以称作对映体，这样的异构体的混合物通常称作对映体混合物。对映体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，其可以在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时发生。术语“外消旋混合物”或“外消旋体”是指没有光学活性的两种对映体物质的等摩尔混合物。
可通过使用例如用光学活性拆分剂(optically active resolving agent)形成非对映体的方法拆分外消旋混合物来获得单一立体异构体，例如基本不含其立体异构体的对映体(″Stereochemistry of Carbon Compounds，″(1962)by E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。可以通过任何合适的方法来分开和分离本发明手性化合物的外消旋混合物，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子的非对映体盐，并通过分级结晶或其他方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映体化合物，分离非对映体并转化成纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。
“非对映体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。可以用高分辨率分析操作(例如电泳和色谱法)分离非对映体的混合物。
不限于任何特定的理论，认为式(I)、式II或式III化合物在体内作为钠通道阻断剂起作用。通过阻断粘膜表面中存在的上皮钠通道，式(I)、式II或式III化合物降低了粘膜表面对水的吸收。该作用提高了粘膜表面上保护液的体积，使系统重新平衡，从而治疗疾病。
本发明还提供了利用上文讨论的本文所述化合物的性质的治疗方法。本发明可用于使粘膜表面水化，所述粘膜表面包括眼表面或眼睛表面、气道表面、胃肠道表面、口腔表面、生殖-尿道表面、内耳和中耳。本文公开的活性化合物可通过任何合适的方式以有效量施用到粘膜表面，包括局部、经口、经直肠、经阴道、经眼或经真皮等。例如，为了治疗便秘，可以将活性化合物经口或经直肠施用到胃肠道粘膜表面。活性化合物可与任意合适形式的可药用载体(例如无菌生理盐水或稀盐水或局部用溶液(topical solution))组合作为液滴(droplet)、片剂等用于经口施用，作为栓剂用于经直肠或生殖-尿道施用等。制剂中根据需要可包含赋形剂以增强活性化合物的溶解度。因此，可以利用本发明的方法治疗的对象包括但不限于：患有慢性干眼、舍格伦病、干口(口干燥症)、阴道干燥、囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性气道疾病的患者、人工通气的患者、具有急性肺炎的患者等。
本发明可用于从患者获得痰样品，其通过向患者的至少一个肺施用所述活性化合物，然后诱导或收集患者的痰样品来实现。通常，本发明将通过气雾剂(液体或干粉)或灌洗施用至呼吸道粘膜表面。
可以通过本发明方法治疗的对象还包括：经鼻施用补充氧(倾向于使气道表面干燥的方案)的患者；患有影响鼻气道表面之变态反应疾病或应答(例如，对花粉、灰尘、动物毛发或颗粒、昆虫或昆虫颗粒等的变态反应应答)的患者；患有鼻气道表面细菌感染(例如葡萄球菌(staphylococcus)感染，如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)感染、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)感染、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)感染、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeuriginosa)感染等)的患者；患有影响鼻气道表面之炎性疾病的患者；或患有窦炎(其中通过施用有效量的促进窦中堵塞的粘液排出的活性药剂来促进窦中堵塞的粘液排出)或合并有鼻窦炎的患者。本发明还可以通过局部递送(包括气雾剂和滴剂(drop))施用至鼻窦表面。
本发明主要涉及治疗人对象，但是也可用于治疗兽医目的的其他哺乳动物对象(例如狗和猫)。
如上所述，用于制备本发明组合物的化合物可以是可药用的游离碱形式。因为所述化合物的游离碱通常在水溶液中溶解性比所述盐差，所以使用游离碱组合物向肺提供更持续的活性剂释放。还未溶解在溶液中的以颗粒形式存在于肺中的活性剂不能诱导生理学应答，但是作为逐渐溶解在溶液中的生物可利用药物的储库。
本发明的另一个方面是药物组合物，其包含在可药用载体(例如，含水载体溶液)中的式(I)化合物。一般来说，式(I)化合物以有效抑制粘膜表面对水的再吸收的量包含在组合物中。
用于眼科适应症的可药用载体包括溶液、乳剂、混悬剂和缓释形式，包括但不限于可溶解的插入物、栓塞(plug)或隐形眼镜(contact lens)。可药用载体包括但不限于：缓冲剂(包括磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐和硼酸盐)；张力调节剂(氯化钠、氯化钾、甘露醇、右旋糖)；增粘剂(羧甲基纤维素、甘油)。可药用载体可以是无菌的，或利用药剂保藏，所述药剂包括但不限于苯扎氯铵。
不限于任何特定的理论，认为本发明的钠通道阻断剂阻断粘膜表面中存在的上皮钠通道。本文描述的钠通道阻断剂降低了粘膜表面对盐和水的吸收。该作用提高了粘膜表面上保护液的体积，使系统重新平衡，从而治疗疾病。
用途
本发明化合物表现出作为钠通道阻断剂的活性。不限于任何特定的理论，认为本发明化合物可在体内通过阻断存在于粘膜表面中上皮钠通道从而降低粘膜表面对水的吸收来起作用。该作用增加了粘膜表面上保护性液体的量并使系统重新平衡。
因此，本发明化合物可用作药物，特别是用于治疗可适用于钠通道阻断剂的临床病症。钠通道阻断剂可适用于治疗通过提高除肺粘膜以外之粘膜表面的粘膜水化来改善的病症。这样的病症的实例包括干口(口干燥症)、皮肤干燥、阴道干燥、窦炎、鼻窦炎、鼻脱水(包括因施用干燥氧气导致的鼻脱水)、干眼、舍格伦病、中耳炎、原发性纤毛运动障碍、远端肠梗阻综合征、食管炎、便秘和慢性憩室炎。本发明化合物还可用于促进眼或角膜水化。
在有此需要的人中，可从用钠通道阻断剂的治疗中获益的其他病症包括肺部病症，例如与可逆或不可逆的气道阻塞相关的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)，包括COPD的急性加剧、哮喘、支气管扩张(因囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)、急性支气管炎、慢性支气管炎、病毒感染后的咳嗽、囊性纤维化、肺气肿、肺炎、全细支气管炎和移植相关的细支气管炎，包括肺移植和骨髓移植相关的细支气管炎。本发明化合物还可用于治疗呼吸机相关气管支气管炎(tracheobronchitis)和/或预防使用呼吸机的患者的呼吸机相关肺炎。本发明包括用于治疗有此需要的哺乳动物、优选有此需要的人中的每一种此类病症的方法，每一种方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其可药用盐。还提供了(a)用于减缓有此需要的哺乳动物中COPD恶化的方法；(b)用于减缓有此需要的哺乳动物中CF恶化的方法；(c)改善有此需要的哺乳动物之肺功能(FEV1)的方法；(d)改善患有COPD的哺乳动物之肺功能(FEV1)的方法；(e)改善患有CF的哺乳动物之肺功能(FEV1)的方法；(f)减缓有此需要的哺乳动物之气道感染的方法。
还提供了刺激、增强或改善哺乳动物之粘膜纤毛清除的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用药学有效量的式(I)化合物或其可药用盐。粘膜纤毛清除应被理解为包括参与在气道中转移或清除粘液的天然粘膜纤毛作用，包括支气管的自清除(self-clearing)机制。因此，还提供了在有此需要的哺乳动物之气道中改善粘液清除的方法。
本发明化合物还可用于从人获得痰样品的方法。所述方法可如下进行：向患者的至少一个肺施用本发明的化合物，然后诱导和收集来自该人的痰样品。
因此，在一个方面，本发明提供了用于在哺乳动物(例如人)中治疗适用于钠通道阻断剂之病症的方法。
在另一些实施方案中，本发明提供的每一种本文所述方法具有使所述方法的接受者中的高钾血症的尽可能小或被消除的额外益处。还提供了包括每一种本文所述方法的实施方案，在其中实现了治疗指数改善。
本文使用的术语“治疗”是指逆转、缓减、抑制疾病或病症或者这些疾病或病症的一种或更多种症状的进展，或者预防它们。
本文描述的所有治疗性方法均通过向有治疗需要的对象(通常是哺乳动物，优选人)施用有效量的本发明化合物、式I化合物或其可药用盐。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中通过提高粘膜水化改善的病症的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中与可逆的或不可逆的气道阻塞有关的疾病的方法。在一个特定的实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。在一个特定的实施方案中，本发明提供了用于缓减有此需要的哺乳动物(尤其是人)中COPD的急性加剧或者用于治疗COPD的急性加剧的一种或更多种症状的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的哮喘的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的支气管扩张(包括囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的支气管炎(包括急性支气管炎和慢性支气管炎)的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的病毒感染后的咳嗽的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的囊性纤维化的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的肺气肿的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的肺炎的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的细支气管炎的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的移植相关细支气管炎(包括肺移植和骨髓移植相关的细支气管炎)的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的使用呼吸机的人中的呼吸机相关的气管支气管炎和/或预防呼吸机相关的肺炎的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的干口(口腔干燥)的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的皮肤干燥的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的阴道干燥的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的窦炎、鼻窦炎或鼻脱水(包括因施用干燥氧气导致的鼻脱)水的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的干眼或舍格伦病或促进眼或角膜水化的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的中耳炎的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的原发性纤毛运动障碍的方法。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的远端肠梗阻综合征、食管炎、便秘或慢性憩室炎的方法。
还提供了本发明的化合物，其用于药物治疗，特别是用于治疗哺乳动物如人中的适用于钠通道阻断剂的病症。本文所述所有治疗用途均通过向有治疗需要的对象施用有效量的本发明化合物来进行。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的肺部病症，例如与可逆或不可逆的气道阻塞相关的疾病。在一个特定的实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于降低有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的COPD之急性加剧的频率、严重性或持续时间或者用于治疗COPD之急性加剧的一种或更多种症状。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的哮喘。在一个实施方案中，提供了化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的支气管扩张(包括囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)或支气管炎(包括急性支气管炎和慢性支气管炎)。在一个实施方案中，提供了化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的病毒感染后的咳嗽。在一个实施方案中，提供了化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的囊性纤维化。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的肺气肿。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的肺炎。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的细支气管炎或移植相关细支气管炎的支气管炎(包括肺移植和骨髓移植相关细支气管炎的支气管炎)。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的使用呼吸机的人中的呼吸机相关的气管支气管炎和/或预防呼吸机相关的肺炎的方法。
在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的通过提高粘膜表面的粘膜水化缓解的病症。在一个实施方案中，提供了化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的干口(口腔干燥)。在一个实施方案中，提供了化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的皮肤干燥。在一个实施方案中，提供了化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的阴道干燥。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的窦炎、鼻窦炎或鼻脱水(包括因施用干燥氧气导致的鼻脱)水的方法。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的干眼或舍格伦病或促进眼或角膜水化。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的中耳炎。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的原发性纤毛运动障碍。在一个实施方案中，提供了本发明化合物，其用于治疗有此需要的哺乳动物(尤其是人)中的远端肠梗阻综合征、食管炎、便秘或慢性憩室炎。
本发明还提供了本发明化合物在制造用于治疗哺乳动物(例如人)中适用于钠通道阻断剂之病症的药物的用途。在一个实施方案中，提供了本发明化合物在制造用于治疗以下疾病：与可逆或不可逆的气道阻塞相关的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、COPD的急性加剧、哮喘、支气管扩张(包括囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)、支气管炎(包括急性支气管炎和慢性支气管炎)、病毒感染后的咳嗽、囊性纤维化、肺气肿、肺炎、全细支气管炎、移植相关的细支气管炎(包括肺移植和骨髓移植相关的细支气管炎)、呼吸机相关的气管支气管炎或预防呼吸机相关之肺炎的药物的用途。
在一个具体实施方案中，提供了本发明化合物在制造用于治疗以下疾病的药物中的用途：通过增加粘膜表面的粘膜水化缓减的病症、口干(口腔干燥)、皮肤干燥、阴道干燥、窦炎、鼻窦炎、鼻脱水(包括因施用干燥氧气导致的鼻脱水)、干眼、舍格伦病，促进眼或角膜水化，治疗中耳炎、原发性纤毛运动障碍、远端肠梗阻综合征、食管炎、便秘或慢性憩室炎。
本文使用的术语“有效量”、“药学有效量”“有效剂量”和“药学有效剂量”是指在被施用对象中足以引起例如研究人员或临床医师所追求的细胞培养物、组织、系统或哺乳动物(包括人)的生物学或医学响应的本发明化合物的量。该术语在其范围内还包括有效地加强正常生理功能的量。在一个实施方案中，有效量是指当这样的组合物通过吸入施用时，在被治疗对象的气道和肺的分泌物和组织或者血液中提供期望的药物水平以获得预期的生理响应或期望的生物学效应所需的量。例如，用于治疗适用于钠通道阻断剂之病症的本发明化合物的有效量足以在被施用对象中治疗特定病症。在一个实施方案中，有效量是足以在人中治疗COPD或囊性纤维化的本发明化合物的量。
本发明化合物的精确有效量取决于多种因素，包括但不限于：被治疗对象的物种、年龄和体重、具体需要治疗的病症及其严重程度、被施用的具体化合物的生物利用度、效力和其他性质、制剂的性质、施用途径和递送装置，并且最终由主治医师或兽医确定。关于合适剂量的进一步指引可通过考虑其他钠通道阻断剂(例如阿米洛利)的常规给药来发现，而且还要适当地考虑阿米洛利和本发明化合物之间效力的任何差异。
用于治疗70kg人的向对象的眼表面局部施用(例如，作为局部滴眼剂施用)的本发明化合物的药学有效剂量可以是约0.01μg至约1000μg。
用于治疗70kg人的向对象的气道表面局部施用(例如，通过吸入)的本发明化合物的药学有效剂量可以是约0.1μg至约1000μg。通常，向气道表面局部施用的日剂量将是足以在气道表面获得活性剂的溶解浓度为约10-9、10-8或10-7至约10-4、10-3、10-2或10-1摩尔/升，更优选约10-9至约10-4摩尔/升的量。用于患者的具体剂量的选择将由本领域一般技术的主治医师、临床医师或兽医根据多种因素(包括上述那些)来判断。在一个特定的实施方案中，用于治疗70kg人的本发明化合物的剂量将为约0.1μg至约1,000μg。在一个实施方案中，用于治疗70kg人的本发明化合物的剂量将为约0.5μg至约50μg。在另一个实施方案中，药学有效剂量将为约1μg至约10μg。在另一个实施方案中，药学有效剂量将为约10μg至约40μg。在另一个实施方案中，药学有效剂量将为约15μg至约30μg。如果通过不同的途径施用所述化合物，可使用常规剂量算法调整前述建议剂量。根据前文描述和本领域一般常识，本领域技术人员能够确定用于通过其他途径施用的合适的剂量。这些剂量和溶液为约0.00001％至10％重量/体积(w/v)主要成分。
递送有效量的本发明化合物可能需要递送单一剂型或多个单位剂量，其可以同时或在指定周期(例如24小时)内的时间分开递送。本发明化合物(单独的或以包含本发明化合物之组合物的形式)的剂量可以每天施用1至10次。通常，本发明的化合物(单独的或为包含本发明化合物之组合物的形式)每天(24小时)将施用4、3、2或1次。
本发明式(I)化合物还可用于治疗空气传染。空气传染的实例包括例如RSV。本发明式(I)化合物还可用于治疗炭疽感染。本发明涉及本发明式(I)化合物用于预防、暴露后预防、预防性或治疗性治疗由病原体引起的疾病或病症的用途。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)化合物用于预防、暴露后预防、预防性或治疗性治疗由可用于生物恐恐主义的病原体引起的疾病或病症的用途。
近年来，已经进行了多个研究项目和生物防御措施来解决有关在恐怖主义行为中使用生物剂的问题。这些措施旨在解决有关生物恐怖活动(bioterrorism)或者使用微生物或生物毒素杀人、传播恐惧和扰乱社会的问题。例如，国家变态反应和传染病研究所(National Institute ofAllergy and Infectious Diseases，NIAID)已经进行了用于生物防御的战略规划(Strategic Plan for Biodefense Research)，其列出了用于确立在生物恐怖活动和出现及再次出现传染病的广泛区域中的研究需要的计划。根据该计划，有意使美国平民群体暴露于炭疽杆菌(Bacillus anthracis)孢子显示了国家对生物恐怖活动的整体准备中的缺口。另外，报道详述了这些袭击揭示出对于用于快速诊断的测试、用于预防的疫苗和免疫治疗、用于治愈由生物恐怖活动之药剂造成的疾病的药物和生物制剂有未满足的需求。
多种研究工作的焦点大多针对具有同生物恐怖活动物质(agent)一样潜在危险之病原体的生物学，研究宿主对这些物质的响应，研发针对传染病的疫苗，评估目前可用的和处于研究中的针对这些媒介的治疗剂，以及研发辨别威胁性剂的体征和症状的诊断(diagnostics)。这些工作是值得称赞的，但考虑到已经鉴定为有潜力用于生物恐怖活动的大量病原体，这些努力还没有能够提供针对所有可能的生物恐怖活动威胁的令人满意的应对。另外，已经鉴定为具有同生物恐怖物质一样潜在危险的许多病原体并不能为工业上开发治疗或预防措施提供足够的经济上的动力。另外，即使对于可用于生物恐怖的每种病原体的预防措施(例如疫苗)都是可用的，但向一般人群施用所有这些疫苗的费用也是过高的。
在可得到应对生物恐怖活动威胁的方便有效的治疗之前，对可防止或降低病原体的感染风险的防止性、预防性或治疗性处理具有强烈需求。
本发明提供了这样的预防性治疗方法。在一个方面，提供了一种预防性治疗方法，其包括向需要预防性治疗一种或多种空气传播病原体之感染的个体施用有效量的式(I)化合物。空气传播病原体的一个具体实例是炭疽。
在另一个方面，提供了用于降低可在人中引起疾病的空气传播病原体的感染风险的预防性处理方法，所述方法包括向可能处于空气传播病原体的感染风险下但没有该疾病之症状的人的肺施用有效量的式(I)化合物，其中有效量的钠通道阻断剂和渗压剂足以降低人的感染风险。空气传播病原体的一个具体实例是炭疽。
在另一个方面，提供了一种用于治疗来自空气传播病原体感染的暴露后预防性处理或治疗性处理方法，其包括向需要此抗空气传播病原体感染处理的个体的肺施用有效量的式(I)化合物。可以通过本发明的暴露后预防性、援救性和治疗性处理方法防止病原体，其包括可以通过口、鼻或鼻气道进入身体从而进一步进入肺的任何病原体。通常，病原体可以是自然存在的或通过气雾化的空气传染之病原体。病原体可以是自然存在的或可以是在气雾化有意引入到环境中或通过其他方法将病原体引入到环境中。许多不能在空气中自然传播的病原体已经被或可以被气雾化以用于生物恐怖活动。可使用本发明处理的病原体包括但不限于NIAID所列出的A类、B类和C类优先级的病原体。这些类别通常对应于疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)所编纂的列表。如由CDC建立的，A类病原体是易于在人与人之间散布或传播，造成高的死亡率，对公共卫生可能造成重大影响的那些。在优先级上接下来是B类病原体，并且其包括中等容易散布并造成中等发病率和低死亡率的那些。C类由因为其可获得性、容易生产和散布以及高发病率和死亡率的潜力使得将来可以被改造成用于大量传播的新出现的病原体组成。这些病原体的具体实例是炭疽和鼠疫。可以预防或降低来自其感染风险的其他病原体包括流感病毒、鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒等。另一种可以被预防的病原体是冠状病毒，其被认为造成严重急性呼吸综合征(severe acuterespiratory syndrome，SARS)。
本发明还涉及式I的钠通道阻断剂或其可药用盐用于预防、减轻和/或治疗因暴露于放射性材料，特别是含有来自核攻击如放射性散播装置(radiological dispersal device，RDD)的爆炸或意外事故如核电站灾难的放射性核素的可呼吸气溶胶而对呼吸道造成的确定性健康影响(deterministic health effect)的用途。因此，本文提供了用于预防、减轻和/或治疗有此需要的接受者(包括有此需要的人)中因含有放射性核素的可呼吸气溶胶引起的呼吸道和/或其他身体器官的确定性健康影响的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
与将公众成员暴露于含有来自核攻击的如放射性散播装置(RDD)的爆炸或意外事故如核电站灾难的放射性核素的可呼吸气溶胶的结果管理计划(consequence management planning)相关的主要问题是如何预防、减轻或治疗对呼吸道(主要是肺)造成的潜在的确定性健康影响。必须准备有专门的药物、技术、程序和专业人员以管理和治疗这样的内部高度污染的个体。
进行了研究以确定预防、减轻或治疗由内部沉积的放射性核素对呼吸道和体内的多种器官造成的潜在损害的方法。迄今为止，大部分研究的注意力都集中于设计为通过促进排泄或移除来减轻内部沉积的放射性核素造成的健康效应的策略。这些策略已经集中于能够到达血流并沉积在对给定放射性核素特异的远端系统位点的可溶化学形式。这样的方法在沉积的放射性核素为相对不溶的形式时行不通。研究表明，来自RDD的沉积的放射性核素的许多(如果不是大部分)物理形式将是相对不溶的形式。
已知有效降低来自吸入的不溶的放射性气溶胶的肺辐射剂量的唯一方法的是支气管肺泡灌洗或BAL。该技术由已经用于治疗具有肺泡蛋白沉积之患者的方法修改得到，其被证明是安全、可重复的方法，即使长时间执行也是如此。但是，方法中有一些变化，用于BAL的基础方法使对象麻醉，然后缓慢引入等渗盐水到单个肺叶中直到达到功能残余容量。然后添加额外的体积并通过重力排出。
在动物中使用BAL的研究结果表明，约40％的深肺含量可通过合理顺序的BAL除去。在一些研究中，动物之间回收的放射性核素的量具有相当大的差异。差异的原因目前还不知道。
另外，基于在动物中的研究，认为BAL治疗使放射剂量显著降低，从而降低了因不溶的放射性核素的吸入对健康的影响。在该研究中，使成年狗吸入不溶性144Ce-FAP颗粒。给予两组狗已知造成放射性肺炎和肺纤维化的144Ce肺含量(约2MBq/kg体重)，其中一组在暴露后2至56天之间给予10次单侧灌洗的治疗，另一组不进行治疗。第三组暴露于与在治疗后BAL治疗组中的水平差不多的144Ce水平(约1MBq/kg)，但是不对这些动物进行治疗。允许所有动物度过其寿命期限(其长达16年)。由于每个组中狗之间的初始肺144Ce含量不同，因此每组的给药率(doserate)和累积剂量部分重叠。但是，从生存曲线上可以看出，BAL对降低肺炎/纤维化之风险的影响很明显。在肺含量为1.5-2.5MBq/kg的未治疗狗中，平均存活时间为370±65d。对于经治疗的狗，平均存活为1270±240d，这是统计学上显著的差异。接受0.6-1.4MBq144Ce肺含量的第三组，平均存活时间是1800±230，其与经治疗组之间在统计学上没有差异。对于延长存活同样重要的，高剂量未治疗组中的狗死于对肺部的确定性影响(肺炎/纤维化)，而治经疗组的狗不是。代替的是，经治疗的狗与低剂量未治疗狗一样，大部分具有肺肿瘤(血管瘤或癌)。因此，BAL处理导致的剂量降级似乎对肺产生了可基于肺接受的放射剂量预测的生物学效应。
基于这些结果，认为通过任何增强从肺清除颗粒的方法或方法的组合来进一步降低残余放射剂量可进一步降低对肺造成健康影响的可能性。但是，BAL方法具有很多缺点。BAL是高侵入性方法，其必须在专业医疗中心由专业肺脏学家进行。因此，BAL方法是昂贵的。考虑到BAL的缺点，其对于需要加速清除放射性颗粒的人来说不是可容易且即时可得的治疗选择，例如在核攻击事件中。在核攻击或核事故的情况下，对于已暴露或处于暴露风险下的人需要即时且相对容易施用的治疗。作为吸入性气雾剂施用的钠通道阻断剂已经表现出恢复气道表面的水化。这种气道表面的水化有助于从肺清除积累的粘液分泌物和相关颗粒物质。因此，不受任何特定理论的限制，认为钠通道阻断剂可用于促进从气道通道清除放射性颗粒。
如上讨论的，在放射攻击(例如，脏弹)后，对于肺的最大威胁由吸入和保留不溶的放射性颗粒造成。由于放射性颗粒的保留，造成对肺的累积暴露显著增加，最终导致肺纤维化/肺炎以及可能死亡。不溶颗粒无法通过螯合剂系统地清除，因为这些颗粒不溶解。迄今为止，通过BAL物理地除去颗粒物质是唯一显示出能够有效减轻放射诱发的肺病的治疗方案。如上文讨论的，对于降低已经被吸入体内的放射性颗粒之效果，BAL不是现实的治疗方案。因此，希望提供有效帮助从气道通道清除放射性颗粒的治疗方案，并且其(不像BAL)对于施用者相对简单且可放大到大规模的放射暴露情况。另外，还希望治疗方案对许多人来说可容易地在相对短的时间内得到。
在本发明的一个方面，用于预防、缓减和/或治疗由含有放射性核素的可呼吸气溶胶引起的对呼吸道和/或其他身体器官的确定性健康影响的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的式I的钠通道阻断剂或其可药用盐。在本发明的一个特征中，所述钠通道阻断剂与渗压剂一起施用。对于该特征进一步而言，渗压剂是高渗盐水(HS)。在另一个特征中，钠通道阻断剂和渗压剂与离子运输调节剂一起施用。对于该特征进一步而言，离子运输调节剂可选自β-激动剂、CFTR增效剂、嘌呤受体激动剂(purinergic receptor agonist)、鲁比前列酮(lubiprostone)和蛋白酶抑制剂。在这个方面的另一个特征中，放射性核素选自钴-60(Colbalt-60)、铯-137、铱-192、镭-226、磷-32(Phospohrus-32)、锶-89和锶-90、碘-125、铊-201、铅-210、钍-234、铀-238、钚、钴-58、铬-51、镅和锔。在另一个特征中，放射性核素来自放射性处置装置。在另一个特征中，钠通道阻断剂或其可药用盐以个体吸入的可吸入颗粒之气雾剂混悬液施用。在另外的一个特征中，钠通道阻断剂或其可药用盐在暴露于放射性核素后施用。
组合物
虽然本发明化合物可单独施用，但是在一些实施方案中，其优选地以组合物并且尤其是药物组合物(制剂)的形式呈现。因此，在另一个方面，本发明提供了组合物，尤其是药物组合物(例如可吸入药物组合物)，其包含作为活性成分的药学有效量的本发明化合物以及可药用赋形剂、稀释剂和载体。本文采用的术语“活性成分”是指药物组合物中的任何本发明化合物或者两种或更多种本发明化合物的组合。还提供了具体的实施方案中，其中，药物组合物包含药学有效量的式(I)化合物，所述式(I)化合物单独存在或与可药用赋形剂、稀释剂或载体组合。
还提供了一种药盒，其包括i)药学上效量的式(I)化合物或其可药用盐；ii)一种或更多种可药用赋形剂、载体或稀释剂；iii)用于向有此需要的对象施用组i)的化合物和组ii)的赋形剂、载体或稀释剂的说明书；以及iv)容器。有此需要的对象包括任何需要本文所述的治疗方法的对象。
在一个实施方案中，药盒包括i)每个剂量约10μg至约40μg的式(I)化合物或其可药用盐；ii)每个剂量约1至约5mL的稀释剂；iii)用于向有此需要的对象施用组i)的化合物和组ii)的稀释剂的说明书；以及iv)容器。在另一个实施方案中，稀释剂为每个剂量约1至约5mL的本文所述的盐溶液。
还提供了一种药盒，其包括i)包含药学上有效量的式(I)化合物或其可药用盐的溶液；溶解在可药用稀释剂中；iii)用于向有此需要的对象施用组i)的溶液的说明书；以及iii)容器。
还提供了一种药盒，其包括i)包含约10μg至约40μg的式(I)化合物或其可药用盐的溶液；溶解在可药用稀释剂中；iii)用于向有此需要的对象施用组i)的溶液的说明书；以及iii)容器。在另一个实施方案中，稀释剂为每个剂量约1至约5mL的本文所述的盐溶液。
每一种上述药盒还有另外的实施方案，所述实施方案中稀释剂是高渗盐水。
可药用赋形剂、稀释剂或载体必须在与制剂的其他成分相容和对其接受者无害方面是可接受的。一般地，药物制剂中采用的可药用赋形剂、稀释剂或载体是“无毒的”，意指其被认为是以制剂中的递送量消费是安全的，并且“惰性的”意指其不与活性成分与活性成分不具有可测量的反应或者不对活性成分的治疗作用产生不期望的影响。可药用赋形剂、稀释剂和载体是本领域常规的，并且可根据期望的施用途径使用常规技术选择。参见Remington’s，Pharmaceutical Sciences，Lippincott Williams&Wilkins；第21版(2005年5月1日)。优选地，可药用赋形剂、稀释剂或载体符合根据FDA的一般视为安全(GRAS，Generally Regarded AsSafe)。
根据本发明的药物组合物包括适于经以下途径施用的那些：经口施用；肠胃外施用，包括皮下、真皮内、肌内、静脉内和关节内；局部施用，包括局部施用到皮肤、眼、耳等；阴道或直肠施用；以及施用到呼吸道，包括鼻腔和窦、口腔和胸外气道以及肺，包括使用气雾剂，其可通过多种类型的干粉吸入器(pressurized metered dose inhaler)、加压计量剂量吸入器、软雾吸入器(softmist inhaler)、雾化器或吹入器。最适合的施用途径可能取决于数种因素，包括被治疗的患者和病症或疾病。
制剂可以单位剂型形式或散装的形式(例如通过吸入器计量制剂的情况下)呈现，并且可通过制药领域任何公知的方法制备。通常，所述方法包括使活性成分与载体、稀释剂或赋形剂以及任选地一种或更多种辅助成分结合的步骤。一般地，通过如下制备所述制剂：使所述活性成分与一种或更多种液体载剂、稀释剂或赋形剂或者细碎的固体载剂、稀释剂或赋形剂或者其二者均匀且紧密缔合，然后必要的话，将产物成型为期望制剂。
用于局部施用的药物组合物可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。设计来用于治疗眼或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的组合物可作为局部用软膏剂、乳膏剂或滴眼剂施用。当配制成软膏剂时，可将活性成分与石蜡或可与水混溶的软膏基质一起使用。或者，可将活性成分与水包油乳膏基质或油包水基质一起配制成乳膏剂。
设计成用于向眼或耳局部施用的其他组合物包括滴眼剂和滴耳剂，其中活性成分溶解或混悬在合适的载体如水性溶剂(包括盐水)中。
适于经口施用的制剂可以如下方式存在：作为离散单元，例如胶囊剂、扁囊剂(cachet)或片剂，其各自包含预定量的活性成分；作为粉剂或颗粒剂；作为水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以小药囊(sachet)、药团(bolus)、药糖剂或糊剂提供。
片剂可通过压缩或模塑制备，任选地具有一种或更多种辅助成分。压缩片剂可如下制备：将任选地与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分在合适的机器中压缩。模塑片剂可如下制备：将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化之化合物的混合物在合适的机器中模塑。片剂可任选地包衣或刻划，并且可配制成提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。
用于在口中(例如经颊或舌下)局部施用的制剂包括：锭剂，其包含在香料基质如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分；和糖锭，其包含在基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分。
用于肠胃外施用的制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使制剂与预期接受者的血液等张的溶质；水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂(suspending agent)和增稠剂。制剂可在单剂量或多剂量容器中存在，例如密封安瓿和小瓶，并且可储存在冻干(冷冻干燥)条件下，仅需在临时用前添加无菌液体载体，例如盐水或注射用水。临时注射溶液和混悬液可由之前所述种类的无菌粉剂、颗剂和片剂制备。
口服流体如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以按照剂量单位形式制备，以给出含有预定量之活性成分的给定量。糖浆剂可通过将活性成分溶解在合适的调味水溶液中来制备，而酏剂使用可药用醇载剂制备。可通过将活性成分分散到可药用载剂中来配制混悬剂。口服液体组合物中还可并入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂，调味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或其他人工甜味剂等。
也可使用脂质体递送系统如小单层载体、大单层载体和多层载体作为本发明化合物的递送手段。脂质体可由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺和磷脂酰胆碱。
设计成用于鼻腔施用的组合物包括气雾剂、溶液剂、混悬剂、喷雾剂、烟雾剂(mist)和滴剂。用于鼻施用的气雾剂制剂可以与用于吸入的气雾剂制剂非常相似的方式配制，条件是在用于鼻施用的制剂中优选非可呼吸大小的颗粒。通常，可使用约5微米大小的颗粒，至可见大小滴剂。因此，对于鼻腔施用，可使用10-500μm的颗粒大小范围以确保停留在鼻腔中。
还可使用透皮贴剂，其被设计成保持与患者的表皮接触延长的时期并促进活性成分经此处吸收。
用于经阴道或直肠施用的组合物包括软膏剂、乳膏剂、栓剂和灌肠剂，其全部可使用常规技术配制。
在一个优选实施方案中，组合物是可吸入的药物组合物，其适于吸入并递送到支气管内空间。通常，这样的组合物是以气雾剂的形式，其包含用于使用喷雾器、加压计量剂量吸入器(MDI)、软雾吸入器或干粉吸入器(DPI)递送的颗粒。在本发明方法中使用的气雾剂制剂可以是适于通过喷雾器、软雾吸入器或MDI施用的液体(例如，溶液)或适于通过MDI或DPI施用的干粉。
用于向呼吸道施用药物的气雾剂通常是多分散性的，即其由许多不同大小的颗粒组成。颗粒大小分布通常通过空气动力学质量中位径(MassMedian Aerodynamic Diameter，MMAD)和几何标准差(GeometricStandard Deviation，GSD)描述。对于递送到支气管内空间的最佳药物，MMAD为约1至约10μm，优选约1至约5μm，GSD小于3，特别优选小于约2。在向肺中吸入时，MMAD大于10μm的气雾剂通常过大。GSD大于约3的气雾剂对于肺递送不是优选的，因为其将很大比例的药物递送到口腔中。为了在粉末制剂中获得这些颗粒大小，可使用常规技术例如微粉化或喷雾干燥来降低活性成分的颗粒大小。可用于产生可呼吸颗粒的其他方法或技术的非限制性实例包括喷雾干燥、沉淀、超临界流体和冷冻干燥。可通过空气分级或筛分分离出期望的级分。在一个实施方案中，颗粒是晶体。对于流体制剂，通过选择特定型号的喷雾器、软雾吸入器或MDI确定颗粒大小。
使用本领域中公知的装置测定气雾剂颗粒大小分布。例如，多级Anderson阶式碰撞取样器(multi-stage Anderson cascade impactor)或其他合适方法，例如在美国药典第601章特别引用的表征为从计量剂量吸入器和干粉吸入器发射气雾剂的那些装置。
通过吸入向肺局部递送的干粉组合物可以不使用赋形剂或载体配制，并且仅包含具有适于吸入之粒径的干粉形式的活性成分。干粉组合物还可包含活性和合适的粉末基质(载体/稀释剂/赋形剂物质)(例如，单糖、二糖或多糖)的混合物。对于干粉制剂，乳糖通常是优选的赋形剂。当使用固体赋形剂例如乳糖时，通常赋形剂的颗粒大小将比活性成分大得多以有助于制剂在吸入器中分散。
干粉吸入器的非限制性实例包括储库型多剂量吸入器(reservoirmulti-dose inhaler)、预计量的多剂量吸入器(pre-metered multi-doseinhaler)、基于胶囊的吸入器和单剂量一次性吸入器。储库型吸入器在一个容器中包含很多个(例如，60个)剂量。在吸入前，患者启动吸入器，使得吸入器从储库计量出一个剂量的药物并准备将其用于吸入。储库型DPI的实例包括但不限于AstraZeneca的和Vectura的
在预计量多剂量吸入器中，每个单个剂量被制造在单独的容器中，在吸入前启动吸入器使得一个新的药物剂量从其容器中释放并为吸入作为准备。多剂量DPI吸入器的实例包括但不限于GSK的Vectura的和Valois的在吸入的过程中，患者的吸气流加速粉末从装置出来并进入口腔。对于胶囊吸入器，制剂在胶囊中并储存在吸入器外部。患者将胶囊放在吸入器中，启动吸入器(刺破胶囊)，然后吸入。实例包括RotohalerTM(GlaxoSmithKline)、SpinhalerTM(Novartis)、HandiHalerTM(IB)、TurboSpinTM(PH&T)。对于单剂量一次性吸入器，患者开动吸入器以准备将其用于吸入、吸入然后丢到吸入器和包装。实例包括TwincerTM(U Groningen)、OneDoseTM(GFE)和Manta InhalerTM(Manta Devices)。
通常，干粉吸入器利用粉末路径的湍流性质以使赋形剂-药物集合物分散，并使活性成分颗粒沉积在肺中。但是，某些干粉吸入器利用气旋分散室产生期望的可呼吸大小的颗粒。在气旋分散室中，药物切向进入硬币形分散室中，使其空气路径(air path)和药物沿着外部环形壁运动。随着药物制剂沿着该环形壁运动，其四处反弹并使集合物被冲击力打散。空气路径螺旋朝向室的中心而垂直离开。具有足够小的空气动力学大小的颗粒可随着空气路径离开所述室。实际上，分散室如小的喷射式研磨机一样工作。取决于制剂的特性，可向制剂中添加大的乳糖颗粒以有助于分散(通过与API颗粒碰撞)。
表现为使用硬币形气旋分散室运行的TwincerTM单剂量一次性吸入器被称为“空气分级机”。参见Rijksuniversiteit Groningen的美国公开专利申请No.2006/0237010。University of Groningen出版的论文阐明，使用该技术可将60mg剂量的纯微粉化黏菌素甲基磺酸盐(colistinsulfomethate)作为可吸入干粉有效地递送。
在一个优选实施方案中，使用干粉吸入器将气雾剂制剂作为干粉递送，其中由吸入器射出的颗粒的MMAD为约1μm至约5μm，并且GSD为约小于2。
用于递送根据本发明的化合物和组合物的合适的干粉吸入器和干粉分散装置的实例包括但不限于以下专利文献中描述的那些：US7520278、US7322354、US7246617、US7231920、US7219665、US7207330、US6880555、US5,522,385、S6845772、US6637431、US6329034、US5,458,135、US4,805,811和美国专利申请No.2006/0237010。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂是用于吸入的干粉，其被配制成用于通过-型装置递送。装置包括从基片形成的长形带，所述长形带具有沿其长度隔开的多个凹处和密封地但是可剥离地封闭于其上的盖片以限定多个容器，每个容器中具有含预定量的活性成分的可吸入制剂，所述活性成分单独存在或与一种或更多种载体或赋形剂(例如，乳糖)和/或其他治疗活性剂混合。优选地，所述带足够柔韧以缠绕成卷。盖片和基片优选地具有彼此不封闭的引导末端部分并且至少一个引导末端部分被构造成连接于缠绕装置。另外，优选地，基底和盖片之间的气密密封覆盖其整个长度。为了制备用于吸入的剂量，可优选地在基片的轴向方法从基片的第一末端剥离盖片。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂是用于吸入的干粉，其被配制成使用单剂量的一次性吸入器(特别是TwincerTM吸入器)递送。TwincerTM吸入器包含箔层压隔舱(foil laminate blister)，其具有一个或更多个凹处和密封地但是可剥离地封闭于其上的盖片，从而限定了多个容器。每个容器中具有含预定量的活性成分的可吸入制剂，所述活性成分独自存在或与一种或更多种载体或赋形剂(例如，乳糖)混合。盖片优选地具有被构造成从吸入器的主体中突出的引导末端部分。患者将如下操作所述装置从而施用气雾剂制剂：1)除去包装在外部的外包装，2)拉出箔拉环以揭开隔舱中的药物3)从隔舱中吸入药物。
在另一个实施方案中，根据本发明的药物制剂是用于吸入的干粉，其中干粉被配制成如NexBio的PCT公开No.WO2009/015286或WO2007/114881所述的微颗粒。此种微颗粒通常如下形成：向含在溶剂中的本发明化合物的溶液中添加平衡离子(counterion)，向溶液添加抗溶剂(antisolvent)；将溶液逐渐冷却至低于约25℃的温度、以形成包含有含所述化合物之微颗粒的组合物。可通过任何合适的手段从溶液中分离含所述化合物的微颗粒，例如沉淀、过滤或冻干。用于制备被发明化合物之微颗粒的合适的平衡离子、溶剂和抗溶剂描述在WO2009/015286中。
在另一个实施方案中，使用计量剂量吸入器将本发明之药物组合物作为干粉递送。计量剂量吸入器和装置的非限制性实例包括以下专利文献中描述的那些：US5,261,538、US5,544,647、US5,622,163、US4,955,371、US3,565,070、US3,361306和US6,116,234和US7,108,159。在一个优选实施方案中，使用计量剂量吸入器将本发明的药物组合物作为干粉递送，其中发射的颗粒的MMAD为约1μm至约5μm，并且GSD为小于约2。
用于通过吸入递送到支气管内空间或肺的液体气雾剂制剂可例如配制成由加压包装递送的水溶液或混悬液或气溶胶，所述加压包装例如软雾吸入器、喷雾器或使用合适的经液化之抛射剂的计量剂量吸入器。这种适于吸入的气雾剂组合物可以是混悬液或溶液，其通常包含活性成分，以及可药用载体或稀释剂(例如，水(蒸馏水或无菌水)、盐水、高渗盐水或乙醇)和任选地一种或更多种其他治疗活性剂。
用于通过加压计量剂量吸入器递送的气雾剂组合物通常还包含可药用抛射剂。此类抛射剂的实例包括碳氟化物或含氢氯氟烃或其混合物，特别是氢氟烷烃，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，特别是1，1，1，2四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3，-七氟正丙烷或其混合物。气雾剂组合物可不含赋形剂或可任选地包含本领域公知的另外的制剂赋形剂，例如表面活性剂，如油酸或卵磷脂，以及共溶剂，例如乙醇。加压制剂通常保存在用阀(例如计量阀)密封的罐(例如，铝罐)中，并且被安装到具有口件(mouthpiece)的促动器(actuator)中。
在另一个实施方案中，使用计量剂量吸入器将根据本发明的药物组合物作为液体递送。计量剂量吸入器和装置的非限制性实例包括以下专利文献中公开的那些：美国专利No.6,253,762、6,413,497、7,601,336、7,481,995、6,743,413和7,105,152。在一个优选实施方案中，使用计量剂量吸入器将本发明的化合物作为干粉递送，其中经发射的颗粒的MMAD为约1μm至约5μm，并且GSD小于约2。
在一个实施方案中，气雾剂制剂适合于通过喷射喷雾器或超声喷雾器(包括静态和振动多孔板喷雾器)气雾化。用于喷雾法的液体气雾剂制剂通过溶解或重构固体颗粒制剂来配制，或者与水性载体一起配制并添加试剂如酸或碱、缓冲盐和等张调节剂。可通过进程中技术如过滤或者终端处理如在高压釜中加热或伽马辐射灭菌。它们还可以未经灭菌的形式存在。
患者可能对雾化溶液的pH、重量摩尔渗透压浓度和离子含量敏感。因此，需要将这些参数调节到与活性成分相容且患者耐受。活性成分的最优选溶液或混悬液含氯浓度＞30mM，处于pH 4.5-7.4，优选5.0-5.5，并且重量摩尔渗透压浓度为约800-1600mOsm/kg。可通过常用酸(例如，盐水或硫酸)或碱(例如，氢氧化钠)滴定或者通过使用缓冲剂来控制pH。常用缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。缓冲液强度的可以为2mM至50mM。
这种制剂可使用市售喷雾器或其他可使制剂破碎为适于在呼吸道中沉积的颗粒或液滴的雾化器来施用。可用于本发明组合物之气雾剂递送的喷雾器的非限制性实例包括：气动喷射喷雾器(pneumatic jet nebulizer)、排气或吸气(vented or breath)增强的喷射喷雾器或超声喷雾器(包括静态或震动多孔喷雾器)。
喷射喷雾器使用高速气流向上喷射通过水柱以产生液滴。不适合吸入的颗粒与撞击在壁或空气动力学挡板上。排气或吸气增强的喷雾器与喷射喷雾器基本以相同的方式工作，除了吸入的空气通过主要的液滴产生区以在患者吸入时增加喷雾器的输出率。
在超声喷雾器中，压电晶体的振动在药物储库中产生表面不稳地性，导致液滴形成。在多孔板喷雾器中，声能产生的压力场驱动液体通过网孔，在此处其通过瑞利破碎(Rayleigh breakup)打碎成液滴。声能可通过压电晶体驱动的振动臂或振动板或者振动的网眼本身施加。雾化器的非限制性实例包括产生合适大小的液滴的任意单流或双流喷雾器或喷嘴。单流喷雾器通过驱动液体通过一个或更多个孔，在那里使喷射的液体破碎成液滴来工作。双流喷雾器通过驱动气体和液体二者通过一个或更多个孔或者使喷出的气体与喷出的另一种液体或气体碰撞来工作。
使气雾剂制剂气雾化的喷雾器的选择对于活性成分的施用很重要。不同喷雾器基于其设计和运行原理具有不同效率，并且对制剂的物理和化学性质敏感。例如，具有不同表面张力的两种制剂可能具有不同的颗粒大小分布。另外，制剂性质例如pH、重量摩尔渗透压浓度和渗透离子含量可影响药物的耐受性，所以优选的实施方案符合这些性质的某些范围。
在一个优选实施方案中，使用合适的喷雾器将用于喷雾法的制剂作为气雾剂递送到支气管内空间，所述气雾剂的MMAD为约1μm至约5μm，GSD小于2。为了最佳效力并避免上呼吸道和全身性的副作用，气雾剂的MMAD不应大于约5，并且GSD不应大于约2。如果气雾剂的MMAD大于约5μm或GSD大于约2μm，很大比例的剂量可能沉积在上呼吸道中，降低了递送到下呼吸道中的期望部位的药物量。如果气雾剂的MMAD小于约则很大比例的颗粒可能保持为悬浮在吸入的空气中，从而可能在呼气的时候被排出。
本发明化合物还可以通过经支气管镜灌洗(transbronchoscopiclavage)施用。
在另一个方面，本发明提供了在有此需要的人中促进粘膜表面水化或恢复粘膜防御的方法，其包括向所述人施用包含本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物以有效量施用。在一个优选实施方案中，所述方法包括施用作为可吸入组合物的药物化合物，本发明化合物施用量为足以在所述化合物在气道表面获得10-9、10-8或10-7至约10-4、10-3、10-2或10-1摩尔/升更优选10-9至约10-4摩尔/升的溶解浓度。
在另一个方面，本发明提供了用于在有此需要的人中治疗任一种以下疾病或预防呼吸机相关的肺炎的方法，其包括所述人施用包含本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物以有效量施用：可逆或不可逆的气道阻塞相关疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管扩张(包括囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)、急性支气管炎、慢性支气管炎、病毒感染后的咳嗽、囊性纤维化、肺气肿、肺炎、全细支气管炎、移植相关细支气管炎以及呼吸机相关气管支气管炎、。在一个优选实施方案中，所述方法包括施用作为可吸入组合物的药物化合物，施用量为足以使所述化合物在气道表面获得10-9、10-8或10-7至约10-4、10-3、10-2或10-1摩尔/升更优选10-9至约10-4摩尔/升的溶解浓度。
在另一个方面，本发明提供了治疗有此需要的人的任一种以下疾病：干口(口腔干燥)、皮肤干燥、阴道干燥、窦炎、鼻窦炎或鼻脱水(包括因施用干燥氧气导致的鼻脱)、干眼、舍格伦病相关的干眼，促进眼或角膜水化，治疗远端肠梗阻综合征，治疗中耳炎、原发性纤毛运动障碍、远端肠梗阻综合征、食管炎、便秘和慢性憩室炎的方法，其包括向所述人施用包含本发明化合物的药物组合物，其中所述化合物以有效量施用。
本发明化合物的优选的单位剂量制剂是含有有效量的活性成分或其适当级分的那些。
应理解的是，除了上文特别提到的成分外，考虑到所讨论的制剂的种类，本发明制剂可包含本领域的其他常规制剂，例如，适合于经口施用的那些可包含调味剂。
根据被治疗的特定疾病以及期望的施用途径，可以将本发明组合物按需要配制成立即释放、控制释放或持续释放的。例如，用于经口施用的控制释放制剂可能是治疗便秘所期望的，从而尽可能多的将活性剂递送到结肠。这样的制剂及其合适的赋形剂是制药领域公知的。由于化合物的游离碱通常比盐在水溶液中难溶，所以可使用包含式I化合物之游离碱的组合物来提供通过吸入递送到肺的活性剂的更持续地释放。以不能溶解在溶液中的颗粒形式存在于肺中的活性剂不能诱导生理响应，但是充当了逐渐溶解到溶液中的生物相容性药物的储库。在另一个例子中，制剂可使用本发明化合物的游离碱形式和盐形式二者，以提供用于溶解到例如鼻的粘液分泌物中的活性成分的立即释放和持续释放二者。
本发明所述ENaC阻断剂可通过向需要此种治疗之患者的眼局部施用来施用。以有效减轻干眼症状以及改善泪膜之水化的量将式I的ENaC阻断剂施用得到对象的眼表面。优选地，将ENaC阻断剂作为喷雾、凝胶剂或滴剂形式的液体或凝胶混悬液来施用。或者，可将ENaC阻断剂通过脂质体施用到眼睛。还可以将ENaC阻断剂包含在、携带于或连接到放置于眼睛上的隐形眼镜、泪点栓塞(punctual plug)或其他相容的控制释放材料内或上。还可以将ENaC阻断剂包含在可应用到眼表面的拭子或海绵内。还可以将ENaC阻断剂包含在可应用到眼表面的液体喷雾。本发明的另一些实施方案包括直接将ENaC阻断剂注射到泪腺组织内或眼表面上。
含ENaC阻断剂的局部用溶液可包含生理上相容的载剂，如眼科领域技术人员可使用常规标准选择的。眼用载剂包括但不限于盐水溶液、水聚醚例如聚乙二醇、聚乙烯例如聚乙烯醇和聚维酮、纤维素衍生物例如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、聚卡波非、石油衍生物例如矿物油和白凡士林、动物脂肪例如羊毛脂、丙烯酸的聚合物例如羧基聚亚甲基凝胶、植物油例如花生油和多糖例如葡聚糖，以及糖胺聚糖，例如透明质酸钠，和盐例如氯化钠和氯化钾。
局部用制剂任选地包含防腐剂，例如苯扎氯铵和其他无活性成分，例如EDTA。通过添加任意生理上和眼科上可接受的pH调节用酸、碱或约4.5至7.5(优选5至7)范围内的缓冲剂调节制剂的pH。酸的实例包括乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸等；碱的实例包括氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠、氨丁三醇、THAM(三羟基甲基氨基-甲烷)等。盐和缓冲剂的实例包括柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠、氯化铵及前述酸和碱的混合物。
ENaC阻断剂的局部用制剂的渗透压通常为约200至约400毫渗摩尔(mOsM)，更优选260至340mOsM。可通过使用适量生理上和眼科上可接受的离子或非离子试剂调节渗透压。氯化钠是优选的离子试剂，氯化钠的量为0.01％至约1％(w/v)，优选约0.05％至约0.85％(w/v)。除氯化钠以外或代替氯化钠，可使用等量的由阳离子(例如钾、铵等)和阴离子(例如，氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根、硫酸氢根、硫酸氢钠、硫酸铵等)构成的一种或更多种盐来获得上述范围内的重量摩尔渗透压浓度(osmolality)。另外，也可使用非离子试剂如甘露醇、右旋糖、山梨醇、葡萄糖等来调节重量摩尔渗透压浓度。
局部用制剂中包含的ENaC阻断剂的浓度为足以减轻干眼的症状和/或改善泪膜的水化的量。这种制剂优选ENaC阻断剂的水溶液并且范围是0.0001-0.3％，优选0.001％至0.1％，更优选0.003-0.05％，最优选约0.03％(w/v)。本文使用的“约”是指引用值的±15％。制剂任选地包含防腐剂(例如苯扎氯铵(0.003％w/v))和以下非活性成分以将pH调节至约4-8：乙二胺四乙酸钠、纯净水、氯化钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠和/或盐酸。
可将用于减轻干眼的症状和/或改善泪膜之组合物的每日局部剂量分成一个或多个单位剂量施用。ENaC阻断剂的总每日剂量例如可以为：1滴(约50μl)，并根据患者的年龄和病症每天1至4次。ENaC阻断剂的优选施用方案为1滴0.03％(w/v)溶液，每天约1至2次。
可通过本领域技术人员已知的技术将ENaC阻断剂与合适的载剂(例如无菌无热原水或无菌盐水)组合来制备用于生产滴眼剂的ENaC阻断剂的液体药物组合物。
组合
本发明化合物可与另外的治疗活性剂组合配制和/或使用。可与本发明化合物组合配制或使用的其他治疗活性剂包括但不限于渗压剂、抗炎剂、抗胆碱能剂、β-激动剂(包括选择性β2-激动剂)、P2Y2受体激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)δ激动剂、其他上皮钠通道阻断剂(ENaC受体阻断剂)、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(cystic fibrosis transmembrane conductanceregulator，CFTR)调节剂、激酶抑制剂、抗感染剂、抗组胺剂、非抗生素抗炎大环内酯、弹性蛋白酶和蛋白酶抑制剂，以及粘液或黏蛋白改性剂，例如表面活性剂。
因此，在另一个方面，本发明提供了一种组合物，其包含有效量的本发明化合物和一种或更多种选自以下的其他治疗活性剂：渗压剂、抗炎剂、抗胆碱能剂、β-激动剂(包括选择性β2-激动剂)、P2Y2受体激动剂、PPARδ激动剂、ENaC受体阻断剂、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)调节剂、激酶抑制剂、抗感染剂、抗组胺剂、非抗生素抗炎大环内酯、弹性蛋白酶和蛋白酶抑制剂，以及粘液或黏蛋白改性剂，例如表面活性剂。本发明化合物与一种或更多种另外的治疗活性剂(尤其是渗压剂)组合使用可降低使粘膜表面充分水化所需的本发明化合物的剂量，从而降低了全身性(例如在肾中)阻断钠通道的不希望的副作用的可能性。
根据本发明的“渗压剂”是具有渗透活性的分子或化合物。“渗透活性”分子和化合物在气道或肺上皮表面上是不可透膜的(membrane-impermeable)(即，基本上不可吸收的)。本文中使用的术语“气道表面”和“肺表面”包括肺气道表面，例如支气管和细支气管、肺泡表面，以及鼻和窦表面。合适的活性化合物包括离子渗压剂(即盐)和非离子渗压剂(即，糖、糖醇和有机渗压剂)。一般而言，用于与本发明的活性化合物组合的渗压剂(离子和非离子的二者)优选为不促进或实际上阻止或延缓细菌生长的渗压剂。适用于本发明的渗压剂可以是外消旋体的形式或对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物和假多晶型物的形式。
可用于本发明离子渗压剂的实例包括可药用阴离子和可药用阳离子的任何盐。优选地，阴离子和阳离子中的任一种(或两种)对于它们所施用到气道表面具有渗透活性并且不会迅速地主动运输。这样的化合物包括但不限于FDA批准的市售的盐中包含的阴离子和阳离子，参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy、Vol.II、第1457页(第19版，1995)，并且如本领域已知的可以用于任何组合。
可药用渗透活性阴离子的具体实例包括但不限于：乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴离子、依地酸钙离子(calciumedetate)、樟脑磺酸根(camphorsulfonate)、碳酸根、氯离子、柠檬酸根、二盐酸根(dihydrochloride)、依地酸根、乙二磺酸根(1，2-乙二磺酸根)、依托酸根(月桂基硫酸根)、乙磺酸根(1，2-乙烷二磺酸根)、富马酸根、葡庚糖酸根(gluceptate)、葡萄糖酸根、谷氨酸根、乙醇醛基苯胂酸根(glycollylarsanilate)(对羟乙酰氨基苯胂酸根(p-glycollamidophenylarsonate)、己基间苯二酚酸根(hexylresorcinate)、海巴明(N，N’-二(去氢松香基)乙二胺)、氢溴酸根、盐酸根、羟萘甲酸根、碘离子、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根(mandelate)、甲磺酸根、甲基溴化物阴离子(methylbromide)、甲基硝酸根、甲基硫酸根、黏酸根、萘磺酸根、硝酸根、亚硝酸根(nitrte)、双羟萘酸根(pamoate，embonate)、泛酸根、磷酸根或磷酸氢根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、碱式乙酸根、琥珀酸根、硫酸根、鞣酸根、酒石酸根、茶氯酸根(teoclate)(8-氯茶碱酸根)、三乙基碘根(triethiodide)、碳酸氢根等。特别优选的阴离子包括氯离子、硫酸根、硝酸根、葡萄糖酸根、碘离子、碳酸氢根、溴离子和磷酸根。
可药用渗透活性阳离子的具体实例包括但不限于：有机阳离子，例如苄星(N，N’-二苄基乙二胺)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基D-葡糖胺)、普鲁卡因、D-赖氨酸、L-赖氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、三乙铵、N-甲基D-甘油等。以及金属阳离子铝离子、钙离子、锂离子、镁离子、钾离子、钠离子、锌离子、铁离子、铵离子等。优选的有机阳离子包括3-碳、4-碳、5-碳和6-碳有机阳离子。优选的阳离子包括钠离子、钾离子、胆碱离子、锂离子、葡甲胺离子、D-赖氨酸离子、铵离子、镁离子和钙离子。
可以与本发明的化合物组合施用的离子渗压剂的具体实例包括但不限于：氯化钠(尤其是高渗盐水)、氯化钾、氯化胆碱、碘化胆碱、氯化锂、氯化葡甲胺、L-赖氨酸氯化物、D-赖氨酸氯化物、氯化铵、硫酸钾、硝酸钾、葡萄糖酸钾、碘化钾、氯化铁、氯化亚铁、溴化钾以及任意两种或更多种前述物质的组合。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物与两种不同渗透活性盐的组合。当使用不同盐时，不同盐中的阴离子或阳离子之一可以是相同的。高渗盐水是用于与本发明化合物组合使用的优选离子渗压剂。
非离子渗压剂包括糖、糖醇和有机渗压剂。可用作本发明中的渗压剂的糖和糖醇包括但不限于3碳糖(例如，甘油、二羟丙酮)、4碳糖(例如，D和L形式的赤藓糖、苏阿糖和赤藓酮糖的)、5碳糖(例如，D和L形式的核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏塘、阿洛酮糖、果糖、山梨糖和塔格糖)、以及6碳糖(例如，D和L形式的麦芽糖(altose)、阿洛糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖和塔罗糖以及D和L形式的阿洛糖-庚酮糖、阿洛糖-庚酮糖(hepulose)、葡萄糖-庚酮糖、甘露糖-庚酮糖、古洛糖-庚酮糖、艾杜糖-庚酮糖、半乳糖-庚酮糖、塔洛糖-庚酮糖的。可用于本发明的实践中的其他糖包括棉子糖、棉子糖系列寡糖和水苏糖。可用于本发明的每一种糖/糖醇的还原形式的D和L形式二者也适用于本发明。例如，当还原时，葡萄糖变成山梨醇，为本发明的范围内的渗压剂。因此，山梨醇和糖/糖醇的其他还原形式(例如，甘露醇、卫矛醇、阿拉伯糖醇)是适合在本发明中使用的渗压剂。甘露醇是用于与本发明化合物组合使用的优选非离子渗压剂。
“有机渗压剂”一般是用于指控制肾中的细胞内重量摩尔渗透压浓度(osmolality)的分子。参见例如J.S.Handler等，Comp.Biochem.Physiol，117、301-306(1997)；M.Burg，Am.J.Physiol.268，F983-F996(1995)。有机渗压剂包括但不限于三种主要类性的化合物：多元醇类(多羟基醇类)、甲胺类和氨基酸类。合适的多元醇有机渗压剂包括但不限于：肌醇(inositol)、肌肌醇(myo-inositol)和山梨醇。合适的甲胺有机渗压剂包括但不限于：胆碱、甜菜碱、肉碱(L-、D-和DL形式)、磷酸胆碱、溶血磷酸胆碱(lyso-phosphorylcholine)、甘油磷酰胆碱、肌酸和磷酸肌酸。合适的氨基酸有机渗压剂包括但不限于：D-形式和L-形式的甘氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸和牛磺酸。适合用于本发明的另外的渗压剂包括tihulose和肌氨酸。哺乳动物有机渗压剂是优选的，人有机渗压剂是最优选的。但是，某些有机渗压剂是细菌、酵母和海洋动物来源的，并且这些化合物也可用于本发明。
可将渗压剂前体与本发明化合物组合使用。本文中使用的术语“渗压剂前体”是指通过代谢步骤(分解代谢或合成代谢)转变成渗压剂的化合物。渗压剂前体的实例包括但不限于：葡萄糖、葡萄糖聚合物、甘油、胆碱、磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱和无机磷酸盐，它们是多元醇类和甲胺类的前体。氨基酸渗压剂的前体包括被水解产生渗压剂氨基酸的蛋白质、肽和聚氨基酸，以及可以通过代谢步骤如转氨基作用转化成渗压剂氨基酸的代谢前体。例如，氨基酸谷氨酰胺的前体是聚-L-谷氨酰胺，谷氨酸的前体是聚-L-谷氨酸。
还可使用经化学修饰的渗压剂或渗压剂前体。这样的化学修饰包括将渗压剂(或前体)与另外的化学基团相连接，所述化学基团改变或增强渗压剂或渗压剂前体的作用(例如，抑制渗压剂分子的降解)。这样的化学修饰已已应用于药物或前药中，并且是本领域中已知的(参见例如美国专利No.4,479,932和4,540,564；Shek，E.等，J.Med.Chem.19：113-117(1976)；Bodor，N.等，J.Pharm.Sci.67：1045-1050(1978)；Bodor，N.等，J.Med.Chem.26：313-318(1983)；Bodor，N.等，J.Pharm.Sci.75：29-35(1986)。
用于与本发明化合物着的优选渗压剂包括氯化钠、特别是高渗盐水和甘露醇。
对于7％以及＞7％的高渗盐水的制剂，包含碳酸根阴离子的制剂可能尤其有用，特别是对于具有囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)功能紊乱的呼吸疾病，例如CF或COPD。最近的发现结果表明，尽管在被cAMP和ATP激活的单个CFTR通道中HCO3 -电导率/Cl-电导率的相对比值为0.1至0.2，但是在汗管中该比值根据刺激条件为实际上0至几乎1.0。即，组合cAMP+cGMP+α-酮戊二酸可产生几乎等于Cl-电导率的CFTR HCO3 -电导率(Quiton等Physiology，第22卷，第3期、212-225、2007年6月)。另外，含碳酸氢根阴离子的7％以及＞7％之高渗盐水的制剂可以是特别有用的，因为其更好地控制气道表面液体的pH。首先，已经示出在CF中发生气道酸化(Tate等2002)，并且缺少CFTR-依赖性碳酸氢盐分泌可导致对与气道表面液体层的酸化相关的气道病症的响应能力受损(Coakle等2003)。其次，向肺表面添加无碳酸氢盐的HS溶液可进一步稀释碳酸氢盐浓度，并能够降低pH或对气道表面液体层内之气道酸化的响应能力。因此，向HS中添加碳酸氢盐阴离子可有助于保持或提高CF患者的气道表面液体层的pH。
由于该证据，在通过本发明方法施用的包含碳酸氢根阴离子的7％或＞7％高渗盐水的制剂将是特别有用的。含多达30至200mM浓度的碳酸氢根阴离子的制剂对7％或＞7％HS溶液特别有用。
应将高渗盐水理解为盐浓度大于生理盐水，即大于9g/L或0.9％w/v，低渗盐水的盐浓度低于生理盐水。可用于本文的所述制剂和处理方法的高渗盐溶液可具有约1％至约23.4％(w/v)的盐浓度。在一个实施方案中，高渗盐溶液的盐浓度为约60g/L(6％w/v)至约100g/L(10％w/v)。在另一个实施方案中，所述盐溶液的盐浓度为约70g/L(7％w/v)至约100g/L(10％w/v)。在另一些实施方案中，所述盐溶液的盐浓度为：a)约0.5g/L(0.05％w/v)至约70g/L(7％w/v)；b)约1g/L(0.1％w/v)至约60g/L(6％w/v)；c)约1g/L(0.1％w/v)至约50g/L(5％w/v)；d)约1g/L(0.1％w/v)至约40g/L(4％w/v)；e)约1g/L(0.1％w/v)至约30g/L(3％w/v)；以及f)约1g/L(0.1％w/v)至约20g/L(2％w/v)。
可用于本文的制剂和处理方法的具体浓度的盐溶液独立地包括具有以下盐浓度的那些：1g/L(0.1％w/v)、2g/L(0.2％w/v)、3g/L(0.3％w/v)、4g/L(0.4％w/v)、5g/L(0.5％w/v)、6g/L(0.6％w/v)、7g/L(0.7％w/v)、8g/L(0.8％w/v)、9g/L(0.9％w/v)、10g/L(1％w/v)、20g/L(2％w/v)、30g/L(3％w/v)、40g/L(4％w/v)、50g/L(5％w/v)、60g/L(6％w/v)、70g/L(7％w/v)、80g/L(8％w/v)、90g/L(9％w/v)、100g/L(10％w/v)、110g/L(11％w/v)、120g/L(12％w/v)、130g/L(13％w/v)、140g/L(14％w/v)和150g/L(15％w/v)。也可使用每一种这些所列浓度/百分比之间的盐浓度，例如1.7g/L(0.17％w/v)、28g/L(2.8％w/v)、35g/L(3.5％w/v)和45g/L(4.5％w/v)的盐水。每个范围和具体具体浓度的盐水均可用于本文所述制剂、处理方法、方案和药盒。
旨在化学修饰的渗压剂或渗压剂前体也在本发明范围内。这样的化学修饰包括将渗压剂(或前体)与另外的化学基团相连接，所述化学基团改变或增强渗压剂或渗压剂前体的作用(例如，抑制渗压剂分子的降解)。这样的化学修饰已已应用于药物或前药中，并且是本领域中已知的(参见例如美国专利No.4,479,932和4,540,564；Shek，E.等，J.Med.Chem.19：113-117(1976)；Bodor，N.等，J.Pharm.Sci.67：1045-1050(1978)；Bodor，N.等，J.Med.Chem.26：313-318(1983)；Bodor，N.等，J.Pharm.Sci.75：29-35(1986)，其各自通过引用并入本文。
用于与本发明化合物组合使用的合适的抗炎剂包括皮质类固醇和非甾体抗炎剂(NSAID)，特别是磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。用于本发明的皮质类固醇的实例包括经口或吸入的皮质类固醇或其前药。具体实例包括但不限于环索奈德、去异丁酰基环索奈德(desisobutyryl-ciclesonide)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松及其酯(例如，莫米松糠酸酯)、氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸酯、倍氯米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松、6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟代甲基酯、6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙炔酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松酯(例如，17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯、氟甲基酯、曲安奈德、罗氟奈德或它们的任意组合或子集。用于与本发明化合物一起配制或使用的优选的皮质类固醇选自环索奈德、去异丁酰基环索奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松丙酸酯和氟替卡松糠酸酯或其任意组合或子集。
用于在本发明中使用的NSAID包括但不限于色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如，氨茶碱、氨基非林、PDE4抑制剂、混合的PDE3/PDE4抑制剂或混合的PDE4/PDE7抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂(例如，5LO和FLAP抑制剂)、一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂、蛋白酶抑制剂(例如，类胰蛋白酶抑制剂、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂、β2-整合素拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如腺苷2a激动剂)、细胞因子拮抗剂(例如，趋化因子拮抗剂)或细胞因子合成抑制剂(例如，前列腺素D2(CRTh2)受体拮抗剂)。适合于通过本发明方法施用的白三烯调节剂的实例包括孟鲁司特(monteleukast)、齐留通和扎鲁司特。
PDE4抑制剂、混合的PDE3/PDE4抑制剂或混合的PDE4/PDE7抑制剂可以是已知抑制PDE4酶或被发现充当PDE4抑制剂的任何化合物，并且其为选择性PDE4抑制剂(即，化合物不明显地抑制PDE家族的其他成员)。用于与本发明化合物一起配制和使用的具体的PDE4抑制剂实例包括但不限于罗氟司特、普马芬群、阿罗茶碱、西洛司特、妥非司特、奥米司特、拖拉芬群、吡拉米司特、异丁司特、阿普米司特(apremilast)、2-[4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-二氮杂萘酮联苯(T2585)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-羟基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺(AWD-12-281)、4-[(2R)-2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)、2-[4-[[[[2-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)-3-吡啶基]羰基]氨基]甲基]-3-氟苯氧基]-(2R)-丙酸(CP-671305)、N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)-4-[4，5，6，7-四氢-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-吲哚-1-基]-苯磺酰胺、(2E)-2-丁烯二酸盐(YM-393059)、9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)、N-(2，5-二氯-3-吡啶基)-8-甲氧基-5-喹啉甲酰胺(D-4418)、N-[(3R)-9-氨基-3，4，6，7-四氢-4-氧代-1-苯基吡咯并[3，2，1-][1，4]苯并二氮杂-3-基]-3H-嘌呤-6-胺(PD-168787)、3-[[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺盐酸盐(V-11294A)、N-(3，5-二氯-1-环氧(oxido)-4-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉甲酰胺(Sch351591)、5-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基]-(3S，5S)-2-哌啶酮(HT-0712)、5-(2-((1R，4R)-4-氨基-1-(3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基)环己基)乙炔基)-嘧啶-2-胺、顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]和4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)，以及其任意组合或子集。
白三烯拮抗剂和白三烯合成抑制剂包括扎鲁司特、孟鲁司特钠、齐留通和普仑司特。
用于与本发明化合物组合配制或使用的抗胆碱能剂包括但不限于毒蕈碱受体拮抗剂，具体地包括M3受体的泛拮抗剂和拮抗剂。示例性化合物包括颠茄植物的生物碱，例如阿托品、东莨菪碱、后马托品、莨菪碱并且包括其多种形式的盐(例如，无水阿托品、硫酸阿托品、阿托品氧化物或阿托品HCl、甲基阿托品硝酸盐、后马托品氢溴酸盐、后马托品甲基溴化物、莨菪碱氢溴酸盐、莨菪碱硫酸盐、东莨菪碱氢溴酸盐、东菺菪碱甲基溴化物)，或者它们的任意组合或子集。
用于组合配制或使用的其他抗胆碱能剂包括：甲胺太林、溴丙胺太林、甲基溴辛托品(anisotropine methyl bromide)或Valpin 50、阿地溴铵(aclidinium bromide)、格隆溴铵(Robinul)、异丙碘胺、溴美喷酯、曲地氯铵(tridihexethyl chloride)、甲硫己环铵(hexocyclium methylsulfate)、环喷脱脂HCl(cyclopentolate HCl)、托吡卡胺、苯海索CCl、哌仑西平、替仑西平和美索曲明(methoctramine)，或者其任意组合或子集。
用于与本发明化合物组合配制或使用的优选抗胆碱能剂包括异丙托铵(溴化物)、氧托品(oxitropium)(溴化物)和噻托铵(溴化物)，或者其任意组合或子集。
用于与本发明化合物组合配制或使用的β-激动剂的实例包括但不限于沙美特罗、R-沙美特罗及其昔萘酸盐、沙丁胺醇或R-沙丁胺醇(游离碱或硫酸盐)、左旋沙丁胺醇、沙丁胺醇、福莫特罗(延胡索酸盐)、非诺特罗、丙卡特罗、吡布特罗、奥西那林(metaprterenol)、特布他林及其盐，及其任意组合或子集。
可与本发明化合物组合配制和使用的P2Y2受体激动剂可以按照有效刺激气道表面(特别是鼻气道表面)分泌氯化物和水的量使用。合适的P2Y2受体激动剂是本领域中已知的，描述在例如美国专利No.6,264,975的第9～10栏中，以及美国专利No.5,656,256和5,292,498中。
可通过本发明方法施用的P2Y2激动剂包括P2Y2受体激动剂，例如ATP、UTP、UTP-.γ.-S和二核苷酸P2Y2受体激动剂(例如地纽福索(denufosol)或地跨磷索(diquafosol))或其可药用盐。通常以有效刺激气道表面(特别是鼻气道表面)分泌氯化物和水的量包含P2Y2受体激动剂。合适的P2Y2受体激动剂描述在(但不限于)美国专利No.6,264,975、美国专利No.5,656,256、美国专利No.5,292,498、美国专利No.6,348,589、美国专利No.6,818,629、美国专利No.6,977,246、美国专利No.7,223,744、美国专利No.7,531,525和、美国专利申请2009/0306009中，其均通过引入并入本文。
本文的组合疗法和制剂可包含腺苷2b(A2b)激动剂，还包含BAY60-6583、NECA(N-乙基甲酰胺腺苷)、(S)-PHPNECA、LUF-5835和LUF-5845。可使用的A2b激动剂描述在以下文献中：Volpini等，Journalof Medicinal Chemistry 45(15)：3271-9(2002)；Volpini等，CurrentPharmaceutical Design 8(26)：2285-98(2002)；Baraldi等，Journal ofMedicinal Chemistry 47(6)：Cacciari等，1434-47(2004)；Mini Reviews inMedicinal Chemistry 5(12)：1053-60(2005年12月)；Baraldi等，CurrentMedicinal Chemsitry 13(28)：3467-82(2006)；Beukers等，MedicinalResearch Reviews 26(5)：667-98(2006年9月)；Elzein等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 16(2)：302-6(2006年1月)；Carotti，等，Journal of Medicinal Chemistry 49(1)：282-99(2006年1月)；Tabrizi等，Bioorganic&Medicinal Chemistry 16(5)：2419-30(2008年3月)；以及Stefanachi，等，Bioorganic&Medicinal Chemistry 16(6)：2852-69(2008年3月)。
用于与本发明化合物一起配制和使用的另一些ENaC受体阻断剂的实例包括但不限于阿米洛利及其衍生物，例如描述在以下文献中的那些化合物：美国专利No.6858615以及PCT公开No.WO2003/070182、WO2004/073629、WO2005/018644、WO2006/022935、WO2007/018640、和WO2007/146869，全部属于Parion Sciences，Inc。
小分子ENaC阻断剂能够直接阻止钠运输通过ENaC通道孔。可在本文的组合中施用的ENaC阻断剂包括但不限于阿米洛利、苯扎米尔、非那米尔和阿米洛利类似物，如以下文献举例的：美国专利No.6,858,614、美国专利No.6,858,615、美国专利No.6,903,105、美国专利No.6,995,160、美国专利No.7,026,325、美国专利No.7,030,117、美国专利No.7,064,129、美国专利No.7,186,833、美国专利No.7,189,719、美国专利No.7,192,958、美国专利No.7,192,959、美国专利No.7,241,766、美国专利No.7,247,636、美国专利No.7,247,637、美国专利No.7,317,013、美国专利No.7,332,496、美国专利No.7,345,044、美国专利No.7,368,447、美国专利No.7,368,450、美国专利No.7,368,451、美国专利No.7,375,107、美国专利No.7,399,766、美国专利No.7,410,968、美国专利No.7,820,678、美国专利No.7,842,697、美国专利No.7,868,010、美国专利No.7,875,619。
详细描述了提高钠通过ENaC的运输。蛋白酶抑制剂阻断内源气道蛋白酶的活性，从而阻止ENaC切割和活化。切割ENaC的蛋白酶包括弗林蛋白酶、跨膜肽酶、蛋白裂解酶(matriptase)、胰蛋白酶、通道相关蛋白酶(CAP)和中性粒细胞弹性蛋白酶。可在本文的组合中施用的可抑制这些蛋白酶之蛋白水解活性的蛋白酶抑制剂包括但不限于卡莫司他、前列腺蛋白酶(prostasin)、弗林蛋白酶、抑肽酶、亮抑肽酶和胰蛋白酶抑制剂。
本文的组合可包含一种或更多种合适的核酸(或多核酸)，包括但不限于反义寡核苷酸、siRNA、miRNA、miRNA类似物、antagomir、核酶、适配体和诱饵寡核苷酸(decoy oligonucleotide nucleic acid)。参见例如美国专利申请公开No.20100316628。通常，此类核酸可以从17或19个核苷酸长多至23、25或27个核苷酸长或更长。实例包括但不限于以下文献中描述的那些：美国专利No.7,517,865以及美国专利申请No.20100215588、20100316628、20110008366和20110104255。通常，siRNA为17或19个核苷酸长多至23、25或27个核苷酸长或更长。
可在本发明的组合中施用的CFTR活性调节化合物包括但不限于以下文献中描述的那些：US 2009/0246137 A1、US 2009/0253736 A1、US2010/0227888 A1、专利号7,645,789、US 2009/0246820 A1、US2009/0221597 A1、US 2010/0184739 A1、US 2010/0130547 A1、US2010/0168094 A1和授权专利：7,553,855；US 7,772,259 B2、US 7,405,233B2、US 2009/0203752、US 7,499,570。
可用在本文的组合和方法中的粘液或黏蛋白改性剂包括还原剂、表面活性剂和洗涤剂、祛痰药和脱氧核糖核酸酶剂。
通过形成共价(二硫)键和非共价键使黏蛋白组织成高分子量聚合物。使用还原剂破坏共价键是体外降低粘液之粘弹性的公知既定方法并且预期在体内使粘液黏性最小化并且促进清理。还原剂体外降低黏蛋白黏性是公知的，并且常用于帮助加工痰样品8。还原剂的实例包括能够还原蛋白质二硫键的含硫分子或膦类化合物，包括但不限于N-乙酰基半胱氨酸、N-acystelyn、羧甲司坦、谷胱甘肽、二硫苏糖醇、含硫氧还蛋白的蛋白质和三(2-羧乙基)膦。
N-乙酰基半胱氨酸(NAC)被批准用于与胸物理疗法结合来使黏性或增稠的气道粘液松动 {12} 。评价经口或吸入的NAC在CF和COPD中的作用的临床研究已报道了粘液的流动性改善并且倾向于改善肺功能和降低肺部的急性加剧9。但是，多数临床数据表明在经口或通过吸入施用时，NAC最多算是治疗气道粘液阻塞的稍微有效的治疗剂。最近Cochrane对使用NAC的现有临床文献的综述发现没有证据来支持NAC对于CF的效力10。NAC的边缘临床益处反映在：
NAC是相对低效的还原剂，其在气道表面上仅为部分活性。在体外需要非常高浓度的NAC(200mM或3.26％)以完全还原Muc5B(主要的形成凝胶的气道黏蛋白)。另外，在气道表面的pH环境下，(在CF和COPD气道中测量的范围为6.0至7.2)11，作为带负电荷的硫醇盐，NAC仅存在其部分反应状态。因此，在临床上，以非常高的浓度施用NAC。但是，预计目前的气雾剂装置在通常使用的相对短的时间域(7.5-15分钟)内无法在远端的气道表面实现甚至20％Mucomyst溶液的治疗浓度。
在非临床研究中，通过吸入施用的14C-标记的NAC表现为迅速从肺排出，半衰期为6至36分钟12。
NAC按照高浓度高渗吸入溶液(20％或1.22摩尔)施用并且已经被报道引起支气管收缩和咳嗽。在许多情况下，推荐NAC与支气管扩张剂一起施用以改善对这种药剂的耐受性。
因此，还原剂如NAC不是很适于药团气雾剂施用。但是，预期通过肺气雾剂输注来递送还原剂将提高效力，同时允许降低吸入溶液中还原剂的浓度(预计改善耐受性)。
表面活性剂和洗涤剂是铺展剂(spreading agent)，表现为降低粘液黏弹性，提高粘液清除能力。表明活性剂的实例包括DPPC、PF、棕榈酸、棕榈酰-油酰磷脂酰甘油、表面活性蛋白(例如，SP-A、SP-B或SP-C)或可以是动物来源的(例如，来自母牛或小牛肺灌洗物或提取自切碎的猪肺)或其组合。参见，例如美国专利No.7,897,577、5,876,970、5,614,216、5,100,806和4,312,860。表明活性剂产品的实例包括Exosurf、Pumactant、KL-4、Venticute、Alveofact、Curosurf、Infasurf和Survanta。洗涤剂的实例包括但不限于Tween-80和triton-X 100。
可使用任何合适的祛痰药，包括但不限于愈创甘油醚(参见，例如美国专利No.7,345,051)。可使用任何合适的脱氧核糖核酸酶，包括但不限于Dornase Alpha.(参见，例如美国专利No.7,482,024)。
激酶抑制剂的实例包括NFkB、P13K(磷脂酰肌醇3-激酶)、p38-MAP激酶和Rho激酶的抑制剂。
用于与本发明化合物一起配制和使用的抗感染剂包括抗病毒剂和抗生素。合适的抗病毒剂的实例包括和合适的抗生素的实例包括但不限于：氨曲南(精氨酸或赖氨酸)、磷霉素和氨基糖苷类(例如妥布霉素)或其任意组合或子集。可在本文中使用的另外抗感染剂包括氨基糖苷类、达帕托霉素、氟喹诺酮类(Fluoroquinolones)、酮内酯类、碳青霉烯类、头孢霉素类、红霉素、利奈唑胺、青霉素类、氮红霉素、克林霉素、唑烷酮类、四环素类和万古霉素。
可用的碳青霉素抗生素的实例是impenam、帕尼培南、美洛培南、比阿培南、MK-826、DA-1131、ER-35786、来那培南、S-4661、CS-834(R-95867的前药)、KR-21056(KR-21012的前药)、L-084(prodrug ofLJC 11036的前药)和CXA-101。
用于和本发明化合物组合配制和使用的抗组胺剂(即，H1-受体拮抗剂)包括但不限于：乙醇胺类，例如苯海拉明HCl、卡比沙明马来酸盐、多西拉敏、富马酸氯马斯丁、苯海拉明HCl和茶苯海明；乙二胺类，例如马来酸美吡拉敏(甲苯苄二胺)、曲吡那敏HCl、曲吡那敏柠檬酸盐和安他唑啉；烷基胺类，例如非尼拉敏、氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶和阿伐斯汀；吡啶类，例如美沙吡林，哌嗪类，例如羟嗪HCl、双羟萘酸羟嗪、赛克利嗪HCl、乳酸赛克利嗪、美克洛嗪HCl和西替利嗪HCl；哌啶类，例如阿司咪唑(astemisole)、左卡巴斯汀HCl、氯雷他定、脱碳乙氧基氯雷他定、特非那定和非索非那定HCl；三环和四环类，例如异丙嗪、氯异丙嗪和阿扎他定；以及氮斯汀HCl，或者其任意组合或子集。
适合用在本文的组合和方法中的其他类的治疗剂的实例包括：抗病毒剂例如利巴韦林，抗真菌剂例如两性霉素、伊曲康唑和伏立康唑，抗排斥药物，例如环孢菌素、他克莫司和西罗莫司，免疫调节剂，包括类固醇，例如地塞米松，抗炎剂，包括但不限于环氧合酶抑制剂、细胞因子抑制剂、JAK抑制剂和T细胞功能抑制，支气管扩张剂，包括但不限于抗胆碱能剂例如异丙托溴胺(atrovent)、siRNA、基因治疗载体、适配体、内皮素受体拮抗剂、α-1-抗胰蛋白酶和前列环素。
适合用在本文的组合和方法中的其他类药剂的实例包括黏性增强剂或保水剂(water retaining agent)，例如透明质酸或羧甲基纤维素、激素，包括雌激素或睾酮，以及其他用于治疗干眼的药剂，包括自体血清和泪液替代物。
在上述处理方法和用途中，本发明化合物可单独使用或与一种或更多种其他治疗活性剂组合。通常，任何在本发明化合物所治疗的疾病或病症中具有治疗作用的治疗活性剂都可用于与本发明化合物组合，只要所述特定治疗活性剂与使用本发明化合物的治疗相容即可。适于与本发明化合物组合的典型治疗活性剂包括上述药剂。
在一个优选实施方案中，本发明化合物与一种或更多种渗压剂组合使用，特别是高渗盐水或甘露醇。
在另一个方面，本发明提供了上述治疗方法和用途，其包括施用有效量的本发明化合物和至少一种另外的治疗活性剂。本发明化合物和至少一种另外的治疗活性剂可以任意治疗上合适的组合伴随地或相继地组合使用。可伴随地施用本发明化合物和一种或更多种另外的治疗活性剂，这些组分存在于：1)单一药物组合物中，例如上述组合物，或2)分开的药物组合物中，其各自包含一种或更多种组分活性成分。可按照顺序方式分开施用组合的组分，其中首先施用本发明化合物，然后施用其他的治疗活性剂，反之亦然。
在一些实施方案中，本发明化合物与一种或更多种渗压剂组合施用、优选伴随地施用每一种组分，并且可以在单个组合物中或在分开的组合物中施用。在一个实施方案中，通过经支气管镜灌洗伴随地施用本发明化合物和一种或更多种渗压剂。在另一个实施方案中，通过吸入伴随地施用本发明化合物和一种或更多种渗压剂。
当本发明化合物与另外一种治疗活性剂组合使用时，每一种化合物的剂量可与单独使用本发明化合物时不同。本领域的普通技术人员容易确定合适的剂量。选择本发明化合物、另外的治疗活性剂的合适的剂量和相对施用时间以实现期望的组合治疗作用取决于主治医师、临床医师或兽医的专业知识和酌情处理。
式I至III的化合物可根据本领域中已知的方法合成。以下方案示出了代表性合成方法：
这些方法描述在例如E.J.Cragoe，“The Synthesis of Amiloride and ItsAnalogs”(第3章)的Amiloride and Its Analogs，第25-36页，其通过引用并入本文。制备所述化合物的另一些方法描述在例如U.S.3,313,813中，其通过引用并入本文。特别地参见U.S.3,313,813中的方法A、B、C和D。另一些在本发明化合物的制备中使用的中间物的制备方法公开在US7,064,129、US 6,858,615、US 6,903,105、WO 2004/073629、WO 2007/146869和WO 2007/018640中，其各自均明确地通过引用并入本文。
使用数种测定来表征本发明化合物。代表性测定如下讨论：
干眼病的动物模型
钠通道阻断活性的体外测量
一种用于评估本发明化合物的作用机制和/或效力的测定包括使用安装在尤斯灌流室(Ussing Chamber)上的气道上皮单层在短路电流(ISC)下测量气道上皮钠电流来测定腔内药物抑制。该试验详细描述在Hirsh，A.J.，Zhang，J.，Zamurs，A.等Pharmacological properties ofN-(3，5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N’-4-[4-(2，3-dihydroxypropoxy)phenyl]butyl-guanidine methanesulfonate(552-02)，a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinicalefficacy for CF lung disease.J.Pharmacol.Exp.Ther.2008；325(1)：77-88中。
将获自新鲜切除的人、狗、绵羊或啮齿动物气道的细胞接种到多孔的0.4微米SnapwellTM Inserts(CoStar)上，在激素限定的培养基中在空气-液体界面(air-liquid interface，ALI)条件下培养，在浸入尤斯灌流室中的Krebs Bicarbonate Ringer(KBR)时测定钠运输活性(ISC)。以半对数(half-log)剂量添加方案向腔内浴(lumenal bath)中添加所有受试化合物(1×10-11M至3×10-5M)，并且记录ISC(抑制)的累积变化。在二甲基亚砜中制备所有药物以1×10-2M浓度作为储液并储存在-20℃下。通常平行进行8份制备；每进行两份制备物引入阿米洛利和/或苯扎米尔作为阳性对照。在施用最大浓度(5×10-5M)之后，用新鲜的无药物KBR溶液交换腔内浴三次，并且在每次洗涤约5分钟的持续时间之后测量所得ISC。可逆性定义为在第三次清洗后钠电流返回基线值的百分比。通过计算机接口收集来自电压钳的所有数据并离线分析。
通过Prism 3.0程序考虑和测定所有化合物的剂量效应关系。计算IC50值、最大有效浓度和可逆性并与作为阳性对照的阿米洛利和苯扎米尔进行比较。从犬气道新鲜切除的细胞中的代表性化合物相对于阿米洛利的钠通道阻断活性的效力示于表1中。
表1：式I化合物的钠通道阻断活性的效力
(2)化合物在干眼病的动物模型中对泪液量的药理学作用(体内)
在干眼病的大鼠模型中评估化合物对泪液量的作用，其中对SpragueDawley大鼠进行手术泪腺切除(ExLac模型)以减少正常泪液量。泪腺切除使正常泪液量减少～50％(表2)。
给予同侧和对侧眼二者5μl测试样品溶液。用浸有酚红染料的ZoneQuick棉线测量泪液产生。将折叠的线末端保持在外侧-腹侧结膜穹窿中10秒。通过测量由黄色变色为红色的线长度确定泪眼芯吸到线上的长度。立体显微镜的使用有助于准确地测量(以毫米记录)芯吸/颜色变化。评估给药前、给药后15、30、60、120和360分钟时的泪液量。表2和图1-16中示出了与阿米洛利相比的代表性化合物在ExLac大鼠中导致的眼水化的变化。为了参考，示出了盐水载剂对ExLac大鼠和正常(未进行泪腺切除手术)大鼠的影响。
表2：式I化合物的眼水化活性
(3)阿米洛利同源物运输的共聚焦显微镜测定
几乎所有的阿米洛利样分子在紫外范围内都发荧光。这些分子的该性质可用于直接使用共聚焦显微镜测量细胞摄取。通过将角膜在DMEM培养基中于37℃孵育45分钟来用钙荧光素-AM染料标记角膜细胞。在37℃将等摩尔浓度的2微升化合物9或阿米洛利放置在小鼠角膜的顶端(上皮)表面上1小时。在添加药物1小时后通过共聚焦显微镜获得一系列x-y图像。数据在图16中示出，示出了由x-y图像叠加的复合构成的角膜x-z图像。图16表明在施用1小时后阿米洛利可完全渗透角膜，但是化合物9依然与顶端(上皮)表面结合。
(4)体外药物代谢
在血浆(大鼠、兔、狗和人)和肝细胞(大鼠和狗)中评估9和15的代谢稳定性。将化合物分别以2.5μM或10μM的终浓度直接添加到血浆中或肝细胞悬液中，在37℃孵育长达6小时。在不同时间点取出等分试样并淬灭。通过UPLC-荧光分析对母体化合物的量进行定量。基于取样时总峰面积除以初始总峰面积来计算剩余母体化合物的量。在表3和4中示出的结果表明，在评估的物种中，9在血浆和肝细胞二者中对于代谢水解来说是稳定的，而15在血浆和肝细胞二者中迅速代谢。这些结果验证了具有天然的S构型之酰胺键的15对酶水解敏感，而R构型的酰胺键对水解来说稳定。
表3.化合物的血浆稳定性
基质 化合物9 化合物15
大鼠 87％ 10％
兔 89％ 8.7％
狗 103％ 18％
人 101％ 7.6％
表4.化合物的肝细胞稳定性
基质 化合物9 化合物15 化合物45
大鼠 100％ 14％ 83％
狗 94％ 19％ 75％
(5)化合物代谢的体外测定
在经上皮吸收的过程中，气道上皮细胞具有对药物进行代谢的能力。另外，虽然可能性较小，但药物可通过特定的胞外酶活性在气道上皮表面代谢是可能的。或许更可能作为表面外事件的是，化合物可以被占据肺病(例如囊性纤维化)患者之气道腔的感染分泌物所代谢。因此，进行了一系列的试验来对化合物和人气道上皮细胞和/或人气道上皮腔产物之间的相互作用导致的化合物代谢进行表征。
在第一系列测定中，将KBR中受试化合物的相互作用作为“ASL”刺激物施用到生长在T-Col插入系统中的人气道上皮细胞的顶端表面。对于大部分化合物，如下进行代谢(新物质的产生)的检测：使用高效液相色谱(HPLC)解析化学物质和使用这些化合物的内源荧光特性来评估受试化合物和新代谢物的相对数量。对于典型的测试，将受试溶液(25μlKBR，含10μM受试化合物)放在上皮腔表面上。从腔和浆膜隔室中连续获得5μl至10μl样品用于HPLC分析：(1)从腔渗透到浆膜浴中的受试化合物的质量，和(2)由母体化合物可能形成的代谢物。在受试分子的荧光性质不足以进行这样的表征的情况下，使用放射性标记的化合物进行这些测定。从HPLC数据，对腔表面上新代谢化合物的消失速率和/或形成速率以及受试化合物和/或新代谢物在基底外侧溶液中的出现进行定量。还参考母体化合物对可能的新代谢物的色谱流动性相关数据进行了定量。
为了通过CF痰分析受试化合物的可能代谢，收集得自10位CF患者吐出的CF痰的“代表性”混合物(经IRB批准)。将痰以1∶5溶解在KBR溶液中并剧烈涡流以形成混合物，然后将混合物分成“纯”痰等分试样，并且对痰进行超速离心获得的“上清”等分试样(纯＝细胞；上清＝液相)。通过CF痰对化合物代谢进行的典型研究包括：向孵育在37℃的“纯”CF痰和CF痰“上清”的等分试样中添加已知质量的受试化合物，然后从每一种痰类型中连续取样等分试样以通过上述HPLC分析表征化合物的稳定性/代谢。如上所述，然后对以下进行分析：化合物的消失、新代谢物的形成速率和新代谢物的HPLC流动性。
(6)药物在动物中的药理作用和作用机制
可使用Sabater等Journal of Applied Physiology，1999，第2191-2196页(通过引用并入本文)中描述的体内模型测量化合物对增强粘膜纤毛清除(MCC)的作用。
方法
动物准备：将成年母羊(体重25kg至35kg)以直立体位束缚在适合于改造的购物车的专用的身体套具(body harness)中。将动物头部固定并利用2％利多卡因诱导鼻道的局部麻醉。然后从动物鼻中插入7.5mm内径的气管内导管(ETT)。将ETT的管头(cuff)放在紧邻声带的下方，其位置通过柔性支气管镜确认。在插管后，使动物平衡约20分钟，之后开始测量粘膜纤毛清除。
施用放射性气雾剂：使用Raindrop Nebulizer产生99mTc-人血清白蛋白的气雾剂(3.1mg/ml，含有约20mCi)，其产生空气动力学中值直径为3.6μm的液滴。喷雾器与由电磁阀和压缩空气源(20psi)构成的剂量测定系统连接。喷雾器的输出物直接进入塑料T型接头，所述接头一端与气管内导管连接，另一端与活塞式呼吸机连接。在呼吸机的吸入循环开始时使系统活动1秒。将呼吸机设置为500mL的潮气量，吸入与呼出比率为1∶1，每分钟20次呼吸，以使中央气道沉积最大化。使羊呼吸反射性标记的气雾剂5分钟。使用γ照相机测量气道对99mTc-人血清白蛋白的清除率。将照相机放在动物背的上方，动物以自然直立体位支持在车中，从而使得图像区域与动物脊柱垂直。外部放射性标记的标志物(radio-labeledmarker)放在羊上以确保在伽马射线照相机下方正确对齐。所有图像储存在与伽马射线照相机相连的计算机中。在对应于羊的右肺的图像上追踪目标区域，并记录计数。根据衰减校正计数并表示为初始基线图像中存在的放射性的百分比。分析中将左肺排除在外，这是因为其轮廓叠加在胃上，计数可能是被吞咽并进入胃的放射性标记的粘液。
处理方案(在t-0评估活性)。在施用放射性气雾剂后立即获得基线沉积图像。在获得基线图像后，在0时间，使用Pari LC JetPlus喷雾器将4ml体积的载剂对照(蒸馏水)、阳性对照(阿米洛利)或试验化合物雾化给予自由呼吸的动物。喷雾器用每分钟8升流量的压缩空气驱动。递送溶液的时间为10至12分钟。在向动物递送了全部剂量后立即去插管以防止从ETT吸入过量放射性示踪物而导致计数假性升高。在总计8小时的观察期，在给药后开始的最初2小时期间以15分钟间隔，并在给药后接下来的6小时每小时获得肺的系列图像。进行不同实验药剂的给药阶段时，其以至少7天的清洗期(washout period)隔开。
处理方案(在t-4小时评价活性)：在单次暴露于载剂对照(蒸馏水)、阳性对照(阿米洛利或苯扎米尔)或所研究药剂之后使用标准方案的以下变化形式来评估应答的持续时间。在0时间，使用Pari LC JetPlus喷雾器将4ml体积的载剂对照(蒸馏水)、阳性对照(阿米洛利)或所研究化合物雾化给予自由呼吸的动物。喷雾器用每分钟8升流量的压缩空气驱动。递送溶液的时间为10至12分钟。将动物以直立体位束缚在特定身体套具中4小时。在4小时时期结束时，使动物接受来自Raindrop Nebulizer的单个剂量的气雾化99mTc-人血清白蛋白(3.1mg/ml，含有约20mCi)。在向动物递送了全部剂量的放射性示踪剂后立即去插管。在施用放射性气雾剂之后立即获得基线沉积图像。在总计4小时的观察期，在施用放射性示踪物后开始的最初2小时期间(表示施药后4小时至6小时)以15分钟的间隔，并在给药后的下一个2小时每小时获得肺的系列图像。进行不同实验药剂的给药阶段时，以至少7天的清洗期隔开。
统计：使用Windows的SYSTAT(版本5)分析数据。使用双向重复ANOVA分析数据(以评估总体效果)，然后用配对t检验来验证特定对之间的差异。当P小于或等于0.05时，认为有显著性。使用线性最小二乘回归计算平均MCC曲线的斜率值(由t-0评估中给药后在初始45分钟期间收集的数据计算得到)以评估迅速清除阶段初始速率的差异。
实施例
已经一般性地描述了本发明，通过参照本文中提供的某些特定实施例可以取得进一步地理解，除非另有指明，否则所述实施例仅用于举例说明的目的，而不意味着限制。
钠通道阻滞剂的制备
材料和方法。如下文详细描述的，本发明还提供了用于用于制备本发明化合物的方法和可用在这些方法中的合成中间物。
在合成方法和实验细节的描述中使用了某些缩写和首字母缩写。但是，其大部分是本领域技术人员理解的，下表包含了许多这些缩写和首字母缩写的列表。
缩写       含义
AcOH       乙酸
AIBN       偶氮二异丁腈
DIAD       叠氮羧酸二异丙酯
DIPEA      N，N-二异丙基乙胺
DCE        二氯乙烷
DCM        二氯甲烷
DMF        二甲基甲酰胺
Et         乙基
EtOAc或EA  乙酸乙酯
EtOH       乙醇
ESI        电喷雾离子化
HATU       2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟
           磷酸盐
HPLC       高效液相色谱
iPrOH      异丙醇
i.t.或IT   气管内
Me         甲基
MeOH       甲醇
m/z或m/e   质荷比
缩写       含义
MH+        质量加1
MH-        质量减1
MIC        最低抑菌浓度
MS或ms     质谱
Rt或r.t.   室温
Rf         保留因子
t-Bu       叔丁基
THF        四氢呋喃
TLC活tlc   薄层色谱
δ         从四甲基硅烷的低磁场的百万分之份数
Cbz        苄氧基羰基，即-(CO)O-苄基
AUC        曲线或峰下面积
MTBE       甲基叔丁基醚
tR         保留时间
GC-MS      气象色谱-质谱
wt％       重量百分比
h          小时
min        分钟
MHz        兆赫兹
TFA        三氟乙酸
UV         紫外线
Boc        叔丁氧羰基
DIAD       偶氮二羧酸二异丙酯
AcOH       乙酸
DIPEA      N，N-二异丙基乙胺或Hünig碱
Ph3P       三苯基膦
可使用本领域已知的技术合成式I化合物。以下方案1中举例说明了代表性合成程序。
方案1.(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐(9)的制备
(R)-6-(2，3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)己酸(3)的制备
向N-α-Boc-D-赖氨酸(13.0g，52.7mmol)在EtOH(290mL)中的溶液中添加N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑(16.3g，52.7mmol)和三乙胺(10.6g，105mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色油的吡唑盐(25.0g)。将所述盐溶解在1N NaOH(300mL)中并用1N HCl(305mL)中和。过滤所得沉淀并且干燥，得到作为白色固体的化合物3(22.0g，85％)：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.48(br s，1H)，8.35(br s，1H)，5.23(d，J＝7.5Hz，1H)，4.23(br s，1H)，3.48-3.25(m，2H)，1.96-1.50(m，6H)，1.51(s，9H)，1.49(s，9H)，1.43(s，9H).
化合物5的制备
向氨基酸3(3.00g，6.14mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加EEDQ(3.17g，12.8mmol)和NMM(4.90g，49.1mmol)。将所得混合物在室温搅拌10min，然后添加双胺4(1.73g，3.07mmol)。将所得混合物在室温搅拌24h。添加氨基酸3(900mg，1.84mmol)并且将反应混合物再搅拌16h。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/EtOAc，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色固体的酰胺5(2.30g，57％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.38-7.24(m，5H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.09-3.92(m，4H)，3.68(t，J＝4.8Hz，4H)，3.58(t，J＝6.3Hz，1H)，3.28-3.21(m，4H)，3.14-3.07(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)2.64-2.50(m，6H)，2.43(br s，4H)，2.27(s，3H)，1.77-1.65(m，6H)，1.64-1.54(m，6H)，1.52(s，18H)，1.46(s，18H)，1.42(s，18H).
化合物6的制备
在室温向化合物5(2.30g，1.64mmol)和10％Pd/C(1.50g)在EtOH(10mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)4h。将反应混合物用硅藻土(celite)过滤并且用EtOH洗涤。将滤液浓缩，得到作为无色油的胺(2.10g)。将粗制品通过柱色谱(硅胶，8∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色油的胺6(1.50g，72％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，4.15-3.88(m，4H)，3.28-3.21(m，8H)，2.84(t，J＝5.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(t，J＝7.2Hz，6H)，1.84-1.52(m，20H)，1.52(s，18H)，1.46(s，18H)，1.43(s，18H).
化合物8的制备
在室温向胺6(9.00g，7.12mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫(carbamimidothioate)甲酯氢碘酸盐(7，4.43g，11.3mmol)在t-BuOH(90mL)中的溶液中添加DIPEA(7.36g，56.9mmol)。将反应混合物在密封管中于70℃加热2h，然后冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物8(5.60g，53％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，4.06-3.94(m，4H)，3.29-3.20(m，6H)，2.87-2.80(m，2H)，2.64-2.53(m，6H)，1.78-1.64(m，12H)，1.65-1.51(m，12H)，1.52(s，18H)，1.47(s，18H)，1.41(s，18H).
(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐化合物9的制备
在室温向化合物8(5.60g，0.81mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加4N HCl水溶液(120mL)并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，残余物通过反向柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐9(1.5g，45％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，4.28(br s，2H)，3.89(t，J＝6.8Hz，2H)，3.60(br s，2H)，3.37-3.23(m，10H)，3.08(t，J＝7.2Hz，4H)，2.59(br s，2H)，2.05-1.93(m，4H)，1.86-1.75(m，4H)，1.66(br s，4H)，1.58-1.47(m，4H)，1.39-1.27(m，4H).
方案2.(2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐(15)的制备
(S)-6-(2，3-双(叔丁氧羰基)胍基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸(11)的制备
向N-α-Boc-L-赖氨酸(1.00g，4.06mmol)16在EtOH(30mL)中的溶液中添加N，N′-双-Boc-1-脒基吡唑(1.36g，4.38mmol)2和三乙胺(810mg，8.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色油的吡唑盐(1.98g)。将所述盐溶解在1N NaOH(100mL)中并且用1N HCl(105mL)中和。过滤所得沉淀并且干燥，得到作为白色固体的化合物11(1.50g，76％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.47(brs，1H)，8.37(br s，1H)，5.22(d，J＝7.5Hz，1H)，4.26(br s，1H)，3.49-3.29(m，2H)，1.98-1.51(m，6H)，1.50(s，9H)，1.49(s，9H)，1.44(s，9H).
化合物12的制备
向氨基酸11(6.00g，12.0mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中添加EEDQ(5.00g，20.2mmol)和NMM(10.0g，99.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min，然后添加双胺4(3.40g，6.00mmol)。将所得混合物在室温搅拌48h。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/EtOAc，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色固体的酰胺12(4.98g，58％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33-7.31(m，5H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.10-4.01(m，4H)，3.35-3.23(m，8H)，3.11(t，J＝6.9Hz，2H)，2.85(t，J＝5.4Hz，2H)，2.44-2.41(m，6H)，1.72-1.51(m，20H)，1.51(s，18H)，1.46(s，18H)，1.43(s，18H).
化合物13的制备
在室温下使化合物12(4.95g，3.54mmol)和10％Pd/C(2.50g)在EtOH/AcOH(150mL/5.0mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)16h。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。将滤液浓缩，得到作为无色油的酸式盐(4.80g)。将所述盐用饱和Na2CO3中和并且通过柱色谱(硅胶，8∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色油的游离碱13(3.35g，75％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，4.05-4.01(m，4H)，3.31-3.23(m，8H)，2.84(t，J＝5.4Hz，2H)，2.73(t，J＝6.9Hz，2H)，2.61-2.55(m，6H)，1.72-1.52(m，20H)，1.51(s，18H)，1.46(s，18H)，1.43(s，18H).
化合物14的制备
在室温向胺13(3.30g，2.61mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，1.62g，4.18mmol)在t-BuOH(80mL)中的溶液中添加DIPEA(2.70g，20.8mmol)。将反应混合物在密封管中于70℃加热2h，然后冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物14(1.78g，47％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，4.05-3.99(m，4H)，3.31-3.23(m，10H)，2.86(t，J＝5.4Hz，2H)，2.62-2.58(m，6H)，1.70-1.52(m，20H)，1.51(s，18H)，1.48(s，18H)，1.46(s，18H).
化合物15的制备
在室温下向化合物14(1.20g，0.813mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加4N HCl水溶液(25mL)并且将反应混合物在室温搅拌4h。反应混合物在真空中浓缩，残余物通过反向柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐15(356mg，40％)：
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.18(br s，2H)，3.79(t，J＝4.9Hz，2H)，3.50(br s，2H)，3.24-3.20(m，10H)，2.98(t，J＝6.9Hz，2H)，2.50(br s，2H)，1.92-1.87(m，4H)，1.74-1，67(m，4H)，1.45(br s，4H)，1.28-1.21(m，4H).
方案3.中间物4的制备
制备苄基4-(4-(2-(双(3-氨基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基氨基甲酸酯的盐酸盐(4)的一般说明
所有非水性反应均在氮或氩气氛下进行。使用的试剂和溶剂由供应商处获得。使用去离子水(DI水)进行后处理(workup)和制备稀溶液。使用Merck硅胶板进行薄层色谱(TLC)并且通过UV光(254nm)或适当染色可视化。用Bruker AVANCE-400Ultra Shield光谱仪获得1HNMR和13C NMR光谱，质子为400MHz，碳为100MHz，使用CDCl3、D2O或DMSO-d6作为溶剂。质谱在Agilent光谱仪上使用电喷射或大气压化学离子化(APCI)获得。
步骤1.5的制备
在0℃向[4-(4-羟基苯基)丁基]氨基甲酸苄酯(17，500g，1670mmol，1.0当量)、(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(18，350.0g，2170mmol，1.3当量)和PPh3(568.0g，2170mmol，1.3当量，AVRA)在THF(7500mL，15体积，Finar lot)中的经搅拌溶液中在30分钟内逐滴加入DIAD(438.0g，2170mmol，1.3当量，AVRA)，并在室温搅拌16h。通过TLC分析(7∶3己烷∶EtOAc)监测反应进展，确保化合物17的存在≈10％。在＜10℃添加18(81g，503mmol，0.3当量)、PPh3(132g，503mmol，0.3当量)和DIAD(102g，503mmol，0.3当量)，将混合物在室温搅拌16小时。确保化合物17完全消耗，在真空下蒸发溶剂，得到粗制品19(2.50lg，粗制品)，其用于下一步骤的制备。
步骤2.20的制备
将19(2500g)和HCl在二氧六环(10,000mL，Durga)中的经搅拌溶液在室温下搅拌3-4小时。通过TLC(30％EtOAc∶己烷)监测反应进展。在反应结束后，将溶剂在真空下蒸发至1/3体积。残余固体用MTBE(5000mL，Savla Chemicals)磨碎，过滤沉淀并且在真空下干燥，得到作为白色固体的20(370.0g，58％)。
步骤3.22的制备
20游离碱的制备
将化合物20(140.0g)溶解在DI水(1500mL)中，用固体Na2CO3(Finar Reagents)将pH调节到≈9。用CH2Cl2(3×500mL，MSN lot)萃取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空下蒸发，得到20的游离碱(75g，60％)。
还原胺化
向20游离碱[75g，219mmol，1.0当量]和21(95.0g，549mmol，2.5当量)在CH2Cl2(1500mL，MSN)中的经搅拌溶液中加入CH3COOH(13.0g，219mmol，1.0当量，S.D.Fine-Chem)，并在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0-5℃。在30分钟内逐滴加入Na(OAc)3BH(140.0g，660mmol，Aldrich lot)，然后将混合物在室温搅拌16小时。反应进展通过TLC(9.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH，2runs)监测。在反应结束后，将反应混合物用1N NaOH水溶液淬灭，将pH调节到≈9。使层分离并且用CH2Cl2(2×500mL，MSN)萃取水层。合并的有机层用水(1×300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发，得到作为粘稠的浅绿色液体的粗制品22(160.0g)。将粗制品通过柱色谱(硅胶，100-200目，4.9∶0.1，CH2Cl2∶MeOH作为洗脱液，纯化2次)纯化，得到作为浅黄色液体的纯化物22[61g，42％]。
步骤4.4的制备
将22[130.0g，198mmol]和HCl在IPA(≈20％，650mL，DurgaIndustries)中的混合物搅拌3小时。反应进展通过TLC监测(9.5∶0.5，CH2Cl2∶MeOH)。在反应结束后，将溶剂蒸发至1/3体积并添加MTBE(650mL，Savla Chemicals)。使粘稠固体沉淀，并轻轻倒出溶剂。用甲苯(2×500mL)和MTBE(2×1000mL，Savla Chemicals)对混合物进行溶剂交换，在真空下干燥。将所得粘性固体在MTBE(1000mL)中搅拌1小时，轻轻倒出溶剂并且将产物在真空下干燥，得到作为高吸湿性灰黄色(off-white)固体的4(94.0g，84％，AMRI)。
步骤5.18的制备
在0～5℃向2-氨基乙醇(200.0g，3274.3mmol，1.0当量)和TEA(497.0g，4911.4mmol，1.5当量)在CH2Cl2(2400mL，12vol，MSN)中的经搅拌溶液中加入(Boc)2O(856.0g，3926.1mmol，1.2当量，Globe Chemie)，并且在室温搅拌2小时，反应进展通过TLC监测(9∶1，CH2Cl2∶MeOH)。在2-氨基乙醇完全消耗后，添加DI水(2500mL)并且将混合物搅拌10min。使两层分离，有机层用0.2N HCl(3000mL)和DI水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发，得到作为淡绿色液体的18(482g，91％)。
步骤6.23的制备
在0～5℃向3-氨基丙醇(250g，3334mmol，1.0当量，Alfa Aesar)和TEA(505g，5000mmol，1.5当量，AVRA)在CH2Cl2(3000mL，12体积，MSNl)中的经搅拌溶液中加入(Boc)2O(872g，4000mmol，1.2当量，GlobeChemie lot)，在室温下搅拌2小时，反应进展通过TLC监测(9∶1，CH2Cl2∶MeOH)。在反应结束后，添加水(3000mL)并且将混合物搅拌10分钟。使层分离，有机层用0.2N HCl(3000mL)和DI水(1000mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空下蒸发，得到作为淡绿色液体的Boc-氨基丙醇23(588g，100％，)。
步骤7.21的制备
在室温向23(100.0g，571mmol，1.0当量)在DMSO(600mL，6体积，Finar)中的经搅拌溶液中在30分钟内分批加入IBX(243g，868mmol，1.5当量，Quiver Technologies)，并搅拌5小时。反应进展通过TLC监测(9∶1CH2Cl2∶MeOH)。在反应结束后，用DI水(4000mL)稀释反应混合物。过滤固体并且用DI水(1000mL)洗涤。滤液用乙酸乙酯(2×1000m，MSN)萃取。合并的有机层经饱和NaHCO3(1×1000mL)和DI水(1000mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，得到作为黄色液体的21(71g，70％)。
方案4
(2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2，6-二氨基己酰胺)的盐酸盐-化合物30的制备：
化合物25的制备
向氨基酸24(1.80g，3.94mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加DEPBT(1.23g，4.14mmol)和DIPEA(1.27g，9.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并添加双胺4(900mg，1.97mmol)，所得混合物在室温搅拌16小时，在40℃搅拌8小时。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，5∶1CH2Cl2/EtOAc)纯化，得到作为黄色固体的的酰胺3(1.63g，和化合物25的混合物)，其直接用于下一步骤。
化合物26的制备
向化合物25(100mg，混合物)在EtOH(3.0mL)中的溶液中加入哌啶(1.0mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。在除去溶剂后，将残余物从中己烷沉淀，用1N NaOH洗涤，并与MeOH共沸，得到作为白色固体的化合物26(40.0mg，经过2步为36％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.32-7.27(m，5H)，7.06(d，J＝8.1Hz，2H)，6.82(d，J＝8.1Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.04(t，J＝5.4Hz，2H)，3.34-3.19(m，5H)，3.11(t，J＝6.9Hz，2H)，3.04-2.98(m，5H)，2.85(t，J＝5.7Hz，2H)，2.62-2.52(m，6H)，1.75-1.28(m，20H)，1.42(s，18H).
化合物27的制备
向化合物26(300mg，0.329mmol)在EtOH(10mL)和水(5.0mL)中的溶液中加入NaHCO3(56.0mg，0.666mmol)和Boc2O(56.0mg，0.394mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。在除去溶剂后，将残余物用水洗涤并与MeOH共沸，得到作为无色油的化合物27(303mg，83％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33-7.29(m，5H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.04(t，J＝5.1Hz，2H)，3.94-3.93(br s，2H)，3.37-3.22(m，4H)，3.14-3.11(m，2H)，3.09-2.98(m，4H)，2.90-2.86(m，2H)，2.61-2.52(m，6H)，1.69-1.29(m，20H)，1.42(s，36H).
化合物28的制备
在室温使化合物27(300mg，0.269mmol)和10％Pd/C(150mg)在EtOH(4.0mL)和AcOH(0.5mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下4小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。将滤液浓缩并且用MTBE洗涤，得到作为无色油的化合物28(285mg，96％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.12(br s，2H)，3.93(br s，2H)，3.40-3.30(m，4H)，3.07-2.91(m，8H)，2.78-2.61(m，6H)，1.93(s，6H)，1.77-1.42(m，20H)，1.42(s，36H).
化合物29的制备
在室温向化合物28(280mg，0.213mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，132mg，0.339mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液中加入DIPEA(220mg，1.70mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物29(189mg，63％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.03(t，J＝5.6Hz，2H)，3.95(br s，2H)，3.34-3.29(m，6H)，3.00(t，J＝6.8Hz，4H)，2.84(br s，2H)，2.61-2.56(m，6H)，1.70-1.42(m，20H)，1.42(s，36H).
(2S，2’S)-N，N'-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2，6-二氨基己酰胺)的盐酸盐(化合物30)的制备
在室温向化合物29(188mg，0.157mmol)在EtOH(2.0mL)中的溶液中添加4N HCl水溶液(6.0mL)并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，残余物从EtOH/H2O中重结晶并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐30(140mg，87％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.28(br s，2H)，3.90(t，J＝6.8Hz，2H)，3.61(br s，2H)，3.36-3.23(m，10H)，2.94(t，J＝7.6Hz，4H)，2.59(br s，2H)，1.98-1.87(m，4H)，1.85-1.82(m，4H)，1.66-1.62(m，8H)，1.40-1.38(m，4H).
方案5.(S，R，R，R，2S，2'S)-N，N2’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(6-氨基-2-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)己酰胺)-35的制备
化合物32的制备
向化合物26(180mg，0.197mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液中加入化合物31(132mg，0.493mmol)和AcOH(60mg，0.985mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，添加NaCNBH3(57.3mg，0.788mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时后，在真空中除去溶剂。将残余物用饱和Na2CO3洗涤，与MeOH共沸并且通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为无色油的化合物32(183mg，混合物)，其直接用于接下来的步骤。
化合物33的制备
在室温使化合物32(180mg，0.127mmol)和10％Pd/C(100mg)在EtOH(5.0mL)和AcOH(1.0mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下36小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。将滤液浓缩并且用MTBE洗涤，得到作为无色油的化合物33(129mg，经过2步为46％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.47-7.45(m，4H)，7.33-7.31(m，6H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，5.53(s，2H)，4.24-4.21(m，2H)，4.07-3.86(m，6H)，3.74-3.53(m，4H)，3.34-2.53(m，16H)，1.90-1.30(m，20H)，1.42(s，36H).
化合物34的制备
在室温向化合物33(127mg，0.0834mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，59mg，0.150mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液中加入DIPEA(108mg，0.839mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，8∶2∶0.2CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物34(81mg，65％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.43-7.40(m，4H)，7.31-7.30(m，6H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，5.47(s，2H)，4.23-4.20(m，2H)，3.99-3.87(m，8H)，3.68-3.53(m，4H)，3.34-3.15(m，4H)，3.05-2.95(m，10H)，2.81-2.51(m，10H)，1.66-1.32(m，20H)，1.42(s，36H).
(S，R，R，R，2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(6-氨基-2-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)己酰胺)的盐酸盐-(化合物35)的制备
在室温向化合物34(80.0mg，0.0535mmol)在EtOH(1.0mL)中的溶液中加入4N HCl水溶液(3.0mL)并且将反应混合物在室温搅拌4小时。反应混合物在真空中浓缩，残余物通过反向柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐35(39.0mg，55％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，4.29(br s，2H)，4.08-4.03(m，2H)，3.90(t，J＝6.8Hz，2H)，3.76-3.59(m，12H)，3.38-3.18(m，12H)，3.10-2.93(m，6H)，2.60(br s，2H)，2.10-1.91(m，8H)，1.67-1.64(m，8H)，1.40-1.36(m，4H).
HRMS，C48H88ClN14O14[M+H]+计算值：1119.6287；实测值：1119.6316。元素分析：％计算值：C 43.07，H 7.00，N 14.65；实测值：C 38.78，H 7.09，N 13.03。
方案6.(S，R，R，R，2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(6-胍基-2-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)己酰胺)的盐酸盐-化合物42的制备
化合物36的制备
向化合物25(2.19g，1.61mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入含4N HCl的二氧六环(10mL)，并且将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，得到作为黄色油盐酸盐36(1.88g，92％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.78-7.75(m，4H)，7.62-7.60(m，4H)，7.39-7.25(m，13H)，6.96(d，J＝8.1Hz，2H)，6.82(d，J＝8.1Hz，2H)，5.04(s，2H)，4.37-4.15(m，12H)，3.73-3.06(m，8H)，2.99-2.81(m，6H)，2.50-2.46(m，2H)，1.94-1.17(m，20H).
化合物37的制备
向化合物36(1.86g，1.46mmol)在EtOH(80mL)中的溶液中加入Goodmann试剂(1.26g，3.23mmol)和TEA(1.18g，11.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时并且在室温搅拌3小时。在除去溶剂后，将残余物通过柱色谱(硅胶，20∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色半固体的化合物37(1.54g，64％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.78-7.75(m，4H)，7.59-7.57(m，4H)，7.37-7.23(m，13H)，6.97(d，J＝8.1Hz，2H)，6.73(d，J＝8.1Hz，2H)，5.04(s，2H)，4.36-3.95(m，12H)，3.30-3.06(m，10H)，2.58-2.46(m，6H)，1.66-1.28(m，20H)，1.43(s，36H).
化合物38的制备
向化合物37(1.63g，0.99mmol)在EtOH(24mL)中的溶液中加入哌啶(8.0mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时。在除去溶剂后，将残余物从MTBE/己烷中沉淀，得到作为灰白色固体的化合物38(1.01g，85％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33-7.32(m，5H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.02(br s，2H)，3.59-2.99(m，12H)，2.85(br s，2H)，2.62-2.54(m，6H)，1.71-1.28(m，20H)，1.43(s，36H).
化合物39的制备
向化合物38(120mg，0.100mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液中加入化合物31(67mg，0.250mmol)、AcOH(30mg，0.500mmol)和NaCNBH3(29mg，0.400mmol)。在将反应混合物在室温搅拌16小时后，在真空中除去溶剂。将残余物通过柱色谱(硅胶，20∶1CH2Cl2/MeOH，10∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为白色半固体的化合物39(101mg，61％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.47-7.44(m，4H)，7.32-7.30(m，11H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.48(s，2H)，5.05(s，2H)，4.23-4.20(m，2H)，4.01-3.85(m，8H)，3.71-3.58(m，6H)，3.29-3.07(m，10H)，2.85-2.53(m，12H)，1.71-1.50(m，20H)，1.47(s，18H)，1.47(s，18H).
化合物40的制备
在室温使化合物39(518mg，0.304mmol)和10％Pd/C(250mg)在EtOH(15mL)和AcOH(3.0mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下36小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。将滤液浓缩，用1N Na2CO3中和，并且通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为无色油的化合物40(283mg，54％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.47-7.45(m，4H)，7.31-7.29(m，6H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，5.49(s，2H)，4.25-4.20(m，2H)，4.03-3.89(m，8H)，3.71-3.58(m，6H)，3.29-3.07(m，10H)，2.85-2.53(m，12H)，1.95(s，12H)，1.64-1.19(m，56H).
化合物41的制备
在室温向化合物40(283mg，0.156mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，98mg，0.250mmol)在t-BuOH(10mL)中的溶液中加入DIPEA(161mg，1.25mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，8∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物41(130mg，41％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.44(m，4H)，7.32-7.30(m，6H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，5.47(s，2H)，4.23-4.20(m，2H)，4.00-3.85(m，8H)，3.68-3.58(m，6H)，3.29-3.07(m，10H)，2.81-2.53(m，12H)，1.69-1.13(m，20H)，1.50(s，18H)，1.45(s，18H).
((S，R，R，R，2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(6-胍基-2-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)己酰胺)的盐酸盐-化合物42的制备
向化合物41(152mg，0.0853mmol)在CH2Cl2(6.0mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)并且将反应混合物在室温搅拌2小时。在除去溶剂后，将4N HCl(5.0mL)添加到残余物中并且将反应混合物在室温搅拌4小时。在除去溶剂后，将残余物通过预备的HPLC纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体盐酸盐42(39mg，38％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.28(br s，2H)，4.08-4.04(m，2H)，3.90(t，J＝6.8Hz，2H)，3.77-3.59(m，12H)，3.30-3.06(m，18H)，2.59(br s，2H)，2.03-2.01(m，4H)，1.87-1.85(m，4H)，1.66(br s，4H)，1.54-1.51(m，4H)，1.35-1.31(m，4H).
HRMS：C50H92ClN18O14[M+H]+的计算值：1203.6723；实测值：1203.6818。方案7.3，5-二氨基-N-(N-(4-(4-(2-(双(3-氨基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基(carbamimidoyl))-6-氯吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐-化合物45的制备
化合物43的制备
在室温使化合物22(7.00g，10.7mmol)和10％Pd/C(3.00g)在EtOH/AcOH(70mL/2.0mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下6小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。在真空下将滤液浓缩，得到作为灰白色固体的乙酸盐43(7.00g，粗制品)。所述粗制品直接用于接下来的步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.16-3.10(m，4H)，3.01(t，J＝5.2Hz，2H)，2.89(t，J＝6.8Hz，2H)，2.73(t，J＝6.8Hz，4H)，2.56(t，J＝6.8Hz，2H)，1.75-1.63(m，8H)，1.67-1.65(m，6H)，1.42(s，18H).
化合物44的制备
在室温向胺盐43(7.00g，粗制品)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，5.41g，14.4mmol)在EtOH(70mL)中的溶液中加入DIPEA(14.0g，108mmol)。将反应混合物在密封管中于70℃加热2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，80∶18∶2CHCl3/CH3OH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的胍44(3.00g，经过2步为38％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，4.02(t，J＝5.6Hz，2H)，3.08(t，J＝6.8Hz，4H)，2.83(t，J＝5.6Hz，2H)，2.61-2.55(m，6H)，1.68-1.63(m，8H)，1.40(s，18H).
3，5-二氨基-N-(N-(4-(4-(2-(双(3-氨基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐-化合物45的制备
向含4N HCl的水(20.0mL)和乙醇(10.0mL)中加入化合物44(1.80g，2.45mmol)并且将反应混合物在室温搅拌5小时。除去溶剂，将混合物通过反向柱纯化，得到作为黄色固体的化合物45(1.30g，78％)：
1H NMR(400MHz，D2O)7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，4.30(t，J＝4.4Hz，2H)，3.66(t，J＝4.4Hz，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，4H)，3.25(t，J＝6.4Hz，2H)，3.05(t，J＝8.0Hz，4H)，2.57(d，J＝6.4Hz，2H)，2.19-2.11(m，4H)，1.63(br s，4H).
制备3，5-二氨基-N-(N-(4-(4-((R)-11-氨基-17-(3-((R)-2-氨基-6-胍基己酰胺基)丙基)-5-亚氨基-3，12-二氧-2-氧杂-4，6，13，17-四氮杂十九烷-19-基氧基)苯基)丁基)甲脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺-化合物46，其作为化合物9的副产物分离。
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40(br s，2H)，3.88-3.85(m，2H)，3.79(br s，2H)，3.34-3.33(m，10H)，3.15(s，3H)，3.12(t，J＝6.6Hz，4H)，2.63(br s，2H)，2.06-2.04(m，4H)，1.83-1.78(m，4H)，1.69(br s，4H)，1.57-1.50(m，4H)，1.38-1.33(m，4H).
方案8.(S)-3，5-二氨基-N-(N-(4-(4-(2-((3-(2-氨基-6-胍基己酰胺基)丙基)(3-氨基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐-化合物51的制备
化合物47的制备
向氨基酸11(750mg，1.53mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入EEDQ(890mg，2.97mmol)、双胺4(1.73g，3.06mmol)和NMM(2.40g，23.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌6小时并且在室温搅拌24小时。添加额外的氨基酸11(750mg，1.53mmol)和EEDQ(890mg，2.97mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌24小时。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为黄色固体的化合物47(620mg，与化合物11的混合物)，其直接用于接下来的步骤。
化合物48的制备
向化合物47(850mg，与化合物11的混合物)在THF(6.0mL)、MeOH(6.0mL)和水(2.0mL)中的溶液中加入NaHCO3(462mg，5.52mmol)和Boc2O(250mg，1.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时。在除去溶剂后，使残余物在CH2Cl2(20mL)和水(20mL)之间分配。分离出水层并且用CH2Cl2(20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、浓缩并且通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色固体的化合物48(460mg，经过2步为11％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33-7.32(m，5H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.06(t，J＝5.7Hz，2H)，3.95(br s，1H)，3.34-3.23(m，4H)，3.14-3.07(m，4H)，2.92(br s，2H)，2.66-2.52(m，6H)，1.86-1.54(m，14H)，1.51(s，9H)，1.46(s，9H)，1.42(s，9H)，1.40(s，9H).
化合物49的制备
在室温使化合物48(460mg，0.448mmol)和10％Pd/C(230mg)在EtOH(15mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下3小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。将滤液浓缩并且通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色固体的化合物49(342mg，86％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，2H)，4.03(t，J＝5.4Hz，2H)，3.95(br s，1H)，3.34-3.24(m，4H)，3.08(d，J＝6.6Hz，2H)，2.88-2.84(m，4H)，2.59-2.52(m，6H)，1.64-1.57(m，14H)，1.52(s，9H)，1.46(s，9H)，1.43(s，9H)，1.41(s，9H).
化合物50的制备
在室温向胺49(342mg，0.383mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，238mg，0.611mmol)在t-BuOH(15mL)中的溶液中加入DIPEA(392mg，3.04mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物50(236mg，56％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.09(d，J＝7.2Hz，2H)，6.85(d，J＝7.2Hz，2H)，4.03(d，J＝5.1Hz，2H)，3.95(br s，1H)，3.31-3.25(m，6H)，3.08(t，J＝6.3Hz，2H)，2.84(t，J＝4.8Hz，2H)，2.60-2.56(m，6H)，1.67-1.54(m，14H)，1.51(s，9H)，1.46(s，9H)，1.42(s，9H)，1.40(s，9H).
(S)-3，5-二氨基-N-(N-(4-(4-(2-((3-(2-氨基-6-胍基己酰胺基)丙基)(3-氨基丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐-化合物51的制备：
在室温向化合物50(235mg，0.212mm0l)在EtOH(1.5mL)中的溶液中加入4N HCl水溶液(5.0mL)，并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，残余物通过反向柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐51(145mg，76％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.29(t，J＝4.8Hz，2H)，3.88(t，J＝6.8Hz，2H)，3.63(t，J＝4.4Hz，2H)，3.35-3.28(m，8H)，3.09-3.03(m，2H)，2.59(br s，2H)，2.17-2.12(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.66(br s，4H)，1.53-1.49(m，2H)，1.34-1.32(m，2H).
HRMS，C31H54ClN14O3[M+H]+计算值：705.4186；实测值：705.4216。(S，2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2，6-二氨基己酰胺基)己酰胺)的盐酸盐的制备
方案9
化合物54的制备
向氨基酸52(2.00g，5.77mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入EEDQ(2.07g，6.92mmol)、化合物53(1.71g，5.77mmol)和NMM(1.74g，17.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/EtOAc，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色油的化合物54(2.80g，82％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.08-4.04(m，1H)，3.96-3.94(m，1H)，3.70(s，3H)，3.21-3.15(m，2H)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H)，1.73-1.47(m，12H)，1.46(s，27H).
化合物55的制备
向化合物54(24.8g，42.0mmol)在THF(200mL)、MeOH(200mL)和H2O(60mL)中的溶液中加入NaOH(16.8g，420mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。除去溶剂，并且向残余物中添加水(300mL)。在用1N HCl将pH调节到5之后，过滤出残余固体并且干燥，得到作为橙色固体的化合物55(22.5g，93％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.06-4.02(m，1H)，3.96-3.94(m，1H)，3.70(s，3H)，3.21-3.18(m，1H)，3.02(t，J＝6.8Hz，2H)，1.80-1.53(m，12H)，1.43(s，27H).
化合物56的制备：
向氨基酸55(2.54g，4.41mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中加入EEDQ(1.58g，5.28mmol)、化合物4(1.25g，2.20mmol)和NMM(3.55g，35.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/EtOAc，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色油的化合物56(2.40g，75％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.32-7.28(m，5H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(s，2H)4.04-3.95(m，6H)，3.24-2.99(m，14H)，2.87(br s，2H)，2.63-2.52(m，6H)，1.72-1.42(m，32H)，1.47(s，54H).
化合物57的制备
在室温使化合物56(2.40g，1.52mmol)和10％Pd/C(1.20g)在EtOH(50mL)和AcOH(2.0mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下6小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。将滤液浓缩并且用MTBE洗涤，得到作为无色油的化合物57(2.13g，90％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，4.19(br s，2H)，3.94-3.85(m，4H)，3.34-2.92(m，20H)，2.62(t，J＝6.6Hz，2H)，1.95(s，6H)，1.90-1.50(m，32H)，1.47(s，54H).
化合物58的制备
在室温向胺37(2.12g，1.36mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7,638mg，1.63mmol)在EtOH(80mL)中的溶液中加入DIPEA(1.41g，10.8mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物％8(1.21g，54％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，4.13(t，J＝5.2Hz，2H)，3.94-3.85(m，4H)，3.34-3.10(m，10H)，3.01(t，J＝6.8Hz，4H)，2.89(br s，2H)，2.62(t，J＝6.4Hz，6H)，1.92-1.47(m，32H)，1.43(s，54H).
化合物59-(S，2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2，6-二氨基己酰胺基)己酰胺)的盐酸盐的制备
在室温向化合物58(360mg，0.218mmol)在EtOH(2.0mL)中的溶液中加入4N HCl水溶液(6.0mL)并且将反应混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物在真空中浓缩，残余物通过反向柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体盐酸盐59(117mg，41％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.28(br s，2H)，3.90-3.86(m，4H)，3.60(br s，2H)，3.37-3.15(m，14H)，2.60(br s，2H)，2.00-1.96(m，4H)，1.85-1.79(m，8H)，1.68-1.64(m，8H)，1.49-1.32(m，12H).
HRMS：C48H88ClN18O6[M+H]+计算值：1047.6817；实测值：1047.6831。(S，S，2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-((S)-2，6-二氨基己酰胺基)己酰胺基)己酰胺)的盐酸盐的制备
方案10
化合物60的制备
向氨基酸55(12.0g，20.8mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液中加入EEDQ(7.40g，25.0mmol)、化合物33(6.20g，20.8mmol)和NMM(6.30g，62.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/EtOAc，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为黄色油化合物的40(13.1g，77％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.08(br s，1H)，3.94(br s，2H)，3.70(s，3H)，3.21-3.15(m，4H)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H)，1.70-1.47(m，18H)，1.43(s，36H).
化合物61的制备
向化合物60(13.0g，15.9mmol)在THF(100mL)、MeOH(100mL)和H2O(35mL)中的溶液中加入NaOH(3.20g，80.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。除去溶剂，向残余物中添加水(300mL)。在用1N HCl将pH调节到5后，过滤出残余固体并且干燥，得到作为橙色固体的化合物61(12.1g，95％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.03(br s，1H)，3.94(br s，2H)，3.70(s，3H)，3.29-3.14(m，4H)，3.02(t，J＝6.6Hz，2H)，1.70-1.47(m，18H)，1.43(s，36H).
化合物62的制备
向氨基酸61(500mg，0.622mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加EEDQ(223mg，0.746mmol)、化合物4(176mg，0.311mmol)和NMM(502mg，4.97mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/EtOAc，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色油的化合物62(290mg，46％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.29(m，5H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.32(br s，2H)，3.94-3.84(m，6H)，3.57(br s，2H)，3.32-3.00(m，22H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.70-1.47(m，44H)，1.47(s，72H).
化合物63的制备
在室温使化合物62(2.20g，1.08mmol)和10％Pd/C(1.10g)在EtOH(50mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下6小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。将滤液浓缩，得到作为白色固体的化合物63(1.87g，91％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，4.30(br s，2H)，3.91-3.83(m，6H)，3.52(br s，2H)，3.17-2.94(m，22H)，2.62(s，2H)，1.98-1.47(m，44H)，1.47(s，72H).
化合物64的制备
在室温向胺43(1.86g，0.980mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，455mg，1.17mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入DIPEA(1.01g，7.78mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物64(1.26g，61％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，4.05-3.95(br s，8H)，3.34-3.07(m，14H)，3.02(t，J＝6.6Hz，4H)，2.85(t，J＝5.4Hz，2H)，2.62-2.57(m，6H)，1.69-1.47(m，44H)，1.43(s，72H).
(S，S，2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-((S)-2，6-二氨基己酰胺基)己酰胺基)己酰胺)的盐酸盐-化合物65的制备
在室温向化合物64(1.25g，0.661mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液中加入4N HCl水溶液(15mL)并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，残余物通过反向柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐65(681mg，62％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.28(br s，2H)，3.91-3.87(m，6H)，3.60(br s，2H)，3.37-3.17(m，18H)，2.97-2.93(m，4H)，2.59(br s，2H)，2.01-1.96(m，4H)，1.84-1.79(m，12H)，1.68-1.64(m，8H)，1.52-1.32(m，20H).
HRMS：C60H112ClN22O8[M+H]+计算值1303.8717；实测值：1303.8708。10.N，N’-((7S，19S)-7，19-二氨基-13-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基)-1，25-二亚氨基-8，18-二氧代-2，9，13，17，24-五氮杂二十五烷-1，25-二基)二苯甲酰胺盐酸盐的制备
方案11
化合物68的制备
向化合物66(300mg，2.05mmol)和DIPEA(2.10g，16.4mmol)在CH2Cl2(6.0mL)中的溶液中加入化合物67(316mg，2.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。添加水(20mL)并且用CH2Cl2(20mL)萃取水层。将合并的有机萃取物经Na3SO4干燥、浓缩并并且纯化通过柱色谱(硅胶，10∶1CH3Cl3/MeOH)纯化，得到作为白色固体的化合物68(340mg，78％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.0(brs，1H)，8.64(d，J＝2.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝0.9，8.1Hz，2H)，7.74(d，J＝0.9Hz，1H)，7.53-7.45(m，3H)，6.48(dd，J＝1.8，2.7Hz，1H).
化合物70的制备
向化合物69(200mg，0.813mmol)在MeOH(8.0mL)中的溶液中加入化合物68(174mg，0.813mmol)和DIPEA(419mg，3.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。添加额外的68(35mg，0.162mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌5小时。在除去溶剂后，将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色固体的化合物70(246mg，78％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.00-7.98(m，2H)，7.65-7.53(m，3H)，4.03(br s，1H)，3.34-3.29(m，2H)，1.85-1.49(m，6H)，1.42(s，9H).
化合物72的制备
向氨基酸70(200mg，0.509mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入EEDQ(305mg，1.02mmol)和化合物71(116mg，0.255mmol)。将反应混合物在室温搅拌30小时。添加额外的70(40mg，0.118mmol)并且将反应混合物在室温搅拌6小时。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色油的化合物72(197mg，64％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(br s，4H)，7.45-7.28(m，11H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.04-3.98(m，4H)，3.24-3.23(m，8H)，3.09(t，J＝6.8Hz，2H)，2.92(br s，2H)，2.65(brs，4H)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H)，1.72-1.46(m，20H)，1.41(s，18H).
化合物73的制备
在室温使化合物72(195mg，0.162mmol)和10％Pd/C(100mg)在EtOH(5.0mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下4小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且从MTBE/己烷中沉淀。将滤液浓缩，得到作为白色固体的化合物73(149mg，86％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(br s，4H)，7.45-7.34(m，6H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.00-3.98(m，4H)，3.34-3.23(m，8H)，2.81-2.79(m，4H)，2.55(br s，6H)，1.64-1.42(m，20H)，1.41(s，18H).
化合物74的制备
在室温向胺73(145mg，0.135mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，64mg，0.162mmol)在EtOH(3.0mL)中的溶液中加入DIPEA(88mg，0.675mmol)。将反应混合物70℃加热在2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物74(104mg，60％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(br s，4H)，7.42-7.33(m，6H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.00-3.98(m，4H)，3.34-3.23(m，10H)，2.80-2.79(m，2H)，2.58-2.53(m，6H)，1.68-1.61(m，20H)，1.41(s，18H).
N，N′-((7S，19S)-7，19-二氨基-13-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基)-1，25-二亚氨基-8，18-二氧代-2，9，13，17，24-五氮杂二十五烷-1，25-二基)二苯甲酰胺的盐酸盐-化合物75的制备
在室温向化合物74(1.02g，0.794mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加4N HCl水溶液(20mL)并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空下浓缩，残余物通过反向柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐75(511mg，52％)：
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.73(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55(t，J＝7.5Hz，2H)，7.55(t，J＝7.5Hz，4H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，4.13(br s，2H)，3.85(t，J＝6.6Hz，2H)，3.47(br s，2H)，3.23-3.19(m，14H)，2.49(br s，2H)，1.91-1.75(m，8H)，1.58-1.52(m，8H)，1.37-1.32(m，4H).
HRMS：C52H76ClN18O6[M+H]+计算值：1083.5878；实测值：1083.5884。(2S，2’S，2”S，2”’S)-N，N’，N”，N”’-(3，3’，3”，3”’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(氮烷三基)四(丙烷-3，1-二基))四(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐-化合物82
方案12
化合物77的制备
向化合物4(100mg，0.219mmol)在MeOH(4.0mL)中的溶液中加入化合物76(227mg，1.37mmol)、NaCNBH3(128mg，1.76mmol)和AcOH(132mg，2.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。添加额外的化合物76(151mg，0.876mmol)、NaCNBH3(79.8mg，1.10mmol)和AcOH(79mg，1.31mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌24小时。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，20∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色油的化合物77(63mg，27％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.32-7.31(m，5H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.10(d，J＝4.5Hz，2H)，3.34-3.11(m，22H)，2.95(br s，2H)，2.78-2.75(m，4H)，2.57(d，J＝7.8Hz，2H)，1.98-1.83(m，10H)，1.60-1.49(m，6H)，1.43(s，36H).
化合物78的制备
在室温向化合物77(502mg，0.463mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液中加入4N HCl水溶液(5.0mL)并且将反应混合物在室温搅拌4小时。反应混合物在真空中浓缩并且使残余物从MTBE中沉淀，得到作为无色油的化合物78(374mg，86％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34-7.29(m，5H)，7.13(d，J＝7.6Hz，2H)，7.00(d，J＝7.6Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.45(br s，2H)，3.81-3.48(m，20H)，3.13-3.10(m，10H)，2.59-2.43(m，5H)，2.26(br s，7H)，1.64-1.44(m，4H).
化合物79的制备
向氨基酸11(104mg，0.213mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入EEDQ(127mg，0.426mmol)、化合物78(50.0mg，0.0530mmol)和NMM(108mg，1.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为无色油的化合物79(52mg，38％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.32-7.29(m，5H)，7.11(d，J＝7.8Hz，2H)，6.86(d，J＝7.8Hz，2H)，5.06(s，2H)，4.14-3.96(m，6H)，3.30-2.80(m，22H)，2.67-2.45(m，16H)，1.90-1.20(m，148H).
化合物80的制备
在室温使化合物79(320mg，0.124mmol)和10％Pd/C(160mg)在EtOH(10mL)和AcOH(1.0mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下16小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。将滤液浓缩和并且从MTBE/己烷中沉淀，得到作为无色油的化合物80(285mg，87％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，4.11-3.79(m，6H)，3.35-2.66(m，38H)，1.90-1.20(m，148H).
化合物81的制备
在室温向胺80(280mg，0.104mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，49.0mg，0.125mmol)在t-BuOH(10mL)中的溶液中加入DIPEA(103mg，0.795mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物81(112mg，40％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，4.03(br s，6H)，3.30-3.07(m，20H)，2.88(br s，2H)，2.60-2.48(m，16H)，1.65-1.23(m，148H).
(2S，2’S，2”S，2”’S)-N，N’，N”，N”’-(3，3’，3”，3”’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(氮烷三基)四(丙烷-3，1-二基))四(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐-化合物82的制备
在室温向化合物81(15.0mg，0.00567mmol)在EtOH(2.0mL)中的溶液中加入4N HCl水溶液(2.0mL)并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，残余物通过反相柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐82(3.95mg，37％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，4.34(br s，2H)，3.93(d，J＝6.8Hz，2H)，3.64(br s，2H)，3.38-3.11(m，34H)，2.60(br s，2H)，2.21-2.17(m，4H)，2.02-1.79(m，16H)，1.66-1.54(m，12H)，1.41-1.28(m，8H).
HRMS：C64H124ClN30O6[M+H]+计算值：1444.0003；实测值：1444.0054。3，5-二氨基-N-(N-(4-(4-(2-((3-((R)-2-氨基-6-胍基己酰胺基)丙基)(3-((S)-2-氨基-6-胍基己酰胺基)丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐-化合物90的制备
方案13
化合物85的制备
向胺83(1.19g，3.47mmol)和化合物84(1.90g，3.49mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中加入NaCNBH3(510mg，7.00mmol)和AcOH(630mg，10.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。在除去溶剂后，将残余物用1N Na2CO3(100mL)洗涤，溶解在CH2Cl2(200mL)中，并且用水(100mL)和盐水(brine)(100mL)洗涤。将有机层蒸发干，残余物通过柱色谱(硅胶，20∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色油的化合物85(1.58g，52％)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(br s，1H)，7.83(br s，1H)，7.38-7.26(m，5H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(br s，1H)，5.76(br s，3H)，4.99(s，2H)，3.94(br s，2H)，3.83(brs，1H)，3.27-3.22(m，2H)，3.16-2.98(m，4H)，2.83(br s，2H)，1.55-1.48(m，5H)，1.46(s，11H)，1.38(s，10H)，1.36(s，10H).
化合物87的制备
向化合物85(1.18g，1.36mmol)和化合物86(1.10g，2.03mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入NaCNBH3(297mg，4.08mmol)和AcOH(326mg，5.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。添加额外的化合物86(1.10g，2.03mmol)、NaCNBH3(297mg，4.08mmol)和AcOH(326mg，5.44mmol)。将反应混合物在室温继续搅拌16小时。在除去溶剂后，将残余物用1N Na2CO3(100mL)洗涤，溶解在CH2Cl2(200mL)中并且用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层蒸发干，残余物通过柱色谱(硅胶，20∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为无色油的化合物87(2.12g，混合物)，其直接用于接下来的步骤。
化合物88的制备
在室温使化合物87(2.12g，混合物)和10％Pd/C(1.00g)在EtOH(30mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下4小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。将滤液浓缩，通过通过柱色谱(硅胶，20∶1CH2Cl2/MeOH，8∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为无色油的化合物88(732mg，经过2步为43％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.05-3.95(m，4H)，3.27-3.21(m，4H)，2.88-2.83(m，4H)，2.62-2.56(m，6H)，1.77-1.55(m，15H)，1.51(s，18H)，1.46(s，18H)，1.43(s，18H).
化合物89的制备
在室温向胺88(710mg，0.562mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，261mg，0.675mmol)在t-BuOH(15mL)中的溶液中加入DIPEA(359mg，2.81mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，10∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物89(350mg，43％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08-3.98(m，4H)，3.76-3.67(m，1H)，2.86(br s，3H)，2.63-2.58(m，6H)，1.73-1.64(m，10H)，1.62-1.56(m，4H)，1.51(s，19H)，1.46(s，18H)，1.42(s，18H).
3，5-二氨基-N-(N-(4-(4-(2-((3-((R)-2-氨基-6-胍基己酰胺基)丙基)(3-((S)-2-氨基-6-胍基己酰胺基)丙基)氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐-化合物90的制备
在室温向化合物89(230mg，0.156mmol)在EtOH(1.0mL)中的溶液中加入4N HCl水溶液(10mL)并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，残余物通过反向柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐90(59mg，35％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.19(br s，2H)，3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.46(br s，2H)，3.25-3.21(m，8H)，3.13(br s，4H)，3.02(t，J＝7.0Hz，4H)，2.53(br s，2H)，1.93-1.86(m，4H)，1.75-1.70(m，4H)，1.60(br s，4H)，1.49-1.42(m，4H)，1.30-1.22(m，4H).
HRMS，C38H68ClN18O4[M+H]+计算值：875.5354；实测值：875.5372。元素分析：％计算值：C 41.71，H 6.72，N 23.04；实测值：C 38.03，H 5.80，N 20.40。
(S)-3，5-二氨基-N-(N-(4-(4-(2-(3-(2-氨基-6-胍基己酰胺基)丙基氨基)乙氧基)苯基)丁基)脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐-化合物94的制备
方案14
化合物91的制备
向化合物85(400mg，0.460mmol)在THF(6.0mL)、MeOH(6.0mL)和水(2.0mL)中的溶液中加入NaHCO3(116mg，1.38mmol)和Boc2O(120mg，0.550mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。在除去溶剂后，使残余物在CH2Cl2(20mL)和水(10mL)之间分配。分离出水层并且用CH2Cl2(20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、浓缩并且并且通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色固体的化合物91(379mg，85％)：
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.32-7.28(m，5H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.10-4.04(m，2H)，3.95(br s，1H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，3.23-3.09(m，4H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，1.77(br s，2H)，1.62-1.52(m，4H)，1.51(s，11H)，1.45-1.42(m，28H).
化合物92的制备
在室温使化合物91(375mg，0.387mmol)和10％Pd/C(200mg)在EtOH(15mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下2小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。将滤液浓缩，得到作为白色固体的化合物92(297mg，92％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.05(br s，2H)，3.99-3.94(m，1H)，3.57(t，J＝5.2Hz，2H)，3.25-3.19(m，2H)，2.71(t，J＝6.8Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(br s，3H)，1.65-1.54(m，5H)，1.51(s，10H)，1.47-1.45(m，18H)，1.42(s，10H).
化合物93的制备
在室温向胺92(295mg，0.353mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，165mg，0.424mmol)在t-BuOH(20mL)中的溶液中加入DIPEA(227mg，1.76mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，10∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物93(244mg，66％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，4.07-4.04(m，2H)，3.98-3.93(m，1H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，3.25-3.17(m，3H)，2.62(br s，2H)，1.77-1.56(m，8H)，1.51(s，9H)，1.46(s，18H)，1.42(s，10H).
(S)-3，5-二氨基-N-(N-(4-(4-(2-(3-(2-氨基-6-胍基己酰胺基)丙基氨基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺的盐酸盐-化合物94的制备
在室温向化合物73(238mg，0.227mmol)在EtOH(3.0mL)中的溶液中加入4N HCl水溶液(10mL)并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空下浓缩，残余物通过反相柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐74(96mg，53％)：
1HNMR(400MHz，D2O)δ7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，4.21(br s，2H)，3.82(br s，1H)，3.42(t，J＝4.8Hz，2H)，3.34-3.28(m，4H)，3.13-3.08(m，4H)，2.59(br s，2H)，1.92(t，J＝7.6Hz，2H)，1.78(brs，2H)，1.66(br s，4H)，1.56-1.50(m，2H)，1.37-1.31(m，2H).
HRMS：C28H47ClN13O3[M+H]+计算值：648.3608；实测值：648.3619。元素分析：％计算值：C 42.35，H 6.35，N 22.32；实测值：C 37.84，H 6.57，N 20.29。
(S，S，2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-胍基己酰胺基)己酰胺基)己酰胺)的盐酸盐的制备
方案15
化合物95的制备
向氨基酸11(4.00g，8.19mmol)在CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液中加入EEDQ(2.42g，9.83mmol)和NMM(2.50g，24.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟并且添加胺53(2.12g，8.19mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/EtOAc，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色固体的酰胺75(3.80g，74％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.48(s，1H)，8.32(t，J＝5.2Hz，1H)，6.36(br s，1H)，5.23-5.14(m，2H)，4.28-4.19(m，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.73(s，3H)，3.42-3.15(m，4H)，1.90-1.69(m，6H)，1.67-1.55(m，4H)，1.49(s，18H)，1.47(s，9H)，1.43(s，9H)，1.41-1.36(m，4H).
化合物96的制备
向甲酯95(3.80g，5.20mmol)在THF/H2O(50mL/10mL)中的溶液中加入NaOH(416mg，10.41mmol)并且将反应混合物在室温搅拌3小时。在反应结束后，将混合物在减压下浓缩，用1N NaOH将pH调节到9。将水溶液用EtOAc(2x150mL)洗涤并且将pH调节到5。使混悬液在CH2Cl2(200mL)和水(200mL)之间分配。分离出水层并且用CH2Cl2(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并且浓缩，得到作为白色固体的化合物96(粗制品，3.30g，89％)其直接用于接下来的步骤。
化合物97的制备
向氨基酸96(粗制品，3.30g，4.60mmol)在CH2Cl2(100mL)中的经搅拌溶液中加入EEDQ(1.36g，5.53mmol)和NMM(1.40g，13.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟并且添加胺53(1.20g，4.60mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/EtOAc，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色固体的化合物77(3.51g，80％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.47(s，1H)，8.30(t，J＝4.8Hz，1H)，6.40(br s，2H)，5.41-5.32(m，1H)，5.25-5.12(m，2H)，4.23(br s，1H)，4.11-3.96(m，3H)，3.42-3.36(m，2H)，3.25-3.15(m，4H)，1.87-1.74(m，4H)，1.54-1.46(m，23H)，1.46-1.40(m，30H)，1.39-1.31(m，6H).
化合物98的制备
向甲酯97(3.51g，3.66mmol)在THF/H2O(50mL/10mL)中的溶液中加入NaOH(293mg，7.32mmol)并且将反应混合物在室温搅拌3小时。在反应结束后，将混合物在减压下浓缩，并用1N NaOH将pH调节到9。将水溶液用EtOAc(2×150mL)洗涤并且将pH调节到5。使混悬液在CH2Cl2(200mL)和水(200mL)之间分配。分离出水层并且用CH2Cl2(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并且浓缩，得到作为白色固体的化合物98(3.00g，88％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(br s，1H)，6.93(br s，1H)，6.61(br s，1H)，5.51-5.40(m，3H)，4.28(br s，1H)，4.14-4.04(m，3H)，3.76-3.16(m，6H)，1.87-1.75(m，7H)，1.65-1.51(m，5H)，1.49(s，9H)，1.48(s，9H)，1.44(s，9H)，1.42(s，18H)，1.39-1.26(m，6H).
化合物99的制备
向化合物4(游离碱，500mg，1.09mmol)在CH2Cl2(50mL)中的经搅拌溶液中加入EEDQ(1.21g，4.93mmol)和氨基酸98(2.57g，2.72mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。添加额外的氨基酸98(515mg，0.545mmol)和EEDQ(270mg，1.09mmol)。将所得混合物在室温搅拌6小时。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/EtOAc，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色固体的酰胺99(1.42g，70％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.27(m，4H)，7.06(d，J＝8.2Hz，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.05-3.96(m，10H)，3.68(t，J＝4.2Hz，1H)，3.34(t，J＝7.0Hz，4H)，3.24-3.10(m，16H)，2.88-2.83(m，2H)，2.61-2.52(m，6H)，2.43(br s，1H)，1.74-1.66(m，12H)，1.63-1.54(m，14H)，1.51(s，25H)，1.46(s，25H)，1.44(s，20H)，1.43(s，20H)，1.42(s，20H).
化合物100的制备
在室温向化合物99(300mg 0.129mmol)在t-BuOH(10mL)和THF(2.0mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(150mg)，并且使混合物处于氢化条件(1atm)下16小时。在反应结束后，将混合物通过硅藻土过滤并且用THF洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到作为褐色固体的化合物100(260mg，92％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)∶δ7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，4.03-3.96(m，8H)，3.35-3.12(m，14H)，2.90-2.83(m，4H)，2.60-2.57(m，6H)，1.70-1.31(m，154H).
化合物101的制备
向化合物100(1.43g，0.650mmol)的经搅拌溶液中加入含(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐7(253mg，0.650mmol)和NMM(332mg，3.28mmol)的t-BuOH(60mL)和THF(12mL)。将反应混合物在60℃搅拌4小时，并且在70℃搅拌1小时。在反应结束后，将混合物在减压下浓缩并且通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物101(1.24g，79％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)∶δ7.14(d，J＝7.8Hz，2H)，6.90(d，J＝7.8Hz，2H)，4.20(br s，2H)，3.98-3.89(m，6H)，3.79-3.74(m，2H)，3.34-3.07(m，12H)，2.84-2.77(m，4H)，2.66-2.56(m，6H)，1.70-1.31(m，154H).
(S，S，2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-胍基己酰胺基)己酰胺基)己酰胺)的盐酸盐-化合物102的制备
向化合物81(1.40g，0.50mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入4N HCl水溶液(100mL)并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且添加新鲜的4N HCl水溶液。在室温搅拌4小时后，将反应混合物在真空中浓缩，残余物通过反向柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体盐酸盐82(450mg，62％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，4.29(br s，2H)，3.91-3.88(m，6H)，3.60(br s，2H)，3.39-3.11(m，23H)，2.60(br s，2H)，2.01-1.97(m，4H)，1.86-1.78(m，13H)，1.67-1.46(m，17H)，1.40-1.32(m，12H).
(S，2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-胍基己酰胺基)己酰胺)的盐酸盐-化合物106的制备
方案16
化合物103的制备
向氨基酸96(100mg，0.139mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入EEDQ(84mg，0.280mmol)和化合物4(游离碱，32.0mg，0.0701mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。除去溶剂，残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色固体的化合物103(78.0mg，61％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33-7.28(m，5H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.08-3.95(m，6H)，3.29-3.21(m，4H)，3.19-3.06(m，7H)，2.95(br s，2H)，2.68(br s，3H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，1.77-1.55(m，17H)，1.51(s，21H)，1.46(s，18H)，1.43(s，18H)，1.42(s，18H).
化合物104的制备
在室温使化合物103(736mg，0.397mmol)和10％Pd/C(380mg)在EtOH(15mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下6小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。将滤液浓缩并且从MTBE/己烷中沉淀，得到作为白色固体的化合物104(627mg，92％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.09(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.05-3.93(m，6H)，3.27-3.06(m，6H)，2.85(t，J＝7.6Hz，4H)，2.58(br s，6H)，1.73-1.54(m，20H)，1.51(s，21H)，1.46(s，19H)，1.43(s，22H)，1.42(s，18H).
化合物105的制备
在室温向胺104(624mg，0.363mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，169mg，0.436mmol)在t-BuOH(15mL)中的溶液中加入DIPEA(235mg，1.81mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时，冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，20∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为黄色固体的化合物105(350mg，50％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.02-3.95(m，6H)，3.23-3.06(m，5H)，2.84(br s，2H)，2.58(br s，6H)，1.71-1.54(m，20H)，1.51(s，21H)，1.46(s，20H)，1.43(s，22H)，1.42(s，18H).
(S，2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-((S)-2-氨基-6-胍基己酰胺基)己酰胺)的盐酸盐-化合物106的制备
在室温向化合物105(347mg，0.179mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(5.0mL)并且将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩并且与1N HCl水溶液共沸2次。将残余物通过反相柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体盐酸盐106(155mg，61％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.28(br s，2H)，3.90-3.86(m，4H)，3.60(br s，2H)，3.35-3.11(m，18H)，2.60(br s，2H)，2.00-1.95(m，4H)，1.84-1.79(m，8H)，1.67(br s，4H)，1.57-1.47(m，8H)，1.37-1.32(m，8H).
HRMS：C50H92ClN22O6[M+H]+计算值，1131.7253；实测值：1131.7297.(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(6-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)萘-2-基氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐-化合物116的制备
方案17
化合物109的制备
在0℃向化合物107(5.00g，22.5mmol)在无水(dry)CH2Cl2(100mL)中的经搅拌溶液中添加化合物108(4.30g，27.1mmol)、Ph3P(7.10g，27.1mmol)和DIAD(5.40g，27.1mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌4小时。在反应结束后，将混合物用CH2Cl2稀释并且用1N NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机层在减压下浓缩，通过柱色谱(硅胶，80∶20己烷/EtOAc)纯化，得到作为灰白色固体的化合物109(5.50g，67％)：
ESI-MS m/z366[C17H20BrNO3+H]+.
化合物110的制备
在室温将化合物109(5.50g，15.1mmol)溶解在含4N HCl的二氧六环(50mL)中，并且将该溶液搅拌3小时。在浓缩后，使残余物悬浮在MTBE(50mL)中并且搅拌0.5小时。过滤出固体，得到作为白色固体的盐酸盐110(3.20g，82％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.99(br s，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)，4.36(t，J＝4.8Hz，2H)，3.43(t，J＝4.8Hz，2H).
化合物112的制备
在室温向化合物110(3.20g，12.1)在无水CH3CN(150mL)中的经搅拌溶液中加入TEA(4.8g，48.3mmol)、含10％(t-Bu)3P(0.48g，2.42mmol)的己烷、化合物111(3.68g，18.1mmol)和CuI(114mg，0.6mmol)。用氩对所得混合物脱气10分钟并且一次性迅速添加Pd(PPh3)4(1.40g，1.21mmol)。在用氩脱气5分钟后，使混合物回流4小时。将将反应混合物在真空下浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，80∶20己烷/EtOAc)纯化，得到作为褐色固体的化合物112(2.80g，61％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(br s，1H)，7.67(t，J＝8.2Hz，2H)，7.37-7.16(m，8H)，5.09(s，2H)，4.14(t，J＝5.2Hz，2H)，3.37(t，J＝6.8Hz，2H)，3.09(br s，2H)，2.60(t，J＝6.8Hz，2H).
化合物113的制备
向化合物112(1.00g，2.57mmol)在MeOH(80mL)中的搅拌溶液中加入NaCNBH3(480mg，7.71mmol)、乙酸(0.6g，10.28mmol)和醛86(3.50g，6.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时。在反应结束后，将混合物在减压下浓缩。使残余物在EtOAc(300mL)和饱和NaHCO3(200mL)之间分配。分离出水层并且用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩并且通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/CH3OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物113(2.50g，68％)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，2H)，8.31-8.22(m，3H)，7.79-7.73(m，4H)，7.52(t，J＝5.8Hz，1H)，7.38-7.28(m，7H)，7.17-7.14(m，1H)，6.73(d，J＝8.2Hz，2H)，5.04(s，2H)，4.11(t，J＝5.8Hz，2H)，3.83(t，J＝5.8Hz，2H)，3.41-3.36(m，1H)，3.27-3.21(m，7H)，3.12-3.06(m，5H)，2.82(t，J＝5.6Hz，2H)，2.58(t，J＝6.8Hz，2H)，1.54-1.50(m，8H)，1.47-1.43(m，30H)，1.39-1.33(m，48H)，1.29-1.23(m，6H).
化合物114的制备
在室温向化合物113(2.50g，1.73mmol)在EtOH(50mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(250mg)并使其处于氢化条件(1atm)下12小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。滤液在减压下浓缩，并且通过柱色谱(硅胶，10∶1 CH2Cl2/CH3OH)纯化，得到作为褐色固体的化合物114(1.20g，55％)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.69-7.66(m，2H)，7.55(br s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.21(brs，1H)，7.12-7.09(m，1H)，4.17(t，J＝5.6Hz，2H)，3.98(br s，2H)，3.37-3.32(m，2H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.79-2.71(m，4H)，2.62(t，J＝6.6Hz，4H)，1.76-1.65(m，9H)，1.63-1.55(m，6H)，1.52-1.50(m，25H)，1.46-1.45(m，23H)，1.43-1.42(m，25H).
化合物115的制备
向化合物114(240mg，0.18mmol)在t-BuOH(5mL)和THF(1mL)中的经搅拌溶液中加入3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐7(71mg，0.18mmol)和NMM(0.9g，0.9mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4小时。在浓缩后，将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1 CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物115(140mg，46％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69-7.62(m，2H)，7.56(br s，1H)，7.36-7.29(m，1H)，7.20(br s，1H)，7.11-7.08(m，1H)，4.17(t，J＝5.6Hz，2H)，3.97(br s，2H)，3.69-3.63(m，1H)，2.93(t，J＝5.4Hz，2H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(t，J＝6.8Hz，4H)，1.86-1.79(m，2H)，1.74-1.69(m，8H)，1.60-1.29(m，66H).
(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(6-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)萘-2-基氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐-化合物116的制备
向化合物115(140mg，0.091mmol)在EtOH(1.0mL)中的溶液中添加4N HCl水溶液(5.0mL)，将反应混合物在室温搅拌3小时。在浓缩后，将残余物通过反向柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体de盐酸盐116(40mg，47％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.72-7.65(m，3H)，7.39(d，J＝9.2Hz，1H)，7.12(br s，1H)，6.99-6.96(m，1H)，4.31(br s，2H)，3.79-3.74(m，2H)，3.61-3.57(m，2H)，3.33-3.20(m，10H)，2.90(t，J＝7.4Hz，4H)，2.74(t，J＝5.2Hz，2H)，2.10-1.94(m，4H)，1.85-1.65(m，9H)，1.38-1.31(m，4H)，1.25-1.19(m，4H).
(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)萘-1-基氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐-化合物124的制备
方案18
化合物118的制备
在0℃向化合物117(5.00g，22.5mmol)在无水CH2Cl2(100mL)中的经搅拌溶液中添加化合物108(4.30g，27.1mmol)、Ph3P(7.10g，27.1mmol)和DIAD(5.40g，27.1mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌4小时。在反应结束后，将混合物用CH2Cl2稀释并且用1N NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层在减压下浓缩并且通过柱色谱(硅胶，80∶20己烷/EtOAc)纯化，得到作为灰白色固体的化合物118(5.40g，66％)：
ESI-MS m/z 366[C17H20BrNO3+H]+.
化合物119的制备
在室温将化合物118(5.40g，14.8mmol)溶解在含4N HCl的二氧六环(50mL)中，并且将溶液搅拌3小时。在浓缩后，使残余物悬浮在MTBE(50mL)并且搅拌0.5小时。过滤固体，得到作为白色固体的盐酸盐119(3.40g，87％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46-8.44(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，7.73-7.56(m，3H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，4.42(t，J＝5.2Hz，2H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H).
化合物120的制备
在室温向化合物119(3.40g，12.8)在无水CH3CN(150mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(5.1g，51.3mmol)、含10％(t-Bu)3P(0.51g，2.56mmol)的己烷、化合物111(3.90g，19.2mmol)和CuI(121mg，0.64mmol)。所得混合物用氩脱气10分钟并且一次性迅速添加Pd(PPh3)4(1.48g，1.28mmol)。在用氩脱气5分钟后，将所得混合物回流4小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化(硅胶，80∶20己烷/EtOAc)，得到作为褐色固体的化合物120(3.20g，65％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41-8.39(m，1H)，8.26(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57-7.50(m，3H)，7.34-7.24(m，5H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.43(t，J＝5.2Hz，2H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H)，3.43(t，J＝6.8Hz，2H)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H).
化合物121的制备
向化合物120(500mg，1.29mmol)在1，2-DCE中的经搅拌溶液中加入NaBH(AcO)3(815mg，3.86mmol)和醛86(1.40g，2.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。添加额外的NaBH(AcO)3(270mg，1.29mmol)和醛86(140mg，0.258mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌3小时。在浓缩后，使残余物在CH2Cl2(300mL)和饱和NaHCO3(200mL)之间分配。分离出水层并且用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并且浓缩，得到作为白色固体的化合物121(粗制品，1.20g)，其直接用于接下来的步骤。
化合物122的制备
向化合物121(粗制品，1.20g)在t-BuOH(60mL)和THF(12mL)中的经搅拌溶液中加入10％Pd/C(600mg)。在室温使该混悬液处于氢化条件(1atm)26小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用THF洗涤。将新鲜的10％Pd/C(600mg)添加到滤液中，使混悬液处于氢化条件(1atm)下24小时。反应混合物用硅藻土过滤并且用洗涤THF。滤液在减压下浓缩，得到作为褐色固体的化合物122(粗制品，900mg)，其直接用于接下来的步骤。
化合物123的制备
向化合物122(粗制品，900mg)在t-BuOH(50mL)中的经搅拌溶液中加入(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐7(316mg，0.82mmol)和NMM(1.70g，3.4mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4小时，65℃搅拌2小时以及70℃搅拌1小时。在浓缩后，将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1 CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物123(310mg，经过3步为17％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)，3.96(br s，2H)，3.10-3.01(m，4H)，2.67(t，J＝6.4Hz，4H)，1.82-1.68(m，11H)，1.51(s，26H)，1.45(s，26H)，1.41(s，22H).
(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)萘-1-基氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐-化合物124的制备
向化合物103(310mg，0.203mmol)在EtOH(2.0mL)中的溶液中加入4N HCl水溶液(15.0mL)并且将反应混合物在室温搅拌5小时。反应混合物在真空中浓缩，残余物通过反相柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐104(95mg，41％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.4Hz，1H)，7.42(t，J＝7.4Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，4.50(br s，2H)，3.79(t，J＝6.6Hz，4H)，3.37-3.29(m，8H)，3.22(t，J＝5.8Hz，2H)，3.03(t，J＝6.2Hz，2H)，2.92(t，J＝7.2Hz，4H)，2.08-2.01(m，4H)，1.88-1.64(m，8H)，1.38-1.31(m，4H)，1.24-1.18(m，4H).
(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐化合物133的制备
方案19
化合物126的制备
在0℃向化合物125(6.00g，26.4mmol)在无水CH2Cl2(150mL)中的经搅拌溶液中加入化合物108(4.68g，29.0mmol)、Ph3P(8.30g，31.6mmol)和DIAD(6.38g，31.6mmol)。使反应混合物升温至室温并且搅拌4小时。在反应结束后，将混合物用CH2Cl2稀释并且用1N NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层在减压下浓缩，通过柱色谱(硅胶，80∶20己烷/EtOAc)纯化，得到作为白色固体的化合物126(6.10g，63％)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(t，J＝5.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，3.91(t，J＝5.8Hz，2H)，3.30(t.J＝5.6Hz，2H)，2.62-2.56(m，4H)，1.72-1.63(m，4H)，1.37(s，9H).
化合物127的制备
在室温向化合物126(4.00g，10.8)在无水CH3CN(150mL)中的经搅拌溶液中加入TEA(4.36g，43.2mmol)、含10％(t-Bu)3P(0.43g，2.16mmol)的己烷、化合物111(3.28g，16.2mmol)和CuI(102mg，0.54mmol)。所得混合物用氩脱气10分钟，并且一次性迅速添加Pd(PPh3)4(1.24g，1.08mmol)。在用氩脱气5分钟后，使所得混合物回流16小时。将反应混合物在真空下浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，80∶20己烷/EtOAc)纯化，得到作为褐色固体的化合物127(2.90g，54％)：
127(2.90g，54％)as a brown solid：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.30(m，6H)，7.23-7.16(m，1H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.98(t，J＝4.8Hz，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.48-3.39(m，2H)，2.79(br s，2H)，2.67-2.61(m，4H)，1.76-1.72(m，4H)，1.45(s，9H).
化合物128的制备
向化合物127(4.10g，8.33mmol)在EtOH(200mL)中的经搅拌溶液中加入10％Pd/C(410mg)，使所得混合物在室温处于氢化条件(1atm)下24小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用EtOH洗涤。在浓缩后，将残余物溶解在二氧六环(50mL)和H2O(50mL)中。在室温逐滴加入CbzCl(2.11g，12.4mmol)并且将反应混合物搅拌4小时。在浓缩后，将残余物溶解在CH2Cl2中并且用1N NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机层浓缩，得到作为褐色固体的化合物128(粗制品，2.50g)，其直接用于接下来的步骤。
化合物129的制备
在室温将化合物128(粗制品，2.50g)溶解在含4N HCl的二氧六环(50mL)中并且将溶液搅拌3小时。在浓缩后，残余物用1N Na2CO3中和并且用CH2Cl2萃取。将有机层浓缩，通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为褐色油的化合物129(1.10g，经过3步为34％)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.26(m，5H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝8.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.94(t，J＝5.2Hz，2H)，3.28-3.21(m，2H)，3.07(t，J＝5.2Hz，2H)，2.68-2.64(m，4H)，2.54-2.51(m，2H)，1.78-1.73(m，4H)，1.58-1.54(m，4H).
化合物130的制备
向化合物129(1.00g，2.52mmol)在1，2-DCE(80mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(AcO)3(1.59g，7.57mmol)和醛86(2.73g，5.04mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时。添加额外的NaBH(AcO)3(530mg，2.52mmol)和醛86(820mg，1.51mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌3小时。在浓缩后，使残余物在CH2Cl2(300mL)和饱和NaHCO3(200mL)之间分配。分离出水层并且用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并且浓缩，得到化合物130(粗制品，1.90g)，其直接用于接下来的步骤。
化合物131的制备
向化合物130(粗制品，2.10g)在t-BuOH(60mL)和THF(20mL)中的经搅拌溶液中加入10％Pd/C(1.10g)。在室温使该混悬液处于氢化条件(1atm)下16小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用THF洗涤。滤液在减压下浓缩，得到作为褐色固体的化合物131(1.20g粗制品)，其直接用于接下来的步骤。
化合物132的制备
向化合物131(400mg，0.303mmol)在t-BuOH(20mL)和THF(4.0mL)中的经搅拌溶液中加入(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐7(117mg，0.303mmol)和NMM(152mg，1.51mmol)。将反应混合物在60℃搅拌4小时、65℃搅拌2小时以及70℃搅拌1小时。在浓缩后，将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，5∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物132(800mg，经过3步为17％)：ESI-MS m/z765[C72H121ClN18O16+2H]2+.
(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐化合物133的制备
向化合物132(800mg，0.52mmol)在EtOH(1.0mL)中的溶液中加入4N HCl(5.0mL)并且将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩并且将残余物溶解新鲜的4N HCl(5.0mL)中。反应混合物在室温搅拌4小时。在浓缩后，将残余物纯化通过反向柱色谱并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐133(180mg，42％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(br s，2H)，3.88(t，J＝6.8Hz，2H)，3.63(brs，2H)，3.32-3.27(m，10H)，3.06(t，J＝6.8Hz，4H)，2.65-2.50(m，6H)，2.02-1.95(m，4H)，1.82-1.59(m，10H)，1.54-1.47(m，4H)，1.36-1.30(m，4H).
(2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(3-(4-((S)-2-氨基-3-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯基)丙酰胺基(propanamido))苯基)丙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐-化合物145的制备
方案20
化合物137的制备
向化合物135(2.00g，9.26mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaCNBH3(2.00g，27.7mmol)，然后加入AcOH(1.60g，27.7mmol)和化合物136(4.79g，27.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。添加额外的NaCNBH3(2.00g，27.7mmol)、AcOH(1.60g，27.7mmol)和化合物136(3.20g，18.5mmol)。在室温搅拌16小时后，除去溶剂。将残余物用1N Na2CO3(30mL)洗涤，通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为黄色油化合物137(2.00g，44％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，5.10(br s，2H)，3.22-3.18(m，4H)，2.93(br s，5H)，2.81(t，J＝7.4Hz，2H)，2.03(br s，2H)，1.85(br s，5H)，1.42(s，18H).
化合物138的制备
在室温将化合物137(2.00g，4.04mmol)溶解在含4N HCl的二氧六环(100mL)中并且将反应混合物在室温搅拌2小时。在除去溶剂后，将残余物用己烷洗涤，得到作为白色固体的化合物138(1.20g，76％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，3.69-3.62(m，1H)，3.36-3.32(m，4H)，3.08(t，J＝7.6Hz，4H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，2.23-2.15(m，6H).
化合物140的制备
在室温向化合物138(100mg，0.248mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入HATU(208mg，0.546mmol)，然后加入化合物139(242mg，0.496mmol)和DIPEA(128mg，0.992mmol)。在室温搅拌6小时后，除去溶剂，将残余物通过柱色谱(硅胶，15∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色固体的化合物140(90.0mg，29％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，3.95-3.92(m，2H)，3.75-3.69(m，1H)，3.35-3.32(m，4H)，3.26-3.19(m，4H)，2.81(br s，4H)，1.98(br s，2H)，1.79-1.70(m，6H)，1.64-1.54(m，8H)，1.51(br s，24H)，1.46-1.42(m，48H)，1.38-1.34(m，11H).
化合物141的制备；SG-DVR-A-105
在室温使化合物140(100mg，0.081mmol)和10％Pd/C(50mg)在EtOH(10mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)8小时。将反应混合物用硅藻土过滤并且用洗涤EtOH。将滤液浓缩并且将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色固体的化合物141(70mg，72％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.97(d，J＝8.2Hz，2H)，6.67(d，J＝8.2Hz，2H)，3.94-3.90(m，2H)，3.74-3.68(m，1H)，3.28-3.19(m，4H)，3.07(br s，6H)，2.58(t，J＝7.4Hz，2H)，1.98-1.94(m，2H)，1.87-1.78(m，4H)，1.74-1.56(m，8H)，1.52(s，24H)，1.46(s，22H)，1.44(s，24H)，1.38-1.35(m，9H).
化合物142的制备
在室温向化合物141(150mg，0.124mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中加入HATU(52mg，0.137mmol)，然后加入化合物16(58mg，0.124mmol)和DIPEA(63mg，0.496mmol)。在室温搅拌8小时后，除去溶剂，将残余物通过柱色谱(硅胶，15∶1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到作为白色固体的化合物142(130mg，63％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34-7.25(m，7H)，7.17(t，J＝8.4Hz，4H)，5.08(s，2H)，4.39(br s，1H)，3.96-3.93(m，2H)，3.35-3.31(m，8H)，3.24-3.19(m，5H)，3.12-3.07(m，1H)，2.94-2.89(m，1H)，2.80-2.73(m，3H)，2.62-2.52(m，5H)，1.94-1.86(m，2H)，1.73(br s，6H)，1.61-1.54(m，7H)，1.51(br s，21H)，1.45(br s，44H)，1.38-1.34(m，15H).
化合物143的制备
在室温使化合物142(1.18g，0.713mmol)和10％Pd/C(120mg)在EtOH(10mL)中的混悬液处于氢化条件(1atm)下8小时。反应混合物用硅藻土过滤并且用洗涤EtOH。将滤液浓缩，得到作为褐色固体的化合物143(680mg，62％)：
ESI MS m/z 762[C77H130N14O17+2H]2+.
化合物144的制备
在室温向化合物143(100mg，0.065mmol)和3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基氨基甲酰亚胺基硫甲酯氢碘酸盐(7，30mg，0.078mmol)在t-BuOH(10mL)中的溶液中加入DIPEA(66mg，0.520mmol)。将反应混合物在70℃加热3小时，80℃加热2小时，冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH，4∶1∶0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化，得到作为黄色固体的化合物144(40mg，35％)：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18-7.09(m，6H)，4.38(br s，1H)，3.99(br s，2H)，3.63-3.53(m，1H)，3.36(br s，3H)，3.22(br s，4H)，3.11-3.07(m，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63-2.58(m，4H)，2.46(brs，6H)，1.79-1.70(m，4H)，1.62-1.55(m，13H)，1.51(s，19H)，1.46(s，9H)，1.43(s，20H)，1.38(s，9H).
(2S，2’S)-N，N’-(3，3’-(3-(4-((S)-2-氨基-3-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯基)丙酰胺基)苯基)丙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)的盐酸盐-化合物145的制备
向化合物144(250mg，0.144mmol)在EtOH(3.0mL)中的溶液中加入4N HCl水溶液(25mL)并且将反应混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物在真空下浓缩，残余物通过反相柱色谱纯化并且冻干，得到作为黄色吸湿性固体的盐酸盐145(70mg，38％)：
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，4H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26-4.23(m，1H)，3.92(t，J＝6.8Hz，2H)，3.35-3.28(m，2H)，3.27-3.18(m，5H)，3.16-3.09(m，11H)，2.65-2.57(m，4H)，1.97-1.78(m，10H)，1.70-1.63(m，2H)，1.60-1.51(m，6H)，1.39-1.33(m，4H).
HRMS：C48H80ClN20O4[M+H]+计算值：1035.6354；实测值：1035.6375。
以上引用的所有参考文献均通过引用并入本文。在前文描述与参考文献矛盾的情况下，以本文提供的描述为准。

Claims (23)

1.式(I)所示的化合物及其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐：
其中：
X是氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代的或经取代的苯基、低级烷基-硫基、苯基-低级烷基-硫基、低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基；
Y是氢、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷基-硫基、卤素、低级烷基、未取代的或经取代的单核芳基或-N(R2)2；
R1是氢或低级烷基；
每个R2独立地为-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7或
R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、苯基、(苯基)-低级烷基、(卤代苯基)-低级烷基、((低级烷基)苯基)-低级烷基、((低级烷氧基)苯基)-低级烷基、(萘基)-低级烷基或(吡啶基)-低级烷基或者式A或式B所示的基团，前提是R3和R4至少之一是用式A或式B表示的基团；
式A：-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1
式B：-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2
A1是被至少一个R5取代并且其余取代基是R6的C6-C15元芳族碳环；
A2是被至少一个R5取代并且其余取代基是R6的6至15元芳族杂环，其中所述芳族杂环包含选自O、N和S的1至4个杂原子；
每个RL独立地为-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
每个o独立地为0至10的整数；
每个p独立地为0至10的整数；
前提是每条连续链中o和p的总和为1至10；
每个x独立地为O、NR10、C(＝O)、CHOH、C(＝N-R10)、CHNR7R10、或单键；
每个R5独立地为-Link-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-Link-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、-Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP或-Link-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP；
每个R6独立地为R5、-R7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、
其中当两个R6是-OR11并且在芳族碳环或芳族杂环上彼此位置相邻时，则这两个OR11可形成亚甲二氧基基团；
每个R7独立地为氢、低级烷基、苯基、经取代的苯基或-CH2(CHOR8)m-CH2OR8；
每个R8独立地为氢、低级烷基、-C(＝O)-R11、葡糖苷酸、2-四氢吡喃基或
每个R9独立地为-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、-C(＝O)R7、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13或-C(＝O)R13；
每个R10独立地为-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7或-CH2-(CHOH)n-CH2OH；
每个Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-；
每个R11独立地为氢、低级烷基、苯基低级烷基或经取代的苯基低级烷基；
每个R12独立地为-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、-CH2(CHOH)n-CH2OH、-CO2R7、-C(＝O)NR7R7或-C(＝O)R7；
每个R13独立地为氢、-OR7、R10、R11或R12；
每个g独立地为1至6的整数；
每个m独立地为1至7的整数；
每个n独立地为0至7的整数；
每个-Het-独立地为-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-；-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-或-CONR13-；
每个Link独立地为-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(＝O)-NR13-、-NR13-C(＝O)-(CH2)m-、-C(＝O)NR13-(CH2)m -、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-或-Het-；
每个CAP独立地为
2.根据权利要求1所述的化合物，其由式II或式III表示：
及其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A1的C6-C15元芳族碳环选自苯基、萘基、1，2-二氢萘基和1，2，3，4-四氢萘基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A1是
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R5如下式之一所示：
6.如下式之一所示的化合物或其药用活性盐：
7.药物组合物，其包含药学上有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述化合物是(2R，2’R)-N，N’-(3，3’-(2-(4-(4-(3-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)乙基氮烷二基)双(丙烷-3，1-二基))双(2-氨基-6-胍基己酰胺)或其可药用盐。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物是用于通过滴眼剂施用的溶液。
10.用于在人中阻断钠通道的方法，其包括向所述人施用有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
11.用于在人中促进粘膜表面水化或恢复粘膜防御的方法，其包括向所述人施用有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
12.用于以下目的的方法：治疗干眼、治疗舍格伦病相关的干眼、治疗干眼引起的眼炎症、促进眼水化、促进角膜水化、治疗慢性支气管炎、治疗支气管扩张(包括除囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)、治疗囊性纤维化、治疗窦炎、治疗阴道干燥、促进粘膜表面的粘液清除、治疗舍格伦病、治疗远端肠梗阻综合征、治疗皮肤干燥、治疗食管炎、治疗干口、治疗鼻脱水(包括因向对象施用干燥氧气导致的鼻脱水)、治疗呼吸机诱发的肺、炎、治疗哮喘、治疗原发性纤毛运动障碍、治疗中耳炎、诱导用于诊断目的痰、治疗慢性阻塞性肺病、治疗肺气肿、治疗肺炎、治疗便秘、治疗慢性憩室炎、治疗鼻窦炎；所述方法包括：
向有此需要的对象施用有效量的根据权利要求1所述的化合物。
13.用于治疗通过提高粘膜纤毛清除和粘膜水化而改善之疾病的方法，其包括向需要提高粘膜纤毛清除和粘膜水化的对象施用有效量的渗压剂和根据权利要求1所述的化合物。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病是选自以下的一种或更多种病症：干眼、慢性支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化、窦炎、阴道干燥、舍格伦病、远端肠梗阻综合征、皮肤干燥、食管炎、干口(口干燥症)、鼻脱水、哮喘、原发性纤毛运动障碍、中耳炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺炎、憩室炎、鼻窦炎和空气传播的感染。
15.组合物，其包含：
(a)根据权利要求1的化合物或其可药用盐以及(b)渗透活性化合物。
16.根据权利要求7所述的组合物，其还包含药学上有效量的治疗活性剂，所述治疗活性剂选自：抗炎剂、抗胆碱能剂、β-激动剂、P2Y2受体激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体激动剂、激酶抑制剂、抗感染剂和抗组胺剂。
17.一种方法，其包括向人施用有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
18.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其用作药物。
19.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其用于在有此需要的人中：治疗干眼、治疗舍格伦病相关的干眼、治疗干眼引起的眼炎症、促进眼水化、促进角膜水化、治疗慢性支气管炎、治疗支气管扩张(包括除囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)、治疗囊性纤维化、治疗窦炎、治疗阴道干燥、促进粘膜表面的粘液清除、治疗舍格伦病、治疗远端肠梗阻综合征、治疗皮肤干燥、治疗食管炎、治疗干口、治疗鼻脱水(包括包括因向对象施用干燥氧气导致的鼻脱水)、治疗呼吸机诱发的肺炎、治疗哮喘、治疗原发性纤毛运动障碍、治疗中耳炎、诱导用于诊断目的痰、治疗慢性阻塞性肺病、治疗肺气肿、治疗肺炎、治疗便秘、治疗慢性憩室炎或治疗鼻窦炎。
20.组合物，其包含根据根据权利要求1的化合物或其可药用盐，所述组合物用于制备用于以下目的的药物：治疗干眼、治疗舍格伦病相关的干眼、治疗干眼引起的眼炎症、促进眼水化、促进角膜水化、治疗慢性支气管炎、治疗支气管(扩张包括除囊性纤维化以外的病症引起的支气管扩张)、治疗囊性纤维化、治疗窦炎、治疗阴道干燥、促进粘膜表面的粘液清除、治疗舍格伦病、治疗远端肠梗阻综合征、治疗皮肤干燥、治疗食管炎、治疗干口、治疗鼻脱水(包括包括因向对象施用干燥氧气导致的鼻脱水)、治疗呼吸机诱发的肺炎、治疗哮喘、治疗原发性纤毛运动障碍、治疗中耳炎、诱导用于诊断目的痰、治疗慢性阻塞性肺病、治疗肺气肿、治疗肺炎、治疗便秘、治疗慢性憩室炎、治疗鼻窦炎。
21.一种用于在有此需要的人中预防、减轻和/或治疗因含有放射性核素的可呼吸气雾剂引起的对呼吸道和/或其他身体器官之确定性健康影响的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
22.根据权利要求10所述的方法，其中所述化合物是以下化合物或其可药用盐：
23.以下化合物的盐酸盐：
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