JP2021120408A - ３，５−ジアミノ−６−クロロ−ｎ−（ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド - Google Patents

３，５−ジアミノ−６−クロロ−ｎ−（ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド Download PDF

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Abstract

【課題】３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドを提供すること。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにこれを含有する組成物、これを調製するためのプロセスに関しており、したがって粘膜面の水和、ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症、急性および慢性気管支炎、嚢胞性線維症、肺気腫、ならびに肺炎を含めた疾患の処置を促進するのに有用な治療方法に関する。本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤としての活性を示す。本発明の化合物は、粘膜面に存在する上皮ナトリウムチャネルを遮断することによってインビボで機能することができ、これによって粘膜面による水の吸収を低減すると考えられている。【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤として有用な、特に３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドを含めた新規化合物およびその薬学的に許容される塩の形態、これを含有する組成物、これについての治療方法および使用、ならびにこれを調製するための方法に関する。
（発明の背景）
環境と体との間の界面にある粘膜面は、いくつかの「先天的防御」、すなわち保護的機序を進化させてきた。このような先天的防御の主な形態は、これらの表面を液体で浄化することである。通常、粘膜面上の液体層の量は、多くの場合、水（およびカチオンの対イオン）とカップリングしたアニオン（Ｃｌ−および／またはＨＣＯ３ −）分泌を反映する上皮液体分泌と、多くの場合、水および対アニオン（Ｃｌ−および／またはＨＣＯ３ −）とカップリングしたＮａ＋吸収を反映する上皮液体吸収との間の均衡を反映する。粘膜面の多くの疾患は、分泌（過少）と吸収（比較的過多）との間の不均衡により生じる粘膜面上の保護的液体が過少であることにより引き起こされる。これらの粘膜の機能不全を特徴付ける塩輸送プロセスの欠陥は、粘膜面上の上皮層に存在する。
粘膜面上の保護液体層を補充する１つの手法は、Ｎａ＋チャネルおよび液体吸収を遮断することによりこの系を「再均衡化する」ことである。Ｎａ＋および液体吸収の律速段階を媒介する上皮タンパク質は、上皮Ｎａ＋チャネル（「ＥＮａＣ」）である。ＥＮａＣは、上皮の頂端面、すなわち粘膜面と周囲の界面に位置する。理想的には、ＥＮａＣ媒介性Ｎａ＋および液体吸収を阻害するためには、アミロライドクラスのＥＮａＣ遮断剤を粘膜面に送達し、この部位に維持することによって、最大の治療的利点を達成する。
ＥＮａＣ遮断剤の使用は、粘膜の水和の増加により改善する様々な疾患に対して報告されてきた。特に、通常は肺から粘液を排出することに対する体の不全を引き起こし、最終的には慢性の気道感染症を生じる、呼吸器疾患、例えば、慢性気管支炎（ＣＢ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、およびＣＯＰＤなどの処置におけるＥＮａＣ遮断剤の使用が報告されている。非特許文献１および非特許文献２を参照されたい。
データによると、慢性気管支炎および嚢胞性線維症の両方において、気道表面からの粘液排出不全から問題が始まることが示されている。粘液排出不全は、気道表面上の気道表面液体（ＡＳＬ）としての粘液量の不均衡を反映する。この不均衡により、ＡＳＬの相対的な低減が生じ、粘液の濃縮、繊毛周辺液体（ＰＣＬ）の潤滑活性の低減、気道表面への粘液付着、繊毛活動を介した口への粘液排出不全をもたらす。粘液排出の低減は、気道表面に付着する粘液の慢性的細菌定着をもたらす。細菌を慢性的に保持すること、局在性抗菌物質が慢性ベースで粘液に封じ込められている細菌を死滅させることができないこと、およびこの種類の表面感染症の結果として慢性炎症反応が起こることは、慢性気管支炎および嚢胞性線維症において明白である。
粘膜の水和の増加により回復する様々な疾患、中でも慢性気管支炎、ＣＯＰＤおよび嚢
胞性線維症を含めた疾患を特異的に処置する製品に対する、大きな、満たされていない医学的必要性が現在存在する。慢性気管支炎、ＣＯＰＤおよび嚢胞性線維症に対する現在の治療法は、これらの疾患の症状および／または遅発効果を処置することに集中している。しかし、これらの治療法の中で、肺からの粘液排出不全という根本的な問題を効果的に処置するものはない。
Ｒ．Ｃ． Ｂｏｕｃｈｅｒは、特許文献１において、周知の利尿剤であるアミロライド、ベンザミル、およびフェナミルに代表される粘膜面を水和させるためのピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断剤の使用について記載している。しかし、これらの化合物は、肺に吸入することができる薬物の質量が限られていることを考慮すると比較的に無力であり、（２）急速に吸収されることから、粘膜面上で不本意に短い半減期を示し、（３）ＥＮａＣから自由に解離できる。粘膜面上により長い半減期を有するより強力な薬物が必要とされる。
他の粘膜面上で保護的表面液体が過少であることは、いくつかの疾患に共通する病態生理である。例えば、口内乾燥（ドライマウス）では、Ｎａ＋（ＥＮａＣ）輸送により媒介される口腔からの液体吸収が継続して行われているにもかかわらず、耳下腺、舌下腺および顎下腺の液体分泌不全が原因で、口腔では液体が枯渇する。乾性角結膜炎（ドライアイ）は、結合表面での継続したＮａ＋依存性液体吸収にもかかわらず、涙腺の液体分泌不全により引き起こされる。鼻副鼻腔炎において、ムチン分泌と相対的なＡＳＬ枯渇との間の不均衡が存在する。近位小腸におけるＣｌ−（および液体）の分泌不全は、末端回腸におけるＮａ＋（および液体）吸収の増加と相まって、遠位腸閉塞症候群（ＤＩＯＳ）をもたらす。高齢の患者では、下行結腸における過剰なＮａ＋（および体積）吸収は、便秘および憩室炎を生成する。
出版された文献として、ナトリウムチャネル遮断剤としてのピラジノイルグアニジン類似体を対象とする、Ｐａｒｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．のいくつかの特許出願および認可された特許が挙げられる。このような公報の例として、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、および特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、および特許文献３８が挙げられる。
粘膜組織上での作用強度および有効性が増強された新規のナトリウムチャネル遮断化合物に対する必要性が残っている。治療的効果を提供し、しかもレシピエントにおける高カリウム血症の開始または進行を最小限に抑えるか、または取り除く新規のナトリウムチャネル遮断化合物に対する必要性もまた残っている。
米国特許第６，２６４，９７５号明細書 国際公開第２００３／０７０１８２号 国際公開第２００３／０７０１８４号 国際公開第２００４／０７３６２９号 国際公開第２００５／０２５４９６号 国際公開第２００５／０１６８７９号 国際公開第２００５／０１８６４４号 国際公開第２００６／０２２９３５号 国際公開第２００６／０２３５７３号 国際公開第２００６／０２３６１７号 国際公開第２００７／０１８６４０号 国際公開第２００７／１４６８６９号 国際公開第２００８／０３１０２８号 国際公開第２００８／０３１０４８号 米国特許第６８５８６１４号明細書 米国特許第６８５８６１５号明細書 米国特許第６９０３１０５号明細書 米国特許第７０６４１２９号明細書 米国特許第７１８６８３３号明細書 米国特許第７１８９７１９号明細書 米国特許第７１９２９５８号明細書 米国特許第７１９２９５９号明細書 米国特許第７１９２９６０号明細書 米国特許第７２４１７６６号明細書 米国特許第７２４７６３６号明細書 米国特許第７２４７６３７号明細書 米国特許第７３１７０１３号明細書 米国特許第７３３２４９６号明細書 米国特許第７３６８４４７号明細書 米国特許第７３６８４５０号明細書 米国特許第７３６８４５１号明細書 米国特許第７３７５１０２号明細書 米国特許第７３８８０１３号明細書 米国特許第７３９９７６６号明細書 米国特許第７４１０９６８号明細書 米国特許第７８０７８３４号明細書 米国特許第７８４２６９７号明細書 米国特許第７８６８０１０号明細書
Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａｉｒｗａｙ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ ａｓ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ＣＦ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅ、Ｒ． Ｃ． Ｂｏｕｃｈｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２６１巻、１号、２００７年１月、５〜１６頁 Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ： ａ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ａｉｒｗａｙ ｓｕｒｆａｃｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ． Ｂｏｕｃｈｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１３巻、６号、２００７年６月、２３１〜２４０頁
（発明の要旨）
本発明は、式：
Figure 2021120408
の化合物、３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩の形態を提供する。本発明はまた、３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドの溶媒和物および水和物、光学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）および幾何異性体（ｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−異性）を含めた個々の立体異性体、立体異性体の混合物、ならびに互変異性体、または薬学的に許容されるその塩、ならびにこの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、処置方法におけるその使用、ならびにその調製のための方法も提供する。
本発明のより完全な理解およびその利点の多くは、以下の図と併せて本明細書の情報を参照することにより容易に得ることができる。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式：
Figure 2021120408
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
式：
Figure 2021120408
を有する、３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドである、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
および
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
の群から選択される項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
薬学的有効量の項目１、２、もしくは３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目５）
前記化合物が、３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩である、項目４に記載の医薬組成物。
（項目６）
吸入に対して適切である、項目４または５のいずれかに記載の組成物。
（項目７）
エアゾール化およびネブライザーによる投与のための溶液である、項目４または５のいずれかに記載の組成物。
（項目８）
定量吸入器による投与に対して適切である、項目４または５のいずれかに記載の組成物。
（項目９）
ドライパウダー吸入器による投与に対して適切なドライパウダーである、項目４または５のいずれかに記載の組成物。
（項目１０）
薬学的有効量の、抗炎症剤、抗コリン作用剤、β−アゴニスト、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗感染剤および抗ヒスタミン剤から選択される治療活性剤をさらに含む、項目４または５のいずれかに記載の組成物。
（項目１１）
ヒトに、有効量の項目１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（項目１２）
ヒトにおいてナトリウムチャネルを遮断するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（項目１３）
ヒトにおいて粘膜面の水和を促進するか、または粘膜の防御を修復するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（項目１４）
それを必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは不可逆性気道閉塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎の群から選択される前記疾患を処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（項目１５）
それを必要とするヒトにおいて、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（項目１６）
それを必要とするヒトにおいて、嚢胞性線維症を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（項目１７）
それを必要とするヒトにおいて、ドライマウス（口内乾燥）、乾皮症、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥（乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む）、ドライアイまたはシェーグレン病を処置するか、眼または角膜の水和を促進するか、遠位腸閉塞症候群を処置するか、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（項目１８）
医薬として使用するための、項目１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１９）
それを必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎を処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防することにおいて使用するための、項目１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２０）
それを必要とするヒトにおいて、ドライマウス（口内乾燥）、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥（乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む）、ドライアイまたはシェーグレン病を処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置することにおいて使用するための、項目１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２１）
可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎を処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための医薬の製造のための項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目２２）
ドライマウス（口内乾燥）、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥（乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む）、ドライアイまたはシェーグレン病を処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置するための医薬の製造のための、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目２３）
可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎を処置する、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための医薬の調製における使用のための、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
（項目２４）
ドライマウス（口内乾燥）、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥（乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む）、ドライアイまたはシェーグレン病を処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置するための医薬の調製において使用するための、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
（項目２５）
それを必要とするヒトにおいて、放射性核種を含有する呼吸可能エアゾールにより引き起こされる、気道および／または他の体内器官に対する決定的な健康への影響を予防、緩和、および／または処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目１から３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
図１は、イヌの気管支上皮（ＣＢＥ）細胞による、短絡回路電流についての化合物（Ｉａ）の濃度と効果の関係の代表的プロットである。 図２は、投薬後４時間でのヒツジ粘膜毛様体クリアランス（ＭＣＣ）についての化合物（Ｉａ）の用量反応のプロットである。 図３は、投薬後４時間でのヒツジＭＣＣに対する化合物（Ｉａ）および高張食塩水（ＨＳ）の効果のプロットである。 図４は、投薬後８時間でのヒツジＭＣＣに対する化合物（Ｉａ）およびＨＳの効果のプロットである。 図５は、インビトロＣＢＥ細胞モデルにおける０〜８時間の表面液体保持に対する化合物（Ｉａ）のナトリウムチャネル遮断効果のプロットである。 図６は、インビトロＣＢＥモデルにおける２４時間での表面液体保持に対する化合物（Ｉａ）の効果の棒グラフである。 図７は、８時間でのヒツジＭＣＣに対する、ＥＮａＣ遮断剤化合物Ｉａおよび比較例１の効果のプロットである。 図８は、ヒツジ血漿カリウムレベルに対する、ＥＮａＣ遮断剤化合物Ｉａおよび比較例１の効果のプロットである。 図９は、投薬後４時間でのヒツジＭＣＣに対する、比較例４および化合物１ａの活性を比較するプロットである。 図１０は、比較例４および化合物１ａのヒツジ血漿Ｋ＋レベルに対する影響を比較するプロットである。
（発明の詳細な説明）
本明細書で使用する場合、以下の用語は、示されている通り定義される。
「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物または塩、特に薬学的に許容されるその塩を意味する。
「式Ｉの化合物」は、本明細書で式Ｉとして指定された構造式を有する化合物を意味する。式Ｉの化合物は、溶媒和物および水和物（すなわち、式Ｉの化合物と溶媒との付加物）を含む。式Ｉの化合物が１つまたは複数のキラル中心を含む実施形態では、この句は、光学異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）および幾何異性体（ｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−異性）を含めたそれぞれ個々の立体異性体、ならびに立体異性体の混合物を包含することを意図する。さらに、式Ｉの化合物はまた、描写されている式（複数可）の互変異性体も含む。
明細書および実施例全体を通して、化合物は、可能であれば、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから販売されている、化合物命名のためのソフトウエアプログラム、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １１．０の使用を含めた、標準的ＩＵＰＡＣ命名原理を使用して指名される。
炭素原子が、４の原子価を生成するのに十分な数の変数が結合していないように描写されている一部の化学構造の表現では、４の原子価を生成するのに必要とされる残りの炭素置換基は、水素であると想定されるべきである。同様に、末端基を特定せずに結合が描かれている一部の化学構造では、このような結合は、当技術分野における慣用の通り、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）基を示す。
好ましい一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2021120408
 を有する３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩である。
式Ｉの化合物は、遊離塩基または塩、特に薬学的に許容される塩の形態であってよい。薬学的に許容される塩の概説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ．（１９７７年）６６巻：１〜１９頁を参照されたい。
無機酸または有機酸から形成される薬学的に許容される塩として、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、タンニン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、アルギン酸塩、ポリグルタミン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、アルキルスルホン酸塩またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩）およびイソチオン酸塩；アミノ酸、例えば、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンと共に形成される錯体などが挙げられる。本発明の化合物はまた、元素のアニオン、例えば、塩素、臭素またはヨウ素などから形成される塩の形態であってよい。
治療的使用に関して、式Ｉの化合物の活性成分の塩は、薬学的に許容される、すなわちこれらは、薬学的に許容される酸由来の塩である。しかし、薬学的に許容されない酸の塩は、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において有用である。例えば、トリフルオロ酢酸塩は、そのように有用である。薬学的に許容される酸由来であるかないかに関わらず、すべての塩が本発明の範囲内である。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーを重ね合せることができないという特性を有する分子を指し、その一方で「アキラル」という用語は、これらの鏡像パートナー上に重ね合せることができる分子を指す。
「立体異性体」という用語は、化学的な構成は等しいが、空間内の原子または基の配置に関しては異なる化合物を指す。「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を有し、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順、例えば電気泳動法およびクロマトグラフィーなどで分離することができる。「エナンチオマー」は、互いに重ね合せることができない鏡像の化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用されている立体化学の定義および慣例は、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ， Ｅ．およびＷｉｌｅｎ， Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに一般的に従う。
多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、すなわち、これらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記載する場合、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳを使用して、そのキラル中心（複数可）の周囲の分子の絶対配置を表示
する。特定の立体異性体はまたエナンチオマーと呼んでもよく、このような異性体の混合物は、多くの場合エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、これらは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
「互変異性体」という用語は、水素原子の移動が２つ以上の構造をもたらすような種類の立体異性体を指す。式Ｉの化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得る。当業者であれば、アミジン、アミド、グアニジン、ウレア、チオウレア、ヘテロ環などは、互変異性体形態で存在することができることを理解されよう。例証として、限定することなく、式Ｉの化合物は、以下に示されている通り様々な互変異性体形態で存在することができる。
Figure 2021120408
式Ｉの実施形態のすべてのアミジン、アミド、グアニジン、ウレア、チオウレア、およびヘテロ環などのすべての可能な互変異性体形態が本発明の範囲内である。互変異性体は、均衡状態で存在し、したがって提供された式における単一の互変異性体の描写は、すべての可能な互変異性体を同様に指すと当業者であれば理解されよう。
式Ｉの範囲内の化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形、擬似多形、ならびに薬学的に許容されるその塩は本発明に包含されることに注意されたい。このようなエナンチオマーおよびジアステレオマーのすべての混合物は、エナンチオマー富化した混合物およびジアステレオマー富化した混合物を含めて、本発明の範囲内にある。エナンチオマー富化した混合物は、特定されたエナンチオマーと代替エナンチオマーとの比が５０：５０より大きいエナンチオマーの混合物である。より具体的には、エナンチオマー富化した混合物は、少なくとも約７５％の特定されたエナンチオマー、好ましくは少なくとも約８５％の特定されたエナンチオマーを含む。一実施形態では、エナンチオマー富化した混合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まない。同様に、ジアステレオマー富化した混合物は、特定されたジアステレオマーの量が、各代替ジアステレオマーの量より大きいジアステレオマーの混合物である。より具体的には、ジアステレオマー富化した混合物は、少なくとも約７５％の特定されたジアステレオマー、好ましくは少なくとも約８５％の特定されたジアステレオマーを含む。一実施形態
では、ジアステレオマー富化した混合物は、他のすべてのジアステレオマーを実質的に含まない。「実質的に含まない」という用語は、当業者であれば、５％未満、好ましくは１％未満、より好ましくは０．１％未満の他のジアステレオマーの存在を示すと理解されよう。他の実施形態では、他のジアステレオマーは存在しないか、または存在する他の任意のジアステレオマーの量は、検出レベル未満となる。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の結晶化を含めた、当技術分野で公知の技術により、分離させることができる。
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学活性分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用してラセミ混合物の分解により得ることができる（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、（１９６２年）、Ｅ． Ｌ． Ｅｌｉｅｌ著、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ， Ｃ． Ｈ．、（１９７５年）Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３巻：（３号）２８３〜３０２頁）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法で分離および単離することができる：（１）キラル化合物を用いたイオン、ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）実質的に純粋なまたは富化した立体異性体のキラル条件下での直接的な分離。
例示目的で、本発明の範囲内の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの具体例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
および３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
一実施形態では、本発明は、主な異性体として、５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を含む、エナンチオマー富化した混合物または組成物を提供する。
他の実施形態は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、
（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および（Ｉｌ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、これらそれぞれの混合物のそれぞれの中に主な異性体としてそれぞれ含む、エナンチオマー富化した混合物または組成物を含む。
別の実施形態では、本発明は、他の異性体を実質的に含まない、５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を含む、エナンチオマー富化した混合物または組成物を提供する。
他の４つの実施形態は、エナンチオマー富化した混合物または組成物を含み、これらの混合物または組成物は、これらのそれぞれの混合物のそれぞれの中に他の異性体を実質的に含まない、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および（Ｉｌ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれぞれ含む。
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩は、異なる多形または擬似多形として存在し得る。本明細書で使用する場合、結晶多形性とは、結晶性化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。結晶多形は、結晶充填の違い（充填多形）または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の違い（立体配座多形）に起因し得る。本明細書で使用する場合、結晶性擬似多形は、異なる結晶構造として存在する化合物の水和物または溶媒和物の能力も含む。本発明の擬似多形は、結晶充填の違い（充填擬似多形）により、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の違い（立体配座擬似多形）により存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩のすべての多形および擬似多形を含む。
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩は、非晶質固体としても存在し得る。本明細書で使用する場合、非晶質固体とは、固体中で原子の位置の長距離秩序が存在しない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下である場合も適用される。溶媒を含めた添加物を使用することによって、本発明の非晶質形態を作り出すことができる。本明細書中に記載されているすべての医薬組成物、処置方法、組合せ製品、およびその使用を含めた本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩のすべての非晶質形態を含む。
使用
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤としての活性を示す。任意の特定の理論に制約されることなく、本発明の化合物は、粘膜面に存在する上皮ナトリウムチャネルを遮断することによってインビボで機能することができ、これによって粘膜面による水の吸収を低減すると考えられている。この効果は、粘膜面上の保護的液体の体積を増加させ、系を再均衡化する。
その結果、本発明の化合物は、特にナトリウムチャネル遮断剤が指示され得る病態の処置のための医薬として有用である。このような状態として、それを必要とするヒトにおける肺の状態、例えば、可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（ＣＯＰＤの急性増悪を含む）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、および移植関連細気管支炎（肺移植および骨髄移植関連細気管支炎を含む）などが挙げられる。本発明の化合物はまた、人工呼吸器をつけている患者において、人工呼吸器関連気管支炎を処置し、そして／または人工呼吸器関連肺炎を予防するのに有用であり得る。本発明は、それを必要とする哺乳動物、好ましくはそれを必要とするヒトにおいて、これら状態のそれぞれを処置するための方法を含
み、各方法は、前記哺乳動物に、薬学的有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。以下もまた提供される：（ａ）それを必要とする哺乳動物においてＣＯＰＤの増悪を低減するための方法、（ｂ）それを必要とする哺乳動物においてＣＦの増悪を低減するための方法、（ｃ）それを必要とする哺乳動物において肺機能（ＦＥＶ１）を改善する方法、（ｄ）ＣＯＰＤを経験している哺乳動物において、肺機能（ＦＥＶ１）を改善する方法、（ｅ）ＣＦを経験している哺乳動物において肺機能（ＦＥＶ１）を改善する方法、（ｆ）それを必要とする哺乳動物において、気道感染症を低減する方法。
また、哺乳動物において粘膜毛様体クリアランスを刺激、強化または改善する方法であって、それを必要とする哺乳動物に薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法も提供される。粘膜毛様体クリアランスは、気管支の自己クリーニング機序を含む、気道における粘液の移動またはクリアランスに関わる自然の粘膜繊毛作用を含むと理解されたい。したがって、それを必要とする哺乳動物の気道内の粘液クリアランスを改善する方法も提供される。
さらに、ナトリウムチャネル遮断剤は、肺の粘膜面以外の粘膜面における粘膜の水和の増加により回復する状態の処置のために指示されてもよい。このような状態の例として、ドライマウス（口内乾燥）、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、鼻腔乾燥（例えば乾燥酸素を投与することで生じる鼻腔乾燥を含む）、ドライアイ、シェーグレン病、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、および慢性憩室炎が挙げられる。本発明の化合物を使用して、眼または角膜の水和を促進することもできる。
本発明の化合物はまた、ヒトから痰試料を得るための方法においても有用であり得る。本方法は、患者の少なくとも１つの肺に本発明の化合物を投与し、次いでそのヒトから痰試料を誘発および収集することによって行うことができる。
したがって、一態様では、本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤が指示される、哺乳動物、例えばヒトなどの状態の処置のための方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、本方法のレシピエントにおいて高カリウム血症を最小限に抑えるまたは取り除くという追加の利点を有する、本明細書中に記載されている方法のそれぞれを提供する。また、改善された治療指数を達成する、本明細書中に記載されている方法のそれぞれを含む実施形態も提供される。
「処置する」、「処置している」および「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、障害または状態あるいはこのような障害または状態の１つもしくは複数の症状を逆転するか、軽減するか、その進行を阻害するか、または予防することを指す。
本明細書中に記載されているすべての治療方法は、処置が必要である被験体（通常哺乳動物、好ましくはヒト）に、有効量の本発明の化合物、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、投与することによって行われる。
一実施形態では本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける粘膜の水和の増加により回復する状態の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける可逆性または不可逆性気道閉塞に伴う疾患の処置のための方法を提供する。一つの特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置のための方法を提供する。一つの特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、ＣＯＰＤの急性増悪の頻度、重症度もしくは期間を低減するための方法、またはＣＯ
ＰＤの急性増悪の１つもしくは複数の症状の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける喘息の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む）の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける急性および慢性気管支炎を含めた気管支炎の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおけるウイルス感染後の咳の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける嚢胞性線維症の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける肺気腫の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける肺炎の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける汎細気管支炎の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける肺移植および骨髄移植関連細気管支炎を含めた、移植関連細気管支炎の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする、人工呼吸器をつけているヒトにおける人工呼吸器関連気管支炎を処置し、そして／または人工呼吸器関連肺炎を予防するための方法を提供する。
本発明は、それを必要とするヒトにおける可逆性もしくは不可逆性気道閉塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎の群から選択される疾患を処置するため、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための特定の方法を提供し、各方法は、前記ヒトに、有効量の式１（ａ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。処置の各方法に対するさらなる実施形態では、薬学的に許容される塩の形態は、式（１ａ）の化合物の塩酸塩またはヒドロキシナフトエ酸塩である。各処置方法の範囲内の別の実施形態では、式（１ａ）の化合物の遊離塩基が使用される。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおけるドライマウス（口内乾燥）の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける乾皮症の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける膣乾燥の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥（乾燥酸素を投与することで生じる鼻腔乾燥を含む）の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおけるドライアイ、もしくはシェーグレン病の処置、または眼もしくは角膜の水和を促進するための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける中耳炎の処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける原発性線毛ジスキネジアの処置のための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎の処置のための方法を提供する。
医学的治療における使用のための、特にナトリウムチャネル遮断剤が指示される、哺乳動物、例えばヒトなどにおける状態の処置における使用のための本発明の化合物も提供される。本明細書中に記載されている治療的使用はすべて、有効量の本発明の化合物を、処置が必要である被験体に投与することによって行われる。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける肺の状態、例えば可逆性または不可逆性気道閉塞に伴う疾患などの処置における使用のための本発明の化合物が提供される。一つの特定の実施形
態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおけるＣＯＰＤの急性増悪の頻度、重症度もしくは期間の低減における使用、またはＣＯＰＤの急性増悪の１つもしくは複数の症状の処置のための使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける喘息の処置における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含めた気管支拡張症、または急性気管支炎および慢性気管支炎を含めた気管支炎の処置における使用のための化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおけるウイルス感染後の咳の処置における使用のための化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける嚢胞性線維症の処置における使用のための化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける肺気腫の処置における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける肺炎の処置における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける汎細気管支炎、または肺移植および骨髄移植関連細気管支炎を含めた移植関連細気管支炎の処置における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする人工呼吸器をつけているヒトにおける人工呼吸器関連気管支炎の処置、または人工呼吸器関連肺炎を予防することにおける使用のための本発明の化合物が提供される。
一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトの粘膜面における粘膜の水和の増加により回復する状態の処置における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおけるドライマウス（口内乾燥）の処置における使用のための化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける乾皮症の処置における使用のための化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける膣乾燥の処置における使用のための化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥（乾燥酸素を投与することで生じる鼻腔乾燥を含む）の処置における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおけるドライアイ、もしくはシェーグレン病の処置、または眼もしくは角膜の水和の促進における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける中耳炎の処置における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける原発性線毛ジスキネジアの処置における使用のための本発明の化合物が提供される。一実施形態では、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎の処置における使用のための本発明の化合物が提供される。
本発明はまた、ナトリウムチャネル遮断剤が指示される哺乳動物、例えばヒトなどにおける状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。一実施形態では、可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤの急性増悪、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む）、気管支炎（急性気管支炎および慢性気管支炎を含む）、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、（肺移植および骨髄移植関連細気管支炎を含む）、人工呼吸器関連気管支炎を処置するため、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
一つの特定の実施形態では、粘膜面の粘膜の水和の増加により回復する状態の処置、ドライマウス（口内乾燥）、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、鼻腔乾燥（乾燥酸素
を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む）の処置、ドライアイ、シェーグレン病の処置、眼のまたは角膜の水和の促進、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
「有効量」、「薬学的有効量」、「有効用量」、および「薬学的有効用量」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば、研究者または臨床医により追求されている、細胞培養、組織、系、または哺乳動物（ヒトを含む）の生物学的または医学的応答を引き出すのに、化合物が投与される被験体において十分である本発明の化合物の量を指す。この用語はまた、その範囲内において、正常な生理機能を増強するのに効果的な量を含む。一実施形態では、有効量とは、気道および肺の分泌物および組織中において所望のレベルの薬物を提供するために必要とされる量、または代わりに、このような組成物が吸入で投与された場合、処置を受けた被験体の血流中において、予測される生理学的応答または所望の生物学的効果が得られる量である。例えば、ナトリウムチャネル遮断剤が指示される状態の処置のための本発明の化合物の有効量は、化合物が投与される被験体において特定の状態が処置されるのに十分な量である。一実施形態では、有効量は、ヒトにおけるＣＯＰＤまたは嚢胞性線維症の処置に十分である本発明の化合物の量である。
本発明の化合物の正確な有効量は、これらに限定されないが、処置を受ける被験体の種属、年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、投与される特定の化合物のバイオアベイラビリティー、作用強度、および他の特性、製剤の性質、投与経路、ならびにデリバリーデバイスを含めたいくつかの要素に依存することになり、最終的には担当の医師または獣医の裁量による。適当な用量に関するさらなるガイダンスは、他のナトリウムチャネル遮断剤、例えばアミロライドなどの慣用的な投薬を考慮に入れて見出すことができ、アミロライドと本発明の化合物との間の作用強度の何らかの違いも当然考慮に入れることになる。
７０ｋｇのヒトの処置のために、被験体の気道表面に局所的に（例えば、吸入により）投与される本発明の化合物の薬学的有効用量は、約１０ｎｇ〜約１０ｍｇの範囲であってよい。別の実施形態では、薬学的有効用量は、約０．１〜約１０００μｇであってよい。通常、気道表面に局所的に投与される一日量は、気道表面上に約１０−９、１０−８、または１０−７〜約１０−４、１０−３、１０−２、または１０−１モル／リットル、より好ましくは約１０−９〜約１０−４モル／リットルの活性剤の溶存濃度を達成するのに十分な量となる。患者に対する特定の用量の選択は、上で指摘したものを含めたいくつかの要素に基づき、当業者である担当の医師、臨床医または獣医により決定されることになる。一つの特定の実施形態では、７０ｋｇのヒトの処置のための本発明の化合物の用量は、約１０ナノグラム（ｎｇ）〜約１０ｍｇの範囲である。別の実施形態では、有効用量は、約０．１μｇ〜約１，０００μｇである。一実施形態では、７０ｋｇのヒトの処置のための本発明の化合物の用量は、約０．５μｇ〜約０．５ｍｇの範囲である。さらなる実施形態では、用量は約０．５μｇ〜約６０μｇである。別の実施形態では、薬学的有効用量は約１〜約１０μｇである。別の実施形態では、薬学的有効用量は約５μｇ〜約５０μｇである。別の実施形態は、約１０μｇ〜約４０μｇの有効用量を有する。２つのさらなる実施形態では、薬学的有効用量は、それぞれ約１５μｇ〜約５０μｇ、約１５μｇ〜約３０μｇである。これらの用量範囲のそれぞれにおいて、範囲内のすべての付加的用量が含まれることを理解されたい。例えば、０．５〜５０μｇの範囲は、以下の個々の用量を含む：０．５μｇ、０．６μｇ、０．７μｇ、０．８μｇ、０．９μｇ、１．０μｇ、１．１μｇ、１．２μｇ、１．３μｇ、１．４μｇ、１．５μｇ、１．６μｇ、１．７μｇ、１．８μｇ、１．９μｇ、２．０μｇ、２．１μｇ、２．２μｇ、２．３μｇ、２．４μｇ、２．５μｇ、２．６μｇ、２．７μｇ、２．８μｇ、２．９μｇ、３．０μｇ、３．１μｇ、３．２μｇ、３．３μｇ、３．４μｇ、３．５μｇ、３．６μｇ、３．７μｇ、３
．８μｇ、３．９μｇ、４．０μｇ、４．１μｇ、４．２μｇ、４．３μｇ、４．４μｇ、４．５μｇ、４．６μｇ、４．７μｇ、４．８μｇ、４．９μｇ、５．０μｇ、５．１μｇ、５．２μｇ、５．３μｇ、５．４μｇ、５．５μｇ、５．６μｇ、５．７μｇ、５．８μｇ、５．９μｇ、６．０μｇ、６．１μｇ、６．２μｇ、６．３μｇ、６．４μｇ、６．５μｇ、６．６μｇ、６．７μｇ、６．８μｇ、６．９μｇ、７．０μｇ、７．１μｇ、７．２μｇ、７．３μｇ、７．４μｇ、７．５μｇ、７．６μｇ、７．７μｇ、７．８μｇ、７．９μｇ、８．０μｇ、８．１μｇ、８．２μｇ、８．３μｇ、８．４μｇ、８．５μｇ、８．６μｇ、８．７μｇ、８．８μｇ、８．９μｇ、９．０μｇ、９．１μｇ、９．２μｇ、９．３μｇ、９．４μｇ、９．５μｇ、９．６μｇ、９．７μｇ、９．８μｇ、９．９μｇ、１０．０μｇ、１０．１μｇ、１０．２μｇ、１０．３μｇ、１０．４μｇ、１０．５μｇ、１０．６μｇ、１０．７μｇ、１０．８μｇ、１０．９μｇ、１１．０μｇ、１１．１μｇ、１１．２μｇ、１１．３μｇ、１１．４μｇ、１１．５μｇ、１１．６μｇ、１１．７μｇ、１１．８μｇ、１１．９μｇ、１２．０μｇ、１２．１μｇ、１２．２μｇ、１２．３μｇ、１２．４μｇ、１２．５μｇ、１２．６μｇ、１２．７μｇ、１２．８μｇ、１２．９μｇ、１３．０μｇ、１３．１μｇ、１３．２μｇ、１３．３μｇ、１３．４μｇ、１３．５μｇ、１３．６μｇ、１３．７μｇ、１３．８μｇ、１３．９μｇ、１４．０μｇ、１４．１μｇ、１４．２μｇ、１４．３μｇ、１４．４μｇ、１４．５μｇ、１４．６μｇ、１４．７μｇ、１４．８μｇ、１４．９μｇ、１５．０μｇ、１５．１μｇ、１５．２μｇ、１５．３μｇ、１５．４μｇ、１５．５μｇ、１５．６μｇ、１５．７μｇ、１５．８μｇ、１５．９μｇ、１６．０μｇ、１６．１μｇ、１６．２μｇ、１６．３μｇ、１６．４μｇ、１６．５μｇ、１６．６μｇ、１６．７μｇ、１６．８μｇ、１６．９μｇ、１７．０μｇ、１７．１μｇ、１７．２μｇ、１７．３μｇ、１７．４μｇ、１７．５μｇ、１７．６μｇ、１７．７μｇ、１７．８μｇ、１７．９μｇ、１８．０μｇ、１８．１μｇ、１８．２μｇ、１８．３μｇ、１８．４μｇ、１８．５μｇ、１８．６μｇ、１８．７μｇ、１８．８μｇ、１８．９μｇ、１９．０μｇ、１９．１μｇ、１９．２μｇ、１９．３μｇ、１９．４μｇ、１９．５μｇ、１９．６μｇ、１９．７μｇ、１９．８μｇ、１９．９μｇ、２０．０μｇ、２０．１μｇ、２０．２μｇ、２０．３μｇ、２０．４μｇ、２０．５μｇ、２０．６μｇ、２０．７μｇ、２０．８μｇ、２０．９μｇ、２１．０μｇ、２１．１μｇ、２１．２μｇ、２１．３μｇ、２１．４μｇ、２１．５μｇ、２１．６μｇ、２１．７μｇ、２１．８μｇ、２１．９μｇ、２２．０μｇ、２２．１μｇ、２２．２μｇ、２２．３μｇ、２２．４μｇ、２２．５μｇ、２２．６μｇ、２２．７μｇ、２２．８μｇ、２２．９μｇ、２３．０μｇ、２３．１μｇ、２３．２μｇ、２３．３μｇ、２３．４μｇ、２３．５μｇ、２３．６μｇ、２３．７μｇ、２３．８μｇ、２３．９μｇ、２４．０μｇ、２４．１μｇ、２４．２μｇ、２４．３μｇ、２４．４μｇ、２４．５μｇ、２４．６μｇ、２４．７μｇ、２４．８μｇ、２４．９μｇ、２５．０μｇ、２５．１μｇ、２５．２μｇ、２５．３μｇ、２５．４μｇ、２５．５μｇ、２５．６μｇ、２５．７μｇ、２５．８μｇ、２５．９μｇ、２６．０μｇ、２６．１μｇ、２６．２μｇ、２６．３μｇ、２６．４μｇ、２６．５μｇ、２６．６μｇ、２６．７μｇ、２６．８μｇ、２６．９μｇ、２７．０μｇ、２７．１μｇ、２７．２μｇ、２７．３μｇ、２７．４μｇ、２７．５μｇ、２７．６μｇ、２７．７μｇ、２７．８μｇ、２７．９μｇ、２８．０μｇ、２８．１μｇ、２８．２μｇ、２８．３μｇ、２８．４μｇ、２８．５μｇ、２８．６μｇ、２８．７μｇ、２８．８μｇ、２８．９μｇ、２９．０μｇ、２９．１μｇ、２９．２μｇ、２９．３μｇ、２９．４μｇ、２９．５μｇ、２９．６μｇ、２９．７μｇ、２９．８μｇ、２９．９μｇ、３０．０μｇ、３０．１μｇ、３０．２μｇ、３０．３μｇ、３０．４μｇ、３０．５μｇ、３０．６μｇ、３０．７μｇ、３０．８μｇ、３０．９μｇ、３１．０μｇ、３１．１μｇ、３１．２μｇ、３１．３μｇ、３１．４μｇ、３１．５μｇ、３１．６μｇ、３１．７μｇ、３１．８μｇ、３１．９μｇ、３２．０μｇ、３２．１μｇ、３２．２μｇ、３２．３μｇ、３２．４μｇ、３２．５μｇ、３２．６μｇ、３２．７μｇ、３２．８μｇ、３２．９μｇ、３３．０μｇ、３３．１μｇ、３３．２μ
ｇ、３３．３μｇ、３３．４μｇ、３３．５μｇ、３３．６μｇ、３３．７μｇ、３３．８μｇ、３３．９μｇ、３４．０μｇ、３４．１μｇ、３４．２μｇ、３４．３μｇ、３４．４μｇ、３４．５μｇ、３４．６μｇ、３４．７μｇ、３４．８μｇ、３４．９μｇ、３５．０μｇ、３５．１μｇ、３５．２μｇ、３５．３μｇ、３５．４μｇ、３５．５μｇ、３５．６μｇ、３５．７μｇ、３５．８μｇ、３５．９μｇ、３６．０μｇ、３６．１μｇ、３６．２μｇ、３６．３μｇ、３６．４μｇ、３６．５μｇ、３６．６μｇ、３６．７μｇ、３６．８μｇ、３６．９μｇ、３７．０μｇ、３７．１μｇ、３７．２μｇ、３７．３μｇ、３７．４μｇ、３７．５μｇ、３７．６μｇ、３７．７μｇ、３７．８μｇ、３７．９μｇ、３８．０μｇ、３８．１μｇ、３８．２μｇ、３８．３μｇ、３８．４μｇ、３８．５μｇ、３８．６μｇ、３８．７μｇ、３８．８μｇ、３８．９μｇ、３９．０μｇ、３９．１μｇ、３９．２μｇ、３９．３μｇ、３９．４μｇ、３９．５μｇ、３９．６μｇ、３９．７μｇ、３９．８μｇ、３９．９μｇ、４０．０μｇ、４０．１μｇ、４０．２μｇ、４０．３μｇ、４０．４μｇ、４０．５μｇ、４０．６μｇ、４０．７μｇ、４０．８μｇ、４０．９μｇ、４１．０μｇ、４１．１μｇ、４１．２μｇ、４１．３μｇ、４１．４μｇ、４１．５μｇ、４１．６μｇ、４１．７μｇ、４１．８μｇ、４１．９μｇ、４２．０μｇ、４２．１μｇ、４２．２μｇ、４２．３μｇ、４２．４μｇ、４２．５μｇ、４２．６μｇ、４２．７μｇ、４２．８μｇ、４２．９μｇ、４３．０μｇ、４３．１μｇ、４３．２μｇ、４３．３μｇ、４３．４μｇ、４３．５μｇ、４３．６μｇ、４３．７μｇ、４３．８μｇ、４３．９μｇ、４４．０μｇ、４４．１μｇ、４４．２μｇ、４４．３μｇ、４４．４μｇ、４４．５μｇ、４４．６μｇ、４４．７μｇ、４４．８μｇ、４４．９μｇ、４５．０μｇ、４５．１μｇ、４５．２μｇ、４５．３μｇ、４５．４μｇ、４５．５μｇ、４５．６μｇ、４５．７μｇ、４５．８μｇ、４５．９μｇ、４６．０μｇ、４６．１μｇ、４６．２μｇ、４６．３μｇ、４６．４μｇ、４６．５μｇ、４６．６μｇ、４６．７μｇ、４６．８μｇ、４６．９μｇ、４７．０μｇ、４７．１μｇ、４７．２μｇ、４７．３μｇ、４７．４μｇ、４７．５μｇ、４７．６μｇ、４７．７μｇ、４７．８μｇ、４７．９μｇ、４８．０μｇ、４８．１μｇ、４８．２μｇ、４８．３μｇ、４８．４μｇ、４８．５μｇ、４８．６μｇ、４８．７μｇ、４８．８μｇ、３８．９μｇ、４９．０μｇ、４９．１μｇ、４９．２μｇ、４９．３μｇ、４９．４μｇ、４９．５μｇ、４９．６μｇ、４９．７μｇ、４９．８μｇ、３９．９μｇ、および５０μｇ。
前述の示唆した用量は、化合物が異なる経路を介して投与される場合、慣用的な用量計算を使用して調整することができる。他の経路による投与に対する適当な用量の決定は、前述の記載および当技術分野の一般的な知識を考慮して当業者のスキルの範囲内である。
本発明の化合物の有効量の送達は、単一剤形の送達、または指定された期間、例えば２４時間などの期間にわたり、同時期にもしくは別々の時間に送達し得る、複数単位用量の送達を伴ってもよい。本発明の化合物の用量（単独で、またはこれを含む組成物の形態で）は、１日当たり１から１０回まで投与することができる。通常、本発明の化合物（単独でまたはこれを含む組成物の形態で）は、１日当たり（２４時間）、４、３、２、または１回投与される。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、空気感染症を処置するのに有用でもある。空気感染症の例として、例えば、ＲＳＶが挙げられる。本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、炭疽菌感染症を処置するのに有用でもある。本発明は、病原体により引き起こされる疾患または状態に対する予防的、曝露後の予防的、防止的または治療的処置のための本発明の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。好ましい実施形態では、本発明は、生物兵器テロに使用することができる病原体により引き起こされる疾患または状態に対する予防的、曝露後の予防的、防止的または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
近年では、テロリズム行為における生物剤の使用についての懸念に取り組むために、様々な研究プログラムおよび生物兵器防衛対策が導入されている。これらの対策は、生物兵器テロ、または人々を死滅させ、恐怖を蔓延させ、社会を破壊するための微生物または生物学的毒素の使用に関する懸念に取り組むことを意図する。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ））は、広範な領域の生物兵器テロならびに新興感染症および再興感染症の研究の必要性を呼びかけるためのプランの概要を示す、Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ Ｐｌａｎ ｆｏｒ Ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（生物兵器防衛研究のための戦略プラン）を展開した。このプランによると、米国一般市民のＢａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ胞子への意図的な曝露により、生物兵器テロに対する国家全体の心構えにおいてギャップがあることが明らかになった。さらにレポートは、これらの攻撃により、生物兵器テロの剤により引き起こされる疾患を早急に診断するためのテスト、予防するためのワクチンおよび免疫治療、ならびに治すための薬物および生物製剤に対する必要性が満たされていないことが露呈したと詳述している。
様々な研究努力の焦点の大半が、生物兵器テロ剤として潜在的に危険であると特定された病原体の生物学を研究すること、このような剤に対する宿主応答を研究すること、感染症に対するワクチンを開発すること、このような剤に対して現在入手可能および調査中の治療剤を評価すること、ならびに脅威となる剤の徴候と症状を特定するための診断法を開発することを対象としてきた。このような努力は称賛に値するが、生物兵器テロに潜在的に利用可能と特定された多数の病原体を考えると、これらの努力は、可能性のあるすべての生物兵器テロの脅威に対して満足な応答を提供することが未だできていない。さらに、生物兵器テロ剤として潜在的に危険であると特定された病原体の多くは、業界による治療的または予防的対策の開発に対して十分な経済的報奨を提供しない。さらに、たとえ予防的対策、例えば、ワクチンなどが、生物兵器テロに使用することができる各病原体に対して利用可能であったとしても、このようなワクチンすべてを一般住民に投与する費用は、極めて高額である。
すべての生物兵器テロ脅威に対して好都合で効果的な処置が利用可能となるまで、病原体作用物質から感染するリスクを予防または低減させることができる、防止的、予防的または治療的処置に対する強い必要性が存在する。
本発明は、このような予防的処置方法を提供する。一態様では、１種または複数種の空気浮遊病原体からの感染に対する予防的処置を必要とする個体に、予防的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、予防的処置方法が提供される。空気浮遊病原体のある特定の例は炭疽菌である。
別の態様では、ヒトにおいて疾患を引き起こす可能性のある空気浮遊病原体からの感染リスクを低減するための予防的処置方法が提供され、前記方法は、空気浮遊病原体から感染しているリスクの可能性があるが、疾患に対して無症候性であるヒトの肺に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、この場合有効量のナトリウムチャネル遮断剤およびオスモライトは、ヒトにおける感染リスクを低減させるのに十分である。空気浮遊病原体のある特定の例は炭疽菌である。
別の態様では、曝露後の予防的処置または治療的処置の方法が、空気浮遊病原体からの感染を処置するために提供され、この方法は、空気浮遊病原体からの感染に対するこのような処置を必要とする個体の肺に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。本発明の曝露後の予防的処置、救済処置および治療的処置の方法により保護することができる病原体には、口腔、鼻または鼻腔の気道を介して体内に入り、したがって肺まで進入することができるいずれの病原体も含まれる。通常、病原体は、自然発生またはエアゾール
化のいずれかによる空気浮遊病原体である。病原体は、自然発生であるか、または病原体を環境に導入するエアゾール化、もしくは他の方法を行った後で環境に意図的に導入されることもある。空気中で自然に伝染しない多くの病原体は、生物兵器テロでの使用のためにエアゾール化されているか、またはエアゾール化することができる。本発明の処置が有用であり得る病原体として、これらに限定されないが、ＮＩＡＩＤにより記載されているような、カテゴリーＡ、ＢおよびＣの重点病原体が挙げられる。これらのカテゴリーは一般的に、Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（疾病管理予防センター（ＣＤＣ））により蓄積されたリストに対応している。ＣＤＣにより設定されているとおり、カテゴリーＡの剤は、ヒトからヒトへ容易に広まりうるか、または伝染しうるもので、高い死亡率を引き起こし、公衆衛生に重大な影響を及ぼす可能性がある。カテゴリーＢの剤は、次の重点順位であり、広まるのが中等度に容易であり、中等度の罹患率および低い死亡率を引き起こすようなものが含まれる。カテゴリーＣは、これらが入手可能であり、容易に製造および散布され、高い罹患率および死亡率を生じる可能性があることから、将来的には大量散布用に操作される可能性のある、新興病原体からなる。これらの病原体の特定の例は、炭疽菌およびペスト菌である。それに対する保護が得られるか、またはそれからの感染リスクを低減し得る追加の病原体として、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスなどが挙げられる。それに対する保護が得られるさらなる病原体は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすと考えられているコロナウイルスである。
本発明はまた、核攻撃、例えば放射性物質散布装置（ＲＤＤ）の爆轟など、または事故、例えば原子力発電所の災害などによる、放射性物質、特に放射性核種を含有する呼吸可能エアゾールへの曝露により引き起こされる、気道に対する決定的な健康への影響を予防、緩和および／または処置するための式Ｉのナトリウムチャネル遮断剤、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。よって、本明細書中に提供されるのは、それを必要とするヒトを含めた、それを必要とするレシピエントにおいて、放射性核種を含有する呼吸可能エアゾールにより引き起こされる、気道および／または他の体内器官に対する決定的な健康への影響を予防、緩和、および／または処置するための方法であって、前記方法は、前記ヒトに、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
核攻撃、例えば放射性物質散布装置（ＲＤＤ）の爆轟など、または事故、例えば原子力発電所の災害などによる、放射性核種を含有する呼吸可能エアゾールへの一般市民メンバーの曝露に対して、事後管理計画に伴う重大な懸念は、気道、主に肺への潜在的かつ決定的な健康への影響をどのように予防、緩和または処置するかにある。このように内部が高度に汚染された個体を管理および処置するために、薬物、技術および手順、ならびに熟練した人員を準備しておくことが必要である。
内部に堆積した放射性核種により引き起こされる体内の気道および様々な器官への潜在的な損傷を予防、緩和または処置するための方式を決定するために研究が行われてきた。今日までに、研究の注目のほとんどは、これらの排出または除去を促進することによって、内部に堆積した放射性核種からの健康への影響を緩和することを目的とする戦略に集中している。これらの戦略は、血流に到達することが可能であり、所与の放射性元素に特異的な、遠くの全身性部位に堆積される、溶解性化学物質形態に集中している。このような手法は、堆積した放射性核種が比較的不溶性の形態である場合、機能しない。ＲＤＤから分散した、ほとんどまではいかないが、多くの物理化学的形態の放射性核種が比較的に不溶性の形態であることが研究により示されてきた。
吸入された不溶性の放射性エアゾール剤から肺への放射線量を効果的に低減させるとして公知の唯一の方法は、気管支肺胞洗浄液またはＢＡＬである。この技術は、肺胞性タン
パク症を有する患者の処置のためにすでに使用されているものから適応させたものであるが、長期間にわたり実施された場合でも、安全で、反復可能な手順であることが示されている。手順にはバリエーションもあるが、ＢＡＬに対する基本的方法は、被験体に麻酔をかけ、続いて機能残余能力に到達するまで等張生理食塩水を単一の肺葉にゆっくりと導入することである。次いで追加の量を添加し、重力で流す。
動物にＢＡＬを使用した研究結果は、深肺の含有量の約４０％をＢＡＬの妥当な順序により除去することができることを示している。一部の研究では、回収された放射性核種の量において、動物間でかなりのばらつきがあった。このばらつきの理由は現在分かっていない。
さらに、動物研究に基づき、ＢＡＬ治療による有意な線量の低減は、不溶性放射性核種の吸入による健康への影響の緩和をもたらすと考えられる。研究では、成犬のイヌに不溶性１４４Ｃｅ−ＦＡＰ粒子を吸入させた。２つのイヌのグループに、放射線肺臓炎および肺線維症（約２ＭＢｑ／ｋｇ体重）を引き起こすことが公知の肺含有量の１４４Ｃｅを与え、一方のグループは曝露後２〜５６日の間に、１０回の片側のみの洗浄で処置し、他方は未処置とした。第３のグループは、処置後、ＢＡＬ処置したグループにおいて見られるレベル（約１ＭＢｑ／ｋｇ）と同等の１４４Ｃｅレベルで曝露したが、これらの動物は未処置にした。すべての動物は、これらの寿命まで生かしておいたが、寿命は１６年まで延びた。各グループのイヌの間で１４４Ｃｅの初期肺含有量にばらつきがあることから、各グループに対する線量率と累積線量は重複する。それにもかかわらず、肺臓炎／線維症リスクを低減させるＢＡＬの効果は、生存曲線から明らかとなった。肺含有量が１．５〜２．５ＭＢｑ／ｋｇの未処置のイヌにおいて、平均生存時間は３７０±６５日であった。処置したイヌについては、平均生存時間は１２７０±２４０日であり、これは統計学的に有意に異なっていた。肺含有量として０．６〜１．４ＭＢｑの１４４Ｃｅが与えられた第３のグループの平均生存時間は１８００±２３０であり、これは処置したグループと統計的に異なるものではなかった。生存時間の増加に対して同等に重要なのは、高線量の未処置のグループのイヌは、肺（肺臓炎／線維症）に対する決定的な影響から死亡したが、処置したイヌはそうではなかった。代わりに、処置したイヌは、低線量の未処置のグループのイヌのように、主に肺腫瘍があった（血管肉腫または癌）。したがって、ＢＡＬ処置から生じた線量の低減は、肺が受けた放射線量に基づいて予想可能な、肺における生物学的な影響を生成したようにみえる。
これらの結果に基づき、残留する放射性物質の線量を、肺からの粒子のクリアランスを強化するための任意の方法または方法の組合せによりさらに減少させることが、肺に対する健康への影響の可能性をさらに減少させるであろうと考えられている。しかし、ＢＡＬは多くの弱点がある手順である。ＢＡＬは、熟練した呼吸器科医により、専門の医療センターにおいて実施しなければならない高度に侵襲的な手順である。よって、ＢＡＬ手順は高価である。ＢＡＬの弱点を考えると、ＢＡＬは、例えば、核攻撃の事象において、放射性粒子の急速な除去を必要とする人間に、容易におよび即時に利用可能であるような処置の選択肢ではない。核攻撃または核事故の事象において、曝露されたまたは曝露されるリスクがあるヒトに対して即時および比較的容易に施行される処置が必要となる。吸入エアゾール剤として投与されたナトリウムチャネル遮断剤は、気道表面の水和を修復することが示されている。このような気道表面の水和は、蓄積した粘液分泌物および関連する微粒子物質を肺から排出するのを補助する。よって、任意の特定の理論に制約されることなく、ナトリウムチャネル遮断剤は、気道通路からの放射性粒子の除去を促進するために使用することができると考えられている。
上で論じたように、放射性物質の攻撃、例えばダーティーボムなどの攻撃後の肺への最も大きなリスクは、不溶性の放射性粒子の吸入および保持から生じる。放射性粒子を保持
した結果、肺への累積的な曝露が有意に増加し、最終的には、肺線維症／肺臓炎および潜在的死亡に至る。不溶性粒子は、これらの粒子は溶液中にないので、キレート剤で全身的に排除できない。今日までに、ＢＡＬを介した微粒子物質の物理的な除去は、放射線誘発性肺疾患を緩和するのに効果的であると示されている唯一の治療的レジメンである。上で論じたように、ＢＡＬは、体内に吸入された放射性粒子の影響を低減するための現実的な処置解決策ではない。よって、放射性粒子を気道通路から排出するのを効果的に補助し、ＢＡＬとは異なり、大規模な放射線曝露の筋書きにおいて比較的に簡単に施され、拡大縮小が可能である治療レジメンを提供することが望ましい。さらに、比較的短い期間に何人かの人々が容易に利用可能な治療的レジメンもまた望ましい。
本発明のある態様では、放射性核種を含有する呼吸可能エアゾールにより引き起こされる、気道および／または他の体内器官に対する決定的な健康への影響を予防、緩和、および／または処置するための方法は、必要としている個体に、有効量の式Ｉのナトリウムチャネル遮断剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。この態様の特徴において、ナトリウムチャネル遮断剤は、オスモライト（ｏｓｍｏｌｙｔｅ）と併せて投与する。この特徴にさらに関して、オスモライトは高張食塩水（ＨＳ）である。さらなる特徴では、ナトリウムチャネル遮断剤およびオスモライトは、イオン輸送モジュレーターと併せて投与する。この特徴にさらに関して、イオン輸送モジュレーターは、β−アゴニスト、ＣＦＴＲ増強剤、プリン受容体アゴニスト、ルビプロストン、およびプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択することができる。この態様の別の特徴では、放射性核種は、コバルト（Ｃｏｌｂａｌｔ）−６０、セシウム−１３７、イリジウム−１９２、ラジウム−２２６、リン（Ｐｈｏｓｐｏｈｒｕｓ）−３２、ストロンチウム−８９および９０、ヨウ素−１２５、タリウム−２０１、鉛−２１０、トリウム−２３４、ウラン−２３８、プルトニウム、コバルト−５８、クロム−５１、アメリシウム、およびキュリウムからなる群から選択される。さらなる特徴において、放射性核種は、放射性廃棄処分デバイスからのものである。さらに別の特徴では、ナトリウムチャネル遮断剤または薬学的に許容されるその塩は、個体が吸入する呼吸に適した粒子のエアゾール懸濁剤で投与する。追加の特徴では、ナトリウムチャネル遮断剤または薬学的に許容されるその塩は、放射性核種への曝露後に投与する。
組成物
本発明の化合物は、単独で投与することが可能である一方で、一部の実施形態では、これを組成物、特に医薬組成物（製剤）の形態で与えることが好ましい。したがって、別の態様では、本発明は、組成物、特に、活性成分として薬学的有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物（例えば吸入可能医薬組成物など）を提供する。「活性成分」という用語は、本明細書中で利用する場合、本発明のいずれの化合物または医薬組成物中の２つ以上の本発明の化合物の組合せを指す。医薬組成物が、薬学的有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および（Ｉｌ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを、独立してまたは組み合わせて含む、特定の実施形態もまた提供される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および（Ｉｌ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、独立してまたは組み合わせて、希釈剤中に含む。別の実施形態では、医薬組成物は、薬学的有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および（Ｉｌ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、高張食塩水、滅菌水、および高張食塩水中にそれぞれ含み、この生理食塩水の濃度は、本明細書中に記載されている通りであってよい。一実施形態では、生理食塩
水の濃度は、０．１７％ｗ／ｖであり、別の実施形態では、２．８％ｗ／ｖである。
ｉ）薬学的有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および（Ｉｌ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ｉｉ）１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、ｉｉｉ）グループｉ）の化合物およびグループｉｉ）の賦形剤、担体、または希釈剤を、それを必要とする被験体に投与するための指示書と、ｉｖ）容器とを含むキットもまた提供される。それを必要とする被験体は、特にそれを必要とするヒト被験体を含めた、本明細書中に記載されている処置の方法を必要とする任意の被験体を含む。さらなる実施形態は、振動メッシュネブライザーおよびジェットネブライザーを含めたネブライザー、能動型および受動型ドライパウダー吸入器を含めたドライパウダー吸入器、ならびに加圧式、ドライパウダー、およびソフトミスト定量吸入器を含めた定量吸入器の群から選択されるエアゾール化デバイスもまた含む。
一実施形態では、キットは、ｉ）１用量当たり約１０ｎｇ〜約１０ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および（Ｉｌ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ｉｉ）１用量当たり約１〜約５ｍＬの希釈剤と、ｉｉｉ）グループｉ）の化合物およびグループｉｉ）の希釈剤を、それを必要とする被験体に投与するための指示書と、ｉｖ）容器とを含む。さらなる実施形態では、希釈剤は、１用量当たり、約１〜約５ｍＬの、本明細書中に記載されているような生理食塩水である。さらなる実施形態では、希釈剤は、１用量当たり、約１〜約５ｍＬの低張生理食塩水である。別の実施形態では、希釈剤は、１用量当たり約１〜約５ｍＬの高張食塩水である。またさらなる実施形態では、希釈剤は、１用量当たり約１〜約５ｍＬの滅菌水である。
ｉ）薬学的に許容される希釈剤中に溶解した、薬学的有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および（Ｉｌ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む溶液と、ｉｉｉ）グループｉ）の溶液を、それを必要とする被験体に投与するための指示書と、ｉｉｉ）容器とを含むキットもまた提供される。
ｉ）薬学的に許容される希釈剤中に溶解した、約１０ｎｇ〜約１０ｍｇの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および（Ｉｌ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む溶液と、ｉｉｉ）グループｉ）の溶液を、それを必要とする被験体に投与するための指示書と、ｉｉｉ）容器とを含むキットもまた提供される。さらなる実施形態では、希釈剤は、１用量当たり、約１〜約５ｍＬの、本明細書中に記載されているような生理食塩水溶液である。
別の実施形態は、ｉ）吸入に対して適切なドライパウダー製剤中の、薬学的有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および（Ｉｌ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ｉｉ）場合によって、吸入に対して適切な、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体と、ｉｉｉ）グループｉ）の化合物およびグループｉｉ）の賦形剤または担体を、それを必要とする被験体に投与するための指示書と、ｉｖ）容器とを含むキットを含む。さらなる実施形態では、キットは、ドライパウダー製剤をレシピエントに送達するのに適切なドライパウダー吸入器も含む。ドライパウダー吸入器は、追加的実施形態では、単回用量吸入器であっても複数回用量吸入器であってもよい。
本明細書中に記載されているキットのそれぞれのさらなる実施形態は、１用量当たりの
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、および（Ｉｌ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の濃度が、本明細書中に記載されている有効用量範囲の１つであるものを含み、この有効用量範囲は、ａ）約０．１μｇ〜約１，０００μｇ、ｂ）約０．５μｇ〜約０．５ｍｇ、およびｃ）約０．５μｇ〜約５０μｇを含む。
上記キットのそれぞれについて、希釈剤が本明細書中に記載されている濃度の高張食塩水である追加の実施形態が存在する。各キットについての別の実施形態では、希釈剤は、本明細書中に記載されている濃度の低張生理食塩水である。さらなる実施形態では、各キットについて、希釈剤は、吸入に対して適切な滅菌水である。
薬学的に許容される賦形剤（複数可）、希釈剤（複数可）または担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容可能でなければならない。一般的に、医薬製剤に採用される薬学的に許容される賦形剤（複数可）、希釈剤（複数可）または担体（複数可）は、これ／これらが、製剤で送達される量を消費することに対して安全であるとみなされることを意味する「無毒性」であり、これ／これらが、活性成分（複数可）の治療的活性に対して、感知できるほどに反応しないか、または所望しない影響をもたらさないことを意味する「不活性」である。薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および担体は、当技術分野で慣用的であり、所望の投与経路に基づき、慣用的技術を使用して選択することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；第２１版、（２００５年５月１日）を参照されたい。好ましくは、薬学的に許容される賦形剤（複数可）、希釈剤（複数可）または担体（複数可）は、ＦＤＡにより一般的に安全とみなされている（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ（ＧＲＡＳ））。
本発明による医薬組成物は、経口投与；皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含めた非経口投与；皮膚、眼、耳などへの局所的投与を含めた局所的投与；経膣または直腸投与；ならびに鼻腔の空洞および鼻洞、経口および胸腔外気道、および肺を含めた気道への投与（様々な種類のドライパウダー吸入器、加圧定量吸入器、ソフトミスト吸入器、ネブライザー、またはインサフレーターを用いて送達することができるエアゾール剤の使用による投与を含む）に対して適切なものを含む。最も適切な投与経路は、処置を受ける患者および状態または障害を含めたいくつかの要素に依存し得る。
製剤は、単位剤形、または例えば吸入器で計量される製剤の場合には塊状形態で与えられてもよく、薬学の分野で周知の方法のいずれかにより調製されてもよい。一般的に、この方法は、活性成分を担体、希釈剤または賦形剤、場合によって１種または複数種の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、活性成分を、１種もしくは複数種の液体の担体、希釈剤もしくは賦形剤、または微細に分割された固体の担体、希釈剤もしくは賦形剤、または両方と、均一および密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤へと成形することにより調製される。
好ましい一実施形態では、組成物は、気管支内空間への吸入および送達に対して適切な吸入可能な医薬組成物である。通常、このような組成物は、ネブライザー、加圧定量吸入器（ＭＤＩ）、ソフトミスト吸入器、またはドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を使用した送達用粒子を含むエアゾールの形態である。本発明の方法に使用されるエアゾール製剤は、ネブライザー、ソフトミスト吸入器、またはＭＤＩによる投与に対して適切な液体（例えば、溶液）、またはＭＤＩもしくはＤＰＩによる投与に対して適切なドライパウダーであってよい。
医薬を気道に投与するために使用されるエアゾール剤は通常多分散系である。すなわち、これらは、多くの異なるサイズの粒子から構成される。粒径分布は通常、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）および幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）により記載される。気管支内空間への最適のドラッグデリバリーのため、ＭＭＡＤは、約１〜約１０μｍ、好ましくは約１〜約５μｍの範囲であり、ＧＳＤは３未満、好ましくは約２未満である。１０μｍを超えるＭＭＡＤを有するエアゾール剤は、吸入されて肺に到達する場合一般的に大き過ぎる。約３より大きなＧＳＤを有するエアゾール剤は、これらは高いパーセンテージの医薬を口腔に送達するので、肺送達に対して好ましくない。粉末製剤においてこれらの粒径を達成するためには、活性成分の粒子は、例えば微粒子化またはスプレードライなどの慣用的な技術を使用してサイズを低減してもよい。呼吸用粒子を生成するために使用することができる他のプロセスまたは技術の非限定的例として、スプレードライ、沈殿、超臨界流体、およびフリーズドライが挙げられる。所望の画分を空気分級または篩分けで分離してもよい。一実施形態では、粒子は結晶性である。液体製剤に対して、粒径は、ある特定のモデルのネブライザー、ソフトミスト吸入器、またはＭＤＩを選択することで決定される。
エアゾール粒子の粒径分布は、当技術分野で周知のデバイスを使用して決定される。例えば、多段階Ａｎｄｅｒｓｏｎカスケードインパクターまたは他の適切な方法、例えば、ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ第６０１章の中で、定量吸入器およびドライパウダー吸入器から放出されるエアゾール剤に対する特徴付けデバイスとして具体的に引用されたものなどがある。
吸入による肺への局所的送達のためのドライパウダー組成物は、賦形剤も担体も含まず、代わりに吸入に対して適切な粒径を有するドライパウダー形態の活性成分のみを含んで製剤化することができる。ドライパウダー組成物はまた、活性成分と適切な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えば単糖、二糖または多糖（例えば、ラクトースまたはデンプン）などとのミックスを含有することもできる。ラクトースは通常、ドライパウダー製剤に対して好ましい賦形剤である。固体賦形剤、例えばラクトースなどが採用される場合、一般的に賦形剤の粒径は、吸入器内での製剤の分散を助けるために活性成分よりもずっと大きい。
ドライパウダー吸入器の非限定的例として、複数回用量貯蔵式吸入器、予備計量された複数回用量吸入器、カプセル剤ベースの吸入器および単回用量使い捨て吸入器が挙げられる。貯蔵式吸入器は、多数の用量（例えば６０）を１つの容器内に含有する。吸入前に患者は、吸入器を作動させることによって、吸入器に、貯蔵所から１回分の用量の医薬を計量させ、吸入用に準備する。貯蔵式ＤＰＩの例として、これらに限定されないが、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＴｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）およびＶｅｃｔｕｒａ製のＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（登録商標）が挙げられる。
予備計量した複数回用量吸入器では、各個々の用量は別々の容器内で製造され、吸入前の吸入器の作動により、新規用量の薬物がその容器から放出され、吸入用に準備される。複数回用量のＤＰＩ吸入器の例として、これらに限定されないが、ＧＳＫ製のＤｉｓｋｕｓ（登録商標）、Ｖｅｃｔｕｒａ製のＧｙｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）、およびＶａｌｏｉｓ製のＰｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）が挙げられる。吸入中は、患者の吸気流が、粉末のデバイスからの放出、口腔への導入を促進する。カプセル剤吸入器に対して、製剤はカプセル剤中であり、吸入器の外側に貯蔵される。患者は、吸入器内にカプセル剤を入れ、吸入器を作動させ（カプセル剤に穴を開ける）、次いで吸入する。例として、Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（商標）（ＩＢ）、ＴｕｒｂｏＳｐｉｎ（商標）（ＰＨ＆Ｔ）が挙げられる。単回用量の使い捨て吸入器では、患者は、吸入器を作動
させて吸入用に準備し、吸入し、次いで吸入器および包装を破棄する。例として、Ｔｗｉｎｃｅｒ（商標）（Ｕ Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ）、ＯｎｅＤｏｓｅ（商標）（ＧＦＥ）、およびＭａｎｔａ Ｉｎｈａｌｅｒ（商標）（Ｍａｎｔａ Ｄｅｖｉｃｅｓ）が挙げられる。
一般的に、ドライパウダー吸入器は、粉末の経路の乱流特性を利用して、賦形剤と薬物の凝集体の分散を引き起こし、活性成分の粒子が肺の中に堆積する。しかし、特定のドライパウダー吸入器は、サイクロン分散チャンバーを利用して、所望の呼吸可能なサイズの粒子を生成する。サイクロン分散チャンバー内で薬物は、空気経路および薬物が外側の円形の壁に沿って移動するように、コイン状の分散チャンバーに接線方向で入る。薬物製剤は、この円形の壁に沿って移動するにつれて跳ね返り、凝集物は、衝撃力でバラバラに分解される。空気経路は、チャンバーの中心に向かってらせん形になり、垂直に抜け出る。十分に小さな空気力学的サイズを有する粒子は、空気経路に従い、チャンバーから抜け出ることができる。実際には、分散チャンバーは、小さなジェットミルのように機能する。製剤の特異性に応じて、大きなラクトース粒子を製剤に添加して、ＡＰＩ粒子との衝突によって分散を補助してもよい。
Ｔｗｉｎｃｅｒ（商標）、単回用量使い捨て吸入器は、「空気分級機」と呼ばれるコイン状のサイクロン分散チャンバーを使用して作動しているようにみえる。Ｒｉｊｋｓｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｉｔ Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎへの米国公開特許出願第２００６／０２３７０１０号を参照されたい。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎにより発表された論文は、この技術を利用して、６０ｍｇの用量の純粋な微粉化したコリスチンスルホメタン酸塩を吸入可能ドライパウダーとして効果的に送達させることができたと述べている。
好ましい実施形態では、エアゾール製剤は、ドライパウダー吸入器を使用してドライパウダーとして送達され、この場合吸入器から放出される粒子は、約１μｍ〜約５μｍの範囲のＭＭＡＤおよび約２未満のＧＳＤを有する。
本発明による化合物および組成物の送達における使用に対して適切なドライパウダー吸入器およびドライパウダー分散デバイスの例として、これらに限定されないが、ＵＳ７５２０２７８；ＵＳ７３２２３５４；ＵＳ７２４６６１７；ＵＳ７２３１９２０；ＵＳ７２１９６６５；ＵＳ７２０７３３０；ＵＳ６８８０５５５；ＵＳ５，５２２，３８５；ＵＳ６８４５７７２；ＵＳ６６３７４３１；ＵＳ６３２９０３４；ＵＳ５，４５８，１３５；ＵＳ４，８０５，８１１；および米国特許出願公開第２００６／０２３７０１０号において開示されているものが挙げられる。
一実施形態では、本発明による医薬製剤は、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）型デバイスによる送達のために製剤化された吸入用ドライパウダーである。Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）デバイスは、その長さに沿って距離を空けて配置された複数の凹部を有する基材シートから形成された細長い細片と、それを気密的にではあるが剥離可能に密封して複数の容器を画定する蓋シートとを含み、各容器は、その中に既定量の活性成分を、単独あるいは１種もしくは複数種の担体または賦形剤（例えば、ラクトース）および／または他の治療活性剤と混合して含有する吸入可能製剤を有する。好ましくは、この細片は、ロールに巻かれるほど十分に柔軟性がある。蓋シートおよび基材シートは、好ましくは、互いに密封されていない先端部分を有し、先端部分の少なくとも１つは、捲回手段に付着するよう構築されることになる。また、好ましくは、基材シートと蓋シートとの間の気密的密封部は、これらの幅全体にわたり伸びている。吸入用の用量を調製するために、好ましくは、蓋シートを基材シートから、基材シートの第１末端から縦方向に剥離することができる。
一実施形態では、本発明による医薬製剤は、単回用量使い捨て吸入器、特にＴｗｉｎｃｅｒ（商標）吸入器を使用して送達するために製剤化された吸入用ドライパウダーである。Ｔｗｉｎｃｅｒ（商標）吸入器は、１つまたは複数の凹部と、それを気密的にではあるが剥離可能に密封して複数の容器を画定する蓋シートとを有するホイル積層体ブリスターを含む。各容器は、その中に既定量の活性成分（複数可）を、単独あるいは１種もしくは複数種の担体または賦形剤（例えば、ラクトース）と混合して含有する吸入可能製剤を有する。蓋シートは、好ましくは、吸入器本体から突出するように構築された先端部分を有することになる。患者がデバイスを作動することによって、１）外側のパッケージ上包を除去し、２）ホイルタブを引いて、ブリスター内の薬物を露出させ、３）ブリスターから薬物を吸入することによって、エアゾール製剤が投与される。
別の実施形態では、本発明による医薬製剤は、両方ともＮｅｘＢｉｏの、国際公開第ＷＯ２００９／０１５２８６号または第ＷＯ２００７／１１４８８１号に記載されているように、ドライパウダーが微小粒子へと製剤化される、吸入用ドライパウダーである。このような微小粒子は、一般的に、溶媒中に本発明の化合物を含有する溶液に対イオンを添加し、この溶液へ抗溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加し、この溶液を約２５℃未満の温度にゆっくりと冷却することによって形成され、化合物を含む微小粒子を含有する組成物を形成する。次いで、化合物を含む微小粒子は、任意の適切な手段、例えば、沈降、濾過または凍結乾燥などにより溶液から分離することができる。本発明の化合物の微小粒子を調製するのに適切な対イオン、溶媒および抗溶媒は、ＷＯ２００９／０１５２８６に記載されている。
別の実施形態では、本発明による医薬組成物は、定量吸入器を使用してドライパウダーとして送達される。定量吸入器およびデバイスの非限定的例として、ＵＳ５，２６１，５３８；ＵＳ５，５４４，６４７；ＵＳ５，６２２，１６３；ＵＳ４，９５５，３７１；ＵＳ３，５６５，０７０；ＵＳ３，３６１３０６およびＵＳ６，１１６，２３４およびＵＳ７，１０８，１５９に開示されているものが挙げられる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、その放出される粒子が、約１μｍ〜約５μｍの範囲であるＭＭＡＤおよび約２未満であるＧＳＤを有する定量吸入器を使用してドライパウダーとして送達される。
吸入による気管支内空間または肺への送達のための液体エアゾール製剤は、例えば、加圧式パック、例えば定量吸入器（適切な液化性噴霧剤の使用を伴う）、ソフトミスト吸入器、またはネブライザーから送達される水溶液もしくは懸濁液またはエアゾール剤として製剤化することができる。吸入に対して適切なこのようなエアゾール組成物は、懸濁液または溶液のいずれかとすることができ、一般的に、活性成分（複数可）を、薬学的に許容される担体または希釈剤（例えば、水（蒸留または滅菌）、生理食塩水、高張食塩水、またはエタノール）および場合によって１種または複数種の他の治療活性剤と一緒に含有する。
加圧定量吸入器による送達用のエアゾール組成物は通常、薬学的に許容される噴霧剤をさらに含む。このような噴霧剤の例として、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物が挙げられる。エアゾール組成物は、賦形剤を含まなくてもよく、または当技術分野で周知の追加的製剤の賦形剤、例えば界面活性剤など、例えば、オレイン酸またはレシチン、および共溶媒、例えば、エタノールなどを場合によって含有してもよい。加圧製剤は、一般的に、弁（例えば、計量弁）で閉じられており、マウスピースを備えたアクチュエータにはめ込まれるキャニスター（例えば、アルミニウムキャニスター）に保持されることになる。
別の実施形態では、本発明による医薬組成物は、定量吸入器を使用して液体として送達される。定量吸入器およびデバイスの非限定的例として、米国特許第６，２５３，７６２号、同第６，４１３，４９７号、同第７，６０１，３３６号、同第７，４８１，９９５号、同第６，７４３，４１３号、および同第７，１０５，１５２号に開示されているものが挙げられる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、放出された粒子が約１μｍ〜約５μｍの範囲のＭＭＡＤおよび約２未満のＧＳＤを有する定量吸入器を使用して、ドライパウダーとして送達される。
一実施形態では、エアゾール製剤は、ジェット式ネブライザー、または超音波ネブライザー（スタティック式および振動式多孔板ネブライザーを含む）によるエアゾール化に対して適切である。噴霧のための液体エアゾール製剤は、固形粒子製剤を可溶化または再構成させることにより生成してもよいし、または水性ビヒクルを用いて、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、および等張性調節剤などの剤の添加により製剤化してもよい。これらの製剤は、濾過などのインプロセス技術、またはオートクレーブ内での加熱もしくはガンマ線照射などのターミナルプロセスにより無菌化してもよい。これらの製剤はまた、非滅菌形態で与えられてもよい。
患者は、噴霧溶液のｐＨ、重量オスモル濃度、およびイオン含有量に敏感な可能性がある。したがってこれらのパラメータを、活性成分と適合し、患者が許容できるように調整すべきである。活性成分の最も好ましい溶液または懸濁液は、ｐＨ４．５〜７．４、好ましくは５．０〜５．５で、塩化物濃度は＞３０ｍＭで、重量オスモル濃度は約８００〜１６００ｍＯｓｍ／ｋｇで含有することになる。溶液のｐＨは、一般的な酸（例えば塩酸または硫酸）もしくは塩基（例えば水酸化ナトリウム）での滴定または緩衝剤の使用のいずれかを介して制御することができる。一般的に使用される緩衝剤として、クエン酸塩緩衝剤、例えばクエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤など、酢酸塩緩衝剤、例えば酢酸／酢酸ナトリウム緩衝剤など、およびリン酸塩緩衝剤が挙げられる。緩衝剤の強度は、２ｍＭ〜５０ｍＭの範囲であり得る。
有用な酢酸塩、リン酸塩、およびクエン酸塩緩衝剤として、酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸カリウムが挙げられる。利用し得る他の緩衝剤として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アミノメチルプロパノール、トロメタミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、クエン酸、酢酸、ヒドロキシトリカルボン酸またはその塩、例えば、そのクエン酸塩またはクエン酸ナトリウム塩、乳酸、および乳酸の塩、例えば乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸リチウム、乳酸カルシウム、乳酸マグネシウム、乳酸バリウム、乳酸アルミニウム、乳酸亜鉛、乳酸銀、乳酸銅、乳酸鉄、乳酸マンガン、乳酸アンモニウムなど、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ならびにこれらの組合せなどが挙げられる。
このような製剤は、製剤を分解して、気道内への堆積に対して適切な粒子または液体粒子にすることができる市販のネブライザーまたは他のアトマイザーを使用して投与することができる。本発明の組成物のエアゾール剤の送達に採用することができるネブライザーの非限定的例として、圧縮空気ジェット式ネブライザー、換気型もしくは呼吸促進型ジェット式ネブライザー、または超音波ネブライザー（スタティック式または振動式多孔板ネブライザーを含む）が挙げられる。市販のネブライザーとして、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏネブライザー（Ａｅｒｏｇｅｎ）およびｅＦｌｏｗネブライザー（Ｐａｒｉ Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。
ジェット式ネブライザーは、水の柱を介して噴出させる高速流の空気を利用して、液体粒子を生成する。吸入に不適切な粒子は、壁面または空気力学的バッフルに衝突する。換気型または呼吸促進型ネブライザーは、患者が吸入中にネブライザーの排出速度を増加させるために、吸入した空気を第一次液体粒子生成エリアに通すこと以外は、ジェット式ネブライザーと本質的に同じ方式で機能する。
超音波ネブライザーでは、圧電性結晶の振動が、薬物貯蔵所内で表面不安定性を作り出し、これによって液体粒子の形成を引き起こす。多孔板ネブライザーでは、音波エネルギーによって生成される圧力場が、液体を押してメッシュ孔に通し、ここで、レイリー分解により液体粒子へと分解する。音波エネルギーは、圧電性結晶により駆動する振動式ホーンもしくはプレートにより、またはメッシュそれ自体が振動することによって供給され得る。アトマイザーの非限定的例として、任意のシングル型もしくはツイン型流体アトマイザーまたは適当なサイズの液体粒子を生成するノズルが挙げられる。シングル型流体アトマイザーは、液体を押して１つまたは複数の穴に通し、ここで液体の噴流が液体粒子へと分解されることにより機能する。ツイン型流体アトマイザーは、気体と液体の両方を押して１つもしくは複数の穴に通すことによって、または液体の噴流を、液体もしくは気体の別の噴流と衝突させることによって機能する。
エアゾール製剤をエアゾール化するネブライザーの選択は、活性成分（複数可）の投与において重要である。異なるネブライザーは、これらの設計および操作原理に基づき異なる効率を有し、製剤の物理的および化学的特性に影響されやすい。例えば、異なる表面張力を有する２つの製剤は、異なる粒径分布を有し得る。さらに、ｐＨ、重量オスモル濃度、および浸透イオン量などの製剤特性は、薬物適用の耐性に影響を及ぼす可能性があるので、好ましい実施形態は、これらの特性の特定の範囲に準ずる。
好ましい実施形態では、噴霧用製剤は、約１μｍ〜約５μｍの間のＭＭＡＤおよび２未満のＧＳＤを有するエアゾール剤として、適当なネブライザーを使用して、気管支内腔に送達される。最適に効果的にするために、ならびに上気道および全身性副作用を回避するために、エアゾール剤は、約５μｍより大きいＭＭＡＤを有するべきでなく、約２より大きいＧＳＤを有するべきではない。エアゾール剤が約５μｍより大きいＭＭＡＤまたは約２より大きいＧＳＤを有する場合、高いパーセンテージの用量が上気道に堆積し、下気道の所望の部位に送達される薬物の量が減少する可能性がある。エアゾール剤のＭＭＡＤが約１μｍより小さい場合、高いパーセンテージの粒子は吸入空気中に懸濁されたままとなり、呼息中に呼出される可能性がある。
本発明の化合物はまた、経気管支鏡洗浄により投与することもできる。
経口投与に対して適切な製剤は、それぞれが既定量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤または錠剤など別個の単位として；粉末または粒剤として；水性の液体または非水性の液体での液剤または懸濁剤として；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして与えられてもよい。活性成分はまた、サシェ剤、ボーラス、舐剤またはペースト剤として与えられてもよい。
錠剤は、場合によって１種または複数種の副成分と共に、圧縮または成形により作製することができる。圧縮錠は、適切な機器内で、散剤または粒剤などの自由に流動する形態の活性成分を、場合によって結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することによって調製することができる。成型した錠剤は、適切な機器内で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成型することによって作製することができる。錠剤は、場合によってコーティングされても、割線を入れられてもよい
し、その中の活性成分の徐放性放出または制御放出が提供されるように、錠剤を製剤化してもよい。
口内、例えば口腔または舌下への局所的投与用製剤として、香味づけた基剤、例えばスクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの中に活性成分を含むロゼンジ剤、および基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの中に活性成分を含むトローチ剤が挙げられる。
非経口投与用製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質（製剤を、意図するレシピエントの血液と等張にする）を含有し得る水性および非水性の滅菌注射液ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単回用量または複数回用量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル内に入れて与えられてもよいし、使用の直前に無菌液体担体、例えば生理食塩水または注射用水などを添加することだけを必要とする、フリーズドライの（凍結乾燥された）状態で貯蔵されていてもよい。即時調合注射液および懸濁剤は、すでに記述された種類の滅菌した散剤、粒剤および錠剤から調製してもよい。
口腔液、例えば液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などは、所与の量が既定量の活性成分を含有するように、投薬単位形態で調製することができる。シロップ剤は、適切に香味づけた水溶液中に活性成分を溶解させることによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、薬学的に許容されるアルコール性ビヒクルの使用を介して調製する。懸濁剤は、薬学的に許容されるビヒクル中に活性成分を分散させることで製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど、保存剤、香味添加物、例えばハッカ油など、または天然甘味剤もしくはサッカリンまたは他の人工甘味剤なども経口用液体組成物に組み込むことができる。
リポソームデリバリーシステム、例えば小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルなどもまた、本発明の化合物のための送達手段として採用することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンおよびホスファチジルコリンなどから形成することができる。
局所的投与用医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油として製剤化することができる。眼または他の外部組織、例えば口および皮膚などの処置を目的とする組成物は、局所用軟膏剤またはクリーム剤として適用することができる。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に採用することができる。代わりに、活性成分を水中油型クリーム剤基剤または油中水型基剤を有するクリーム剤に製剤化してもよい。
眼または耳への局所的投与を目的とする他の組成物として、点眼剤および点耳剤が挙げられ、この場合活性成分は、適切な担体、例えば水性溶媒（生理食塩水を含む）の中に溶解または懸濁させる。
経鼻腔投与を目的とする組成物として、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、スプレー剤、ミストおよびドロップ剤が挙げられる。経鼻腔投与用のエアゾール化可能な製剤は、呼吸可能でないサイズの粒子が経鼻腔投与用製剤において好ましいという条件付きで、吸入用のエアゾール化可能な製剤と大体同じ方式で製剤化することができる。通常、約５ミクロンサイズの粒子、最大で目に見える液体粒子のサイズまで採用することができる。したがって、経鼻腔投与に対して、１０〜５００μｍの範囲の粒径を使用することによって、鼻腔
内で確実に保持をすることができる。
経皮的パッチもまた採用することができ、これは、長期間の間患者の表皮と接触させたままにしておくこと、およびそこを通しての活性成分の吸収を促進させることを目的とする。
経膣または直腸投与用組成物として、軟膏剤、クリーム剤、坐剤および浣腸剤が挙げられるが、これらはすべて慣用的な技術を使用して製剤化することができる。
別の態様では、本発明は、それを必要とするヒトにおいて、粘膜面の水和を促進するか、または粘膜の防御を修復する方法であって、ヒトに、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、前記化合物が有効量で投与される方法を提供する。好ましい一実施形態では、本方法は、気道表面上に、約１０−９、１０−８、または１０−７〜約１０−４、１０−３、１０−２、または１０−１モル／リットル、より好ましくは約１０−９〜約１０−４モル／リットルの化合物の溶存濃度を達成するのに十分な本発明の化合物の量を含む医薬組成物を、吸入可能組成物として投与することを含む。
別の態様では、本発明は、それを必要とするヒトにおける可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支拡張症（嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む）、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎のうちのいずれか１つを処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防する方法であって、ヒトに、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、前記化合物が有効量で投与される方法を提供する。好ましい一実施形態では、本方法は、吸入可能組成物として、気道表面上に、約１０−９、１０−８、または１０−７〜約１０−４、１０−３、１０−２、または１０−１モル／リットル、より好ましくは約１０−９〜約１０−４モル／リットルの化合物の溶存濃度を達成するのに十分な量の本発明の化合物を含む医薬可能組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、それを必要とするヒトにおいて、ドライマウス（口内乾燥）、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥（乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む）、ドライアイまたはシェーグレン病のいずれか１つを処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置する方法であって、ヒトに、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、前記化合物が有効量で投与される方法を提供する。
本発明の化合物に対して好ましい単位用量製剤は、有効量の活性成分またはその適当な画分を含有するものである。
特に上述されている成分に加えて、本発明の製剤は、対象の製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣用的な他の剤を含んでもよく、例えば経口投与に対して適切な製剤は、着香料を含んでもよいことを理解すべきである。
本発明の組成物は、処置される特定の状態および所望の投与経路に対して所望されるような、即時放出、制御放出または持続性放出用に製剤化することができる。例えば、経口投与のための制御放出製剤は、活性剤の結腸への送達を最大にする目的で、便秘の処置のために所望されることもある。このような製剤およびそれに対して適切な賦形剤は、薬学の技術分野では周知である。化合物の遊離塩基は一般的に水溶液中で塩よりも溶解性が低いので、式Ｉの化合物の遊離塩基を含む組成物を採用することによって、吸入により肺へ
送達される活性剤のより持続性のある放出を提供することができる。溶解して溶液となってはいない微粒子形態で、肺の中で存在する活性剤は、生理学的な応答を誘発するために利用可能でないが、徐々に溶解して溶液となるバイオアベイラブルな薬物のデポーとして作用する。別の例として、製剤は、本発明の化合物の遊離塩基および塩形態の両方を利用することによって、粘液分泌物（例えば、鼻の粘液分泌物）への溶解目的で、活性成分の即時放出と持続性放出の両方を提供することができる。
組合せ
本発明の化合物は、他の治療活性剤と組み合わせて製剤化そして／または使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて製剤化または使用することができる他の治療活性剤の例として、これらに限定されないが、オスモライト、抗炎症剤、抗コリン作用剤、β−アゴニスト（選択的β２−アゴニストを含む）、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）デルタアゴニスト、他の上皮ナトリウムチャネル遮断剤（ＥＮａＣ受容体遮断剤）、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）モジュレーター、キナーゼ阻害剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、非抗生物質抗炎症性マクロライド、エラスターゼおよびプロテアーゼ阻害剤、ならびに粘液またはムチン変性剤、例えば界面活性剤などが挙げられる。さらに、心血管適応症に対して、本発明の化合物を、ベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤および他の心血管作用剤と組み合わせて使用することができる。
したがって、本発明は、別の態様として、有効量の本発明の化合物と、オスモライト、抗炎症剤、抗コリン作用剤、β−アゴニスト（選択的β２−アゴニストを含む）、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＥＮａＣ受容体遮断剤、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）モジュレーター、キナーゼ阻害剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、非抗生物質抗炎症性マクロライド、エラスターゼおよびプロテアーゼ阻害剤、および粘液またはムチン変性剤、例えば界面活性剤などから選択される１種または複数種の他の治療活性剤とを含む組成物を提供する。本発明は、したがって、別の態様として、有効量の本発明の化合物と、ベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断剤から選択される１種または複数種の他の治療活性剤とを含む組成物を提供する。本発明の化合物を、１種または複数種の他の治療活性剤（特にオスモライト）と組み合わせて使用することによって、粘膜面を十分に水和させるのに必要な本発明の化合物の用量を低下させ、これによって、例えば腎臓などにおける、ナトリウムチャネルの全身性遮断に起因する所望しない副作用に対する可能性を低減することができる。
本発明による「オスモライト」は、浸透活性のある分子または化合物である。「浸透活性のある」分子および化合物は、気道または肺上皮表面上で膜不浸透性（すなわち、本質的に非吸収性）である。「気道表面」および「肺表面」という用語は、本明細書で使用する場合、肺の気道表面、例えば気管支および細気管支、肺胞の表面、ならびに鼻腔および鼻洞表面などを含む。適切なオスモライトとして、イオン性オスモライト（すなわち、塩）、および非イオン性オスモライト（すなわち、糖、糖アルコール、および有機オスモライト）が挙げられる。一般的に、本発明の化合物と組み合わせて使用されるオスモライト（イオンおよび非イオン性の両方）は、細菌の増殖を促進しないオスモライト、または実際には細菌の増殖を阻止するかもしくは遅らせるオスモライトが好ましい。本発明での使用に適したオスモライトは、ラセミ体、または、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形もしくは擬似多形の形態であり得る。
本発明において有用なイオン性オスモライトの例として、薬学的に許容されるアニオンおよび薬学的に許容されるカチオンの任意の塩が挙げられる。アニオンおよびカチオンのいずれか（または両方）は浸透活性があり、これらが投与される気道表面に関して迅速な
能動輸送に供されないことが好ましい。このような化合物として、これらに限定されないが、ＦＤＡ認可された、商業的に市販されている塩に含有されているアニオンおよびカチオンが挙げられ（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第ＩＩ巻、１４５７頁（第１９版、１９９５年）を参照されたい）、当技術分野で公知のような任意の組合せで使用することができる。
薬学的に許容される浸透活性のあるアニオンの具体例として、これらに限定されないが、酢酸アニオン、ベンゼンスルホン酸アニオン、安息香酸アニオン、炭酸水素アニオン、酒石酸水素アニオン、臭化物アニオン、エデト酸カルシウムアニオン、カンシル酸アニオン（カンファースルホン酸アニオン）、炭酸アニオン、塩化物アニオン、クエン酸アニオン、ジヒドロクロライドアニオン、エデト酸アニオン、エジシル酸アニオン（１，２−エタンジスルホン酸アニオン）、エストル酸アニオン（ラウリル硫酸アニオン）、エシル酸アニオン（１，２−エタンジスルホン酸アニオン）、フマル酸アニオン、グルセプト酸アニオン、グルコン酸アニオン、グルタミン酸アニオン、グリコリルアルサニル酸アニオン（ｐ−グリコールアミドフェニルアルソン酸アニオン）、ヘキシルレゾルシン酸アニオン、ヒドラバミンアニオン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンアニオン）、臭化水素酸アニオン、塩酸アニオン、ヒドロキシナフトエ酸アニオン、ヨウ化物アニオン、イセチオン酸アニオン、乳酸アニオン、ラクトビオン酸アニオン、リンゴ酸アニオン、マレイン酸アニオン、マンデル酸アニオン、メシル酸アニオン、メチル臭化物アニオン、メチル硝酸アニオン、メチル硫酸アニオン、ムコ酸アニオン、ナプシル酸アニオン、硝酸アニオン、亜硝酸アニオン、パモ酸アニオン（エンボン酸アニオン）、パントテン酸アニオン、リン酸アニオンまたは二リン酸アニオン、ポリガラクツロ酸アニオン、サリチル酸アニオン、ステアリン酸アニオン、塩基性酢酸アニオン、コハク酸アニオン、硫酸アニオン、タンニン酸アニオン、酒石酸アニオン、テオクル酸アニオン（８−クロロテオフィリネートアニオン）、トリエチオジドアニオン、炭酸水素アニオンなどが挙げられる。好ましいアニオンとして、塩化物アニオン、硫酸アニオン、硝酸アニオン、グルコン酸アニオン、ヨウ化物アニオン、炭酸水素アニオン、臭化物アニオン、およびリン酸アニオンが挙げられる。
薬学的に許容される浸透活性のあるカチオンの具体例として、これらに限定されないが、有機カチオン、例えばベンザチンカチオン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンカチオン）、クロロプロカインカチオン、コリンカチオン、ジエタノールアミンカチオン、エチレンジアミンカチオン、メグルミンカチオン（Ｎ−メチルＤ−グルカミンカチオン）、プロカインカチオン、Ｄ−リシンカチオン、Ｌ−リシンカチオン、Ｄ−アルギニンカチオン、Ｌ−アルギニンカチオン、トリエチルアンモニウムカチオン、およびＮ−メチルＤ−グリセロールカチオンなど；および金属カチオン、例えばアルミニウムカチオン、カルシウムカチオン、リチウムカチオン、マグネシウムカチオン、カリウムカチオン、ナトリウムカチオン、亜鉛カチオン、鉄カチオン、およびアンモニウムカチオンなどが挙げられる。好ましい有機カチオンとして、３炭素、４炭素、５炭素および６炭素の有機カチオンが挙げられる。好ましいカチオンとして、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、コリンカチオン、リチウムカチオン、メグルミンカチオン、Ｄ−リシンカチオン、アンモニウムカチオン、マグネシウムカチオン、およびカルシウムカチオンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるイオン性オスモライトの具体例として、これらに限定されないが、塩化ナトリウム（特に高張食塩水）、塩化カリウム、塩化コリン、ヨウ化コリン、塩化リチウム、塩化メグルミン、塩化Ｌ−リシン、塩化Ｄ−リシン、塩化アンモニウム、硫酸カリウム、硝酸カリウム、グルコン酸カリウム、ヨウ化カリウム、塩化第二鉄、塩化第一鉄、臭化カリウム、および前述のものいずれか２つ以上のものの組合せが挙げられる。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物および２つの異
なる浸透活性のある塩の組合せを提供する。異なる塩が使用される場合、アニオンまたはカチオンのうちの１つは、異なる塩の間で同じであってもよい。高張食塩水は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好ましいイオン性オスモライトである。
非イオン性オスモライトとして、糖、糖アルコール、および有機オスモライトが挙げられる。本発明のオスモライトとして有用な糖および糖アルコールとして、これらに限定されないが、三炭糖（例えば、グリセロール、ジヒドロキシアセトン）；四炭糖（例えば、エリトロース、トレオース、およびエリトルロースのＤ型およびＬ型の両方）；五炭糖（例えば、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、プシコース、フルクトース、ソルボース、およびタガトースのＤ型およびＬ型の両方）；および六炭糖（例えば、アルトース、アロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、およびタロースのＤ型およびＬ型の両方、ならびにアロ−ヘプツロース、アロ−ヘプロース、グルコ−ヘプツロース、マンノ−ヘプツロース、グロ−ヘプツロース、イド−ヘプツロース、ガラクト−ヘプツロース、タロ−ヘプツロースのＤ型およびＬ型）が挙げられる。本発明の実施に有用な追加的糖として、ラフィノース、ラフィノース系オリゴ糖、およびスタキオースが挙げられる。還元型形態の各糖／糖アルコールのＤ型およびＬ型の両方もまた本発明に対して適切である。例えば、グルコースは、還元型の場合、本発明の範囲内のオスモライトであるソルビトールになる。したがって、ソルビトールおよび他の還元型形態の糖／糖アルコール（例えば、マンニトール、ズルシトール、アラビトール）は、本発明の使用に対して適切なオスモライトである。マンニトールは、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好ましい非イオン性オスモライトである。
「有機オスモライト」は、腎臓の細胞内重量オスモル濃度を制御する分子を指すために一般的に使用される。例えば、Ｊ． Ｓ． Ｈａｎｄｌｅｒら、Ｃｏｍｐ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓｉｏｌ、１１７巻、３０１〜３０６頁（１９９７年）；Ｍ． Ｂｕｒｇ、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６８巻、Ｆ９８３〜Ｆ９９６頁（１９９５年）を参照されたい。有機オスモライトとして、これらに限定されないが、３つの主なクラスの化合物：ポリオール（多価アルコール）、メチルアミン、およびアミノ酸が挙げられる。適切なポリオール有機オスモライトとして、これらに限定されないが、イノシトール、ミオ−イノシトール、およびソルビトールが挙げられる。適切なメチルアミン有機オスモライトとして、これらに限定されないが、コリン、ベタイン、カルニチン（Ｌ型、Ｄ型およびＤＬ型）、ホスホリルコリン、リゾ−ホスホリルコリン、グリセロホスホリルコリン、クレアチン、およびクレアチンリン酸が挙げられる。適切なアミノ酸有機オスモライトとして、これらに限定されないが、Ｄ型およびＬ型のグリシン、アラニン、グルタミン、グルタメート、アスパルテート、プロリンおよびタウリンが挙げられる。本発明での使用に対して適切な追加的有機オスモライトとして、チフロースおよびサルコシンが挙げられる。哺乳動物の有機オスモライトが好ましく、ヒト有機オスモライトが最も好ましい。しかし、特定の有機オスモライトは、細菌、イースト菌、および海洋動物起源であり、これらの化合物もまた本発明に採用することができる。
オスモライト前駆体を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。「オスモライト前駆体」は、本明細書で使用する場合、異化または同化作用のいずれかの代謝ステップによってオスモライトに変換される化合物を指す。オスモライト前駆体の例として、これらに限定されないが、グルコース、グルコースポリマー、グリセロール、コリン、ホスファチジルコリン、リゾ−ホスファチジルコリンおよび無機リン酸が挙げられ、これらは、ポリオールおよびメチルアミンの前駆体である。アミノ酸オスモライトの前駆体として、タンパク質、ペプチド、およびポリアミノ酸（これらは加水分解されて、オスモライトアミノ酸を生成する）、および代謝性前駆体（アミノ基転移などの代謝性ステップによってオスモライトアミノ酸へと変換され得る）が挙げられる。例えば、アミノ酸グルタミンの前駆体はポリ−Ｌ−グルタミンであり、グルタメートの前駆体はポリ−Ｌ−グルタ
ミン酸である。
化学的に修飾されたオスモライトまたはオスモライト前駆体もまた採用することができる。このような化学的修飾は、オスモライト（または前駆体）を、オスモライトまたはオスモライト前駆体の効果を変化または増強させる（例えば、オスモライト分子の分解を阻害する）追加的化学基に連結することを含む。このような化学的修飾は、薬物またはプロドラッグと共に利用され、当技術分野で公知である。（例えば、米国特許第４，４７９，９３２号および同第４，５４０，５６４号；Ｓｈｅｋ， Ｅ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９巻：１１３〜１１７頁（１９７６年）；Ｂｏｄｏｒ， Ｎ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．６７巻：１０４５〜１０５０頁（１９７８年）；Ｂｏｄｏｒ， Ｎ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２６巻：３１３〜３１８頁（１９８３年）；Ｂｏｄｏｒ，
Ｎ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．７５巻：２９〜３５頁（１９８６年）を参照されたい）。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好ましいオスモライトとして、塩化ナトリウム、特定の高張食塩水、およびマンニトールが挙げられる。
７％および＞７％の高張食塩水の製剤に対して、炭酸水素アニオンを含有する製剤は特に嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）機能不全、例えばＣＦまたはＣＯＰＤなどを有する呼吸障害に対して特に有用であり得る。最近の知見は、ＨＣＯ３ −コンダクタンス／Ｃｌ−コンダクタンスの相対比が、ｃＡＭＰおよびＡＴＰで活性化されたシングル型ＣＦＴＲチャネルに対して０．１〜０．２の間であるにもかかわらず、汗管における比は、刺激の条件に応じて、実質的に０〜ほぼ１．０の範囲であり得ることを示している。つまり、ｃＡＭＰ＋ｃＧＭＰ＋α−ケトグルタレートを組み合わせることによって、Ｃｌ−コンダクタンスのものとほとんど等しいＣＦＴＲ ＨＣＯ３ −コンダクタンスを生成することができる（Ｑｕｉｔｏｎら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２２巻、３号、２１２〜２２５頁、２００７年６月）。さらに、炭酸水素アニオンを含有する７％および＞７％の高張食塩水の製剤は、気道表面液体中のｐＨのより良好な制御に起因して、特に有用であり得る。まず第１に、気道酸性化がＣＦ中で生じ（Ｔａｔｅら、２００２年）、ＣＦＴＲ依存性ビカーボネート分泌物の不在は、気道表面の液体層の酸性化に伴う気道状態への反応能力の低下をもたらすことができることが示されている（Ｃｏａｋｌｅｙら、２００３年）。第２に、ビカーボネートを含まないＨＳ液剤の肺表面への添加は、ビカーボネート濃度をさらに希釈し、ｐＨ、または気道表面液体層内の気道酸性化に反応する能力を潜在的に低減させる可能性がある。したがって、ＨＳへのビカーボネートの添加は、ＣＦ患者における気道表面液体層のｐＨの維持または改善の助けとなり得る。
この証拠により、本発明の方法で投与される７％または＞７％の高張食塩水の製剤中での炭酸水素アニオンの包含は、特に有用である。３０〜２００ｍＭまでの濃度の炭酸水素アニオンを含有する製剤は、７％または＞７％のＨＳ液剤に対して特に興味深い。
高張食塩水は、生理食塩水（ＮＳ（ｎｏｒｍａｌ ｓａｌｉｎｅ））の塩濃度より高い、すなわち９ｇ／Ｌまたは０．９％ｗ／ｖより高い塩濃度を有し、低張生理食塩水は、生理食塩水の塩濃度より低い、例えば、約１ｇまたはＬ／０．１％ｗ／ｖ〜約８ｇ／Ｌまたは０．８％ｗ／ｖなどの塩濃度を有すると理解されている。本明細書中の製剤および処置方法において有用な高張食塩水は、約１％〜約２３．４％（ｗ／ｖ）の塩濃度を有することができる。一実施形態では、高張食塩水は、約６０ｇ／Ｌ（６％ｗ／ｖ）〜約１００ｇ／Ｌ（１０％ｗ／ｖ）の塩濃度を有する。別の実施形態では、生理食塩水は、約７０ｇ／Ｌ（７％ｗ／ｖ）〜約１００ｇ／Ｌ（１０％ｗ／ｖ）の塩濃度を有する。さらなる実施形態において、生理食塩水は、ａ）約０．５ｇ／Ｌ（０．０５％ｗ／ｖ）〜約７０ｇ／Ｌ（７％ｗ／ｖ）；ｂ）約１ｇ／Ｌ（０．１％ｗ／ｖ）〜約６０ｇ／Ｌ（６％ｗ／ｖ）；ｃ）
約１ｇ／Ｌ（０．１％ｗ／ｖ）〜約５０ｇ／Ｌ（５％ｗ／ｖ）；ｄ）約１ｇ／Ｌ（０．１％ｗ／ｖ）〜約４０ｇ／Ｌ（４％ｗ／ｖ）；ｅ）約１ｇ／Ｌ（０．１％ｗ／ｖ）〜約３０ｇ／Ｌ（３％ｗ／ｖ）；およびｆ）約１ｇ／Ｌ（０．１％ｗ／ｖ）〜約２０ｇ／Ｌ（２％ｗ／ｖ）の塩濃度を有する。
本明細書中の製剤および処置方法において有用な生理食塩水の具体的濃度として、独立して、１ｇ／Ｌ（０．１％ｗ／ｖ）、２ｇ／Ｌ（０．２％ｗ／ｖ）、３ｇ／Ｌ（０．３％ｗ／ｖ）、４ｇ／Ｌ（０．４％ｗ／ｖ）、５ｇ／Ｌ（０．５％ｗ／ｖ）、６ｇ／Ｌ（０．６％ｗ／ｖ）、７ｇ／Ｌ（０．７％ｗ／ｖ）、８ｇ／Ｌ（０．８％ｗ／ｖ）、９ｇ／Ｌ（０．９％ｗ／ｖ）、１０ｇ／Ｌ（１％ｗ／ｖ）、２０ｇ／Ｌ（２％ｗ／ｖ）、３０ｇ／Ｌ（３％ｗ／ｖ）、４０ｇ／Ｌ（４％ｗ／ｖ）、５０ｇ／Ｌ（５％ｗ／ｖ）、６０ｇ／Ｌ（６％ｗ／ｖ）、７０ｇ／Ｌ（７％ｗ／ｖ）、８０ｇ／Ｌ（８％ｗ／ｖ）、９０ｇ／Ｌ（９％ｗ／ｖ）、１００ｇ／Ｌ（１０％ｗ／ｖ）、１１０ｇ／Ｌ（１１％ｗ／ｖ）、１２０ｇ／Ｌ（１２％ｗ／ｖ）、１３０ｇ／Ｌ（１３％ｗ／ｖ）、１４０ｇ／Ｌ（１４％ｗ／ｖ）、１５０ｇ／Ｌ（１５％ｗ／ｖ）、１６０ｇ／Ｌ（１６％ｗ／ｖ）、１７０ｇ／Ｌ（１７％ｗ／ｖ）、１８０ｇ／Ｌ（１８％ｗ／ｖ）、１９０ｇ／Ｌ（１９％ｗ／ｖ）、２００ｇ／Ｌ（２０％ｗ／ｖ）、２１０ｇ／Ｌ（２１％ｗ／ｖ）、２２０ｇ／Ｌ（２２％ｗ／ｖ）、および２３０ｇ／Ｌ（２３％ｗ／ｖ）の塩濃度を有するものが挙げられる。これらの列挙した濃度／パーセンテージのそれぞれの間の生理食塩水濃度、例えば、１．７ｇ／Ｌ（０．１７％ｗ／ｖ）、１．２５ｇ／Ｌ（１．２５％ｗ／ｖ）、１．５ｇ／Ｌ（１．５％ｗ／ｖ）、２５ｇ／Ｌ（２．５％ｗ／ｖ）、２８ｇ／Ｌ（２．８％ｗ／ｖ）、３５ｇ／Ｌ（３．５％ｗ／ｖ）、４５ｇ／Ｌ（４．５％ｗ／ｖ）、および７５ｇ／Ｌ（７．５％ｗ／ｖ）の生理食塩水もまた使用することができる。
低張生理食塩水の具体的な有用な濃度として、約０．１２ｇ／Ｌ（０．０１２％ｗ／ｖ）〜約８．５ｇ／Ｌ（０．８５％ｗ／ｖ）のものが挙げられる。この範囲内の任意の濃度、例えばｗ／ｖベースで、０．０５％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２２５％（１／４ＮＳ）、０．２５％、０．３％（１／３ＮＳ）、０．３５％、０．４％、０．４５％（１／２ＮＳ）、０．５％、０．５５％、０．６％（２／３ＮＳ）、０．６５％、０．６７５％（３／４ＮＳ）、０．７％、０．７５％、および０．８％を使用することができる。
本明細書中に記載されている生理食塩水の範囲および具体的な濃度のそれぞれを、本明細書中に記載されている製剤、処置方法、レジメン、およびキットと共に使用することができる。
同様に本発明の範囲内であることが意図されるのは、化学的に修飾したオスモライトまたはオスモライト前駆体である。このような化学的修飾は、オスモライト（または前駆体）に、オスモライトまたはオスモライト前駆体の効果を変化または増強させる（例えば、オスモライト分子の分解を阻害する）追加的化学基を連結することを含む。このような化学的修飾は、薬物またはプロドラッグと共に利用されてきており、当技術分野で公知である。（例えば、それぞれ本明細書に参考として援用されている、米国特許第４，４７９，９３２号および同第４，５４０，５６４号；Ｓｈｅｋ， Ｅ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９巻：１１３〜１１７頁（１９７６年）；Ｂｏｄｏｒ， Ｎ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．６７巻：１０４５〜１０５０頁（１９７８年）；Ｂｏｄｏｒ， Ｎ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２６巻：３１３〜３１８頁（１９８３年）；Ｂｏｄｏｒ，
Ｎ．ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．７５巻：２９〜３５頁（１９８６年）を参照されたい。）
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な抗炎症剤として、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、特にホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ
）阻害剤が挙げられる。本発明において使用するためのコルチコステロイドの例として、経口もしくは吸入コルチコステロイドまたはそのプロドラッグが挙げられる。具体例としてこれらに限定されないがシクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンおよびそのエステル（例えば、モメタゾンフロエート）、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル、フルオロメチルエステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、またはこれらの任意の組合せ、もしくはサブセットが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた製剤または使用に好ましいコルチコステロイドは、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、ブデソニド、モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、およびフロ酸フルチカゾン、またはこれらの任意の組合せもしくはサブセットから選択される。
本発明において使用するためのＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、アミノフィリン、ＰＤＥ４阻害剤、混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤または混合型ＰＤＥ４／ＰＤＥ７阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、５ＬＯおよびＦＬＡＰ阻害剤）、一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（例えば、トリプターゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、およびメタロプロテアーゼ阻害剤）β２−インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト）またはサイトカイン合成阻害剤（例えば、プロスタグランジンＤ２（ＣＲＴｈ２）受容体アンタゴニスト）が挙げられる。本発明の方法による投与に対して適切なロイコトリエン変性剤の例として、モンテルカスト、ジレウトンおよびザフィルルカストが挙げられる。
ＰＤＥ４阻害剤、混合型ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤または混合型ＰＤＥ４／ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが公知である任意の化合物、またはＰＤＥ４阻害剤として作用することが発見されている任意の化合物であり得、そして、これらは選択的ＰＤＥ４阻害剤である（すなわち、ＰＤＥファミリーの他のメンバーをあまり阻害しない化合物）であってよい。本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のための具体的なＰＤＥ４阻害剤の例として、これらに限定されないがロフルミラスト、プマフェントリン、アロフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト、トラフェントリン、ピクラミラスト、イブジラスト、アプレミラスト、２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ２５８５）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド（ＡＷＤ−１２−２８１、４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、２−［４−［［［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］メチル］−３−フルオロフェノキシ］−（２Ｒ）−プロパン酸（ＣＰ−６７１３０５）、Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−４−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド、（２Ｅ）−２−ブテンジオエート（ＹＭ−３９３０５９）、
９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）、Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド（Ｄ−４４１８）、Ｎ−［（３Ｒ）−９−アミノ−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−３Ｈ−プリン−６−アミン（ＰＤ−１６８７８７）、３−［［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］メチル］−Ｎ−エチル−８−（１−メチルエチル）−３Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩（Ｖ−１１２９４Ａ）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリンカルボキサミド（Ｓｃｈ３５１５９１）、５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）、５−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチオキシフェニル）シクロヘキシル）エチニル）−ピリミジン−２−アミン、ｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、および４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）、およびこれらの任意の組合せまたはサブセットが挙げられる。
ロイコトリエンアンタゴニストおよびロイコトリエン合成阻害剤として、ザフィルルカスト、モンテルカストナトリウム、ジレウトン、およびプランルカストが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせた製剤または使用のための抗コリン作用剤として、これらに限定されないが、特にパンアンタゴニストおよびＭ３受容体アンタゴニストを含む、ムスカリン受容体アンタゴニストが挙げられる。例示的化合物として、ベラドンナ植物のアルカロイド、例えばアトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなど、およびその塩を含む様々な形態（例えば、無水アトロピン、硫酸アトロピン、アトロピン酸化物またはアトロピンＨＣｌ、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、メチル臭酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン、硫酸ヒヨスチアミン、臭化水素酸スコポラミン、スコポラミンメチルブロミド）、またはこれらの任意の組合せもしくはサブセットが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のための追加的抗コリン作用薬は、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピンもしくはＶａｌｐｉｎ５０、臭化アクリジニウム、グリコピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾレート、塩化トリジヘキセチル、メチル硫酸ヘキソシクリウム、シクロペントレートＨＣｌ、トロピカミド、トリヘキシフェニジルＣＣｌ、ピレンゼピン、テレンゼピン、およびメトクトラミン、またはこれらの任意の組合せもしくはサブセットが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用に好ましい抗コリン作用薬として、イプラトロピウム（臭化物）、オキシトロピウム（臭化物）およびチオトロピウム（臭化物）、またはこれらの任意の組合せもしくはサブセットが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のためのβ−アゴニストの例として、これらに限定されないが、サルメテロール、Ｒ−サルメテロール、およびこれらのキシナホ酸塩、アルブテロールまたはＲ−アルブテロール（遊離塩基または硫酸塩）、レバルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール（フマル酸塩）、フェノテロール、プロカテロール、ピルブテロール、メタプロテレノール（ｍｅｔａｐｒｔｅｒｅｎｏｌ）、テルブタリンおよびこれらの塩、ならびにこれらの任意の組合せまたはサブセットが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のためのＰ２Ｙ２受容体アゴニストは、気道表面、特に鼻腔の気道表面による塩化物および水の分泌を刺激するのに有効な量で採用することができる。適切なＰ２Ｙ２受容体アゴニストは、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第６，２６４，９７５号の９〜１０欄、ならびに米国特許第５，６５６，２５６号および同第５，２９２，４９８号にも記載されている。
本発明の方法により投与することができるＰ２Ｙ２アゴニストとして、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、例えば、ＡＴＰ、ＵＴＰ、ＵＴＰ−ガンマ−ＳおよびジヌクレオチドＰ２Ｙ２受容体アゴニスト（例えばデヌホソールまたはジクアホソル）または薬学的に許容されるその塩が挙げられる。Ｐ２Ｙ２受容体アゴニストは、気道表面、特に鼻腔の気道表面による塩化物および水の分泌を刺激するのに有効な量で通常含まれる。適切なＰ２Ｙ２受容体アゴニストは、これらに限定されないが、これらのそれぞれが本明細書に参考として援用されている、米国特許第６，２６４，９７５号、米国特許第５，６５６，２５６号、米国特許第５，２９２，４９８号、米国特許第６，３４８，５８９号、米国特許第６，８１８，６２９号、米国特許第６，９７７，２４６号、米国特許第７，２２３，７４４号、米国特許第７，５３１，５２５号および米国特許出願公開第２００９／０３０６００９号に記載されている。
本明細書中の組合せ治療および製剤として、ＢＡＹ６０−６５８３、ＮＥＣＡ（Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）、（Ｓ）−ＰＨＰＮＥＣＡ、ＬＵＦ−５８３５およびＬＵＦ−５８４５も含めたアデノシン２ｂ（Ａ２ｂ）アゴニストを挙げることができる。使用することができるＡ２ｂアゴニストは、Ｖｏｌｐｉｎｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４５巻（１５号）：３２７１〜９頁（２００２年）；Ｖｏｌｐｉｎｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ、８巻（２６号）：２２８５〜９８頁（２００２年）；Ｂａｒａｌｄｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４７巻（６号）：Ｃａｃｃｉａｒｉら、１４３４〜４７頁（２００４年）；Ｍｉｎｉ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５巻（１２号）：１０５３〜６０頁（２００５年１２月）；Ｂａｒａｌｄｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３巻（２８号）：３４６７〜８２頁（２００６年）；Ｂｅｕｋｅｒｓら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２６巻（５号）：６６７〜９８頁（２００６年９月）；Ｅｌｚｅｉｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １６巻（２号）：３０２〜６頁（２００６年１月）；Ｃａｒｏｔｔｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４９巻（１号）：２８２〜９９頁（２００６年１月）；Ｔａｂｒｉｚｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １６巻（５号）：２４１９〜３０頁（２００８年３月）；およびＳｔｅｆａｎａｃｈｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１６巻（６号）：２８５２〜６９頁（２００８年３月）に記載されている。
本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のための他のＥＮａＣ受容体遮断剤の例として、これらに限定されないがアミロライドおよびその誘導体、例えば、すべてＰａｒｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．の米国特許第６８５８６１５号、ならびに国際公開第ＷＯ２００３／０７０１８２号、第ＷＯ２００４／０７３６２９号、第ＷＯ２００５／０１８６４４号、第ＷＯ２００６／０２２９３５号、第ＷＯ２００７／０１８６４０号、および第ＷＯ２００７／１４６８６９号に記載されているような化合物などが挙げられる。
小分子ＥＮａＣ遮断剤は、ＥＮａＣチャネル孔を通るナトリウム輸送を直接妨げることが可能である。本明細書中の組合せにおいて投与することができるＥＮａＣ遮断剤として
、これらに限定されないが、米国特許第６，８５８，６１４号、米国特許第６，８５８，６１５号、米国特許第６，９０３，１０５号、米国特許第６，９９５，１６０号、米国特許第７，０２６，３２５号、米国特許第７，０３０，１１７号、米国特許第７，０６４，１２９号、米国特許第７，１８６，８３３号、米国特許第７，１８９，７１９号、米国特許第７，１９２，９５８号、米国特許第７，１９２，９５９号、米国特許第７，２４１，７６６号、米国特許第７，２４７，６３６号、米国特許第７，２４７，６３７号、米国特許第７，３１７，０１３号、米国特許第７，３３２，４９６号、米国特許第７，３４５，０４４号、米国特許第７，３６８，４４７号、米国特許第７，３６８，４５０号、米国特許第７，３６８，４５１号、米国特許第７，３７５，１０７号、米国特許第７，３９９，７６６号、米国特許第７，４１０，９６８号、米国特許第７，８２０，６７８号、米国特許第７，８４２，６９７号、米国特許第７，８６８，０１０号、米国特許第７，８７５，６１９号により例示されているような、アミロライド、ベンザミル、フェナミル、およびアミロライド類似体が挙げられる。
ＥＮａＣタンパク質分解は、ＥＮａＣを通してナトリウム輸送を増加させることが、十分に記載されている。プロテアーゼ阻害剤は、内因性気道プロテアーゼの活性を遮断し、これによってＥＮａＣ切断および活性化を妨げる。ＥＮａＣを切断するタンパク質分解酵素として、フーリン、メプリン、マトリプターゼ、トリプシン、チャネル関連タンパク質分解酵素（ＣＡＰ）、および好中球エラスターゼが挙げられる。本明細書中の組合せで投与することができる、これらのタンパク質分解酵素のタンパク質分解活性を阻害することができるプロテアーゼ阻害剤として、これらに限定されないが、カモスタット、プロスタシン、フーリン、アプロチニン、ロイペプチン、およびトリプシン阻害剤が挙げられる。
本明細書中の組合せとして、１種または複数種の適切な核酸（またはポリ核酸）が挙げることができ、これらの核酸として、これらに限定されないが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ模倣体、アンタゴミール、リボザイム、アプタマー、およびデコイオリゴヌクレオチド核酸が挙げられる。例えば、米国特許出願公開第２０１００３１６６２８号を参照されたい。一般的に、このような核酸は、１７または１９個のヌクレオチドの長さから、２３、２５、または２７個のヌクレオチドの長さまで、またはそれより多いヌクレオチドの長さまでであってよい。例として、これらに限定されないが、米国特許第７，５１７，８６５号および米国特許出願公開第２０１００２１５５８８号；同第２０１００３１６６２８号；同第２０１１０００８３６６号；および同第２０１１０１０４２５５号に記載されているものが挙げられる。一般的に、ｓｉＲＮＡは、１７または１９個のヌクレオチドの長さから、２３、２５、または２７個のヌクレオチドの長さまで、またはそれより多いヌクレオチドの長さまでである。
本発明の組合せで投与することができるＣＦＴＲ活性をモジュレートする化合物として、これらに限定されないが、ＵＳ２００９／０２４６１３７Ａ１、ＵＳ２００９／０２５３７３６Ａ１、ＵＳ２０１０／０２２７８８８Ａ１、特許第７，６４５，７８９号、ＵＳ２００９／０２４６８２０Ａ１、ＵＳ２００９／０２２１５９７Ａ１、ＵＳ２０１０／０１８４７３９Ａ１、ＵＳ２０１０／０１３０５４７Ａ１、ＵＳ２０１０／０１６８０９４Ａ１および交付済み特許：第７，５５３，８５５号；ＵＳ７，７７２，２５９Ｂ２、ＵＳ７，４０５，２３３Ｂ２、ＵＳ２００９／０２０３７５２、ＵＳ７，４９９，５７０に記載されている化合物が挙げられる。
本明細書中の組合せおよび方法において有用な粘液またはムチン変性剤として、還元剤、界面活性剤および洗浄剤、去痰剤、およびデオキシリボヌクレアーゼ剤が挙げられる。
ムチンタンパク質は、共有結合（ジスルフィド）および非共有結合の形成を介して高分子量ポリマーへと組織化する。還元剤による共有結合の破壊は、インビトロで粘液の粘弾
性特性を低減させる十分に確立された方法であり、インビボで粘液接着性を最小限に抑え、クリアランスを改善することが予測される。還元剤は、インビトロで粘液粘度を減少させることが周知であり、一般的に痰試料の処理の補助として使用される８。還元剤の例として、タンパク質ジスルフィド結合を還元することが可能な硫化物含有分子またはホスフィンが挙げられ、これらの分子またはホスフィンとして、これらに限定されないが、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アシステリン（Ｎ−ａｃｙｓｔｅｌｙｎ）、カルボシステイン、グルタチオン、ジチオトレイトール、チオレドキシン含有タンパク質、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンが挙げられる。
Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）は、粘着性のまたは増粘した気道粘液を緩めるために、胸部理学療法と併せて使用することが認可されている｛１２｝。ＣＦおよびＣＯＰＤにおける経口のまたは吸入されたＮＡＣの効果を評価する臨床研究では、粘液のレオロジー特性の改善および肺機能を改善させる傾向、ならびに肺の増悪の減少が報告されている９。しかし、圧倒的多数の臨床データが、ＮＡＣは、経口的または吸入により投与された場合、気道粘液閉塞の処置に対して、最善の場合でも効果がわずかである治療剤であることを示唆している。ＮＡＣの使用についての既存の臨床文献に関する最近のＣｏｃｈｒａｎｅの総説は、ＣＦに対するＮＡＣの効力を支持する証拠を何も見出さなかった１０。ＮＡＣのわずかな臨床利点を反映している。
ＮＡＣは、気道表面上で部分的にしか活性でない、比較的非効率的な還元剤である。インビトロで、主なゲル形成気道ムチンであるＭｕｃ５Ｂを完全に低減させるには、極めて高濃度のＮＡＣ（２００ｍＭまたは３．２６％）が必要である。さらに、気道表面のｐＨ環境において（ＣＦおよびＣＯＰＤの気道においてｐＨ６．０〜７．２の範囲と測定）１１、ＮＡＣは、ほんの部分的にだけ、負に帯電したチオレートとしてその反応性状態で存在する。したがって、臨床では、ＮＡＣは極めて高濃度で投与される。しかし、現行のエアゾール剤デバイスでは、通常使用されている比較的に短時間なドメイン（７．５〜１５分間）内で、末梢気道表面上の治療的濃度である２０％のＭｕｃｏｍｙｓｔ溶液さえも達成することができないことが予測される。
非臨床研究において、吸入で投与した１４Ｃ標識したＮＡＣは、６〜３６分間の範囲の半減期で、肺からの急速な排出を示す１２。
ＮＡＣは、高度に濃縮した、高浸透圧の吸入溶液（２０％または１．２２モル）として投与され、気管支収縮および咳を引き起こすことが報告されている。多くの場合、ＮＡＣは、この剤の耐性を改善するために気管支拡張剤と共に投与されることが推奨されている。
したがって、ＮＡＣなどの還元剤は、ボーラスエアゾール剤投与に十分に適してはいない。しかし、肺のエアゾール剤注入による還元剤の送達は、吸入溶液中の還元剤の濃度の減少を可能にしながら（耐性の増加が予測される）、有効性を増加させることが予想される。
界面活性剤および洗浄剤は、粘液粘弾性を減少させ、粘液排除能力を改善することが示されている展着剤である。界面活性剤の例として、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ＰＦ、パルミチン酸、パルミトイル−オレオイルホスファチジルグリセロール、界面活性剤関連タンパク質（例えばＳＰ−Ａ、Ｂ、またはＣ）が挙げられるか、または動物由来（例えばウシもしくは子牛の肺洗浄物からのもの、または細かく切ったブタの肺から抽出したもの）もしくはこれらの組合せであってよい。例えば、米国特許第７，８９７，５７７号；同第５，８７６，９７０号；同第５，６１４，２１６号；同第５，１００，８０６号；および同第４，３１２，８６０号を参照されたい。界面活性剤製品の例
として、Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）Ｎｅｏｎａｔａｌ（パルミチン酸コルホスセリル）、Ｐｕｍａｃｔａｎｔ（登録商標）（ＤＰＰＣおよびタマゴホスファチジルグリセロール）、ＫＬ−４界面活性剤、Ｖｅｎｔｉｃｕｔｅ（登録商標）（ｌｕｓｕｌｐｔｉｄｅ、ｒＳＰ−Ｃ界面活性剤）、Ａｌｖｅｏｆａｃｔ（登録商標）（ボバクタント）、Ｃｕｒｏｓｕｒｆ（登録商標）（ポラクタントアルファ）、Ｉｎｆａｓｕｒｆ（登録商標）（カルファクタント）、Ｎｅｗｆａｃｔｅｎ（登録商標）（修飾したウシ界面活性剤）、Ｓｕｒｆａｃｅ（登録商標）、Ｎａｔｓｕｒｆ（商標）（非イオン性アルコールエトキシレート界面活性剤）およびＳｕｒｖａｎｔａ（登録商標）（ベラクタント）が挙げられる。洗浄剤の例として、これらに限定されないが、Ｔｗｅｅｎ−８０およびｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００が挙げられる。
これに限定されないが、グアイフェネシンを含めた任意の適切な去痰剤を使用することができる（例えば、米国特許第７，３４５，０５１号を参照されたい）。これに限定されないがＤｏｒｎａｓｅ Ａｌｐｈａを含めた任意の適切なデオキシリボヌクレアーゼを使用することができる。（例えば、米国特許第７，４８２，０２４号を参照されたい）。
キナーゼ阻害剤の例として、ＮＦｋＢ、ＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ）、ｐ３８−ＭＡＰキナーゼおよびＲｈｏキナーゼの阻害剤が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせた製剤および使用のための抗感染剤として、抗ウイルス剤および抗生物質が挙げられる。適切な抗ウイルス剤としてＴａｍｉｆｌｕ（登録商標）（オセルタミビル）およびＲｅｌｅｎｚａ（登録商標）（ザナミビル）が挙げられる。適切な抗生物質の例として、これらに限定されないがアズトレオナム（アルギニンまたはリシン）、ホスホマイシン、およびアミノグリコシド、例えばトブラマイシンなど、または任意のその組合せもしくはサブセットが挙げられる。本明細書中で使用することができる追加的抗感染剤として、アミノグリコシド、ダプトマイシン、フルオロキノロン、ケトライド、カルバペネム、セファロスポリン、エリスロマイシン、リネゾリド、ペニシリン、アジスロマイシン、クリンダマイシン、オキサゾリジノン、テトラサイクリン、およびバンコマイシンが挙げられる。
有用なカルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎａｍ）抗生物質の例は、イミペネム（ｉｍｐｅｎａｍ）、パニペネム（ｐａｎｉｐｅｎａｍ）、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎａｍ）、ビアペネム（ｂｉａｐｅｎａｍ）、ＭＫ−８２６（Ｌ−７４９，３４５）、ＤＡ−１１３１、ＥＲ−３５７８６、レナペネム（ｌｅｎａｐｅｎａｍ）、Ｓ−４６６１、ＣＳ−８３４（Ｒ−９５８６７のプロドラッグ）、ＫＲ−２１０５６（ＫＲ−２１０１２のプロドラッグ）、Ｌ−０８４（ＬＪＣ１１０３６のプロドラッグ）およびセフトラザン（ＣＸＡ−１０１）である。
本明細書中の化合物と組み合わせた製剤および使用のための抗ヒスタミン剤（すなわち、Ｈ１−受容体アンタゴニスト）として、これらに限定されないが：エタノールアミン、例えばジフェンヒドラミンＨＣｌ、マレイン酸カルビノキサミン、ドキシラミン、フマル酸クレマスチン、ジフェニルヒドラミンＨＣｌおよびジメンヒドリネートなど；エチレンジアミン、例えばマレイン酸ピリラミン（メピラミン（ｍｅｔｐｙｒａｍｉｎｅ））、トリペレナミンＨＣｌ、クエン酸トリペレナミン、およびアンタゾリンなど；アルキルアミン、例えばフェニラミン、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、ブロモフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジンおよびアクリバスチンなど；ピリジン、例えばメタピリレンなど、ピペラジン、例えばヒドロキシジンＨＣｌ、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌおよびセチリジンＨＣｌなど；ピペリジン、例えば、アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、テルフェナジン、およびフェキソフェナジ
ンＨＣｌなど；三環系および四環系物質、例えばプロメタジン、クロルプロメタジン、トリメプラジンおよびアザタジンなど；ならびにアゼラスチンＨＣｌ、またはこれらの任意の組合せもしくはサブセットが挙げられる。
本明細書中の組合せおよび方法における使用に対して適切な他のクラスの治療剤の例として、抗ウイルス剤、例えばリバビリンなど、抗真菌剤、例えばアムホテリシン、イントラコナゾールおよびボリコナゾールなど、抗拒絶薬、例えばシクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムスなど、気管支拡張剤（これらに限定されないが、抗コリン作用剤、例えばアトロベント、ｓｉＲＮＡ、遺伝子治療ベクター、アプタマー、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アルファ−１−アンチトリプシンおよびプロスタサイクリンを含む）が挙げられる。
上に記載された処置方法および使用において、本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数種の他の治療活性剤と組み合わせて採用してもよい。通常、本発明の化合物で処置される疾患または状態において治療的効果を有する任意の治療活性剤を、本発明の化合物と組み合わせて利用することができるが、ただし、特定の治療活性剤は、本発明の化合物を利用する治療と適合性があるものとする。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切な典型的な治療活性剤として、上に記載されている剤が挙げられる。
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、１種もしくは複数種のオスモライト、特に高張食塩水またはマンニトールと組み合わせて使用される。
別の態様では、本発明は、上に記載のような処置のための方法および使用を提供し、この方法および使用は、有効量の本発明の化合物および少なくとも１種の他の治療活性剤を投与することを含む。本発明の化合物および少なくとも１種の追加的治療活性剤を、任意の治療的に適当な組合せで、同時にまたは逐次的に組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物を、１種または複数種の他の治療活性剤と共に投与することは、１）例えば上記の組成物などの単一の医薬組成物で、または２）別々の医薬組成物のそれぞれが構成要素である活性成分の１種もしくは複数種を含む、別々の医薬組成物で、同時に投与することによって行うことができる。組合せの構成要素は、本発明の化合物を１番目に投与し、他の治療活性剤を２番目に投与するか、またはこの逆である、逐次的な方式により別々に投与することができる。
本発明の化合物が１種または複数種のオスモライトと組み合わせて投与される実施形態では、各構成要素の投与は好ましくは同時であり、単一組成物または別々の組成物で投与されてもよい。一実施形態では、本発明の化合物および１種または複数種のオスモライトは、経気管支鏡洗浄法により同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物および１種または複数種のオスモライトは、吸入により同時に投与される。
本発明の化合物が別の治療活性剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、本発明の化合物が単独で使用される場合と異なり得る。適当な用量は、当業者により容易に決定されることになる。本発明の化合物、他の治療活性剤（複数可）の適当な用量および投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせられた治療的効果を達成するように選択され、担当の医師、臨床医または獣医の専門的知識および裁量の範囲内である。
実験の手順
本発明はまた、以下に詳細に記載されるような、本発明の化合物を調製するためのプロセスおよびこのようなプロセスに有用な合成中間体を提供する。
特定の略語および頭字語が、合成プロセスおよび実験の詳細を記載するのに使用される
。これらの大部分が当業者には理解されているが、以下の表は、これら略語および頭字語の多くのリストを含有する。
Figure 2021120408
式Ｉの化合物を、当技術分野で公知の技術を使用して合成することができる。代表的な合成手順を、以下のスキーム１に図示する。
スキーム１
Figure 2021120408
これらの手順は、例えば、Ｅ． Ｊ． Ｃｒａｇｏｅ、「Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ
Ｉｔｓ Ａｎａｌｏｇｓ」の「Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ Ｉｔｓ Ａｎａｌｏｇｓ」（第３章）、２５〜３６頁に記載されている。アミロライド類似体を調製するための他のプロセスは、例えば、Ｃｒａｇｏｅへの米国特許第３，３１８，８１３号、特に同第‘８１３号特許の方法Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤにおいて記載されている。本発明の化合物の調製に対して適応させることができるさらなる他のプロセスが、すべてＰａｒｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された、国際公開第ＷＯ２００３／０７１８２号、第ＷＯ２００５／１０８６４４号、第ＷＯ２００５／０２２９３５号、ＵＳ７，０６４，１２９、ＵＳ６，８５８，６１５、ＵＳ６，９０３，１０５、第ＷＯ２００４／０７３６２９号、第ＷＯ２００７／１４６８６９号、および第ＷＯ２００７／０１８６４０号に記載されている。
メチルＮ’−３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニルカルバミミドチオエート（２）の調製は、ＷＯ２００９／０７４５７５において見ることができる。
一般的に、本発明の化合物は、式２の化合物を式３のアミンで処理することによって都合よく調製することができる。より具体的には、式２の化合物を、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、またはテトラヒドロフランなど）および塩基（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、またはジイソプロピルエチルアミン（ｄｉ−ｉｓｏｐｒｏｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（ＤＩＰＥＡ））の中で、高温、例えば、７０℃に加熱しながら、式３のアミンで処理する。さらなる精製、立体異性体の分割、結晶化および／または塩形態の調製を、慣用的な技術を使用して行ってもよい。
当業者には明らかなように、ある特定の場合には、合成における開始化合物または中間体化合物は、代替反応部位を提供する他の官能基を保有し得る。このような官能基での妨害は、適当な保護基、例えばアミンまたはアルコール保護基などの利用、および適用できる場合には、合成ステップに適当に優先順位をつけることによって回避することができる。適切な保護基は当業者には明らかである。このような保護基を組み込み、除去するための方法は、当技術分野で周知であり、このような慣用的な技術は、本発明のプロセスにおいても採用することができる。
以下の具体例は、例示のみの目的で本明細書中に提供され、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲により定義される。
物質および方法。すべての試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．およびＴＣＩ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．Ｌｔｄから購入した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ４００（４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲおよび１００ＭＨｚでの１３Ｃ ＮＭＲ）またはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ３００（３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲお
よび７５ＭＨｚでの１３Ｃ ＮＭＲ）のいずれかで得た。プロトンスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを基準とし、炭素スペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、またはＤＭＳＯ−ｄ６を基準とした（特に明記しない限り、ＡｌｄｒｉｃｈまたはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入）。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルカラム（Ｒｅｄｉ Ｓｅｐ．Ｒｆ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）または逆相カラム（高性能Ｃ１８ Ｇｏｌｄカラム）を含むコンビフラッシュシステム（コンビフラッシュＲｆ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）上で実施した。ＥＳＩ質量スペクトルをＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ ＥＶ質量分析器上で得た。Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＨＰＬＣシステム上の（特に明記しない限り）２２０ｎｍで検出されるＷａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｏｌｕｍｎを使用して、ＨＰＬＣ分析結果を得た。毎分１．０ｍＬの流速で以下の時間プログラムを使用した。
Figure 2021120408
Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＵＦＬＣシステム上の（特に明記しない限り）２２０ｎｍで検出されるＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×１００ｍｍ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｏｌｕｍｎを使用してＵＰＬＣ分析結果を得た。毎分０．３ｍＬの流速で、以下の時間プログラムを使用した。
Figure 2021120408
本明細書中で以前に定義されたような、化合物（Ｉａ）である３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，
３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
を調製するための方法であって、
（ｉ）式１４の化合物を、
Figure 2021120408
式１５の保護された糖である（４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−２−フェニルヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６，７，８−トリオールで、
Figure 2021120408
還元剤の存在下で処理し、その後、ヘキサナールの処理により化合物１６であるベンジル４−（４−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−イル）プロピル）（ヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチルカルバメート
Figure 2021120408
を形成するステップと、
（ｉｉ）化合物１６を触媒水素化に供することによって、化合物１７である（１Ｒ，２Ｓ
）−３−（（２−（４−（４−アミノブチル）フェノキシ）エチル）（ヘキシル）アミノ）−１−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−イル）プロパン−１，２−ジオール
Figure 2021120408
を形成するステップと、
（ｉｉｉ）化合物１７を、化合物２であるメチル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニルカルバミミドチオエートと、塩基の存在下で縮合させることによって、１９である３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−イル）プロピル）（ヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2021120408
を形成するステップと、
（ｉｖ）化合物１９を酸の存在下で加水分解することによって、（Ｉａ）を形成するステップと
を含む方法もまた本明細書中で提供される（スキーム２）。
代替のプロセスは、上記式１６の化合物を、化合物２７で置き換え、続いて、直前に記載の水素化、縮合、および加水分解のステップを経て化合物（Ｉａ）を形成するステップを含む。
同様に本明細書中（スキーム３）に提供されているのは、本明細書中で以前に定義されたような、化合物（Ｉａ）である３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドを調製するための代替法である。
スキーム２． ３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021120408
スキーム３． ３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドの代替の調製
Figure 2021120408
本発明はまた、本明細書中の方法により調製した化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
Ｉａである３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１
ベンジル４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ）
フェニル）ブチルカルバメート（化合物１３）の調製：ベンジル４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチルカルバメート（１１、６０．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｂｏｃエタノールアミン（１２、３８．７ｇ、３００ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（６２．９ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（４８．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（シリカゲル、１５：８５ＥＡ／ヘキサン）、黄色の固体として、所望の化合物１３を生成した（５０．０ｇ、５７％）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５ （ｑ， ２Ｈ）， ３．２ （ｑ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ２
ベンジル４−（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）ブチルカルバメート塩酸塩（１４）の調製：化合物１３（５０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）に室温で溶解させ、溶液を１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）中に懸濁させ、０．５時間撹拌した。固体を濾過して除去することによって、白色の固体として塩酸塩１４を生成する（４０．０ｇ、８３％）：１Ｈ ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ），
５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｍ， ４Ｈ）。
ステップ３
ベンジル４−（４−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−イル）プロピル）（ヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチルカルバメート（１６）の調製：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１８．８ｇ、３１４．８ｍｍｏｌ）中の塩酸塩１４（１３．５ｇ、３９．３５ｍｍｏｌ）およびトリオール１５（１０．５ｇ、３９．３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．１ｇ、９８．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加的トリオール１５（５．２ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質１４が完全に消費された後、ヘキサナール（５．９ｇ、５９．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨと共に共沸させ、カラムクロマトグラフィーで精製することによって（シリカゲル、１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、オフホワイト色の固体として、化合物１６を生成した（１２．２ｇ、２ステップで４６％）：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４５−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．２９ （ｍ， ９Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５−４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３−３．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７８−３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３−２．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５−２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８−１．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．２３
（ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ４
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−（４−アミノブチル）フェノキシ）エチル）（ヘキシル）アミノ）−１−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−イル）プロパン−１，２−ジオール酢酸塩（１７）の調製：
ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（５：１、１２０ｍＬ）中のカルバメート１６（１２．２ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．６６ｇ）の懸濁液を、終夜室温で水素化条件（１ａｔｍ）に供した。反応混合物を、セライトで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮することによって、無色の油状物として酢酸塩１７を生成した（９．４０ｇ、９６％）：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４８−７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ
＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６−４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５−３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ９．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４， １Ｈ）， ３．２３−３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６−２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１−１．２５ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ５
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−ジオキサン−４−イル）プロピル）（ヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド（１９）の調製
酢酸塩７（９．４０ｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）およびメチル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩（１８、７．２０ｇ、２７．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７．８ｇ、１３８．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。封管内で、反応混合物を、７０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（シリカゲル、９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０：１８：２ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、黄色の固体としてカルボキサミド１９を生成した（９．２０ｇ、７０％）：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４６−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２８（ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ
＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６−３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ＝ １．５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３−２．８３
（ｍ， ３Ｈ）， ２．６８−２．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．７０−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４−１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｍ， ６Ｈ），
０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ６
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（Ｉａ）の調製：カルボキサミド１９（９．２０ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、４Ｎの水性ＨＣｌ（９５ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥することによって、黄色の吸湿性固体として塩酸塩Ｉａを生成した（６．６０ｇ、８１％）：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１７ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．２１−４．１９ （ｍ， １Ｈ），
３．８４−３．６１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４６−３．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０−１．６９ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６６９［Ｃ３０Ｈ４９ＣｌＮ８Ｏ７＋Ｈ］＋；分析値（Ｃ３０Ｈ４９ＣｌＮ８Ｏ７・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ）．計算値：Ｃ ４７．４０、Ｈ ７．０３、Ｎ １４．７４；測定値：Ｃ ４７．１１、Ｈ ７．０６、Ｎ １４．５４。
Ｉである３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドの代替の合成
ステップ１
ベンジル４−（４−（３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ジオキサン−４−イル）プロピルアミノ）プロポキシ）フェニル）ブチルカルバメート（２６）の調製：
塩酸塩１４（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリオール１５（８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液を、室温で０．５時間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（０．０３６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨと共に共沸させ、カラムクロマトグラフィーで精製することによって（シリカゲル、１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１：０．１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、白色の粘着性固体としてカルバメート２６を生成した（１６３ｍｇ、７５％）：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３４−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０８−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９−３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ２
ベンジル４−（４−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ジオキサン−４−イル）プロピル）（ヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチルカルバメート（２７）の調製：カルバメート２６（１．０２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ヘキサナール（３８０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３３ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨと共に共沸させ、カラムクロマトグラフィーで精製することによって（シリカゲル、１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、白色の粘着性固体としてカルバメート２７を生成した（９９０ｍｇ、８４％）：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３５−７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６９−４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５−３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０−２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．７３−２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．６３−１．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７−１．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ
＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ３
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（２−（４−（４−アミノブチル）フェノキシ）エチル）（ヘキシル）アミノ）−１−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ジオキサン−４−イル）プロパン−１，２−ジオール酢酸塩（２８）の調製：ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（５：１、６０ｍＬ）中のカルバメート２７（８９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の懸濁液を、室温で６時間、水素化条件（１ａｔｍ）に供した。反応混合物を、セライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、エーテルから粉砕することによって、白色の粘着性固体として酢酸塩２８を生成した（７８２ｍｇ、９０％）：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０９
（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．８５ （ｍ，
１Ｈ）， ３．８４−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３−３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８−２．５９
（ｍ， １０Ｈ）， １．９６ （ｓ， １３Ｈ）， １．６７−１．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０−１．２７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１
Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ４
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ジオキサン−４−イル）プロピル）（ヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド（２０）の調製：
酢酸塩２８（１８９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）およびメチル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩（１８、１９２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。封管内で、反応混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（シリカゲル、９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８０：１８：２ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、黄色の固体として、カルボキサミド２０を生成した（１４２ｍｇ、６５％）：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１０ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６−４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６−２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７−２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８−１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ５
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（Ｉａ）の調製
カルボキサミド２０（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、
４Ｎの水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を５５℃で２４時間加熱した。濃縮した後、残渣を４Ｎの水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）中に溶解させ、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから粉砕し、分取ＴＬＣで再精製し、凍結乾燥することによって、黄色の吸湿性固体として、塩酸塩（Ｉａ）を生成した（３５４ｍｇ、８３％）：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．１９−４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６−３．５５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３９−３．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５−１．６４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０−１．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７８−０．７５ （ｍ， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６６９［Ｃ３０Ｈ４９ＣｌＮ８Ｏ７＋Ｈ］＋。
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド（１ａの遊離塩基）の調製
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１２．５１ｇ）を、１５０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解させ、ＮａＯＨ（０．１Ｍ水性、４３５ｍＬ）で処理し、撹拌することによって、粘着性沈殿物を得た。液体（ｐＨ約１１）を、デカントして濾過漏斗を通した（大部分の物質がフラスコ側面に接着した）。残渣をＨ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で処理し、撹拌し、同様のやり方でデカント／濾過した。残りの残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中に懸濁させ、濃縮することによって、黄色−琥珀色の固体、９．５５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６６９［Ｃ３０Ｈ４９ＣｌＮ８Ｏ７＋Ｈ］＋、２２４ｎｍでの純度８９％、２７２ｎｍでの純度９０％、３０４ｎｍでの純度８２％、ＭＳトレースで６３％。この粗生成物をイソプロパノール（１００〜１５０ｍＬ）と共に７０℃で１５分間加熱し、次いで温かいまま濾過した。固体をイソプロパノールでもう２回同様に処理し、毎回３０分間加熱し、混合物を冷却させ（２時間〜Ｏ／Ｎ）、濾過した。生成した固体を乾燥させることによって、７．３６５ｇの黄色−琥珀色の非晶質固体を得た。ｍ．ｐ．：１３３．１〜１３５．６℃（遊離塩基として、１１．０ｍｍｏｌが生成）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ９．３１ − ７．３４
（ｍ， ４Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３
（ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｂｒ． ｓ， ３Ｈ）， ４．７６ − ４．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ − １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ − １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ − １．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９０ − ０．７６ （ｍ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ １７３．２７， １６０．９６， １５６．４８， １５４．６８， １５１．１４， １３３．７０， １２９．０５， １１９．１２， １１７．５３， １１４．１４， ７２．２３， ７１．３７， ７０．６０， ７０．０４， ６５．７４， ６３．３４， ５７．３９， ５４．７２， ５２．８６， ４０．１０， ３３．７２， ３１．１５， ２８．３７， ２８．０９， ２６．３８， ２６．３６， ２２．０２， １３．８４．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ
６６９［Ｃ３０Ｈ４９ＣＩＮ８Ｏ７＋Ｈ］＋。
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドの１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の調製
３２．８ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）の３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド、メタノール中の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の０．３Ｍ溶液（１６４μＬ）（０．０４９ｍｍｏｌの１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、および約０．３３ｍＬのメタノールの混合物を８５℃に設定したホットプレート上で、すべての固体が溶解するまで温めた。溶液を周辺温度に冷却させた。溶液を冷蔵庫（約５℃）内に置き、終夜静置させておき、この時間の間に結晶化が起きた。液体をデカントし、固体を乾燥空気流の中で乾燥させることによって、２９．５ｍｇ（６２％収率）の３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドの１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ８．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６ − ４．２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８ − ３．６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６−３．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９ − ２．５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２
（ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドの１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の調製
１０５．３ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）の３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド、メタノール中の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の０．３Ｍ溶液（５２５μＬ）（０．１５８ｍｍｏｌの１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、および約１ｍＬのメタノールの混合物を、８５℃に設定したホットプレート上で、すべての固体が溶解するまで温めた。溶液を周辺温度に冷却させ、冷蔵庫（約５℃）内に置き、約２０分後、これが濁り、種ができた。約２時間後、固体が存在した。撹拌棒を混合物に添加し、これを冷蔵庫内で終夜撹拌し、この時間の間に、溶液の粘度がとても高くなった。もう１．５ｍＬのメタノールを添加し、スラリーを冷蔵庫内で終夜撹拌した。混合物を遠心分離し、液体をデカントし、固体を乾燥空気流の中で乾燥させることによって、７４ｍｇ（５５％収率）の３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドの１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩を得た。
化合物（Ｉａ）である３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドの薬理学
アッセイ１．ナトリウムチャネル遮断活性および可逆性のインビトロ測定
本発明の化合物の作用機序および／または作用強度を評価するために使用した１つのアッセイは、ウッシングチャンバーに固定した気道上皮単分子層を使用して、短絡回路電流（ＩＳＣ）下で測定した気道上皮ナトリウム流の内腔薬物阻害の測定を含む。細胞は、切除したばかりのヒト、イヌ、ヒツジまたはげっ歯類の気道から得る。このアッセイは、Ｈｉｒｓｈ， Ａ．Ｊ．、Ｚｈａｎｇ， Ｊ．、Ｚａｍｕｒｓ， Ａ． ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｎ−（３，５−ｄｉａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒａｚｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−Ｎ’−４−［４−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｂｕｔｙｌ−ｇｕａｎｉｄｉｎｅ
ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ （５５２−０２）、ａ ｎｏｖｅｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｆｏｒ ＣＦ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．２００８年；３２５巻（１号）：７７〜８８頁に詳細に記載されている。
ＥＮａＣを通る経細胞ナトリウム運動の阻害を、改変したウッシングチャンバーに固定した、極性化した気管支の上皮細胞単分子層を使用して測定した。空気−液体界面を使用して培養したイヌまたはヒト気管支上皮細胞の初代培養細胞を電圧固定条件下でテストした。短絡回路電流（ＩＳＣ）を、作用強度を評価するための経上皮ナトリウム輸送の指数として測定した。
化合物（Ｉａ）である３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドは、経細胞ナトリウム輸送の強力な阻害剤であり、アミロライドと比べて、イヌ気管支上皮細胞（ＣＢＥ）では約６０倍、そしてヒト気管支上皮細胞（ＨＢＥ）では約１６０倍の活性があった（図１）。
ＣＢＥでは、化合物（Ｉａ）は、１３．２±８．０ｎＭのＩＣ５０を有し、ＨＢＥでは、化合物（Ｉａ）は、２．４±１．８ｎＭのＩＣ５０を有した（表１）。
Figure 2021120408
値は、平均±ＳＤ（ｎ）を表す。＊は、アミロライドからの有意性（ｐ＜０．０５）を示す。
最大遮断からの短絡回路電流（ＩＳＣ）のリカバリーを、薬物のオフ速度の間接的測定として使用した。３回の頂端面洗浄後に決定し、式：リカバリー（ＩＳＣ）／前処理（ＩＳＣ）×１００で計算した、完全遮断後のＩＳＣのリカバリーパーセントは、ＣＢＥではアミロライドよりも可逆性が有意に低く（２２分の１）、ＨＢＥでは９．５分の１（表２）であり、化合物（Ｉａ）が、ＥＮａＣに対してより長く、より耐久性のある遮断をもた
らすことを示している。
Figure 2021120408
値は、平均±ＳＤ（ｎ）を表す。＊は、アミロライドからの有意性（ｐ＜０．０５）を示す。
アッセイ２．ヒツジにおける粘膜毛様体クリアランス（ＭＣＣ）の研究
ＭＣＣの変化を測定するために最も頻繁に使用されてきた動物モデルはヒツジモデルである。粘膜毛様体クリアランス（ＭＣＣ）の強化に対する化合物の効果は、本明細書に参考として援用されている、Ｓａｂａｔｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９９年、２１９１〜２１９６頁に記載されているモデルをインビボで使用して測定することができる。
これらの研究では、成体のヒツジを拘束し、気管内チューブを鼻腔から挿管した。エアゾール化したテスト製品を１０〜１５分間にわたりヒツジに投与した。次いで、テスト製品の後、４または８時間の特定された時点で、放射標識された９９ｍＴｃ−硫黄コロイド（ＴＳＣ、３．１ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍＣｉを含有）を投与した。放射標識されたエアゾール剤を、気管内チューブを通して約５分間投与した。次いでヒツジから抜管し、１時間の観察期間の間、５分間ごとに肺の総放射性カウントを測定した。肺からの放射標識クリアランスの速度は、動物におけるＭＣＣ速度を代表するものである。このシステムの利点は、これが厳密にヒトの肺環境をシミュレートすることである。このモデルはまた、テスト期間にわたり血漿および尿の試料採取によって、ＰＫ／ＰＤ情報の同時収集を可能にする。ＭＣＣ測定中に気道表面上の薬物濃度を測定するためのいくつかの技術も存在する。これらには、呼出された呼吸凝縮物の収集または気管支鏡検査法を介してＡＳＬを得るための濾紙式方法が含まれる。
上に記載されているヒツジのモデルを使用して、エアゾール送達された化合物（Ｉａ）のＭＣＣについてのインビボでの効果（効力／耐久性）を評価した。４ｍＬの化合物（Ｉａ）、比較例１、比較例４、ビヒクル（滅菌蒸留されたＨ２Ｏ）、またはＨＳと組み合わせたテスト剤からなる処置をテストした。ＨＳを化合物（Ｉａ）ＭＣＣと組み合わせるかどうか決定するため、化合物（Ｉａ）投与の直後にＨＳを投与した。テスト溶液を、Ｒａｉｎｄｒｏｐネブライザーを使用して、毎分８リットルの流量速度でエアゾール化し、ソレノイド弁および圧縮空気供給源（２０ｐｓｉ）からなる線量測定システムに接続した。エアゾール剤投与後、Ｒａｉｎｄｒｏｐネブライザーを使用して、ヒツジ肺内に堆積した薬物の用量は、８〜１５％の用量であると予想された。Ｒａｉｎｄｒｏｐネブライザーを使用して、薬物での処置後４または８時間のいずれかの時点で約３分間にわたり放射標識されたＴＳＣを投与することによって、効力／耐久性を評価した。放射性カウントを、右肺中心領域において、１時間の間、５分間隔で、ガンマカメラで測定した。３つの分析方法を利用した。１）直線回帰を使用して適合させた、最初の３０分間にわたるクリアランスの初期速度（勾配）、２）１時間にわたる、時間経過によるクリアランス％に関する曲線下面積、および３）１時間で得た最大クリアランス。
１６μｇ／ｋｇ、０．１６μｇ／ｋｇおよび０．０１６μｇ／ｋｇで化合物（Ｉａ）の効果をテストし、投薬後４時間でのヒツジＭＣＣについて、ビヒクル（４ｍＬの滅菌Ｈ２Ｏ）と比較した（図２）。効果の分析は、表３に示す。テストしたすべての用量において、化合物（Ｉａ）は、ビヒクル対照と比較してＭＣＣを増強した。１６μｇ／ｋｇ用量は、最大のＭＣＣ効果があるとみなされた。
Figure 2021120408
データは、平均±ＳＤ（ｎ）として報告される。ｎ＝２での実験は、統計分析に含まれない。＊は、ビヒクルからの有意性（ｐ＜０．０５）を示す。†は、０．０１６μｇ／ｋｇ用量からの有意性（ｐ＜０．０５）を示す。
ＨＳが化合物（Ｉａ）のＭＣＣ効果を増加させるかどうか判定するために、０．０１６μｇ／ｋｇの化合物（Ｉａ）の直後に、ＨＳ（６．２５ｍＬの１０％ＨＳ；１０％堆積と仮定して、６２．５ｍｇが堆積）を投薬し、組合せ投薬後４時間でＭＣＣを評価した（図１２）。０．１６および１６μｇ／ｋｇの化合物（Ｉａ）の単独での投与の両方に見られるように、ＨＳは、化合物（Ｉａ）の０．０１６μｇ／ｋｇの用量の効果を最大効果に増加させた（図２）。したがって、ＨＳが化合物（Ｉａ）の用量（０．０１６μｇ／ｋｇ）に添加された場合、最大のＭＣＣ効果を達成することができ、化合物（Ｉａ）は、ＨＳなしで与えられた場合、最大より低い応答を生じる。
Figure 2021120408
データは、平均±ＳＤ（ｎ）として報告される。ｎ＝２での実験は、統計分析に含まれない。
化合物（Ｉａ）の耐久性および化合物（Ｉａ）へのＨＳの添加の効果の両方を評価する
ため、ビヒクル（Ｈ２Ｏ）、ＨＳを７％単独で、０．１６、１．６および１６μｇ／ｋｇの化合物（Ｉａ）を単独で、または０．１６μｇ／ｋｇ化合物（Ｉａ）および７％ＨＳを組み合わせて（すべての処置に対して合計４ｍｌの量）を用いた投薬後８時間で、ＭＣＣを測定した（図４）。ビヒクルを用いた投薬後、４および８時間でのＭＣＣは同じであり、これは４〜８時間にわたりヒツジのＭＣＣの速度は定常状態であることを示している（図１２および１３）。４ｍＬの７％のＨＳの投与から８時間後、ビヒクルと比較して、ＭＣＣにおける変化は何も観察されず、これはＨＳ効果が消失したことを示している。化合物（Ｉａ）のすべて３つの用量のグループ（０．１６、１．６、および１６μｇ／ｋｇ）において、ビヒクルおよびＨＳの両方と比較して、用量と関係する形でＭＣＣが増加し、これは、化合物（Ｉａ）が、ＨＳ単独よりも長い期間の作用を有することを示している（図４）。ＨＳおよび化合物（Ｉａ）の組合せ投薬は、化合物（Ｉａ）の０．１６μｇ／ｋｇの投薬の効果を、１６μｇ／ｋｇの投薬に対して観察された効果より上に高め、これはＨＳを化合物（Ｉａ）に添加した場合、活性が１００倍増加することを示している（図４）。ＨＳによる化合物（Ｉａ）活性の強化は、ＨＳが特有の活性を有していないときには、ＨＳおよび化合物（Ｉａ）の間の相乗効果を明らかに示している。
Figure 2021120408
データは平均±ＳＤ（ｎ）として報告される。ｎ＝２での実験は、統計分析に含まれない。
アッセイ３．ｄ．気道表面液体薬物（ＡＳＬ）クリアランスおよびヒト気道上皮による代謝
頂端面からの化合物（Ｉａ）の消失および気道上皮の代謝をＨＢＥにおいて評価した（表６）。これらの実験において、ＥＮａＣ遮断剤の２５μＭ溶液の２５μＬを、空気／液体界面で培養したＨＢＥ細胞の頂端面に添加し、頂端および側底コンパートメントにおける薬物濃度を２時間にわたりＵＰＬＣで測定した。頂端面（３７℃）上での化合物（Ｉａ）の２時間のインキュベーション後、頂端側と側底側のいずれの上にも代謝物は検出されず、化合物（Ｉａ）は側底側で検出不可能であった。
Figure 2021120408
アッセイ４．ｅ．気道水和およびナトリウムチャネルの遮断（インビトロモデル）
Ｐａｒｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓは、細胞培養における気道水和を評価するための実験モデルを開発した（Ｈｉｒｓｈ， Ａ．Ｊ．、Ｓａｂａｔｅｒ， Ｊ．Ｒ．、Ｚａｍｕｒｓ， Ａ．ら、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｍｉｌｏｒｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＣＦ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２００４年；３１１巻（３号）：９２９〜３８頁。Ｈｉｒｓｈ， Ａ．Ｊ．、Ｚｈａｎｇ， Ｊ．， Ｚａｍｕｒｓ， Ａ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｎ−（３，５−ｄｉａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒａｚｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−Ｎ’−４−［４−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ ｐｒｏｐｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｂｕｔｙｌ−ｇｕａｎｉｄｉｎｅ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ （５５２−０２）， ａ ｎｏｖｅｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ
ｂｌｏｃｋｅｒ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｆｏｒ ＣＦ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．２００８年；３２５巻（１号）：７７〜８８頁）。
初代ＣＢＥ細胞を、コラーゲンコーティングした、空気−液体界面において維持した多孔性膜上にプレーティングすることによって、時間経過による表面液体量の維持を評価する。実験開始時に、各１２ｍｍスナップウェル挿入物を、空気−液体界面培地を含有するプレートから除去し、乾燥ブロットし、秤量し、および５０μＬのビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）、またはＥＮａＣ遮断剤（０．１％ＤＭＳＯ中１０μＭ）を頂端面に適用し、質量を記録した。挿入物をトランスウェルプレート（５００μＬ、Ｋｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ（ＫＲＢ）、下部チャンバー内ｐＨ７．４）に直ちに戻し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内に置いた。水損失の際の頂端の炭水化物浸透圧勾配による人工産物を低減させるため、グルコースは頂端の緩衝液中に含めなかった。化合物（１ａ）をテストし、ビヒクルと比較し、ＡＳＬの質量を０〜８時間または２４時間連続的にモニターした。表面の液体の質量をμＬ単位での量に変換した。データは初期の量の％（１００％＝５０μＬ）として報告する。
５０μｌの量の実験緩衝液をＣＢＥ細胞の頂端面に添加した後に保持された緩衝液を測定することによって、ナトリウム輸送阻害の期間を間接的に判定した。８時間後、表面上には１２．５±１２．１％のビヒクル（緩衝液）しか残存せず、表面液体保持の小さな増加がビヒクル中１０μＭアミロライドで見られた（８時間後２５±１９．２％）。比較すると、化合物（Ｉａ）は、８８．３±１３％の表面液体を８時間にわたり維持しながら、有意に頂端面液体保持を増加させた（図５）。
さらに化合物（Ｉａ）をテストするため、インキュベーション期間を８時間から２４時間へ増加した。アミロライドは、８時間後にはほとんど効果がなくなったので、２４時間にわたりテストしなかった。２４時間後、１１％のビヒクル緩衝液だけが残存し、その一
方で化合物（Ｉａ）は、２４時間にわたり７２．３±７．３％の表面液体を維持し、これは、８時間の測定と比較してほんの１６％だけの損失であり、化合物（Ｉａ）は、液体保持に耐久性効果を示すことを示唆している（図６）。
比較例
本発明の式（Ｉ）の化合物は、公知のナトリウムチャネル遮断剤、例えば以下に記載されている比較例１〜５などと比較して、より強力であり、かつ／または粘膜面、特に気道の表面からあまり早急に吸収されない。したがって、式（Ｉ）の化合物は、これらの化合物と比較して、粘膜面上により長い半減期を有する。
比較例１〜４は、有用な薬効特性を有するナトリウムチャネル遮断剤として、ＷＯ２００３／０７０１８２（米国特許第６，８５８，６１５号；同第７，１８６，８３３号；同第７，１８９，７１９号；同第７，１９２，９６０号；および同第７，３３２，４９６号）、ＷＯ２００５／０４４１８０（米国特許出願公開第２００５／００８００９３号および米国特許第７，７４５，４４２号）、ＷＯ２００４／０７３６２９（米国特許第６，９０３，１０５号；同第６，９９５，１６０；同第７，０２６，３２５号；同第７，０３０，１１７号；同第７，３４５，０４４号；同第７，８２０，６７８号；および同第７，８７５，６１９号）、ＷＯ２００５／０１６８７９（米国特許第７，０６４，１２９号；同第７，２４７，６３７号；同第７，３１７，０１３号；同第７，３６８，４４７号；同第７，３６８，４５１号；同第７，３７５，１０７号；同第７，３８８，０１３号；同第７，４１０，９６８号；および同第７，８６８，０１０号）、もしくはＷＯ２００８／０３１０２８（米国特許出願公開第２００８／００９０８４１号および同第２００９／００８２２８７号）において特許請求されているか、記載されているか、またはこれらの開示の範囲内にあり、当該文献中に記載されている方法および当技術分野で公知の他の方法により調製することができる。
Figure 2021120408
比較例１の化合物は、ＷＯ２００８／０３１０２８のナトリウムチャネル遮断化合物に含まれており、その構造は、１４頁に見ることができる。
比較例２は３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ジヘキシルアミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドであり、ＷＯ２００４／０７３６２９の一般的な開示の範囲内である。
Figure 2021120408
比較例３は、３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラメトキシヘキシル）（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドであり、ＷＯ２００８／０３１０２８の一般的な開示の範囲内である。
Figure 2021120408
比較例４の化合物は、ＵＳ２００５／００８００９３の１５頁で、そしてＷＯ２００８／０３１０４８の９０頁の化合物２として、そしてＷＯ２００８／０３１０２８の４２〜４３頁の化合物２として見ることができる。嚢胞性線維症およびＣ．Ｏ．Ｐ．Ｄの処置において有用な活性を有するためには、化合物は、複数の投薬の際に、重大および危険な状態である高カリウム血症を最終的にもたらすことになる血漿カリウムを上げない用量で粘膜毛様体クリアランス（ＭＣＣ）の強化を引き起こすという特性を有していなければならない。したがって、腎臓により有意に排泄された場合、血漿カリウムを上げることが公知であるこのクラスの化合物においては、このことは回避されなければならない。この可能性を評価するために、ＭＣＣ活性をインビボで有し、有用な用量において血漿カリウムの上昇を引き起こさないことが有利である。これを評価する１つのモデルが、以下に記載さ
れているヒツジＭＣＣモデルである。以下の表７から分かるように、ヒツジＭＣＣモデルにおける、比較例１に対するＥＤ５０（ＡＵＣ＝４７％）は約３０００μＭである。
Figure 2021120408
表７および図７から分かるように、３つの異なる測定（勾配、ＡＵＣおよび最大クリアランス）を使用した、ヒツジＭＣＣモデルにおける比較例１に対するＥＤ５０は、約２４０ｎｍｏｌ／ｋｇ（３ｍＭ）である。臨床的に活性のある用量であるこの用量において、比較例１は血漿カリウムの上昇を引き起こし、この投薬を繰り返すと、比較例１は高カリウム血症をもたらす（図８）。したがって、比較例１は、ヒトの使用に対して許容されないが、その一方で化合物（Ｉａ）は、安全かつ効果的なＭＣＣをもたらし、このモデルにおいてリスク比が１０００より大きいという利点を有する。
分子の潜在的な腎臓への影響を低下させるために、より親油性の化合物を試験した。比較例１の２つの親水基を等しい長さの２つの親油性の鎖で置き換えている比較例２は、インビトロで比較例１よりも規模が強力ではなく（表８）、したがってインビボで持続するＭＣＣを生成するには不適切である比較例２化合物をもたらす。比較例１の酸素のすべてが保持され、ヒドロキシルのメチル基の５つが、ヒドロキシルの５つに加えられた比較例３は、インビトロの活性において同様の減衰を有した。したがって、この構造的骨格から、活性がありかつ腎臓に安全な分子を生成することは可能ではなかったようにみえた。したがって、化合物（Ｉａ）が比較例１と等しいインビトロ活性を保持することが発見されるとは予期していなかった。さらに、より驚くべきであり、予期しなかったことは、化合物（Ｉａ）が、インビボで比較例１より１００倍超強力であり、効果的なＭＣＣ用量で血漿カリウムの上昇を引き起こさなかったことである。
Figure 2021120408
広く研究されてきた別の化合物は、比較例４の化合物である（Ｓ）−３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２，３−ジアミノ−３−オキソプロポキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミドである。
頂端面からの化合物（Ｉａ）の消失および気道上皮代謝を、ＨＢＥにおいて、および比較例４と比較して評価した（表９）。これらの実験において、ＥＮａＣ遮断剤の２５μＭ溶液の２５μＬを、空気／液体界面で培養したＨＢＥ細胞の頂端面に添加し、頂端および
側底のコンパートメントにおける薬物濃度を２時間にわたりＵＰＬＣで測定した。頂端面（３７℃）上で化合物（１ａ）を２時間のインキュベーション後、頂端側および側底側のいずれの上にも代謝物は検出されず、化合物（１ａ）は、側底側で検出不可能であった。対照的に、大部分の比較例４は、頂端側から取り除かれ、８３％が代謝されて、以下の構造
Figure 2021120408
の活性の低いカルボン酸である（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（４−（３−（３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボニル）グアニジノ）ブチル）フェノキシ）プロパン酸となった。
Figure 2021120408
値は平均±ＳＤを表す。＊は比較例４から有意に異なる（ｐ＜０．０５）ことを示す。
化合物（Ｉａ）は、ヒツジＭＣＣにおいて比較例４よりも１０，０００倍強力であり、血漿Ｋが上昇しないのに対し、比較例４は、おおよそ３ｍＭのＥＤ５０の投薬で血漿Ｋが上昇している（図９および１０）。これもまた、化合物Ｉａの独自の予期しない作用強度および安全性の利点を実証している。
Figure 2021120408
化合物（Ｉａ）の増強された腎臓の安全性は、腎臓による薬物のクリアランスの著しい低減により説明することができることがここで示された。腎臓において化合物をナトリウムチャネルから遠ざけることができる場合、高カリウム血症は著しく低減するはずである。ヒツジへの静脈内投与に続いて、４３％の比較例１が尿で回収されたのに対して、化合物Ｉの５％しか尿から回収されなかった。さらにより劇的なのは、エアゾール剤として直接肺に投与した場合の薬物の尿中回収の驚くべき低減である。比較例４がヒツジに吸入エアゾール剤として投与された場合、用量の７％が尿中で回収されているのに対し、エアゾール化した化合物（Ｉａ）は、用量の０．０７％しか尿中で回収されない。化合物の尿へのクリアランスの低減（１０〜１００分の１）は、上に記載された必要用量における有意な低減と合わせて、リスク：利点において、思いがけず１００，０００〜１，０００，０００倍もの違いをもたらしている。
Figure 2021120408
図９は、上記ＭＣＣモデルに記載されているような、化合物（Ｉａ）である３，５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−（ヘキシル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミノ）エトキシ）フェニル）ブチル）カルバミミドイル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩、および比較例４による、時間経過による粘液クリアランスのパーセンテージをグラフにしたものである。同様のパーセンテージの粘液クリアランスが、化合物（Ｉａ）では、比較例４で見られるものよりも７，０００分の１に低下した用量で提供された。化合物（Ｉａ）は、臨床的に関連する用量範囲において最大の影響を提供した。
図１０は、上記ＭＣＣ研究において、比較例４を与えたヒツジの血漿中に見られる効果的な用量において、時間の経過による血漿カリウムレベルの有意な増加を図示している。化合物（Ｉａ）を与えたヒツジでテストしたいずれの用量においても、血漿カリウムレベルに対する影響は見られなかった。

Claims (1)

  1. 図面に記載の発明。
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