Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu l-keto-2-arylo lub tienylo-2-podstawionego- -indanyloksy/lub tio/-5-alkanokarboksylowego oraz jego nietoksycznych, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli. Zwiazki te sa nowe i beda w niniejszym opisie okreslone lacznie jako „kwasy l-keto-2-arylo lub tienylo-2-podstawione-indany- loksy/lub tio/-5-alkanokarboksylowe" lub — pro¬ sciej, jako „2-arylo lub tienylo podstawione inda- nony".Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku to jest 2-arylo lub tienylo podstawione indanony, znajduja zastosowanie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych.Badania farmakologiczne wykazuja, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wlasciwosci moczopedne i saluretyczne. Mozna je stosowac przy leczeniu stanów zwiazanych z za¬ trzymywaniem elektrolitów i cieczy, a takze do le¬ czenia nadcisnienia. Zwiazki te moga ponadto utrzymywac stezenie kwasu moczowego w orga¬ nizmie na takim poziomie, jak przed leczeniem, a nawet powodowac zmniejszenie stezenia kwasu moczowego, jezeli podaje sie je w dawkach tera¬ peutycznych w zwyklych nosnikach.Wiele sposród dostepnych obecnie srodków mo¬ czopednych i saluretycznych po ich podaniu wy¬ kazuje tendencje do wywolywania hiperuricemii, która moze powodowac powstawanie w organizmie osadu kwasu moczowego lub jego soli sodowej lub 2 obu tych zwiazków co z kolei moze wywolywac lagodne az do ciezkich przypadków goscca. Przed¬ miotowe zwiazki wedlug wynalazku stanowia obec¬ nie efektywny srodek do leczenia takich pacjen- tów — zarówno ludzi jak i zwierzat, którzy wy¬ magaja leczenia srodkami moczopednymi i salure- tycznymi, bez wywolania niebezpieczenstwa wysta¬ pienia goscca. Zwiazki wedlug wynalazku, uzyte w odpowiednich dawkach, dzialaja faktycznie jako io srodki powodujace wydalanie kwasu moczowego ze zlogów.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R° ozna¬ cza grupe o wzorze ogólnym 2 lub 3, w którym X3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, jak chlor, brom, fluor lub jod, nizsza grupe alkilowa, jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa, Illrz-butylowa, n-pentylowa i tym podobne; grupe cykloalkilowa, jak grupa cyklopentylowa lub cyklo- heksylowa; nizsza grupe alkoksylowa, jak grupa metoksylowa, grupe nitrowa, hydroksylowa, ami¬ nowa, cyjanowa, aminometylowa, sulfamoilowa, me- tanosulfonylowa lub chlorosulfonylowa, grupe acy- loaminowa, jak grupa acetamidowa, grupe acylo- aminometylowa, jak grupa chloroacetyloaminome- tylowa; X7 oznacza atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa, jak grupa metylowa, atom chlorowca, jak chlor, brom, fluor lub jod, lub grupe aminomety¬ lowa; a X8 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, jak grupa metylowa; i w którym A ozna- 98 3423 98 342 4 cza atom tlenu lub siarki; R oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca 1—5 atomów wegla, jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, Hlrz-butylowa, pentylo- wa itp.; grupe cykloalkilowa zawierajaca 3—6 ato¬ mów wegla, jak grupa cyklopentylowa, cyklohek- sylowa i tym podobne; nizsza grupe alkilowa pod¬ stawiona cykloalkilem jak grupa cyklopropylome- tylowa, cyklopentylometylowa i tym podobne; niz¬ sza grupe alkenyIowa zawierajaca 3—5 atomów wegla, jak grupa allilowa, buten-1-ylowa, buten-2- -ylowa lub buten-3-ylowa, penten-1-yIowa, penten- -2-ylowa, penten-3-ylowa lub penten-4-ylowa i tym podobne; nizsza grupe podstawiona fenylem, w której nizsza reszta alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla, jak grupa benzylowa, fenetylowa, fenylo- propylowa i tym podobne, nizsza grupe alkenyIowa podstawiona fenylem, jak grupa cynamylowa itp., grupe arylowa lub podstawiona arylowa, jak grupa fenylowa, chlorowcofenylowa, podstawiona nizszym aikilem' lub arylowa podstawiona nizszym alko- ksylem lub tienylowa itp, R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub arylowa, jak grupa feny¬ lowa, oraz w którym R i R1 wziete razem z ato¬ mem wegla, z którym sa one polaczone, moga tworzyc pierscien wodorokarbylenowy, zawierajacy 3—6 atomów wegla, i w którym X1 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub atom chlorowca, jak chlor, brom, fluor itp., X2 oznacza grupe metylowa, trójchlorowcometylowa lub atom chlorowca, jak chlor, brom, fluor itp., lub X1 i Xa moga byc po¬ laczone, tworzac lancuch wodorokarbylenowy, za¬ wierajacy 3—4 atomów wegla, np. lancuch trój- metylenowy, czterometylenowy, 1,3-butadienylenówy i tym podobne, i w którym Y oznacza rodnik alki- lenowy lub chlorowcoalkilenowy zawierajacy od 1 do okolo 4 atomów wegla pomiedzy grupa eterowa (lub tioeterowa) i grupa karboksylowa, np. grupa metylenowa, etylenowa, propylidenowa, izopropyli- denowa, izobutylidenowa, fluorometylenowa i tym podobne, i ich nietoksyczne, dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole oraz pochodne amidowe, bezwodnikowe i estrowe.Najkorzystniejszymi zwiazkami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym A .oznacza atom tlenu, Y oznacza grupe metylenowa, a R, R°, R1, R2, X1, X* X7 i X8 maja podane powyzej znaczenia.Szczególnie korzystnymi zwiazkami wedlug wy¬ nalazku sa kwasy l-keto-2-arylo-2-podstawione-6,7- -dwupodstawione-indanyloksy-5-octowe i ich nie¬ toksyczne, dopuszczalne pod wzgledem farmaceu¬ tycznym sole o wzorach ogólnych la i Ib, w których Rf oznacza nizsza grupe alkilowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa lub izopropylowa, lub grupe cykloal¬ kilowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, jak np. grupa cyklopropylowa, cyklopentylowa lub cyklo- heksylowa, X4 i X5 oznaczaja grupe metylowa lub atom chloru, a X6 oznacza atom wodoru, grupe me¬ tylowa, atom chloru lub fluoru, i ich nietoksyczne, dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole.Sposób wedlug wynalazku polega na przereago- waniu kwasu chlorowcoalkanokarboksylowego lub jego estru o wzorze ogólnym ZYCOOR3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom chlo¬ rowca, a R8 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa z odpowiednim 2-arylo lub 2-tienylo-2- podstawionym-5-hydroksy /lub merkapto/-indano- 9 nem-1 o wzorze ogólnym 4, w którym wszystkie podstawniki maja podane powyzej znaczenie w obecnosci zasady, a jezeli R8 oznacza nizsza grupe alkilowa to prowadzi sie hydrolize lub pirolize uzyskanego estru. Schemat reakcji przedstawiono io na rysunku. Otrzymany produkt ewentualnie prze¬ ksztalca sie w dopuszczalna farmakologicznie sól oraz ewentualnie, o ile produkt stanowi racemat, rozdziela sie go na izomery optycznie czynne.Reakcje te przeprowadza sie na ogól w obecnosci zasady, jak weglan, wodorotlenek lub alkoholan me¬ talu alkalicznego, jak weglan potasu, weglan sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, metanolan sodu itp. Mozna stosowac kazdy rozpuszczalnik obo¬ jetny lub w zasadzie obojetny w stosunku do rea- gentów i w którym reagenty sa w wystarczajacym stopniu rozpuszczalne.Stwierdzono np., ze aceton, etanol i dwuforma- mid sa szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami.Reakcje mozna przeprowadzac w zakresie tempera- tury od okolo 25°C do temperatury wrzenia kon¬ kretnego rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna.Jezeli stosuje sie ester kwasu chlorowcoalkano¬ karboksylowego, to uzyskany ester mozna zhydroli- zowac do wolnego kwasu sposobami znanymi fa- chowcom. Jezeli R8 oznacza grupe Illrzed-butylowa, to kwas ten mozna uzyskac przez pirolize katali¬ zowana kwasem, jak przez ogrzewanie estru Illrzed. butylowego w obecnosci mocnego kwasu, np. w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego, siarkowego, gazowego chlorowodoru i tym podobnych. Pirolize przeprowadza sie na ogól przez ogrzewanie w zakresie temperatury od okolo 70—140°C, najko¬ rzystniej 80—100°C Pirolize mozna takze przepro¬ wadzac bez rozpuszczalnika lub w obecnosci odpo- 40 wiedniego srodowiska niewodnego, w którym rea¬ genty sa wystarczajaco rozpuszczalne, np. w obec¬ nosci benzenu, toluenu, ksylenu itp.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymane kwasy o wzorze 1 ewentualnie przeksztalcic w nie- 45 toksyczne, dopuszczalne farmakalogicznie sole. W rachube wchodza tu sole metali alkalicznych, ziem alkalicznych oraz sole z amoniakiem, pierwszo- i drugorzedowymi aminami oraz z czwartorzedowy¬ mi wodorotlenkami amoniowymi. Najkorzystniejsze so sa kationy alkaliczne, np. sód, potas, lit itp. lub ziem alkalicznych, np. wapn, magnez itp. albo inne me¬ tale np. glin, zelazo i cynk. Sole wytwarzane sa konwencjonalnymi metodami, w których kwas tworzy odpowiednie sole przez reakcje z wodoro- 55 tlenkami metali alkalicznych i ziem alkalicznych, weglanami, kwasnymi weglanami, aminami lub czwartorzedowymi wodorotlenkami amoniowymi.Farmaceutycznie dopuszczalne sole mozna wytwa¬ rzac z amoniakiem, I-, II- i Illrz. amin, lub 60 z czwartorzedowych wodorotlenków amoniowych, np. z metyloaminy, dwumetyloaminy, trójmetylo- aminy, etyloaminy, N-metyloheksyloaminy, benzy- loaminy, a-fenetyloaminy, etylenodwuaminy, pipe- rydyny, 1-metylopiperazyny, morfoliny, pirolidyny, 65 1,4-dwumetylopiperazyny, etanoloaminy, dwuetano-5 98342 6 loaminy, toójetanoloaminy, tris/hydro!ksymetylo/-ami- nometanu, N-metyloglikoaminy, N-metyloglikozo- aminy, efedryny, prokainy, wodorotlenku cztero- metyloamoniowego, wodorotlenku czteroetyloamo- niowego, benzylotrójmetyloamoniowego itp.Powyzsze sole nadaja sie szczególnie do wytwa¬ rzania roztworów do podawania pozajelitowego, gdyz sa bardzo latwo rozpuszczalne w nosnikach far¬ maceutycznych jak woda lub alkohol.Wiele sposród zwiazków wedlug wynalazku, przedstawionych w niniejszym opisie zawiera asy¬ metryczny alom wegla w polozeniu 2 w pierscieniu indanylowym. W takim przypadku mozna rozdzielic antypody optyczne sposobami opisanymi ponizej.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie wiec nie tylko racemiczne kwasy l-keto-2-arylo lub 2-tienylo-2-podstawione-indanyloksy/lub tio/-5-alka- nokarboksylowe, lecz takze ich antypody optycznie czynne.Rozdzielenie optycznych izomerów racemicznych kwasów mozna przeprowadzic przez wytworzenie soli mieszaniny racemicznej z optycznie czynna zasada, jak (+) lub (-)-amfetydyna, (—)-cyncho- nidyna, dehydroabietyloamina, (+) lub (—)-a-me- tylobenzyloamina, (+) lub (—)-a-/l-naftylo/etylo- amina, brucyna, lub strychnina i tym podobne w odpowiednim rozpuszczalniku, jak metanol, etanol, propanol-2, benzen, acetonitryl, nitrometan, aceton itp. W ten sposób tworza sie w roztworze dwie sole diastereoizomeryczne, z których jedna jest zazwyczaj lepiej rozpuszczalna w rozpuszczalniku.Przez wielokrotna krystalizacje tej krystalicznej soli uzyskuje sie na ogól czysty diastereoizomer. Op¬ tycznie czysty kwas 2-arylo lub 2-tienylo-indano- wy uzyskuje sie przez zakwaszenie soli kwasem mineialnym, ekstrakcja eterem, odparowanie roz¬ puszczalnika i przekrystalizowanie optycznie czyn¬ nej antypody.Druga optycznie czynna antypode mozna na ogól uzyskac przez zastosowanie innej zasady do wy¬ tworzenia soli diastereoizomerycznej. Korzystnie wydziela sie czesciowo rozpuszczalny powtórnie kwas z przesaczy z oczyszczania jednej z soli dia- stereoizomerycznych i nastepnie oczyszcza sie dalej te substancje przez zastosowanie innej optycznie czynnej zasady.Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa srodkami moczopednymi i salure- tycznymi. Zwiazki te moga ponadto utrzymywac stezenie kwasu moczowego w krwi na takim sa¬ mym poziomie jak przed leczeniem lub nawet po¬ wodowac zmniejszenie stezenia kwasu moczowego.Zwiazki te mozna podawac w szerokim zakresie dawek leczniczych w zwyklych nosnikach, jak np. przez podawanie doustne w postaci tabletek lub przez zastrzyki dozylne. W szerokim zakresie moz¬ na takze zmieniac dawke dobowa tych produktów, np. w postaci tabletek z karbem, zawierajacych 2,5, 1, 5, 10, 25, 100, 150, 200, 250 i 500 mg skladnika czynnego, w celu dostosowania dawki do objawów u leczonego pacjenta. Dawki te znacznie ponizej dawki toksycznej i dawki smiertelnej, ustalonych dla tych produktów.Odpowiednia forme dawki jednostkowej produk¬ tów otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku mozna np. otrzymac przez zmieszanie 50 mg kwasu [l-keto-2-arylo- lub 2-tienylo-2-podstawionego-inda- nyloksy /lub tio/-5]alkanokarboksylowego lub jego odpowiedniej soli ze 149 mg laktozy i 1 mg steary- nianu magnezu i umieszczenie tej mieszaniny w kapsulce zelatynowej.W podobny sposób, stosujac wieksza ilosc sklad¬ nika czynnego i mniejsza ilosc laktozy, mozna wprowadzac do kapsulki zelatynowej inne formy dawkowania. W razie potrzeby mozna sporzadzac prasowane tabletki, pigulki lub inne zadane dawki jednostkowe w celu wprowadzenia zwiazku wedlug wynalazku zwyklymi sposobami. Mozna takze spo¬ rzadzac z nich eliksiry lub roztwory do zastrzy- ków sposobami dobrze znanymi farmaceutom. Efek¬ tywna ilosc lekarstwa dawkuje sie zazwyczaj w ilosci od okolo 0,025 mg do okolo 20 mg na kilo¬ gram masy ciala. Najkorzystniejszy zakres, to ilosc od 0,05 mg do 7 mg na kilogram masy ciala.Zwiazki otrzymywane wedlug wynalazku mozna stosowac w formie dawkowania jednostkowego lub lacznie jednego lub wielu zwiazków wedlug wyna¬ lazku z innymi srodkami moczopednymi i salure- tycznymi lub z innymi potrzebnymi srodkami lecz- niczymi i/lub zywnosciowymi w formie dawki jed¬ nostkowej. Zwiazki te mozna na przyklad laczyc ze zwiazkami przeciwdzialajacymi nadcisnieniu, a zwlaszcza z takimi srodkami, jak metylo-dopa lub rezorpina. Mozna takze stosowac korzystnie kombi- nacje lub mieszanine róznych indanonów o wzorze ogólnym I, zwlaszcza wówczas, gdy jeden z tych zwiazków ma silniejsze dzialanie moczopedne, dru¬ gi zas w wiekszym stopniu powoduje wydalenie kwasu moczowego ze zlogów.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku nie ograniczajac jego zakresu. Oczywiste jest, ze wszystkie sposród produktów objetych wzo¬ rem ogólnym 1 mozna takze wytwarzac w analo¬ giczny sposób, zastepujac substancje wyjsciowe wy- 40 mienione w przykladach innymi odpowiednimi sub¬ stancjami.Przyklad I. Kwas /l-keto-2-metylo-2-fenylo- -6,7-dwuchloroindanyloksy-5/octoWy.Etap A. 2',3'-Dwuchloro-4'-metoksyizobutyrofenon 45 Mieszanine 2,3-dwuchloróanizolu (100 g, 0,565 mola) i chlorku izobutyrylu (66 g, 0,62 mola) w chlorku metylenu (400 cm8) chlodzi sie do temperatury 5°C mieszajac i dziala sie na nia chlorkiem glinu (83 g, 0,62 mola) w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna 50 pozostawia sie do ogrzania do temperatury 25°C i po 24 godzinach wlewa do wody z lodem (400 cm8) i kwasu chlorowodorowego (30 cm8). Faze or¬ ganiczna przemywa sie 5-procentowym wodoro¬ tlenkiem sodu, woda, suszy nad siarczanem mag- 55 nezu i destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 68 g 2',3'-dwuchloro-4'-metoksyizobuty- rofenonu, który destyluje w temperaturze 120— 130°C/0,5 mm. Analiza elementarna dla CnH^ClaOgi obliczono 53,46% C, 4,89% H; oznaczono 54,25% C, 60 5,07% H.Etap B. 2-Bromo-2',3'-dwuchloro-4'-metoksyizo- butyrofenon. Na roztwór 2',3'-dwuchloro-4'-meto- ksyizobutyrofenonu (45 g, 0,183 mola) w kwasie octowym (150 cm8) dziala sie mieszajac w ciagu 65 Ve godziny bromem (30 g, 0,187 mola). Mieszanine.98342 7 * reakcyjna miesza sie przez 10 minut, a nastepnie wlewa do wody z lodem (600 cm3) zawierajacej kwasny siarczyn sodu (2 g). Wydzielajacy sie 2-bromo-2'3'-dwuchloro-4'-metoksyizobutyrofenon (48 g) topnieje w temperaturze 72—73°C po prze- krystalizowaniu z heksanu. Analiza elementarna dla CuHuBrCljOt: obliczono 40,52%C, 3,40% H; ozna¬ czono 40,68% C, 3,38% H.Etap C. 2-Metylo-2',3'-dwuchloro-4'-metoksypro- piofenon. Roztwór 2-bromo-2',3'-dwuchloro-4'-me- toksyizobutyrofenonu (32 g, 0,1 mola) i bezwodne¬ go bromku litu (17,4 g, 0,2 mola) w dwumetylo- formamidzie (200 cm8) miesza sie w temperaturze 95°C w obojetnej atmosferze przez 3 godziny i wle¬ wa do wody z lodem (500 cm'). Wydzielajacy sie 2-metyleno-2',3'-dwuchloro-4/-metoksypropiofenon topnieje w temperaturze 59°C po przekrystalizowa- niu z eteru naftowego. Analiza elementarna dla CuH10Cl2O3 : obliczono 53,90% C, 4,11% H; ozna¬ czono 53,72%C, 4,11% H.Etap D. 2-Metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- non-1. Roztwór 2-metylo-2',3'-dwuchloro-4'-meto- ksypropiofenonu (40 g, 0,163 mola) w stezonym kwasie siarkowym (75 cm8) pozostawia sie przez 24 godziny w temperaturze 25°C, a nastepnie wle¬ wa powoli do energicznie mieszanej wody z lo¬ dem (500 cm8). Wydzielajacy sie 2-metylo-5-metok- sy-6,7-dwuchloroindanon-l (40 g) topnieje w tempe¬ raturze 129°C po przekrystalizowaniu z metylocyk- loheksanu. Analiza elementarna dla CnH10Cl2O2 : obliczono 53,90% C, 4,11% H; oznaczono 53,84% C, 4,00%, H.Etap E. 2-Metylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7-dwuchlo- roindanon-1. Illrzed. mefanolan potasu (8,42 g, 0,075 mola) rozp.uszczony w Illrzed. butanolu (300 cm8) dodaje sie do wrzacego pod chlodnica zwrotna roztworu 2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindano- nu-1 (12,26 g, 0,05 mola), po czym ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie przez 2 godziny, nastepnie dodaje sie zawiesine chlorku dwufenylojodoniowego (19,0 g, 0,06 mola) w Illrzed. butanolu (1000 cm8) i ogrzewa sie nadal do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez dalsze 2 godziny. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tem¬ peratury 25°C, dodaje 300 ml wody i odparowuje do sucha pod próznia, uzyskujac 4,97 g 2-metylo-2-fe- nylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l, który top¬ nieje w temperaturze 161—163°C po przekrystali¬ zowaniu z mieszaniny benzenu i cykloheksanonu (1 :2). Analiza elementarna dla C17H14C1202: obli¬ czono 63,57%C, 4,39% H; oznaczono 63,24 %C, 4,68%H.Etap F. 2-Metylo-2-fenylo-5-hydroksy-6,7-dwu- chloroindanon-1. Mieszanine 2-metylo-2-fenylo-5- -metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (4,94 g, 0,015 mola) i chlorowodorku pirydyny (50 g) ogrzewa sie do temperatury 175°C mieszajac w ciagu 1 go¬ dziny, a nastepnie wlewa do wody (500 cm8). Wy¬ dzielajacy sie 2-metylo-2-fenylo-5-hydroksy-6,7- -dwuchloroindanon-1 (2,05 g) topnieje w tempera¬ turze 194—196°C po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny etanolu i wody (2 :1). Analiza elementarna dla C16H12C1202 : obliczono 62,56% C, 3,94% H; ozna¬ czono 62,60%C, 2,11% H.Etap G. Kwas /l-keto-2-metylo-2-fenylo-6,7-dwu- chloroindanyloksy-5/octowy. Mieszanine 2-metylo-2- -fenylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (2,05 g, 0,0067 mola), weglanu potasu (1,85 g, 0,0134 mola) i bromooctanu etylu (2,23 g, 0,0134 mola) w dwu- metyloformamidzie (30 cm8) ogrzewa sie w tempe¬ raturze 55—60°C mieszajac przez 3 godziny, a na¬ stepnie dziala sie na nia wodorotlenkiem potasu (0,97g, 0,0147 mola) rozpuszczonym w metanolu (za- io wierajacym minimalna ilosc wody) (30 cm8) i ogrze¬ wa w lazni parowej przez 2V* godziny. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody (500 cm8), zakwasza 6n kwasem chlorowodorowym i osad zbiera sie po rozcieraniu z mieszanina eteru i eteru naftowego i suszy, uzyskujac 1,31 g kwasu /l-keto-2-metylo- -2-fenylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5/octowego, któ¬ ry topnieje w temperaturze 168—169°C po przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny kwasu octowego i wody (1 :1). Analiza elementarna dla C18H14C1204 : obli- czono 59,20% C, 3,86% H; oznaczono 58,94% C, 4,20% H.Przyklad II. Jezeli w przykladzie I, etap A zastepuje sie 2,3-dwuchloroanizol równowazna ilo¬ scia odpowiednio 2-chloro-3-metyloanizolu, 2,3-dwu- metyloanizolu f 2-metylo-3-chloroanizolu, to uzy¬ skuje sie odpowiednio nastepujace zwiazki wedlug wynalazku: kwas /l-keto-2,7-dwumetylo-2-fenylo-6- -chloroindanyloksy-5/octowy, kwas /l-keto-2,6,7- -trójmetylo-2-fenyloindanyloksy-5/octowy, kwas (1- -keto-2,6-dwumetylo-2-fenylo-7-chloroindanyloksy- -5/octowy.Przyklad III. Wytwarzanie pólwodzianu kwa¬ su [l-keto-2-/4-chlorofenylo/-2-metylo-6,7-dwuchlo- roindanyloksy-5]octowego.Etap A. 2-/4-chlorofenylo/-2-metylo-5-metoksy-6,7- -dwuchloroindanon-1. Illrzed.-butanolon potasu (2,81 g, 0,025 mola) rozpuszczonego w IIIrzed.-bu- tanolu (150 cm8) dodaje sie do wrzacego pod chlod¬ nica zwrotna roztworu 2-metylo-5-metoksy-6,7- 40 -dwuchloroindanonu-1 (4,90 g, 0,02 mola) w mie¬ szaninie Illrz-butanolu (100 cm8) i benzenu (200 cm8). Ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na kontynuuje sie przez 3 godziny, po czym dodaje sie chlorek 4,4'-dwuchlorodwufenylojodoniowy 45 (11,55 g, 0,03 mola) i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze przez 2 godziny. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 25°C, dodaje 100 cm8 wody i mieszanine odparowuje sie do sucha pod próznia, uzyskujac 4,30 g 2-/4-chloro- so fenylo/-2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindano- nu-1, który topnieje w temperaturze 176—178°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny cykloheksanu i benzenu (5:1).Etap «B. 2-/4-Chlorofenylo/-2-metylo-5-hydroksy- 55 -6,7-dwuchloroindanon^l. Mieszanine 2-/4-chlorofe- nylo/-2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (4,15 g, 0,012 mola) i chlorowodorku pirydyny (40 g) ogrzewa sie w temperaturze 180°C mieszajac przez 1 godzine, a nastepnie wlewa do wody 60 (500 cm8). Wydzielajacy sie 2-/4-chlorofenylo/-2- -metylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanon-l % topnie¬ je w temperaturze 211—213°C po przekrystali¬ zowaniu z mieszaniny etanolu i wody (1 :1). Ana¬ liza elementarna dla C^Hj^IjOj : obliczono 56,25% 65 C, 3,25% H; oznaczono 55,53% C, 3,23% H.11 98342 12 Etap C. Kwas [l-keto-2-/4-fluorofenylo/-2-metylo- -6,7-dwuchloroindanyloksy-5]octowy. Mieszanine 2- -/4-fluorofenylo/-2-metylo-5-hydroksy-6,7-dwuchlo- roindanonu-1 (1,04 g, 0,0032 mola), weglanu potasu (0,885 g, 0,0064 mola) i bromooctanu etylu (1,07 g, 0,0064 mola) w dwumetyloformamidzie (30 cm3) ogrzewa sie w temperaturze 55—60°C mieszajac przez 3 godziny, a nastepnie dziala sie na nia wo¬ da (30 cm8) i lOn roztworem wodorotlenku sodu (1 cm8, 0,01 mola) i ogrzewa w temperaturze 80°C w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna dodaje sie powoli do wody (500 cm3) i 12n kwasu chloro¬ wodorowego (10 cm3), przy czym wytraca sie osad 450 mg kwasu [-l-keto-2-/4-fluorofenylo/-2-metylo- -6,7-dwuchloroindanyloksy-5] octowego, który top¬ nieje w temperaturze 150—156°C po przekrystalizo- waniu z mieszaniny octanu etylu i heksanu (1:3).Analiza elementarna dla C18H13ClsF04: obliczono 56,42% C, 3,42% H, 18,50% Cl; oznaczono 56,30% C, 3,65% H, 18,57% Cl.Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu /l-keto-2,2- -dwufenylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5/ octowego.Etap A. 2,2-DWufenylo-5-metoksy-6,7-dwuchloro- indanon-1. Illrzed. butanolan potasu (7,0 g, 0,0624 mola) rozpuszczony w Illrzed. butanolu (500 cm3) dodaje sie do mieszaniny 2-fenylo-5-metoksy-6,7- -dwuchloroindanonu-1 (9,5 g, 0,0312 mola), chlorku dwufenylojodoniowego (39,6 g, 0,125 mola) Illrzed. butanolu (1500 cm8) i benzenu (500 cm8) w tempe¬ raturze 70°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie miesza w temperaturze 70°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod próznia do Vi obje¬ tosci, odsacza nie przereagowana sól jodoniowa i po¬ zostala ciecz odparowuje sie do sucha, uzyskujac ,71 g 2,2-dwufenylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- nonu-1, który topnieje w temperaturze 172—174°C po przekrystalizowaniu z cykloheksanonu. Analiza elementarna dla C22H16C1202: obliczono 68,94% C, 4,21% H; oznaczono 68,99% C, 4,34% H.Etap B. 2,2-Dwufenylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloro- indanon-1. Mieszanine 2,2-dwufenylo-5-metoksy-6,7- -dwuchloroindanonu-1 (5,5 g, 0,014 mola) i chloro¬ wodorku pirydyny (55 g) ogrzewa sie w tempera¬ turze 175°C mieszajac w ciagu 1/2 godziny, a nastep¬ nie wlewa do wody (500 cm3). Wydzielajacy sie 2,2-dwufenylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanon-l (4,94 g) topnieje w temperaturze 207—213°C. Analiza elementarna dla CgjH^C^Os: obliczono 68,31% C, 3,82% H; oznaczono 67,86% C, 3,88% H.Etap C. Kwas /l-keto-2,2-dwufenylo-6,7-dwuchlo- roindanyloksy-5/octowy. Mieszanine 2,2-dwufenylo- -5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (4,9 g, 0,0133 mola), weglanu potasu (3,68 g, 0,0266 mola) i bro¬ mooctanu etalu (4,45 g, 0,0266 mola) w dwumetylo¬ formamidzie (150 cm3) ogrzewa sie w temperaturze 55—60°C mieszajac 3,5 godziny, a nastepnie dziala sie na nia woda (150 cm3) i lOn roztworem wodoro¬ tlenku sodu (7,5 cm8, 0,075 mola) i ogrzewa w tem¬ peraturze 90°C w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine re¬ akcyjna dodaje sie powoli do wody (1000 cm8) i 12n kwasu chlorowodorowego (30 cm8), po czym wytraca sie osad 3,60 g kwasu /l-keto-2,2-dwufenylo-6,7- -dwuchloroindanyloksy-5/octowego, który topnieje w temperaturze 251—252°C po przekrystalizowaniu najpierw z kwasu octowego, a nastepnie nitrome- tanu. Analiza elementarna dla C23H16C1204:' obliczo¬ no 64,65% C, 3,77% H, 16,59% Cl; oznaczono 64,69% C, 3,94 % H, 16,73% Cl.Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu /l-keto-2,3- -dwufenylo-2-metylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5/ octowego. ' Etap A. 2',3'-Dwuchloro-4'-metoksypropiofenon.Mieszanine 2,3-dwuchloroanizolu (177,0 g, 1,0 mol) i chlorku propionylu (101,8 g, 1,1 mola) i chlorku !0 metylenu (600 cm3) chlodzi sie mieszajac do tem¬ peratury 5°C i dziala sie na nia chlorkiem glinu (146,7 g, 1,1 mola) i w ciagu y2 godziny. Miesza¬ nine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury 25°C i po 16 godzinach wlewa sie ja do mieszaniny wody z lodem (2000 cm3) i stezo¬ nego kwasu chlorowodorowego (200 cm3). Faze or¬ ganiczna przemywa sie 10-procentowym roztwo¬ rem wodorotlenku sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, a nastepnie suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z heksanu, uzyskujac 124,5 g (53%) 2',3'-dwuchloro-4'-metoksypropiofe- nonu, który topnieje w temperaturze 51—54°C.Etap B. 2,3-Dwuchloro-4n(2-benzylidenometylo)- ' -anizol. Do mieszaniny 2',3'-dwuchloro-4'-meto- ksypropiofenonu (124,5 g, 0,53 mola) i aldehydu benzoesowego (54,4 cm3, 0,53 mola) rozpuszczonego w etanolu (1000 cm3) wkrapla sie 20-procentowy roztwór wodorotlenku sodu (117,0 cm3, 0,59 mola).Produkt zaczyna sie wytracac po dodaniu Va ilosci zasady. Po 2 godzinach w temperaturze 25°C zbie¬ ra sie staly produkt przez odsaczenie pod próznia, uzyskujac 163,2 g (95%) 2,3-dwuchloro-4-(2-benzy- lidenometylo)-anizolu, który topnieje w tempera- turze 137,5—139°C po przekrystalizowaniu z eta¬ nolu. Analiza elementarna dla C17H14C1202: obli¬ czono 63,57% C, 4,39% H; oznaczono 63,69% C, 4,49%H.Etap C. 2-Metylo-3-fenylo-5-metoksy-6,7-dwu- 40 chloroindanonu-1. 2,3-Dwuchloro-4-(2-benzylideno- metylo)-anizol (100 g, 0,32 mola) i kwas trójfluoro- octowy (400 cm8) ogrzewa sie przy lagodnym wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna w ciagu 67 godzin.Kwas trójfluorooctowy usuwa sie, a oleista po- 45 zostalosc rozciera sie z eterem, uzyskujac 80,0 g 2-metylo-3-fenylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- nonu-1 który topnieje w temperaturze 155—157°C po przekrystalizowaniu z benzenu. Analiza ele¬ mentarna dla C17H14C1202: obliczono 63,57% C, 50 4,39% H; oznaczono 63,17% C, 4,59% H.Etap D. 2,3-Dwufenylo-2^metylo-5-metoksy-6,7- -dwuchloroinanon-1. Metanolan sodu (2,4 g, 0,045 mola) dodaje sie porcjami mieszajac do miesza¬ niny 2^metylo-3-fenylo-5-metoksy-6,7-dwuchloro- 55 indanonu-1 (6,44 g, 0,02 mola), chlorku dwufeny¬ lojodoniowego (31,6 g, 0,1 mola), suchego dwume- tyloformamidu (200 cm3) i benzenu (200 cm3) w temperaturze 70°C pod azotem i ogrzewa sie w tej samej temperaturze jeszcze przez 2 godziny. Mie- 60 szanine reakcyjna wlewa sie do wody (1500 cm3), warstwe benzenowa oddziela sie, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu, a nastepnie odpa¬ rowuje pod próznia, uzyskujac 2,48 g ,2,3-dwufe- nylo-2nmetylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l 65 po roztarciu z heksanem. Substancje te, która top-13 98342 14 nieje w temperaturze 197—207°C, stosuje sie bez dalszego oczyszczania.Etap E. 2,3-Dwufenylo-2-metylo-5-hydroksy-6,7- -dwuchloroindanon-1. Mieszanine 2,3-dwufenylo- -2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (2,48 g, 0,0065 mola) i chlorowodorku pirydyny (25 g) ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 175°C w ciagu 1 gadziny, a nastepnie wlewa do wody (500 cm3). Wydzielajacy Sie 2,3-dwufenylo-2-metylo-5- -hydroksy-6,7-dwuchloroindanon-l (2,24 g) topnie¬ je w temperaturze 238—244°C; stosuje sie go bez dalszego oczyszczania.Etap F. Kwas (l-keto-2,3-dwufenylo-2-metylo- -6,7-dwuchloroindanyloksy-5)-octowy. Mieszanine 2,3-dwufenylo-2-metylo-5-hydroksy-6,7-dwuchlo- róindanonu-1 (2,24 g, 0,00585 mola), weglanu po¬ tasu (1,62 g, 0,0117 mola) i bromooctanu etylu (1,96 g, 0,0117 mola) w dwumetyloformamidzie (100 cm3) ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 55—60°C w ciagu 3 godzin, a nastepnie dziala sie na nia woda (100 cm3) i lOn roztworem wodoro¬ tlenku sodu (5 cm3, 0,05 mola) i ogrzewa w tem¬ peraturze 90°C przez 1,5 godziny. Mieszanine re¬ akcyjna dodaje sie powoli do wody (1000 cm3) i 12n kwasu chlorowodorowego (10 cm3), po czym wytraca sie osad 1,14 g kwasu (l-keto-2,3-dwufe- ,, nylo-^Hmetylo-61,7-dwuchloroindanyloksy-5)-octp-»i: wego, który topnieje w temperaturze ^203^-20§°CT po przekrystalizowaniu z nitrometanu. Analiza elementarna dla C^HigCljC^: obliczono 65,32% C, 4,11% H; oznaczono 65,30% C, 4,19% H.Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu (1-keto- -2-etylo-2-fenylo-6,7-dwuchIoroindanyloksy-5)- octowego.Etap A. 2-Etylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7-dwu- phloroindanon-1. Metanolan sodu (1,24 g, 0,023 mola) dodaje sie porcjami mieszajac do mieszani¬ ny 2-fenylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanQnu-l (4,61 g, 0,015 mola), jodku etylu, (15,5 g, 0,15 mo¬ la), benzenu (60 cm3) i dwumetyldformamidu (60 4* cm3) pod azotem, w lazni z woda i lodem. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie na ponad 1 go¬ dzine, aby ogrzala sie do temperatury pokojowej, a nastepnie wlewa sie do wody (1000 cm8), war¬ stwe benzenowa oddziela sie, suszy nad bezwod- 45 nym siarczanem magnezu, a nastepnie odparowu¬ je pod próznia, uzyskujac 3,23 g 2-etylo-2-fenylo- -5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l, który1 top¬ nieje w temperaturze 139—141°C po przekrystali¬ zowaniu z mieszaniny benzenu i heksanu (1:1). 50 Analiza elementarna dla C18Hi6Cl202: obliczono 64,49% C, 4,81% H; oznaczono 64,73% C, 4,99% H.Etap B. 2-Etylo-2-fenylo-5-hydroksy-6,7-dwu- chloroindanonu-1. Mieszanine 2-efylo-2-fenylo-5- metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (3,01 g, 0,009 55 mola) w chlorowodorku pirydyny (35 g) ogrzewa sie w temperaturze 175°C przez Vi godziny, a na¬ stepnie wlewa do wody (350 cm3). Wydzielajacy sie 2-etylo-2-fenylo-5-hydroksy-6,7 dwuchloroinda- non-1 (2,64 g) topnieje w temperaturze 177—179CC. 60 Analiza elementarna dla C17H14C1202: obliczono 63,57% C, 4,39% H; oznaczono 63,73% C, 4,81% H.Etap C. Kwas (l-keto-2-etylo-2-fenylo-6,7-dwu- chloroindanyloksy-5)-octowy. Mieszanine 2-etylo- -2-fenylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanonu-l 65 (2,6 g, 0,008 mola), weglanu potasu (2,24 g, 0,016 mola) i bromooctanu etylu (2,71 g, 0,016 mola) w dwumetyloformamidzie (40 cm3) ogrzewa sie w temperaturze 55—60°C mieszajac przez 2,5 godzi- ny, a nastepnie dziala sie na nia woda (40 cm3) i lOn roztworem wodorotlenku sodu (3 cm3, 0,03 mola) i ogrzewa w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna dodaje sie po¬ woli do wody (600 cm3) i 12n kwasu chlorowodo- io rowego (10 qm3), uzyskujac gumowata pozosta¬ losc, z której po. ekstrakcji eterem, wysuszeniu i odparowaniu pod próznia otrzymuje sie 2,16 g kwasu (l-keto-2-etylo-2-fenylo-6,7-dwuchloroinda- nyloksy-5-)octowego, który topnieje w tempera- turze 187—189°C. Analiza elementarna dla C19H18C1204: obliczono 60,18% C, 4,24% H; ozna¬ czono 59,76%C, 4,24% H.Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu (l-keto-2- -cyklopentylo-2-fenylo-6,7-dwuchloroindanyloksy- -5-octowego.Etap A. 2-Cyklopentylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7- -dwuchloroindanon-1. Metanolan sodu (1,63 g, 0,03 mola) dodaje sie, porcjami mieszajac do mie¬ szaniny 2-fenylo-5-metoksy, 6,7-dwuchloroindano- nu-1 (4,61 g, 0,015 mola), bromku cyklopentylu (16 cm*, 0,15 mola), benzenu (60 cm3) i dwumetylo¬ formamidu (60 cm8) pod azotem w temperaturze °C. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tempe¬ raturze 25°C w ciagu 16 godzin, a nastepnie wlewa do wody (1000 cm3), oddziela sie warstwe benze¬ nowa, suszy nad bezwodnym siarczanem magne¬ zu i odparowuje pod próznia, uzyskujac czerwo- nobrunatna oleista pozostalosc, która chromato¬ grafuje sie na silikazelu przy uzyciu chloroform mu. Uzyskuje sie 1,42 g 2-cyklopentylo-2-fenylo- -jHmetoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l, który top¬ nieje w temperaturze 105—108°C. Analiza elemen¬ tarna dla C^HgoCljOj : obliczono 67,21% C, 5,37% H, oznaczono 66,88% C, 5,53% H.Etap B. 2-Cyklopentylo-2-fenylo-5-hydroksy-6,7- -dwuchloroindanon-1. Mieszanine 2-cyklopentylo-2^ -fenylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (1,40 g, 0,0037 mola) i chlorowodorku pirydyny (14 g) ogrze¬ wa w temperaturze 175°C mieszajac w ciagu Vt godziny, a nastepnie wlewa do wody (400 cm3). Wy¬ dzielajacy sie 2-cyklópentylo-2-fenylo-5-hydroksy- -6,7-dwuchloroindanon-l (1,1 g) topi sie w tempera¬ turze 161—170°C po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny chlorku butylu i chloroformu (5:1). Analiza elementarna dla Cz0H18Cl2Of : obliczono 66,49% C, ,02% H; oznaczono 65,52% C, 5,03% H.Etap C. Kwas /l-keto-2-cyklopentylo-2-fenylo-6,7- -dwuchloroindanyloksy-5/octowy. Mieszanine 2-cy- klopentylo-2-fenylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroinda- nonu-1 (1,10 g, 0,003 mola), weglanu potasu (0,85 g, 0,006 mola) i bromooctanu etylu (1,02 g, 0,006 mola) w dwumetyloformamidzie (20 cm3) ogrzewa sie w temperaturze 55—60°C mieszajac przez 3 godziny, a nastepnie dziala sie na nia woda (20 cm3) i lOn roztworem wodorotlenku, sodu (1,2*cm3, 0,012 mola) i ogrzewa w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny.Mieszanine reakcyjna dodaje sie powoli do wody (300 cm3) i 12n kwasu chlorowodorowego (5 cm3), po czym wytraca sie osad 680 mg kwasu /l-keto-2- -cyklopentylo-2-fenylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-98342 16 -5/octowego, który topnieje w temperaturze 184— 186°C po przekrystalizowaniu z nitrometanu. Anali¬ za elementarna dla C^H^Cl^ : obliczono 63,02% C, 4,81% H; oznaczono 62,59% C, 4,86% H.Przyklad X. Wytwarzanie kwasu [l-keto-2- 5 -metylo-2-/-4-nitrofenylo/-6,7-dwuchloroindanylo- ksy-5]octowego.Etap A. 2-Metylo-2-/4-nitrofenylo/-5-metoksy-6,7- -dwuchloroindanon-1. Azotan amylu (40 cm8) do¬ daje sie porcjami po 10 cm8 co 2 godziny do 2-me- io tylo-2-fenylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (9,36 g, 0,03 mola) w kwasie polifosforowym (150 g) mieszajac, w temperaturze 50—60°C. Calkowity czas ogrzewania wynosi 8 godzin. Na mieszanine reak¬ cyjna dziala sie mieszanina tluczonego lodu i wody, 15 przy czym wytraca sie osad 4,82 g 2-metylo-2-/4- -nitrofenylo/-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanon-l, któ¬ ry topnieje w temperaturze 179—180°C po przekry¬ stalizowaniu z chlorku butylu. Analiza elementarna dla C17HWC12N04 : obliczono 55,76% C, 3,58% H, 20 3,82% N; oznaczono 55,83% C, 3,66% H, 3,85% N.Etap B. 2-Metylo-2-/4-nitrofenylo/-5-hydroksy-6,7- -dwuchloroindanon-1. Mieszanine 2-metylo-2-/4- -nitrofenylo/-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (4,82 g, 0,013 mola) i chlorowodorku pirydyny (50 g) 25 ogrzewa sie w temperaturze 175°C mieszajac w ciagu Vi- godziny, a nastepnie wlewa do mieszaniny tluczonego lodu i wody (1000 cm8). Wydzielajacy sie 2-metylo-2-/4-nitrofenylo/-5-hydroksy-6,7-dwu- chloroindanon-1 (4,42 g), topnieje w temperaturze 30 268—270°C po przekrystalizowaniu z etanolu. Anali¬ za elementarna dla C1eH11Cl2N04 : obliczono 54,57% C, 3,15% H, 3,98% N; oznaczono 54,18% C, 3,27% H, 4,66% N.Etap C. Kwas l-keto-2-metylo-2-/4-nitrofenylo/- 35 -6,7-dwuchloroindanyloksy-5 octowy. Mieszanine 2-metylo-2-/4-nitrofenylo/-5-hydroksy-6,7-dwuchlo- rolndanonu-1 (4,4 g, 0,0126 mola), weglanu pota¬ su (3,49 g, 0,0252 mola) i bromooctanu etylu (4,21 g, 0,0252 mola) w dwumetyloformamidzie (150 cm8) 40 ogrzewa sie w temperaturze 55—60°C mieszajac przez 3 godziny, a nastepnie dziala sie na nia woda (150 cm8) i lOn roztworem wodorotlenku sodu (7,5 cm8, 0,075 mola) i ogrzewa w temperaturze 100°C w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna dodaje 45 sie powoli do wody (1000 cm8) i 12n kwasu chloro¬ wodorowego (15 cm8); wytraca sie osad 2,44 g kwa¬ su [2-metylo-2-/4-nitrofenylo/-5-metoksy-6,7-dwu- chloroihdanyloksy-5]octowego, który topnieje w tem¬ peraturze 202—205°C po przekrystalizowaniu z ni- 50 trometanu. Analiza elementarna dla C^HuClgNO,, : obliczono 52,70% C, 3,19% H, 3,41% N; oznaczono 52,72% C, 3,16% H, 3,30% N.Przyklad XI. Wytwarzanie kwasu [l-keto-2- -/4-bromofenylo/-2-metylo-6,7-dwuchloroindany- 55 loksy-5]octowego.Etap A. 2,3-Dwuchloro-4-/4-bromofenylo/-acetylo- anizol. Do mieszaniny 2,3-dwuchloroanizolu (73,5 g, 0,414 mola) chlorku 4-bromofenyloacetylu (105 g, 0,456 mola) i dwusiarczku wegla (300 cm8) dodaje 60 sie porcjami mieszajac chlorek glinu (60,9 g, 0,456 mola) chlodzac do temperatury 0—5°C. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze 25°C przez 17 godzin, a nastepnie przedmuchuje sie azo¬ tem i na sucha pozostalosc dziala sie tluczonym lo- es dem i 12n kwasem chlorowodorowym (80 cm8), uzyskujac 147,7 g 2,3-dwuchloro-4-4-bromofenylo/- -acetyloanizolu, który topnieje w temperaturze 163— 164,5°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny ben¬ zenu i heksanu (1:1). Analiza elementarna dla C15HnBrCl202 : obliczono 48,16% C, 2,96% H; ozna¬ czono 48,38% C, 3,10% H.Etap B. 2',3/-Dwuchloro-4'-metoksy-2-/4-bromo- fenylo-/akrylofenon. Do zawiesiny 2,3-dwuchloro-4- -/4-bromofenylo/-acetyloanizolu (142,5 g, 0,38 mola) w dwu/dwumetyloamino/metanie (325 cm8) wkrapla sie pod azotem bezwodnik octowy (325 cm8), chlo¬ dzac w celu utrzymania temperatury mieszaniny re¬ akcyjnej ponizej 40°C. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w temperaturze 25°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie wlewa do mieszaniny tluczonego lodu i wody (4000 cm8), po czym wytraca sie osad 143 g 2',3'-dwuchloro-4'-metoksy-2-/4-bromofenylo/akry- lofenonu, który topnieje w temperaturze 110—116°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu i hek¬ sanu (1:5). Analiza elementarna dla C1^H1^BvC\2Ot: obliczono 49,78% C, 2,87% H; oznaczono 49,73% C, 2,88% H.Etap C. 2-/4-Bromofenylo/-5-metoksy-6,7-dwuchlo- roindanon-1. 2', 3'-Dwuchloro-4'-metoksy -2-/4-bro- mofenylo/-akrylofenon (143 g, 0,37 mola) rozpuszczo¬ ny w chlorku metylenu (2000 cm8) rozpyla sie do zimnej mieszaniny 36n kwasu siarkowego (1000 cm8) i chlorku metylenu (1000 cm8) na lazni z lodem w ciagu 4 godzin. Miesza sie jeszcze przez Va go¬ dziny, po czym mieszanine reakcyjna dodaje sie po¬ woli do tluczonego lodu, oddziela sie warstwe chlor¬ ku metylenu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i odparowuje pod próznia, uzyskujac 134,8 g 2-/4-bromofenylo/-5-metoksy-6,7-dwuchloro- indanonu-1, który topnieje w temperaturze 202— 203°C po rozcieraniu z woda i nastepnie przekrysta- lizowuje z mieszaniny benzenu i heksanu (lii).Analiza elementarna dla CieH11BrCll02: obliczono 49,78% C, 2,87% H; oznaczono 50,46% C, 3,07% H.Etap D. 2-/4-Bromofenylo/-2-metylo-5-metoksy- -6,7-dwuchloroindanonu-l. Metoksysód (28,4 g, 0,522 mola) dodaje sie mieszajac do .mieszaniny 2-/4-bro- mofenylo/-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (134,6 g, 0,348 mola), jodku metylu (217 cm8, 3,48 mola), suchego benzenu (1700 cm8 i suchego dwumetylo- formamidu (1700 cm8) pod azotem w lazni z woda i lodem. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w celu ogrzania sie do temperatury pokojowej w ciagu 2 godzin, a nastepnie wlewa do wody (8000 cm8), po czym wytraca sie osad (92,2 g) 2-/4-bromofe- nylo/-2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l, który topnieje w temperaturze 200—203°C i jest nierozpuszczalny w benzenie. Analiza elementarna dla C17HlsBrCl202 : obliczono 51,03% C, 3,28% H; oznaczono 50,71% C, 3,24% H.Etap E. 2-/4-Bromofenylo/-2-metylo-5-hydroksy- -6,7-dwuchloroindanon-l. Mieszanine 2-/-4-bromofe- nylo/-2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (5,0 g, 0,0125 mola) i chlorowodorku pirydyny (50 g) ogrzewa sie w temperaturze 185°C mieszajac w cia¬ gu 1 godziny, a nastepnie wlewa do mieszaniny tluczonego lodu i wody (500 cm8). Wydzielajacy sie 2-/4-bromofenylo-2-metylo-5-hydroksy-6,7-dwu- chloroindanon-1 (4,68 g) topnieje w temperaturze17 98342 18 221—223°C po przekrystalizowaniu z etanolu. Ana¬ liza elementarna dla C16H11BrCl202 : obliczono 49,78% C, 2,87% H; oznaczono 49,18% C, 2,87 % H.Etap F. Kwas [l-keto-2-/4-bromofenylo/-2-metylo- -6,7-dwuchloroindanyloksy-5]octowy. Mieszanine 2-/4-bromofenylo-2-metylo-5-hydroksy-6,7-dwu- chloroindanonu-1 (4,48 g, 0,0116 mola), weglanu po¬ tasu (3,88 g, 0,0232 mola) i bromooctanu etylu (3,21 g, 0,0232 mola) w dwumetyloformamidzie (100 cm8) ogrzewa sie w temperaturze 55—60°C mie¬ szajac w ciagu 3 godzin, a nastepnie dziala sie na nia woda (100 cm8) i lOn roztworem wodorotlenku sodu (5 cm8, 0,05 mola) i ogrzewa w temperaturze 100°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna do¬ daje sie powoli do mieszaniny tluczonego lodu i wo¬ dy (1500 cm8) i 12n kwasu chlorowodorowego (50 cm8); wytraca sie osad 3,24 g kwasu [l-keto-2-/4- -bromofenylo/-2-metylo-6,7-dwuchloroindanyloksy- -5]octowego, który topnieje w temperaturze 171— 172°C po przekrystalizowaniu z nitrometanu, a na¬ stepnie z mieszaniny kwasu octowego i wody (3:2).Analiza elementarna dla C18H18BrCl204 : obliczono 48,68% C, 2,25% H; oznaczono 48,64% C, 2,93% H.Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu [l-keto-2- /4-cyjanofenylo/-2-metylo-6,7-dwuchloroindanylo- ksy-5]octowego.Etap A. 2-/4-Cyjanofenylo/-2-metylo-5-metoksy- -6,7-dwuchloroindanon-l. 2-/4-Bromofenylo/-2-me- tylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanon-l (8,00 g, 0,02 mola), cyjanek miedziawy (3,94 g, 0,04 mola) i dwu- metyloformamid (100 cm8) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, dodaje do goracego roztworu cyjanku sodu (3 g w 400 cm8 wody), ekstrahuje benzenem, roztwór benzenowy suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym odparowuje sie pod próznia, uzyskujac oleista po¬ zostalosc. Przez chromatografowanie na silikazelu przy uzyciu chloroformu uzyskuje sie 1,13 g -2/4-cy- janofenylo/-2-metylo-5-metoksy-6,7-dwuchloroinda- nonu-1, który topnieje w temperaturze 161—163°C po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu i hek¬ sanu (2:1). Analiza elementarna dla C18H2302N02 : obliczono 62,45% C, 3,78% H, 4,05% N, oznaczono t61,37% C, 3,68% H, 3,73% N.Etap B. 2-/4-Cyjanofenylo/-2-metylo-6,7-dwuchlo- roindanon-1. Mieszanine 2-/4-cyjanofenylo/-2-mety- lo-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (2,08 g, 0,006 mola) i chlorowodorku pirydyny (20 g) ogrzewa sie w temperaturze 185°C mieszajac w ciagu 2 godzin, a nastepnie wlewa do mieszaniny lodu z woda (300 cm8). Wydzielajacy sie 2-/4-cyjanofenylo/-2-me- tylo-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanon-l (1,89 g) topnieje w temperaturze 189—196°C; stosuje sie go bez dalszego oczyszczania.Etap C. Kwas [l-keto-2-/4-cyjanofenylo/-2-mety- lo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5]octowy. Mieszanine 2-/4-cyjanofenylo/-2-metylo-5-hydroksy-6,7-dwu- chloroindanonu-1 (1,8 g, 0,0054 mola); weglanu po¬ tasu (1,5 g, 0,0109 mola) i bromooctanu etylu (1,8 g, 0,0109 mola) w dwumetyloformamidzie (60 cm3) ogrzewa sie w temperaturze 55—60°C mieszajac przez 3 godziny, a nastepnie dziala sie na nia woda (60 cm8) i lOn roztworem wodorotlenku sodu (3 cm8, 0,03 mola) i ogrzewa w temperaturze 100°C w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna dodaje sie powoli do wody z lodem (300 cm3) i 12n kwasu chloro¬ wodorowego (5 cm3); wytraca sie osad 160 mg kwasu [l-keto-2-/4-cyjanofenylo/-2-metylo-6,7-dwu- chloroindanyloksy-5]octowego, który topnieje w tem- peraturze 184—185°C po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny kwasu octowego i wody (1:1). Analiza ele¬ mentarna dla C19H13C12N04.H20: obliczono 55,90% C, 3,7% N; oznaczono 55,77%C, 3,5% H, 4,00% N.Przyklad XIII. Kwas /l,2-dwuchloro-5a,5,6,7,8, io 8a-szesciowodoro-8-fenylo-9-ketofluorenyloksy-3/ octowy.Etap A. Keton cykloheksylo-/2,3-dwuchloro-4-me- toksy-fenylowy/. Mieszanine 2,3-dwuchloroanizolu (88,5 g, 0,5 mola) i chlorku cykloheksanokarbonylu (81 g, 0,55 mola) w chlorku metylenu (400 cm3) chlodzi sie mieszajac do temperatury 5°C i dziala sie na nia chlorkiem glinu (74 g, 0,55 mola) w ciagu 1/a godziny. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzewania sie do temperatury 25°C i po 16 godzi- nach wlewa sie do wody z lodem (100 cm8) i kwasu chlorowodorowego (200 cm8). Faze organiczna prze¬ mywa sie 10%-owym roztworem wodorotlenku sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczal- nika produkt przekrystalizowuje sie z heksanu, uzy¬ skujac 42,3 g ketonu cykloheksylowo-/2,3-dwuchlo- ro-4-metoksyfenylowego), który topnieje w tempe¬ raturze 97—98°C. Analiza elementarna dla C14H16C1202 : obliczono 58,55% C, 5,62% H, ozna- czono 58,92% C, 5,64% H.Etap B. Keton l-bromocykloheksyIowo-/2,3-dwu- chloro-4-metoksyfenylowy/. Brom (22,4 g, 0,14 mola) w kwasie octowym (50 cm3) wkrapla sie do mie¬ szanego roztworu ketonu cykloheksylowo-/2,3-dwu- chloro-4-metoksyfenylowego (40 g, 0,14 mola) i 30- procentowego kwasu bromowodorowego (0,5 cm8) w kwasie octowym (400 cm8) w ciagu 1V2 godziny w temperaturze 25°C. Mieszanine wlewa sie do wody (1500 cm8) i kwasnego siarczynu sodu (10 g). 40 Produkt, który sie wytraca, krystalizuje sie z cyklo¬ heksanu, uzyskujac 47,3 g ketonu 1-bromocyklo- heksylowo-/2,3-dwuchloro-4-metoksyfenylowego/, który topnieje w temperaturze 94—95°C. Analiza elementarna dla C14H15BrCl202: obliczono 45,93% C, 45 4,13%H, oznaczono 45,77%C, 4,11% H.Etap C. Keton cykliheksen-l-ylowo-2,3-dwuchloro- -4-metoksyfenylowy): Keton 1-bromocykloheksylo- wo-/2,3-dwuchloro-4-metoksyfenylowy/ 47,3 g, 0,13 mola), chlorek litu (16,5 g, 0,39 mola) i dwumetylo- 50 formamid (200 cm8) ogrzewa sie w temperaturze 90°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie wlewa do wody (1000 cm3), uzyskujac 36,5 g ketonu cykloheksen-1- -ylowo-/2,3-dwuchloro-4-metoksyfenylowego/, który topnieje w temperaturze 126—129°C po wysuszeniu 55 w temperaturze 60°C pod próznia w ciagu 16 go¬ dzin. Analiza elementarna dla C14H14C1202: obliczo¬ no 58,96% C, 4,95% H; oznaczono 58,87% C, ,10% H.Etap D. la,l,2,3,4,4a-szesciowodoro-6-metoksy-7,8- 60 -dwuchlorofluorenon-9. Mieszanine ketonu cyklo- heksen-l-ylowo-/2,3-dwuchloro-4-metoksyfenylowe- go (34 g, 0,12 mola) i kwasu polifosforowego (340 g) ogrzewa sie w temperaturze 90°C mieszajac w cia-. gu 17 godzin w lazni zywicznej. Dodaje sie tlu- 65 czony lód (1 kg) w celu wytracenia produktu, z któ-98342 19 20 rego po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu i cykloheksanu (1:1) uzyskuje sie 18,4 g la,l,2,3,4,4a- -szesciowodoro-6-mezoksy-7,8-dwuchlorofluorenonu-9 który topnieje w temperaturze 169—171°C. Analiza elementarna dla C^H^Cl^ : obliczono 58,96% C, 4,95% H; oznaczono 59,35% C, 5,43% H.Etap E. la-Fenylo-la,l,2,3,4a-szesciowodoro-6-me- toksy-7,8-dwuchlorofluorenon-9. Illrzed. butanolan potasu (1,69 g, 0,015 mola) W trzec, butanolu (400 cm8) dodaje sie pod azotem do wrzacego pod chlod¬ nica zwrotna roztworu la,l,2,3,4,4a-szesciowodoro- -6-metoksy-7,8-dwuchlorofluorenonu-9 (2,85 g, 0,01 mola) w suchym benzenie (50 cm5) i Illrzed. bu¬ tanolu (10 cm8). Ogrzewanie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna kontynuuje sie przez Vi godziny. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 25°C, dodaje sie chlorek dwufenylojodoniowy (4,75 g, 0,015 mola) i ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie przez 2 godziny. Miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 25°C, dodaje 50 cm8 wody i odparowuje pod próznia do sucha, uzyskujac 3,0 g la-fenylo-la,l,2,3,4,4a-szescio- wodoro-6-metoksy-7,8-dwuchlorofluorenonu-9, który topnieje w temperaturze 136—142°C; stosuje sie go bez dalszego oczyszczania.Etap F. la-Fenylo-la,l,2,3,4,4,a-szesciowodoro-6- hydroksy-7,8-dwuchlorofluorenon-9. Mieszanine la- -fenylo-ld,l,2,3,4,4a-szesciowodoro-6-metoksy-7,8- dwuchlorofluorenonu-9 (3,0 g, 0,0083 mola) i chloro¬ wodorek pirydyny (30 g) ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 180°C przez 2 godziny, a nastep¬ nie wlewa do wody (800 cm8). Wydzielajacy sie la-fehylb-la,l,2,3,4,4a-szescioWodoro-6-hydroksy-7,8- -dwuchlorofluorenon-9 (1,71 g) topnieje w tempe¬ raturze 213—215°C po przekrystalizowaniu z abso¬ lutnego etanolu. Analiza elementarna dla C19H1AC1202: obliczono 65,72%C, 4,64% H; oznaczono 66,27% C, 4,78% H.Etap G. Kwas /l,2-dwuchloro-5a,5,6,7,8,8a-szescio- wodoro-8a-fenylo-9-keto-fluorofenyloksy-3/octowy.Mieszanine 1a-ienylo-1 a,1,2,3,4,4a-szesciowodoro-6- -hydroksy-7,8-dwuchlorofluorenonu-9 (1,7 g, 0,0049 mola), weglanu potasu (1,36 g, 0,0098 mola) i bromo- octanu etylu (1,64 g, 0,0098 mola) w dwumetylo- formamidzie (50 cm8) ogrzewa sie w temperaturze 55—60°C mieszajac w ciagu 3 godzin, a nastepnie dziala sie na nia woda (50 ml) i lOn roztworem wodorotlenku sodu (2,5 cm8, 0,025 mola) i ogrzewa w temperaturze 80°C przez 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna dodaje sie powoli do wody (500 cm8) i 12n kwasu chlorowodorowego (10 cm8), przy czym wytraca sie osad 1,51 g kwasu (1,2-dwuchloro- ,5a,6,7,8,8a-szesciowodoro-8a-fenylo-9-keto-fluoro- nyloksy-3/octowego, który topnieje w temperatu¬ rze 194—196°C po przekrystalizowaniu z mieszani¬ ny kwasu octowego i wody (1:1). Analiza elementar¬ na dla C21H18C1204: obliczono 62,24% C, 4,48% H; oznaczono 62,27% C, 4,56% H.Przyklad XIV. Wytwarzanie kwasu [1-keto- -2rmetylo-2-/2-tienylo/-6,7-dwuchloroindanyloksy-5] octowego.Etap A. Chlorek 2,2'-dwutienylojodoniowy. Do bezwodnika octowego (70 cm8) w temperaturze —20°C wkrapla sie mieszajac dymiacy kwas azoto¬ wy (27 cm8), nastepnie dodaje sie jod (25 g, 0,1 mola) i kwas trójfluorooctowy (47 cm8, 0,61 mola).Mieszanine pozostawia sie do ogrzania do tempe¬ ratury pokojowej, przy czym jednoczesnie rozpusz¬ cza sie jod, w ciagu 3 godzin. Rozpuszczalnik usu- wa sie przez oddestylowanie pod próznia, przy czym temperatura w kolbie nie moze byc wyzsza od 50°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w bezwodniku octowym (150 cm3), roztwór chlodzi sie do tempe¬ ratury —10°C i wkrapla sie w ciagu 1 godziny mie- szanine tiofenu (63 cm3, 0,08 mola), bezwodnika oc¬ towego (350 cm3) i kwasu trójfluorooctowego (50 cm3). Po ochlodzeniu do temperatury 5°C w cia¬ gu 17 godzin, mieszanine oddestylowuje sie pod próznia, przy czym temperatura w kolbie nie moze przekraczac 50°C. Do pozostalosci dodaje sie wode (500 cm8), roztwór przesacza sie i dodaje sie chlo¬ rek aminu (21,36 g, 0,4 mola) w wodzie (100 cm8).Wytraca sie 26,6 g chlorku 2,2'dwutienylojodonio- wego, który topnieje w temperaturze 235—236°C po przekrystalizowaniu z metanolu. Analiza elemen¬ tarna dla C8H6C1JS2: obliczono 29,24% C, 1,84% H; oznaczono 28,90% C, 1,92% H.Etap B. Metylo-2-/2-tienylo/-5-metoksy-6,7-dwu- chloroindanon-1. Illrzed. butanolan potasu (5,06 g, 0,045 mola) rozpuszczony w Illrzed. butanolu (100 cm8) dodaje sie do wrzacego pod chlodnica zwrot¬ na roztworu 2-metylo-5-metoksy-6J-dwuchloromda- nonu-J. * (#,35 £, 0,<*3 mola) wytworzonego sposobem opisanym w przykladzie I, etap od A do D, w mie- szaninie Illrzed. butanolu (150 cm8) i benzenu (150 om3), kontynuuje sie ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwro.tna w ciagu 3 godzin pod azotem, a nastepnie ochladza sie nieco te mieszanine i doda¬ je sie w jednej porcji staly chlorek dwutienylojpdo^ niowy (16,5 g, 0,05 mola). Ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie przez 2 go¬ dziny. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tempe¬ ratury, 25°C, dodaje 100 cm8 wody i odparowuje dó sucha pod próznia^ uzyskujac 3,85 g 2-metylo-2-/2- 40 -genyio/^5*-metofcsy-6,7-dwuchloroindanonu-l, który topnieje w temperaturze 145—146,5°C po rozcieraniu z eterem i krystalizacji z mieszaniny benzenu i hek¬ sanu (1:4). Analiza elementarna C^HuCljO^: obli¬ czono 55,06% C, 3,70% H; oznaczono 55,24% C, 45 3,77% H.Etap C. 2-Metylo-2-/2-tienylo/-5-hydroksy-6,7- dwuchloroindanon-1. Mieszanine 2-metylo-2-/2-tie- nylo/-5-metoksy-6,7-dwuchloroindanonu-l (3,65 g, 0,0112 mola) i chlorowodorku pirydyny (36 g) ogrze- 50 wa sie w temperaturze 175°C mieszajac w ciagu Vi godziny, a nastepnie wlewa do mieszaniny tlu¬ czonego lodu i wody (500 cm8). Wydzielony 2-me- tylo-2-/2-tienylo/-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindanon-l (3,37 g) topnieje w temperaturze 224—226°C po . 55 przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i wody (2:1). Analiza elementarna dla C14H10Cl2O2S: obli¬ czono: 53,69% C, 3,22% H, oznaczono 53,27% C, 3,36% H.Etap D. Kwas [l-keto-2-metylo-2-/2-tienylo/-6,7- 60 -dwuchloroindanyloksy-5] octowy. Mieszanine 2-me- tylo-2-/2-tienylo/-5-hydroksy-6,7-dwuchloroindano- nu-1 (3,13 g, 0,01 mola), weglanu potasu (2,77 g, 0,02 mola) i bromooctanu etylu (3,34 g, 0,02 mola) w dwumetyloformamidzie (40 cm8) ogrzewa sie w 65 temperaturze 55—60°C przez 2 godziny, a nastep-21 98342 32 nie dziala sie na nia woda (40 cm8) i lOn roztwo¬ rem wodorotlenku sodu (4 cm8, 0,04 mola) i ogrzewa w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny. Miesza¬ nine reakcyjna dodaje sie powoli do wody z tlu¬ czonym lodem (700 cm8) i 12n kwasu chlorowodo¬ rowego (10 cm8). Wytraca sie osad 1,78 g kwasu [l-keto-2-metylo-2-/2-tienylo/-6,7-dwuchloroindany- loksy-51octowego, który topnieje w temperaturze 161—162°C po krystalizacji z nitrometynu. Analiza elementarna dla C16H12C1204S: obliczono 51,78% C, 3,24% H, 19,10 Cl; oznaczono 51,66% C, 3,34% H, 19,21% Cl.Przyklad XV. Jezeli w przykladzie I, etap A zastepuje sie 2,3-dwuchloroanizol równowazna ilo¬ scia odpowiednio 2-chloro-3-metyloanizolu, 2,3-dwu- metyloanizolu, 3-metyloanizolu lub 2-metylo-3-chlo- roanizolu i stosuje sie etapy od B do D w przykla¬ dzie I i etapy od A do D w przykladzie XIV zgodnie z podanymi opisami to uzyskuje sie kwas [l-keto-2-/2-tienylo/2,7-dwumetylo-6-chloro-indany- loksy-5]octowy; kwas [l-keto-2-/2-tienylo/-2,6,7-trój- metylo-indanyloksy-5]octowy; kwas [l-keto-2-/2- -tienylo/-2,7-dwumetylo-indanyloksy-5]octowy; kwas [l-keto-2-/2-tienylo/-2,6-dwumetylo-7-chloro-inda- nyloksy-5]octowy.Przyklad XVI. Jezeli w przykladzie XIV, etap A zastepuje sie tiofen równowazna iloscia odpowiednio 2-metylotiofenu, 2-bromotiofenu, 2- -chlorotiofenu lub 2,5-dwumetylotiofenu i stosuje sie etapy od B do D zgodnie z podanymi opisami, to uzyskuje sie kwas [l-keto-2-metylo-2-/5-metylo- -2-tienylo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5]octowy; kwas [l-keto-2-metylo-2-/5-bromo-2-tienylo/-6,7-dwu- chloroindanyloksy-5]octowy; kwas [l-keto-2-metylo- -2-/5-chloro-2-tienylo/-6,7-dwuchloroindanyloksy-5]- octowy; kwas [l-keto-2-metylo-2-/2,5-dwumetylo-3- -tienylo/-6,7-dwuchloroindanyloksy-5]octowy.Przyklad XVII. Rozdzielenie izomerów op¬ tycznych kwasu /l-keto-2-metylo-2-fenylo-6,7-dwu- chloroindanyloksy-5/octowego.Etap A. Izomer (+). Mieszanine racemicznego kwasu /l-keto-2-metylo-2-fenylo-6,7-dwuchloroinda- nyloksy-5/octowego (26 g, 0,071 mola) i l-/-/-a-me- tylobenzyloaminy (8,6 g, 0,071 mola) rozpuszcza sie w goracym acetonitrylu (250 cm3) i pozostawia w temperaturze 25°C przez 18 godzin.Acetonitryl dekantuje sie znad powstalej soli (13,2 g), która przekrystalizowuje sie trzykrotnie z jak najmniejszej ilosci propanolu-2, uzyskujac 1,9 g soli czystego enancjomeru (+), który przepro¬ wadza sie w kwas przez dzialanie na sól rozcien¬ czonym kwasem chlorowodorowym i eterem. Faze eterowa przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i eter oddestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Izomer (+) topnieje w tempe¬ raturze 163°C po przekrystalizowaniu z toluenu [a]"D = +88° (C, 2, aceton).Etap B. Izomer (—). Stosujac w zasadzie sposób opisany w etapie A i uzywajac jako reagentów cze¬ sciowo rozdzielonego kwasu /l-keto-2-metylo-2-feny- lo-6,7-dwuchloroindanyloksy-5/octowego (15,5 g, 0,042 mola), uzyskanego z lugów macierzystych z aceto¬ nitrylu z etapu A, i d-/+/-a-metylobenzyloaminy (5,15 g, 0,042 mola) w acetonitrylu (150 cm3) i kry¬ stalizuje powstala sól trzykrotnie z jak najmniej¬ szej objetosci propanolu-2, uzyskuje sie 2,2 g soli czystego enancjomeru (—). Izomer (—) topnieje w temperaturze 164°C. [a]28D = —88° (C, 2, aceton).Przyklad XVIII. Roztwór soli sodowej kwasu [1-keto-2-metylo-2-/2-tienylo/-6,7-dwuchloroindany- loksy-5]octowego do stosowania pozajelitowego.Na kwas [l-keto-2-metylo-2-/2-tienylo/-6,7-dwu- chloroindanyloksy-f5]octowy (1 g) dziala sie kwas¬ nym weglanem sodu (0,25 g) w wodzie (10 cm85 io i mieszanine; te miesza sie i ogrzewa w celu rozpu¬ szczenia. Roztwór rozciencza sie woda do objetosci 50 cm8 i sterylizuje przez ogrzewanie w autoklawie w temperaturze 120°C w ciagu 1 godziny. ^ PL PL PL