PL94057B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolowych o wzorze ogólnym 1, w którym w pozycji 5- lub 6-pier- scienia benzoksazolowego znajduje sie grupa o wzo¬ rze -CHR2R3, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R3 oznacza grupe nitrylowa, karboksylowa lub jej sól lub grupe estrowa, R4 oznacza reszte fenylowa podstawiona atomem chlo¬ rowca. Jak stwierdzono, wykazuja one cenne wlasciwosci farmakologiczne wzglednie sa uzyte¬ czne jako produkty posrednie w systemie zwiazków o aktywnosci biologicznej.Odpowiednim czynnikiem cyklizujacym jest zwia¬ zek o wzorze R4-CH2-COOH, (R4-CH2-CO)20, R4-CH2-COCl, R4-CH2-CONH2, R4-CH2-OCNHNH2, lub R4-CH2-CH. Reakcje przeprowadza sie w pod¬ wyzszonej temperaturze i/lub w srodowisku kwa¬ snym, w obecnosci kwasu solnego, tlenochlorku fosforu lub kwasu polifosforowego, wzglednie w srodowisku zasadowym, w obecnosci pirydyny lub trójetyloaminy.Zaklada sie, ze proces cyklizacji przebiega z utworzeniem zwiazku posredniego, w którym jeden lub kilka atomów wodoru w grupie ami¬ nowej lub fenolowej zastapione sa rodnikami z czynnika cyklizujacego. Gdy czynnikiem cyklizuja¬ cym jest zwiazek o wzorze R4-CH2-COOH, R4-CH2-COCl, R4-CH2-CONH2, R4-CH2-CONHNH2 lub R4-CH-CHO, grupa o wzorze R4-CH2-CO za¬ stepuje atom wodoru w grupie hydroksylowej re- 2 szty fenolowej, jak tez jeden lub dwa atomy wodoru reszty aminowej zastapione sa grupa R4-CH2-CO- jak poprzednio lub grupa o wzorze R4-CH2-CO- (gdy czynnikiem cyklizujacym jest aldehyd).Zwiazek posredni jest stabilny i ewentualnie przed zamknieciem pierscienia z utworzeniem ukladu benzoksazolowego, moze byc wyizolowany.W przypadku, gdy jako czynnik cyklizujacy sto¬ sowany jest zwiazek o wzorze R4-CH2-CHO, zam¬ kniecie pierscienia przeprowadza sie w obecnosci srodka utleniajacego jak czterooctan olowiu lub nadtlenek niklu.Zwiazki o wzorze 1, w których R3 oznacza grupe nitrylowa sa uzytecznymi pólproduktami przy otrzymywaniu aktywnych zwiazków wedlug wy¬ nalazku, w których R3 oznacza grupe karboksylowa, lub jej sól albo ester. Na przyklad, na nitryl o wzorze 1 dziala sie w srodowisku kwasnym od¬ powiednim alkoholem otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R3 oznacza zestryfikowana grupe karboksylowa. W innym przypadku nitryl hydro- lizuje sie w silnej zasadzie lub kwasie powodujac utworzenie zwiazku o wzorze 1, w którym R3 ozna¬ cza grupe karboksylowa.Kwas, o wzorze 1 przeprowadza sie w sól stosu¬ jac odpowiednia zasade jak amonowa, alkiloamo- nowa, alkiloaryloamonowa, glin, metal alkaliczny lub wodorotlenek metalu alkalicznego. Sól zwiazku o wzorze ogólnym 1 mozna latwo przeksztalcic w wolny kwas dzialajac kwasem jak kwas solny lub 94 05794 057 siarkowy. Kwas o wzorze 1 lub jego sól przeksztal¬ ca sie w ester dzialaniem odpowiedniego alkoholu lub chlorowcopochodna czasteczki estryfikujacej wzglednie sola chlorowca, gdzie czasteczka estryfi¬ kujaca posiada zasadowy atom azotu. Ester o wzo¬ rze 1 mozna oczywiscie zhydrolizowac do odpo¬ wiedniego kwasu dzialajac czynnikiem hydrolizu- jacym jak nieorganiczna zasada lub kwas.Zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie w wyniku redukcji odpowiednich zwiazków nitrowych, które otrzymac mozna latwo ze znanych lub latwych do otrzymania zwiazków zgodnie z przedstawionym schematem reakcji. W powyzszym schemacie, etap (a) polega na dwuazowaniu, a nastepnie traktowa¬ niu otrzymanej soli dwuazoniowej rozcienczonym kwasem siarkowym. Etap (b) polega na nitrowaniu, na przyklad przez dodanie kwasu azotowego do roztworu nitrylu w kwasie octowym lodowatym.Przedstawione powyzej etapy (c), (d) i (e) przepro¬ wadza sie w znany sposób.Jak wynika z% przedstawionego opisu, zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe nitrylowa sa uzyteczne jako pólprodukty do syntezy innych zwiazków o wzorze 1 wykazujacych dzialanie far¬ makologiczne. Szczególna zaleta tych zwiazków jest, ze wykazuja one niska toksycznosc i dzialaja jako srodki znieczulajace, przeciwgoraczkowe i/lub przeciwzapalne.Aktywnosci te obserwuje sie w testach przepro¬ wadzanych na zwierzetach, gdzie stosuje sie zwy- . kle dawki od 0,1 do 250 mg/kg. W dzialaniu na organizm ludzki stosuje sie zwykle dawki w za¬ kresie od 0,1 do .25 mg/kg ale pod obserwacja lekarza stosowac mozna poza tym zakresem.Zwiazki farmakologicznie czynne o wzorze 1 wprowadzac mozna do organizmu przez przewód pokarmowy lub drogami pozajelitowymi i w tym celu, zwykle tworzy sie odpowiednie mieszaniny farmaceutyczne, w których oprócz skladnika aktyw¬ nego znajduje sie co najmniej jeden jego nosnik przyjety w farmakologii. Kompozycje zawierajace skladnik biologicznie czynny stanowia równiez istote wynalazku. Forme taka stanowi zwykle skladnik czynny wymieszany z nosnikiem, rozcien¬ czony nosnikiem wzglednie otoczony lub zamkniety w nosniku tworzac tabletke, drazetke, oplatek lub inne opakowanie. Nosnik moze byc cialem stalym, pólstalym lub ciecza, sluzacym jako spoiwo, obo¬ jetny dodatek do leku, srodek otaczajacy lub sro¬ dowiska czynnika aktywnego.Przykladami nosników jakie moga byc uzyte sa: laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobia, guma arabska, fosforan wapniowy, ciekla parafina, maslo kakaowe, alginiany, zywica tra- gantowa, zelatyna, metyloceluloza, poliglikol, jedno- laurynian sorbitolu, ester metylowy lub propylowy kwasu hydroksybenzoesowego, etyloceluloza, ace- tyloftalan, octan acetylocelulozy o niskiej lepkosci, parafina stala, wosk mineralny, wosk roslinny, zywica roslinna, zywice silikonowe jak ciekla zy¬ wica polidwumetylosiloksanowa, uplastyczniony i nieuplastyczniony polichlorek winylu, uplastycz¬ niony tereftalan polietylenowy, zmodyfikowany kolagen, hydrofilowy sieciowany zel polieterowy, sieciowany alkohol poliwinylowy i sieciowany cze¬ sciowo zhydrolizowany octan poliwinylu.Korzystnie, gdy zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku formuje sie w pojedyncze dawki zawierajace od 1 do 1000 mg (najlepiej 25—500 mg) czynnika aktywnego. Przykladami odpowiednich form dawek pojedynczych sa tabletki, kapsulki z zelatyny twardej lub miekkiej, mikrokapsulki i czopki tak uformowane, aby w ukladzie stano- wiacym lek czynnik aktywny zawarty byl w ela¬ stycznym, niepodziurkowanym materiale polimery- cznym, z którego skladnik czynny uwalniany jest powoli w wyniku dyfuzji.Ogólniej, stosowany tu termin „forma dawki pojedynczej" oznacza dawke przepisana przez le¬ karza do jednorazowego stosowania zawierajaca czynnik aktywny zmieszany lub/i zawarty w nos¬ niku farmaceutycznym, ilosc czynnika powinna byc taka, aby jedna lub kilka jednostek pojedyn- czych stanowilo ilosc stosowana zwykle do jedno¬ razowego zaaplikowania. Oprócz skladnika aktyw¬ nego o wzorze 1, opisane kompozycje farmaceu¬ tyczne zawierac moga równiez jeden lub wiecej innych czynników aktywnych farmakologicznie, na przyklad kwas acetylosalicylowy i jego sole, ko¬ feine, fosforan kodeiny, fenylobutazon, paracetanol, deksatropropoksyfen i indometacyna.Rodzaj formy leku zalezy od drogi jaka lek jest wprowadzany do organizmu. Stad, do stosowania doustnego uzywa sie tabletki, pigulki, kapsulki, roztwory lub zawiesiny: do stosowania pozajelito¬ wego, sterylne roztwory lub zawiesiny do injekcji; doodbytniczo, czopki; do stosowania miejscowego, kremy, plyny do przemywan i masci. Kazda z przedstawionych powyzej kompozycji moze byc w znany sposób sporzadzana jako forma o dziala¬ niu opóznionym lub przedluzonym.Przyklad I. a). Do wytrzasanego roztworu 3,15 g estru etylowego kwasu 2-(3-amino-4-hydro- 40 ksyfenylo)propionowego w 50 ml bezwodnej piry¬ dyny dodaje sie 2,2 ml chlorku kwasu fenyloocto¬ wego i roztwór ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu dwóch godzin. Nadmiar pirydyny oddestylowuje sie i pozostalosc ogrzewa do mo- 45 mentu, az destylat nad mieszanina reagujaca osia¬ gnie 200°C. Otrzymany osad o zabarwieniu ciemno¬ brunatnym i konsystencji zywicy rozpuszcza sie w 75 ml eteru i przemywa woda (3X50 ml).Roztwór eterowy poddaje sie ekstrakcji 50 ml IN 50 wodorotlenku sodowego, przemywa woda i(2X50 ml) i po odparowaniu otrzymuje sie ester etylowy kwasu 2-(2-benzylo-5-benzoksazolilo)propionowego w postaci ruchliwej zywicy o zabarwieniu jasno- brazowym. Metoda chromatografii cienkowarstwo- 55 wej stwierdzono, ze zwiazek jest czysty. b). Do roztworu zawierajacego 5,5 g estru ety¬ lowego kwasu 2-(3-amino-4-hydroksyfenylo)propio- nowego w 20 ml pirydyny dodaje sie kroplami ,5 g chlorku kwasu 4-chlorofenylooctowego. Roz- co twór ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu dwóch godzin. Nadmiar pirydyny oddestylowuje sie a po¬ zostalosc ogrzewa az temperatura destylatu tuz nad powierzchnia mieszaniny osiagnie temperatu¬ re 230°C. Otrzymany osad o konsystencji zywicy 65 i zabarwieniu ciemnobrunatnym rozpuszcza sie w94 057 6 chloroformie. Roztwór chloroformowy przemywa sie 2N wodorotlenkiem sodowym, woda, 2N kwa¬ sem solnym i woda. Nastepnie, roztwór chlorofor¬ mowy wytrzasa sie z bezwodnym siarczanem sodu i weglem aktywnym, odsacza i odparowuje do su¬ cha otrzymujac ester etylowy kwasu 2-[2-(4-chlo- robenzylo)-5-benzoksazolilo]propionowego w postaci zywicy o zabarwieniu brazowym.Przyklad II. a). Do roztworu 3,1 g estru etylowego kwasu 2-(-benzylo-5-benzoksazolilo)pro- pionowego w 20 ml etanolu dodaje sie 15 ml 2N wodorotlenku sodowego. Pozostawia sie na dwie godziny w temperaturze pokojowej, dodaje 50 ml wody i odparowuje w temperaturze 40°C do jednej czwartej objetosci. Otrzymany oziebiony roztwór ekstrahuje sie eterem (2X25 ml), zakwasza stezo¬ nym kwasem solnym i ponownie ekstrahuje ete¬ rem (3X50 ml). Polaczone ekstrakty eterowe prze¬ mywa sie woda (2X25 ml), suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z acetonu otrzymujac kwas 2-i(2-benzylo-5-benzo- ksazolilo)propionowego o temperaturze topnienia 136—138°C. b). Do roztworu zawierajacego 5,8 g estru etylo¬ wego, przygotowanego sposobem jak w przykladzie I (g), w 40 ml etanolu, dodaje sie 30 ml 2N wo¬ dorotlenku sodowego. Po dwóch godzinach mie¬ szania w temperaturze pokojowej objetosc roztworu zmniejsza sie przez odparowanie w temperaturze 40°C i roztwór rozciencza 120 ml wody. Roztwór ekstrahuje sie nastepnie eterem (dwukrotnie), zakwasza stezonym kwasem solnym i nastepnie ekstrahuje chloroformem (trzykrotnie).Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje oleista substancje. Po oczyszczeniu tego oleju metoda chromatografii cienkowarstwowej otrzymuje sie kwas 2-[2n(4-chlorobenzylo)-5-benzo- ksazolilo]propionowy o temperaturze topnienia 135—137°C. Zwiazek ten charakteryzowano metoda¬ mi spektroskopii w podczerwieni, ultrafiolecie i magnetycznego rezonansu jadrowego. Mikroana- liza elementarna dala nastepujace wyniki: C — 64,41%, H — 4,7il% dla wzoru: C17Hi4ClN03 wy¬ magane: JC — 04,66%, H — 44,44%, N — 4,44%. c) Mieszanine zawierajaca 4 g estru etylowego kwasu 3-amino-4-hydroksyfenylopropionowego, 3 g kwasu 4-fluorofenylooctowego, 0,1 g kwasu p-to- luenosulfonowego i 50 ml ksylenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, tworzaca sie wode usuwa sie stosujac aparat Deana i Starka.Roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie 2N roztworem wodorotlenku sodowego (dwu¬ krotnie) i woda, nastepnie wytrzasa z weglem aktywnym i bezwodnym siarczanem sodowym, saczy i odparowuje do sucha. Otrzymany olej (3,7 g, N^2'5 1-5469) rozpuszcza sie w 30 ml etanolu i wytrzasajac w ciagu 15 minut dodaje sie 30 ml 2N roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine reakcyjna wytrzasa sie w ciagu 2,5 godzin, podczas wytrzasania dodaje sie powoli 250 ml wody.Otrzymany roztwór ekstrahuje sie eterem (dwu¬ krotnie), zakwasza stezonym kwasem solnym i po¬ nownie ekstrahuje eterem ,(trzykrotnie). Ekstrakty eterowe przemywa sie woda, osusza nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym i odparowuje otrzymu¬ jac oleista pozostalosc. Olej ten oczyszcza sie me- toda chromatografii cienkowarstwowej otrzymujac w wyniku kwas 2-[2-(4-fluorobenzylo)-5-benzoksa- zolilo]propionowy w postaci bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 91—93°C. Charakter zwia¬ zku okreslono metoda spektroskopii w podczerwieni, io ultrafiolecie oraz magnetycznego rezonansu jadro¬ wego. Mikroanaliza elementarna zwiazku dala wy¬ niki: C — 68,40%, H — 3,86%, N — 4,64%; wyma¬ gane dla zwiazku o wzorze C17Hi4FN08, C — 68,23%, H — 4,68%, N — 4,68%. d). Do 30 ml chlorku tionylu dodaje sie stop¬ niowo, ogrzewajac, 15,1 g kwasu 2,6-dwuchlorofe- nylooctowego. Roztwór ogrzewa sie na lazni paro¬ wej w ciagu pól godziny a nastepnie pozostawia w temperaturze pokojowej na 2,5 godziny. Nad- miar chlorku tionylu usuwa sie droga destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc de¬ styluje sie otrzymujac chlorek kwasowy jako bez¬ barwna, oleista ciecz o temperaturze wrzenia 149— 150°C (15 mm).Ta oleista ciecz (14,8 g) dodaje sie stopniowo malymi porcjami do roztworu 13 g estru etylowe¬ go kwasu 3-amino-4-hydroksyfenylopropionowego w 30 ml pirydyny i otrzymany roztwór ogrzewa w temperaturze lazni wodnej w ciagu dwóch godzin. ?o Nadmiar pirydyny oddestylowuje sie a pozostalosc ogrzewa az temperatura destylatu tuz nad powierz¬ chnia mieszaniny nie osiagnie temperatury 210°C.Po 5 minutach mieszanine reagujaca pozostawia sie do schlodzenia a nastepnie rozpuszcza w eterze.Roztwór eterowy przemywa sie 2N roztworem wodorotlenku sodowego (dwukrotnie) i woda, osu¬ sza nad bezwodnym siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc rozciera sie z mala iloscia eteru, uzyskujac bialy proszek (1,6 g), który *o odsacza sie (jego widmo w podczerwieni pozwala przypuszczac, ze jest to zwiazek, który nie ulegal cyklizacji).Po odparowaniu roztworu eterowego otrzymuje sie oleista ciecz. 11 g tej oleistej cieczy rozpuszcza 49 sie w 40 ml etanolu i w ciagu 15 minut dodaje sie porcjami 40 ml 2N roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Mieszanine reakcyjna wytrzasa sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a nastepnie rozciencza 400 ml wody. 50 Roztwór ekstrahuje sie eterem (dwukrotnie), zakwasza stezonym kwasem solnym i ponownie ekstrahuje eterem i(trzykrotnie). Te ostatnie ekstra¬ kty przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje oleista ciecz. 55 Ciecz te oczyszeza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej otrzymujac kwas 2-[2-(2,6-dwu- chlorobenzylo)-5-benzoksazolilo]propionowy jako biale cialo stale o temperaturze topnienia 122— 124°C. Zwiazek ten charakteryzowano stosujac 60 spektroskopie w podczerwieni, ultrafiolecie i ma¬ gnetyczny rezonans jadrowy. Mikroanaliza elemen¬ tarna zwiazku dala nastepujace wyniki: C — 58,38%, H — 3,78%, N — 3,90% wymagane dla zwiazku o wzorze C^H^ClaNOa: C — 58,29%, H — 65 3,71%, N — 4,00%.7 e). Kwas 2-[2-(2-chlorobenzylo)-5-benzoksazolilo] propionowy otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II c. Wydziela sie produkt w postaci bialego proszku o temperaturze topnie¬ nia 92—94°C.Przyklad III. Do oziebionego roztworu 29,0 g 2-(3-amino-4-hydroksyfenylo)propionitrylu w 200 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie podczas miesza¬ nia w temperaturze 0—3°C, w ciagu 20 minut 28,0 g chlorku kwasu fenylooctowego. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny. Po odparowaniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie 2-*(3-fenyloacetami- do-4-hydroksyfenylo)propionitryl w postaci oleistej cieczy.Ta wydzielona oleista ciecz ogrzewa sie nastepnie w ciagu 30 minut az temperatura pary nad ciecza osiagnie 200°C. Po oziebieniu pozostalosc zestala sie. Rekrystalizujac ta stala pozostalosc z metanolu otrzymuje sie czysty 2-(2-benzylo-5-benzoksazolilo) propionitryl, sprawdzony metoda chromatografii cienkowarstwowej.Przyklad IV. Przeprowadza sie postepowa¬ nie jak w przykladzie I z tym, ze zamiast chlorku kwasu fenylooctowego jako skladnik cyklizujacy 1057 8 stosuje sie kwas fenylooctowy, bezwodnik kwasu fenylooctowego, fenyloacetamid, hydrazon benzylu.Metoda chromatografii cienkowarstwowej stwier¬ dzono, ze w kazdym przypadku otrzymuje sie ester etylowy kwasu 2-(2-benzylo-5-benzoksazolilo) propionowego. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zoksazolowych o wzorze ogólnym 1, w którym w pozycji 5- lub 6-pierscienia benzoksazolowego znaj¬ duje sie grupa o wzorze -CHR2R3, w ktprym R2 oznacza atom wodoru, lub grupe metylowa, R3 15 oznacza grupe nitrylowa, karboksylowa lub jej sól lub grupe estrowa, R4 oznacza reszte fenylowa podstawiona atomem chlorowca, znamienny tym, ze poddaje sie cyklizacji zwiazek o wzorze 2, w którym R2 i R3 posiadaja powyzsze znaczenie, przy 20 czym stosuje sie czynnik cyklizujacy, który jest dawca grupy R4-CH2-.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jak czynnik cyklizacji stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze: R4-CH2-COOH, (R4-CH2-CO)20, R4-CH2-COCl, 25 R4-CH2-CONH2, R4-CH2-CONHNH2, R4-CH2-CN. I94 057 RLCH2 lQX J~ CHR2R3 Wzór 1 H2N HO ^Jt CHR2 R3 Wzór 2 H,N C-CN R2 W HO ^ Y (b) C-CN — R' 02N HO ^s. CH - R2 "ho-^L"0' ho-^J (e) HO 02N HO C-R' ff) Schemat PL