JPS6019757B2 - 新規チエノ−〔２，３−ｃ〕−及び−〔３，２−ｃ〕−ピリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する治療用組成物 - Google Patents
新規チエノ−〔２，３−ｃ〕−及び−〔３，２−ｃ〕−ピリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する治療用組成物Info
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- JPS6019757B2 JPS6019757B2 JP52083994A JP8399477A JPS6019757B2 JP S6019757 B2 JPS6019757 B2 JP S6019757B2 JP 52083994 A JP52083994 A JP 52083994A JP 8399477 A JP8399477 A JP 8399477A JP S6019757 B2 JPS6019757 B2 JP S6019757B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規チェノ‐〔２，３‐ｃ〕‐及び‐〔３，２
‐ｃ〕‐ピリジン譲導体及びその製造方法並びにそれを
含有する人間及び動物用の治療用組成物に関する。
‐ｃ〕‐ピリジン譲導体及びその製造方法並びにそれを
含有する人間及び動物用の治療用組成物に関する。
本発明の新規化合物は、
次式１及び０：
及び
（式中ＲＩは水素原子、低級アルキル基、Ｐ‐低級アル
キルフェニル基または場合によっては芳香核がハロゲン
原子、ニトロ基、シ アノ基、カルボキシル基、アルコキシル カルボニノレ基、低級アルキル基または低級ァルコキシ
基の少なくとも一つで置換 されていてもよいアラルキル基を表わ し、 Ｒ２は水素原子まは低級アルキル基を表わし、 Ｒ３は水素原子を表わすか、またはハロゲン原子、低級
アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる少くとも
一個の置換基を表わす。
キルフェニル基または場合によっては芳香核がハロゲン
原子、ニトロ基、シ アノ基、カルボキシル基、アルコキシル カルボニノレ基、低級アルキル基または低級ァルコキシ
基の少なくとも一つで置換 されていてもよいアラルキル基を表わ し、 Ｒ２は水素原子まは低級アルキル基を表わし、 Ｒ３は水素原子を表わすか、またはハロゲン原子、低級
アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる少くとも
一個の置換基を表わす。
）で表わされる構造を有する。上記式において、低級‐
アルキル及び‐アルコキシ基は１ないし６個の炭素原子
を有する。
アルキル及び‐アルコキシ基は１ないし６個の炭素原子
を有する。
本発明はその範蟻に、式１及びＤの化合物の有機及び無
機酸付加塩並びに第四級アンモニム塩をも包含する。本
発明はまた、次式ｍまたはＷ： または （式中ＲＩないしＲ３は前記の意味を表わす。
機酸付加塩並びに第四級アンモニム塩をも包含する。本
発明はまた、次式ｍまたはＷ： または （式中ＲＩないしＲ３は前記の意味を表わす。
）で表わされるアミノアルコールを酸性媒体中で加熱閉
環させることから成る式１または０の化合物の製造方法
にも関する。この閉環反応は、ポリ燐酸または５０％硫
酸中で、５０なし、し１００００の温度で行われる。
環させることから成る式１または０の化合物の製造方法
にも関する。この閉環反応は、ポリ燐酸または５０％硫
酸中で、５０なし、し１００００の温度で行われる。
中間体として使用される式ｍ及びＮの化合物は文献に未
記載のものであるが、従来公知の方法にならって製造さ
れる。例えば式ｍの化合物は、下記諸方法のいずれか製
造することがでさる：（ｉ）下記式Ｖで表わされるフェ
ニル‐エタノールアミンを、２‐チヱニルアルデヒドと
反応させ、その生成物を還元するか、または２‐ハロメ
チルチオフェンと反応させて、下記式ｍｂの化合物（式
ｍにおいてＲＩ＝日の化合物）を得、そしてＲＩが水素
原子以外の基であることが所望の場合には、これを式：
ＲＩ′Ｘ（式中ＲＩ′は水素原子を除く前記ＲＩと同じ
意味を表わし、Ｘはハロゲン原子−塩素、臭素またはヨ
ウ素原子−を表わす。）で表わされるハロゲン化物と縮
合させる。反応式は次のとおりである： （式中Ｒ２、，Ｒ３、ＲＩ′及び×は前記の意味を表わ
す。
記載のものであるが、従来公知の方法にならって製造さ
れる。例えば式ｍの化合物は、下記諸方法のいずれか製
造することがでさる：（ｉ）下記式Ｖで表わされるフェ
ニル‐エタノールアミンを、２‐チヱニルアルデヒドと
反応させ、その生成物を還元するか、または２‐ハロメ
チルチオフェンと反応させて、下記式ｍｂの化合物（式
ｍにおいてＲＩ＝日の化合物）を得、そしてＲＩが水素
原子以外の基であることが所望の場合には、これを式：
ＲＩ′Ｘ（式中ＲＩ′は水素原子を除く前記ＲＩと同じ
意味を表わし、Ｘはハロゲン原子−塩素、臭素またはヨ
ウ素原子−を表わす。）で表わされるハロゲン化物と縮
合させる。反応式は次のとおりである： （式中Ｒ２、，Ｒ３、ＲＩ′及び×は前記の意味を表わ
す。
）（ｉｉ） 式：ＲＩ−ＮＨ２（式中ＲＩは前記の意味
を表わす。
を表わす。
）で表わされる一級アミンを、２‐チェニルアルデヒド
と反応させ、生成物を還元するか、または２‐ハロメチ
ルチオフェンと反応させて、下記式肌の化合物を得、こ
れを下記式ののＱ‐ハロケトンと縮合させ、その生成物
を還元して式ｍの化合物を得るか、または下記式肌のス
チレンオキサィドまたはその誘導体と反応させて、式囚
においてＲ２が水素原子を表わす化合物ｍａを得る。反
応式は次のとおりである： （式中ＲＩないしＲ３及びＸは前記の意味を表わす。
と反応させ、生成物を還元するか、または２‐ハロメチ
ルチオフェンと反応させて、下記式肌の化合物を得、こ
れを下記式ののＱ‐ハロケトンと縮合させ、その生成物
を還元して式ｍの化合物を得るか、または下記式肌のス
チレンオキサィドまたはその誘導体と反応させて、式囚
においてＲ２が水素原子を表わす化合物ｍａを得る。反
応式は次のとおりである： （式中ＲＩないしＲ３及びＸは前記の意味を表わす。
）３‐チエニルアルデヒドたは３‐ハロメチルチオフェ
ンを使用して同様に反応させれば、相当するＷの化合物
が得られる。中間体Ｖ及びのは市販されているか、また
は文献に記載されている。式１及び０‘こおいてＲＩが
水素原子以外のものを表わす化合物はまた、式１及び０
‘こおいてＲＩが水素原子を表わす相当する化合物と、
式：ＲＩ′Ｘ（式中ＲＩ′及び×は前記の意味を表わす
。）で表わされるハロゲン化物の縮合反応によっても得
られる。この反応は、ェタノ−ルまたはジメチルホルム
アミドのような不活性溶媒中で、炭酸カリウムのような
塩基の存在下に行われる。Ｘが塩素または臭素原子であ
る場合には、触媒的に有効な量の無機ョウ化物例えばョ
ワ化カリウムを添加するのが有利である。次に実施例を
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない
。
ンを使用して同様に反応させれば、相当するＷの化合物
が得られる。中間体Ｖ及びのは市販されているか、また
は文献に記載されている。式１及び０‘こおいてＲＩが
水素原子以外のものを表わす化合物はまた、式１及び０
‘こおいてＲＩが水素原子を表わす相当する化合物と、
式：ＲＩ′Ｘ（式中ＲＩ′及び×は前記の意味を表わす
。）で表わされるハロゲン化物の縮合反応によっても得
られる。この反応は、ェタノ−ルまたはジメチルホルム
アミドのような不活性溶媒中で、炭酸カリウムのような
塩基の存在下に行われる。Ｘが塩素または臭素原子であ
る場合には、触媒的に有効な量の無機ョウ化物例えばョ
ワ化カリウムを添加するのが有利である。次に実施例を
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない
。
実施例 １
５‐メチル‐４‐フエニル‐４，５，６，７‐テトラヒ
ドロ‐チエノ‐〔２，３−ｃ〕‐ピリジン（化合物Ｎｏ
．１）ａ アミノアルコールｍ（ＲＩニＲ２ニ日、Ｒ２
ニＣＨ３）の製造。
ドロ‐チエノ‐〔２，３−ｃ〕‐ピリジン（化合物Ｎｏ
．１）ａ アミノアルコールｍ（ＲＩニＲ２ニ日、Ｒ２
ニＣＨ３）の製造。
２ ‐チエニルアルデヒド１１．９ｇ（０．１０６モル
）、ノルヱフェドリン塩酸塩２０ｇ（０．１０６モル）
及びトリェチルアミン１０．７ｇ（０．１０６モル）の
無水ェタ／ール２５０地中の混合物を室温で５時間糟拝
した。
）、ノルヱフェドリン塩酸塩２０ｇ（０．１０６モル）
及びトリェチルアミン１０．７ｇ（０．１０６モル）の
無水ェタ／ール２５０地中の混合物を室温で５時間糟拝
した。
水素化ホウ素ナトリウム４．雛（０．１１５モル）を少
量ずつ添加し、生成物を室温で一夜放置した。過剰の水
素化ホウ素ナトリウムを、アセトンを加えて分解し、反
応混合物を蒸発乾固した。残澄を水中に取り出し、塩化
メチレンで抽出した。有機抽出相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、シリカ層を通して炉過し、蒸発乾固した。アルミ
ノアルコールｍ（ＲＩ＝Ｒ３＝日、Ｒ２＝ＣＨ３）から
なる油状残漁は、放置すると結晶化した。融点５００○
、収量２１．９ｇ（収率８２％）。ィソプロパノールか
ら再結晶した塩酸塩の融点は１鞘。○。ｂ アミノアル
コールの閉環。
量ずつ添加し、生成物を室温で一夜放置した。過剰の水
素化ホウ素ナトリウムを、アセトンを加えて分解し、反
応混合物を蒸発乾固した。残澄を水中に取り出し、塩化
メチレンで抽出した。有機抽出相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、シリカ層を通して炉過し、蒸発乾固した。アルミ
ノアルコールｍ（ＲＩ＝Ｒ３＝日、Ｒ２＝ＣＨ３）から
なる油状残漁は、放置すると結晶化した。融点５００○
、収量２１．９ｇ（収率８２％）。ィソプロパノールか
ら再結晶した塩酸塩の融点は１鞘。○。ｂ アミノアル
コールの閉環。
市販ポリ燐酸１０雌中の前記アミノアルコール２※（０
．０９３モル）を燈拝しつ）、窒素雰囲気下６０℃で１
時間加熱した。
．０９３モル）を燈拝しつ）、窒素雰囲気下６０℃で１
時間加熱した。
反応混合物を冷却後氷上に注ぎ、濃アンモニア水で塩基
性にし、塩化メチレンで抽出した。有機抽出相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、シリカ層を通して炉過し、蒸発乾固
した。
性にし、塩化メチレンで抽出した。有機抽出相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、シリカ層を通して炉過し、蒸発乾固
した。
油状残総をへミフマレートにし、メタノール‐‐水から
結晶した。
結晶した。
融点２０２℃、収量１３．略（収率３９％）。塩酸塩：
融点２３６ｑｏ（ィソプロパノール‐ェーブル）。
融点２３６ｑｏ（ィソプロパノール‐ェーブル）。
実施例 ２
６‐メチル‐７‐フエニル‐４，５，６，７‐テトラヒ
ドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン（化合物Ｎｏ
．２）ａ アミノアルコールＷ（ＲＩニＲ３＝日、Ｒ２
＝ＣＱ）の製造。
ドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン（化合物Ｎｏ
．２）ａ アミノアルコールＷ（ＲＩニＲ３＝日、Ｒ２
＝ＣＱ）の製造。
３‐チエニルアルデヒドとノルエフエドリンから、実施
例ｌａに記載した操作法により合成した。
例ｌａに記載した操作法により合成した。
塩酸塩：融点２０４℃（エタノール）、収率５７％。ｂ
アミノアルコールの開環。実施例ｌｂに記載致した操
作法により開環反応を行った。
アミノアルコールの開環。実施例ｌｂに記載致した操
作法により開環反応を行った。
遊離塩基：融点７８℃（ヘキサン）、収率６６％。
実施例 ３４‐フエニル‐４，５，６，７‐テトラヒド
ロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジン（化合物地．３
）ａ アミノアルコールｍ（ＲＩ＝Ｒ２＝Ｒ３ニＨ）の
製造。
ロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジン（化合物地．３
）ａ アミノアルコールｍ（ＲＩ＝Ｒ２＝Ｒ３ニＨ）の
製造。
２‐チエニルアルデヒドと２‐アミノ‐１‐フェニル‐
エタノールから、実施例ｌａの操作法により合成した。
エタノールから、実施例ｌａの操作法により合成した。
遊離塩基：融点７４ｏｏ（シクロヘキサン）、収率６６
％。ｂ アミノアルコールの閉環。
％。ｂ アミノアルコールの閉環。
実施例ｌｂの操作法により閥環反応を行った。
メタンスルホン酸塩：融点２００ｑｏ（エタノール‐イ
ソプロパノール）収率５７％。実施例 ４ ７‐フエニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チェノ
‐〔３，２‐ｃ〕−ピリジン（化合物舷．４）ａ アミ
ノアルコ一ルＷ（ＲＩニＲ２＝Ｒ３＝Ｈ）の製造。
ソプロパノール）収率５７％。実施例 ４ ７‐フエニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チェノ
‐〔３，２‐ｃ〕−ピリジン（化合物舷．４）ａ アミ
ノアルコ一ルＷ（ＲＩニＲ２＝Ｒ３＝Ｈ）の製造。
３‐チエニルアルデヒドと２‐アミノ‐１‐フェニル‐
エタノールから、実施例ｌａの操作法により合成した。
エタノールから、実施例ｌａの操作法により合成した。
融隣塩基：融点９び０（シクロヘキサン）、収率８４％
。ｂ アミノアルコールの開環。
。ｂ アミノアルコールの開環。
実施例ｌｂの操作方法により行った。
メタンスルホン酸塩：融点２３０ｑｏ、収率５１％。
実施例 ５６‐メチル‐４‐フエニル‐４，５，６，７
‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジン（
化合物船．５）ａ アミノアルコールｍ（ＲＩ＝ＣＨ３
、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）の製造。
‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジン（
化合物船．５）ａ アミノアルコールｍ（ＲＩ＝ＣＨ３
、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）の製造。
実施例３に記載したアミノアルコールｍ（ＲＩ＝Ｒ２＝
Ｒ３＝Ｈ）のＮ‐メチル化をロイカルト（比ｕｃｋａｒ
ｔ）反応（ホルマリン及びギ酸の存在下で加熱）により
行った。
Ｒ３＝Ｈ）のＮ‐メチル化をロイカルト（比ｕｃｋａｒ
ｔ）反応（ホルマリン及びギ酸の存在下で加熱）により
行った。
マノィン酸塩：融点９４ｏｏ（エタノール）、収率９３
％。
％。
ｂ アミノァルコールの開環。
実施例ｌｂの操作法により行った。
塩酸塩 ：融点２１４午０（ィソプロピルヱーテル−エ
タノール）、収率５３％。
タノール）、収率５３％。
実施例 ６
５‐メチル‐７‐フエニル‐４，５，６，７‐テトラヒ
ドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン（化合物Ｍ．
６）ａ アミノアルコールＷ（ＲＩ＝Ｃ比、Ｒ２＝Ｒ３
＝Ｈ）の製造。
ドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン（化合物Ｍ．
６）ａ アミノアルコールＷ（ＲＩ＝Ｃ比、Ｒ２＝Ｒ３
＝Ｈ）の製造。
実施例４に記載したアミノアルコールＷ（ＲＩ＝Ｒ２＝
Ｒ３＝Ｈ）のＮ−メチル化を、ロイカルト反応（ホルマ
リン及びギ酸の存在下で加熱）により行った。
Ｒ３＝Ｈ）のＮ−メチル化を、ロイカルト反応（ホルマ
リン及びギ酸の存在下で加熱）により行った。
遊離塩基：融点磯℃（シクロヘキサン）、収率８４％。
ｂ アミノアルコールの閉環。実施例ｌｂの操作法によ
り行った。
り行った。
フオーマル酸塩：融点１９５ｏ０（水）、収率４１％。
実施例 ７６‐ｏ−クロロベンジル‐４‐ｐ‐メトキシ
フエニル‐４，５，３，７‐テトラヒドロ‐チヱノ‐〔
２，３‐ｃ〕−ピリジン（化合物地．７）ａ アミノア
ルコールｍ（ＲＩ＝ｏ‐ＣＩ‐Ｃ６日４‐ＣＨ２、Ｒ２
＝日、Ｒ３＝ｐ‐ＯＣ比）の製造。
フエニル‐４，５，３，７‐テトラヒドロ‐チヱノ‐〔
２，３‐ｃ〕−ピリジン（化合物地．７）ａ アミノア
ルコールｍ（ＲＩ＝ｏ‐ＣＩ‐Ｃ６日４‐ＣＨ２、Ｒ２
＝日、Ｒ３＝ｐ‐ＯＣ比）の製造。
ベンゼン３００叫中の２‐チエニルアルデヒド２９ｇ（
０．２６モル）及びｏ‐クロロベンジルアミン３６．礎
（０．２６モル）の混合物を、ディーン‐シュタルク水
分離器及び冷却器を付したフラスコ中で３時間還流させ
た。この溶液を蒸発乾固して、残澄をエタノール２５０
の‘に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム１０．１ｇ（
０．２６モル）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で
一夜放置した。アセトンを添加して過剰の還元剤を分解
し、反応混合物を蒸発乾嵩た。残澄をＩＮ塩酸中に溶解
し、ェーフルで抽出した。水相に州水酸化ナトリウム溶
液を添加して塩基性にし、エーテルで抽出した。エーテ
ル抽出液を水洗し、シリカ層を通して炉遇し、蒸発乾固
してＮ−（２‐チェニル）‐メチル‐ｏ‐クロロベンジ
ルアミン４班（収率８０％）を抽状物として得た（修酸
塩は融点２２０℃）。この抽状物をそのま）次の反応に
使用した。無水ベンゼン１２０泌中の上記ァン１６．舷
（０．０６９モル）及びＱ‐プロモ‐ｐ−〆トキシアセ
トフェノン７．８５ｇ（０．０３４５モル）の混合物を
１５時間還流させた。
０．２６モル）及びｏ‐クロロベンジルアミン３６．礎
（０．２６モル）の混合物を、ディーン‐シュタルク水
分離器及び冷却器を付したフラスコ中で３時間還流させ
た。この溶液を蒸発乾固して、残澄をエタノール２５０
の‘に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム１０．１ｇ（
０．２６モル）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で
一夜放置した。アセトンを添加して過剰の還元剤を分解
し、反応混合物を蒸発乾嵩た。残澄をＩＮ塩酸中に溶解
し、ェーフルで抽出した。水相に州水酸化ナトリウム溶
液を添加して塩基性にし、エーテルで抽出した。エーテ
ル抽出液を水洗し、シリカ層を通して炉遇し、蒸発乾固
してＮ−（２‐チェニル）‐メチル‐ｏ‐クロロベンジ
ルアミン４班（収率８０％）を抽状物として得た（修酸
塩は融点２２０℃）。この抽状物をそのま）次の反応に
使用した。無水ベンゼン１２０泌中の上記ァン１６．舷
（０．０６９モル）及びＱ‐プロモ‐ｐ−〆トキシアセ
トフェノン７．８５ｇ（０．０３４５モル）の混合物を
１５時間還流させた。
冷却後、原料アミンのＨＢｒ塩から沈澱を炉過し、炉液
を発発乾団した。擬澄をエーテルに溶解し、シリカ層を
通して炉遇し、蒸発乾固した。油状残燈１雌（収率７５
％）をェノール１００の‘に溶解した液に、水素化ホウ
素ナトリウム１．総（０．０３４５モル）を少量ずつ添
加し、反応混合物を室温で一夜放置した。アセトンを添
加して過剰の還元剤を分解し、溶液を泰発乾固した。残
澄を水中に取出し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出
相を水洗し、シリカ層を通して炉遇し、蒸発乾固して、
所期のアミノアルコールｍ７．２（収率５４％）を油状
物として得た。上記三工程の通し収率は３２％である。
ｂ アミノアルコールの閉還 実施例ｌｂの操作法により行った。
を発発乾団した。擬澄をエーテルに溶解し、シリカ層を
通して炉遇し、蒸発乾固した。油状残燈１雌（収率７５
％）をェノール１００の‘に溶解した液に、水素化ホウ
素ナトリウム１．総（０．０３４５モル）を少量ずつ添
加し、反応混合物を室温で一夜放置した。アセトンを添
加して過剰の還元剤を分解し、溶液を泰発乾固した。残
澄を水中に取出し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出
相を水洗し、シリカ層を通して炉遇し、蒸発乾固して、
所期のアミノアルコールｍ７．２（収率５４％）を油状
物として得た。上記三工程の通し収率は３２％である。
ｂ アミノアルコールの閉還 実施例ｌｂの操作法により行った。
生成物はフオーマル酸塩として単離した。融点１１００
０ィソプロパノール‐エタノール）、収率７２％。塩酸
塩：融点１２０℃ 実施例 ８ ６‐ｏ−シアノベンジル‐４‐フエニル‐４，５，６，
７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジン
（化合物Ｍ．８）実施例３で得られた４‐フェニル‐４
，５，６，７‐テトラヒドロ‐チヱノ‐〔２，３‐ｃ〕
−‐ピリジン聡（０．０２８モル）、ｏ‐シアノベンジ
ルブロマィド５．繋（０．０３モル）及び固体炭酸カリ
ウム５．８ｇ（０．０４２モル）のジメチルホルムアミ
ド１００地中の混合物を、７０ｏｏで２時間加熱した。
０ィソプロパノール‐エタノール）、収率７２％。塩酸
塩：融点１２０℃ 実施例 ８ ６‐ｏ−シアノベンジル‐４‐フエニル‐４，５，６，
７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジン
（化合物Ｍ．８）実施例３で得られた４‐フェニル‐４
，５，６，７‐テトラヒドロ‐チヱノ‐〔２，３‐ｃ〕
−‐ピリジン聡（０．０２８モル）、ｏ‐シアノベンジ
ルブロマィド５．繋（０．０３モル）及び固体炭酸カリ
ウム５．８ｇ（０．０４２モル）のジメチルホルムアミ
ド１００地中の混合物を、７０ｏｏで２時間加熱した。
冷却後、沈澱を炉過し、溶媒を減圧留去した。銭澄を水
中に取出し、エーテルで抽出した。有機抽出相を水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカ層を通して炉過し、
黍発乾団した。残澄をシクロヘキサンから再結晶した。
融点１２４３０、収率６７％。実施例 ９ ６‐ｏ−クロロベンジル‐４‐ｐ−クロロフエル‐４，
５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−
ピリジン（化合物恥．９）ａ アミノアルコールｍ（Ｒ
Ｉ＝ｏ‐ＣＩ‐Ｃ６日４−Ｃ比、Ｒ２＝日、Ｒ３＝ｐ‐
ＣＩ）の製造。
中に取出し、エーテルで抽出した。有機抽出相を水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカ層を通して炉過し、
黍発乾団した。残澄をシクロヘキサンから再結晶した。
融点１２４３０、収率６７％。実施例 ９ ６‐ｏ−クロロベンジル‐４‐ｐ−クロロフエル‐４，
５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−
ピリジン（化合物恥．９）ａ アミノアルコールｍ（Ｒ
Ｉ＝ｏ‐ＣＩ‐Ｃ６日４−Ｃ比、Ｒ２＝日、Ｒ３＝ｐ‐
ＣＩ）の製造。
実施例７ａの操作法によるＮ−（２‐チェニル）‐メチ
ル‐ｏ−クロロベンジルアミンとＱ−フロモ‐Ｐ‐クロ
ロァセトフェノンの縮合及び生成アミノケトンの水素化
ホウ素ナトリウムによる還元により合成した。塩酸塩：
融点１７８００（ィソプロパノール）、収率７４％。
ル‐ｏ−クロロベンジルアミンとＱ−フロモ‐Ｐ‐クロ
ロァセトフェノンの縮合及び生成アミノケトンの水素化
ホウ素ナトリウムによる還元により合成した。塩酸塩：
融点１７８００（ィソプロパノール）、収率７４％。
ｂ アミノァルコールの閉環。
実施例ｌｂの操作法により行った。
塩酸塩：融点１８０００（エタノール‐ィソプロパノー
ル）、収率４９％。
ル）、収率４９％。
実施例 １０
６‐ｏ−クロロベンジル−４‐ｐ−トリル‐４，５，６
，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリジ
ン（化合物Ｎｏ．１０）ａ アミノアルコールｍ（ＲＩ
；ｏ‐ＣＩ‐Ｃ６日４‐ＣＨ２、Ｒ２＝日、Ｒ３＝ｐ‐
ＣＨ３）の製造。
，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリジ
ン（化合物Ｎｏ．１０）ａ アミノアルコールｍ（ＲＩ
；ｏ‐ＣＩ‐Ｃ６日４‐ＣＨ２、Ｒ２＝日、Ｒ３＝ｐ‐
ＣＨ３）の製造。
実施例７ａの操作法によるＮ−（２‐チェニル）‐メチ
ル‐ｏ−クロロベンジルアミンとＱ−ブロモ‐ｐ−メチ
ルアセトフェノンの縮合及び生成アミノケトンの水素化
ホウ素ナトリウムによる還元により生成した。遊離塩基
：融点斑℃（シクロヘキサン）、収率６４％。
ル‐ｏ−クロロベンジルアミンとＱ−ブロモ‐ｐ−メチ
ルアセトフェノンの縮合及び生成アミノケトンの水素化
ホウ素ナトリウムによる還元により生成した。遊離塩基
：融点斑℃（シクロヘキサン）、収率６４％。
ｂ アミノアルコールの閉壕。実施例ｌｂの操作法によ
り行った。
り行った。
実施例 １１
６‐ｏ−クロｏベンジル‐４‐フエニル‐４，５，６，
７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリジン
（化合物的．１１）実施例８の操作法により、ｏ‐クロ
ロベンジンクロラィドを、実施例３で得られた４‐フェ
ニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，
３‐ｃ〕−ピリジソと縮合させた。
７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリジン
（化合物的．１１）実施例８の操作法により、ｏ‐クロ
ロベンジンクロラィドを、実施例３で得られた４‐フェ
ニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，
３‐ｃ〕−ピリジソと縮合させた。
フオーマル酸塩：融点１８０ｑ○（イソプロパノール）
、収率６６％。
、収率６６％。
実施例 １２
６‐ペンジル‐４‐フエニル‐４，５，６，７‐テトラ
ヒドロ‐チエノ‐〔２”３‐ｃ〕‐ピリジン（化合物肺
．１２） 実施例８の操作法により、ベンジルクロラィドと、実施
例３で得られた４‐フヱニル‐４，５，６，７‐テトラ
ヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリジンを縮合させ
た。
ヒドロ‐チエノ‐〔２”３‐ｃ〕‐ピリジン（化合物肺
．１２） 実施例８の操作法により、ベンジルクロラィドと、実施
例３で得られた４‐フヱニル‐４，５，６，７‐テトラ
ヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリジンを縮合させ
た。
塩酸塩 ：融点１８５００（ィソプロパノール）、収率
５２％。
５２％。
実施例 １３
６‐ｏ−フルオロベンジル‐４‐フエニル‐４，５，６
，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリジ
ン（化合物Ｎｏ．１３）実施例８の操作法により、ｏ‐
フルオロベンジルクロラィドを、実施例３で得られた４
‐フェニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐
〔２，３‐ｃ〕‐ピリジンと縮合さた。
，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリジ
ン（化合物Ｎｏ．１３）実施例８の操作法により、ｏ‐
フルオロベンジルクロラィドを、実施例３で得られた４
‐フェニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐
〔２，３‐ｃ〕‐ピリジンと縮合さた。
塩酸塩：融点１６８００、収率２４％。
実施例 １４
４−フエル‐６‐（３，４，５‐トリメトキシ‐ペンジ
ル）４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チェノ‐〔２，３
‐ｃ〕‐ピリジンく化合物Ｎｏ．１４）実施例８の操作
法により、３，４，５‐トリメトキシベジルクロラィド
を、実施例３で得られた４‐フエニル‐４，５，６，７
‐テトラヒドロチェノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリジンと縮
合させた。
ル）４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チェノ‐〔２，３
‐ｃ〕‐ピリジンく化合物Ｎｏ．１４）実施例８の操作
法により、３，４，５‐トリメトキシベジルクロラィド
を、実施例３で得られた４‐フエニル‐４，５，６，７
‐テトラヒドロチェノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリジンと縮
合させた。
塩酸塩：融点１４０００（ィソプロパノール‐ェタ／ー
ル）、収率３４％。実施例 １５ ６‐ｏ−メトキシカルボニルベンジル‐４‐フエニル‐
４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ
〕−ピリジン（化合物Ｎｏ．１５）実施例８の操作法に
より２‐ブロモメチル‐安息香酸メチルを、実施例３で
得られた４‐フェニル４，５，６，７‐テトラヒドロ‐
チエノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリジンを縮合させた。
ル）、収率３４％。実施例 １５ ６‐ｏ−メトキシカルボニルベンジル‐４‐フエニル‐
４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ
〕−ピリジン（化合物Ｎｏ．１５）実施例８の操作法に
より２‐ブロモメチル‐安息香酸メチルを、実施例３で
得られた４‐フェニル４，５，６，７‐テトラヒドロ‐
チエノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリジンを縮合させた。
遊離塩基：融点９ぴ○（ヘキサン‐シクロヘキサン）、
収率斑％。
収率斑％。
実施例 １６
６‐ｏ‐力ルボキシベンジル‐４‐フエニル‐４，５，
６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリ
ジン（化合物Ｍ．１６）実施例１５の生成物のアルカリ
加水分解により得た。
６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕‐ピリ
ジン（化合物Ｍ．１６）実施例１５の生成物のアルカリ
加水分解により得た。
塩酸塩：融点２０４ｑｏ（エタノール‐イソプ。
パノール）、収率７９％。実施例 １７
６‐ｐ−ニトロベンジル‐４−フエニル‐４，５，６，
７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジン
（化合物Ｍ．１７）実施例８の操作法により、ｐ‐ニト
ロベンジルクロラィドを、実施例３で得られた４‐フヱ
ニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，
３‐ｃ〕‐ピリジンを縮合させた。
７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジン
（化合物Ｍ．１７）実施例８の操作法により、ｐ‐ニト
ロベンジルクロラィドを、実施例３で得られた４‐フヱ
ニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，
３‐ｃ〕‐ピリジンを縮合させた。
塩酸塩：融点１磯℃、収率６１％。
実施例 １８
４‐フエニル‐６‐ｐ‐トリル‐４，５，６，７‐テト
ラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジン（化合物
恥．１８）実施例８の操作法により、ｐ‐トリルクロラ
ィドを、実施例３で得られた４‐フェニル‐４，５，６
，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジ
ンと縮合させた。
ラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジン（化合物
恥．１８）実施例８の操作法により、ｐ‐トリルクロラ
ィドを、実施例３で得られた４‐フェニル‐４，５，６
，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジ
ンと縮合させた。
塩酸塩：融点１９６ｑｏ（アセトニトリル‐エチルエー
テル）、収率５８％。
テル）、収率５８％。
実施例 １９
５‐ｏ‐クロロベンジル−７‐フエニル‐４，５，６，
７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン
（化合物Ｍ．１９）実施例８の操作法により、ｏ‐クロ
ロベンジルクロラィドを、実施例４で得られた７‐フェ
ニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔３，
２一ｃ〕−ピリジンと縮合さた。
７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン
（化合物Ｍ．１９）実施例８の操作法により、ｏ‐クロ
ロベンジルクロラィドを、実施例４で得られた７‐フェ
ニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔３，
２一ｃ〕−ピリジンと縮合さた。
塩酸塩：融点１私℃（ィソプロパノール‐エチルエーテ
ル〕、収率３１％。
ル〕、収率３１％。
実施例 ２０
５‐フエネチル‐７‐フエニル‐４，５，６，７‐テト
ラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン（化合物
船．２０）実施例８の操作法により、フェネチルブロマ
ィドを、実施例４で得られた７‐フェニル‐４，５，６
，７‐テトラヒドロ‐チエ／‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジ
ンと縮合させた。
ラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン（化合物
船．２０）実施例８の操作法により、フェネチルブロマ
ィドを、実施例４で得られた７‐フェニル‐４，５，６
，７‐テトラヒドロ‐チエ／‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジ
ンと縮合させた。
フマール酸塩：融点２山子０（メタノール‐エタノール
収率８２％。
収率８２％。
実施例 ２１
５−ブチルー７−フヱニル‐４，５，６，・７‐‐テト
ラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン（化合物
舷．２１）実施例８の操作法により息化ブチルを、実施
例４で縛られた７‐フェニル‐４，５，６，７‐テトラ
ヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕−ピリジンと縮合させ
た。
ラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン（化合物
舷．２１）実施例８の操作法により息化ブチルを、実施
例４で縛られた７‐フェニル‐４，５，６，７‐テトラ
ヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕−ピリジンと縮合させ
た。
フマール酸塩：高虫点１９６℃（メタノール）、収率５
７％。
７％。
実施例 ２２
６‐メチル‐５‐ｐ‐ニトロベンジル‐７‐フエニル‐
４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ
〕−ピリジン（化合物地．松）実施例８の操作法により
ｐ‐ニトロベンジルクロラィドを、実施例２で得られた
６‐メチル‐７‐フエニル‐４，５，６，７‐テトラヒ
ドロ‐チェノ‐〔３，２‐ｃ〕−ピリジンと縮合させた
。
４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ
〕−ピリジン（化合物地．松）実施例８の操作法により
ｐ‐ニトロベンジルクロラィドを、実施例２で得られた
６‐メチル‐７‐フエニル‐４，５，６，７‐テトラヒ
ドロ‐チェノ‐〔３，２‐ｃ〕−ピリジンと縮合させた
。
遊離塩基：融点１５０ｑｏ、収率６６％。
実施例 ２３
５‐ｏ−クロロベンジル‐６‐メチル‐７‐フヱニル‐
４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエ／‐〔３，２‐ｃ
〕‐ピリジン（化合物Ｎｏ．２３）実施例８の操作法に
より、ｏ‐クロロベンジルクロラィドを、実施例２で得
られた６‐メチル‐７‐フエニル‐４，５，６，７‐テ
トラヒドロ‐チヱノ‐〔３，２‐ｃ〕−ピリジンと縮合
させた。
４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエ／‐〔３，２‐ｃ
〕‐ピリジン（化合物Ｎｏ．２３）実施例８の操作法に
より、ｏ‐クロロベンジルクロラィドを、実施例２で得
られた６‐メチル‐７‐フエニル‐４，５，６，７‐テ
トラヒドロ‐チヱノ‐〔３，２‐ｃ〕−ピリジンと縮合
させた。
遊離塩基：融点１０〆０、収率５８％。
実施例 ２４
５‐ペンジル‐７‐フエニル−４，５，６，７‐テトラ
ヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン（化合物Ｎ
ｏ．２４）実施例８の操作法により、ベンジルクロラィ
ドを、実施例４で得られた７‐フェニル‐４，５，６，
７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕−ピリジン
と縮合させた。
ヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン（化合物Ｎ
ｏ．２４）実施例８の操作法により、ベンジルクロラィ
ドを、実施例４で得られた７‐フェニル‐４，５，６，
７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕−ピリジン
と縮合させた。
フマーマル酸塩：融点２００午０、収率３４％。
実施例 ２５６‐フエネチル‐４‐フエニル‐４，５，
６７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジ
ン（化合物Ｎｏ．２５）実施例８の操作法により、フェ
ネチルブロマィドと、実施例３で得られた４‐フェニル
‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐
ｃ〕‐ピリジンを縮合させた。
６７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐ｃ〕−ピリジ
ン（化合物Ｎｏ．２５）実施例８の操作法により、フェ
ネチルブロマィドと、実施例３で得られた４‐フェニル
‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，３‐
ｃ〕‐ピリジンを縮合させた。
遊離塩基：融点１１０ｏＣ、収率５９％。
実施例 ２６
５‐ｏ−シア／ペンジル‐７‐フエニル‐４，５，６，
７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン
（化合物船．２６）実施例８の操作法により、ｏ‐シア
ノベンジルフロマィドを、実施例４で得られた７‐フェ
ニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，
３‐ｃ〕‐ピリジンと縮合させた。
７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジン
（化合物船．２６）実施例８の操作法により、ｏ‐シア
ノベンジルフロマィドを、実施例４で得られた７‐フェ
ニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔２，
３‐ｃ〕‐ピリジンと縮合させた。
塩酸塩：融点１６０００、収率７１％。
実施例 ２７
５‐ｐ−メトキシベンジル‐７‐フエニル‐４，５，６
，７‐テトラヒドロチエノ‐〔３，２‐ｃ〕−ピリジン
（化合物地２７）実施例８の操作法によりｐ‐メトキシ
ベンジルクロラィドを実施例４得られた７‐フェニル‐
４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエ／‐〔３，２‐ｃ
〕‐ピリジンと縮合させた。
，７‐テトラヒドロチエノ‐〔３，２‐ｃ〕−ピリジン
（化合物地２７）実施例８の操作法によりｐ‐メトキシ
ベンジルクロラィドを実施例４得られた７‐フェニル‐
４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエ／‐〔３，２‐ｃ
〕‐ピリジンと縮合させた。
塩酸塩：融点１７６００、収率７５％。
実施例 ２８
５‐ｏ‐メトキシカルボニルベンジル‐７‐フエニル‐
４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ
〕−ピリジン（化合物Ｎｏ．２８）実施例８の操作法に
より、２‐プロモメチル安息香酸メチルを、実施例４で
得られた７‐フェニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ
‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジンと縮合させた。
４，５，６，７‐テトラヒドロ‐チエノ‐〔３，２‐ｃ
〕−ピリジン（化合物Ｎｏ．２８）実施例８の操作法に
より、２‐プロモメチル安息香酸メチルを、実施例４で
得られた７‐フェニル‐４，５，６，７‐テトラヒドロ
‐チエノ‐〔３，２‐ｃ〕‐ピリジンと縮合させた。
遊離塩基：融点１１４ｑ０、収率６５％。
下記の叢性試験及び薬理試験の結果は、式１及びロの化
合物の有用な作用、特に血小板凝集抑制作用及び抗炎症
作用を明示するものである。
合物の有用な作用、特に血小板凝集抑制作用及び抗炎症
作用を明示するものである。
このように本発明はまた、有効成物として、有効量の式
１及び０の化合物またはその調剤上受容し得る付加塩を
含有し、そして場合によっては調剤上受容し得る迫体ま
たは賦形剤をも含有する、特に血小板凝集抑制作用及び
抗炎症作用を有する治療用組成物にも関する。１ 毒性
試験 式１及び０の化合物は、優れた耐性及び低嚢性の故に有
用である。
１及び０の化合物またはその調剤上受容し得る付加塩を
含有し、そして場合によっては調剤上受容し得る迫体ま
たは賦形剤をも含有する、特に血小板凝集抑制作用及び
抗炎症作用を有する治療用組成物にも関する。１ 毒性
試験 式１及び０の化合物は、優れた耐性及び低嚢性の故に有
用である。
例えばミラー及びティンタ−法によりマウスについて測
定したＬＤ５ｏ／２４時間／ｋ９体重（経口）は、すべ
ての化合物で７００の９以上である。静脈注射の場合の
マウスにおけるＬＤ歌は、例えば化合物Ｎｏ．１で６３
雌、化合物Ｎｏ．３で６９の９、化合物Ｍ．５で６１の
９である。
定したＬＤ５ｏ／２４時間／ｋ９体重（経口）は、すべ
ての化合物で７００の９以上である。静脈注射の場合の
マウスにおけるＬＤ歌は、例えば化合物Ｎｏ．１で６３
雌、化合物Ｎｏ．３で６９の９、化合物Ｍ．５で６１の
９である。
更に種々の動物について行った急性、慢性、亜慢性及び
遅延毒性試験においても、何らの局所及び全身反応はみ
られず、規則的に行はれた生物学的コントロールテスト
において何らの撹乱はみられず、試験の最後に動物を屠
殺し、肉眼及び顕微鏡で剖検した際にも何らの異常はみ
られなかった。
遅延毒性試験においても、何らの局所及び全身反応はみ
られず、規則的に行はれた生物学的コントロールテスト
において何らの撹乱はみられず、試験の最後に動物を屠
殺し、肉眼及び顕微鏡で剖検した際にも何らの異常はみ
られなかった。
Ｄ 薬理試験
１ 血４・板凝集抑制作用
ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットの頚静脈から血液を
採取し、このクエン酸加血液を遠沈後、１の【当り血小
板６０００００十２００００を含する血酸に還元し、こ
れを下記の凝集試験に使用した。
採取し、このクエン酸加血液を遠沈後、１の【当り血小
板６０００００十２００００を含する血酸に還元し、こ
れを下記の凝集試験に使用した。
ａ ＡＤＰ誘起血小板凝集試験
シリコン処理した磁気棒を入れたシリコ
ン処理し管に、血数０．４泌を入れた。
この管を、光学密度変動記録装置と組合せた凝集計（ａ
蝶ｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）中に入れた。
蝶ｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）中に入れた。
光透過率の値が安定した所で、ＡＤＰ（アデノシン‐ジ
ホスフェート）１０ムモルを含有する液０．５Ｍを管中
に添加した。
ホスフェート）１０ムモルを含有する液０．５Ｍを管中
に添加した。
血小板凝集は光透過率の増大を惹起、続
いて解凝集により透過率は減少する。
このように測定された最大光学密度変化
は、凝集の強さを特徴すける。
ｂ コラーゲン誘起血小板凝集試験
上記ＡＤＰ溶液をコラーゲン溶液（牛の
腿の抽出液）で層換えて試験を行った。
ｃ結果
一群２０匹のラットのいくつかの群を使用して、各群に
一供試化合物を１００の９′ｋ９の投与用で経口投与し
た。
一供試化合物を１００の９′ｋ９の投与用で経口投与し
た。
この治療用組成物での処理３時間後に行われたＡＤＰ及
びコラーゲン試験において得られた、対照群と対比にお
ける血４・板凝集抑制率を第１表に示した。
びコラーゲン試験において得られた、対照群と対比にお
ける血４・板凝集抑制率を第１表に示した。
第１表
２ 抗炎症作用
ａ カラゲーニン誘起局所浮腫法
ラットの右後肢中足骨屈筋に時間０で、
１％カラゲーニン溶液０．１奴を注射した。
処理群の動物には更に、上記炎症発生剤注射の１時間前
、注射と同時、並びに注射の１時間及び２虫時間後にそ
れぞれ供試化合物１００の９／ｋ９を経口投与した。
、注射と同時、並びに注射の１時間及び２虫時間後にそ
れぞれ供試化合物１００の９／ｋ９を経口投与した。
カラゲーニン注射の０、１、２、３及び５時間後にロッ
ホ（ＲＯＣＨ）マイクロメーターを使用して、対照群と
の対比における抗炎症作用のパーセントを時間の函数と
して測定した。
ホ（ＲＯＣＨ）マイクロメーターを使用して、対照群と
の対比における抗炎症作用のパーセントを時間の函数と
して測定した。
得られた結果を第２表に示す。
ｂ 卵アルブミン誘起全身浮腫法
卵アルブミン１の【及び１％エバンスブルー水溶液０．
５の‘をラットに同時に注射した。
５の‘をラットに同時に注射した。
また、処理動物群には更に、上記アルブミン注射の１時
間前及び注射と同時に、供試化合物１００の９′ｋ９を
経口投与した。
間前及び注射と同時に、供試化合物１００の９′ｋ９を
経口投与した。
このように誘起された現象の強さを、炎症の程度による
１なし、し５のスケールにより記録した。
１なし、し５のスケールにより記録した。
浮腫の平均強さ及び対照群との対比における浮腫反応の
減少率を時間の函数として測定した。
減少率を時間の函数として測定した。
卵アルブミン注射２時間後及び３時間後
の抗炎症作用率を第３表に示す。
第２表
第 ３表
以上の試験結果から、式１及びロの化合物が、低毒性及
び有用な血小板凝集抑制作用並びに抗炎症作用を示し、
従って医療及び動物薬として極めて価値があることを示
している。
び有用な血小板凝集抑制作用並びに抗炎症作用を示し、
従って医療及び動物薬として極めて価値があることを示
している。
本発明の治療用組成物は、錠剤、被覆錠剤、カプセル、
ドロップ及びシロップとして経口投与用に配合すること
ができる。
ドロップ及びシロップとして経口投与用に配合すること
ができる。
これはまた、坐薬として直腸投与用に、あるいは注射液
として配合することもできる。単位投与剤は有効成分を
０．０２５なし、し０．５００ｇ含有するのが有利であ
り、一旦投与量は患者の年令及び病気により、０．０２
５ないし１．００ｇである。
として配合することもできる。単位投与剤は有効成分を
０．０２５なし、し０．５００ｇ含有するのが有利であ
り、一旦投与量は患者の年令及び病気により、０．０２
５ないし１．００ｇである。
次に本発明の治療用組成物の非限定的調剤例を記載する
。実施例２９ 錠 剤化合物Ｍ．１ ０．０７斑 賦形剤：コーンスターチ、アルギン酸、オレンジイエロ
ーＳ、ラッカー、ステアリン酸マグネシウム 実施例３０ 被覆錠剤 化合物Ｎｏ．４ ０．１００ｇ 賦形剤：タルク、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエ
チルセルロース、アラビアゴム、砂糖、二酸化チタン、
グルコー ス、白ロウ「 カルウバロゥ、乳糖、タ ルトラジソイエロー 実施例３１ カプセル 化合物Ｍ．７ ０．１００ｇ 賦形剤：タルク、コーンスターチ熊糖 実施例３２ 注射用アンプル液 化合物舷．８ ０．０８雌 賦形剤：等張液で２の上とする。
。実施例２９ 錠 剤化合物Ｍ．１ ０．０７斑 賦形剤：コーンスターチ、アルギン酸、オレンジイエロ
ーＳ、ラッカー、ステアリン酸マグネシウム 実施例３０ 被覆錠剤 化合物Ｎｏ．４ ０．１００ｇ 賦形剤：タルク、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエ
チルセルロース、アラビアゴム、砂糖、二酸化チタン、
グルコー ス、白ロウ「 カルウバロゥ、乳糖、タ ルトラジソイエロー 実施例３１ カプセル 化合物Ｍ．７ ０．１００ｇ 賦形剤：タルク、コーンスターチ熊糖 実施例３２ 注射用アンプル液 化合物舷．８ ０．０８雌 賦形剤：等張液で２の上とする。
実施例３３ 坐 薬
化合物恥．１０ ０．０７舷
賦形剤：半合成トリグリセラィド
前記毒性試験及び薬理試験は、次１及びロの化合物の良
好な耐性及び血小板凝集抑制並びに抗炎症作用を示して
いる。
好な耐性及び血小板凝集抑制並びに抗炎症作用を示して
いる。
従って、本発明の治療用組成物は、血栓菱栓症のような
、血小板凝集の病的変異を起す病気の療及び予防に投与
することができる。
、血小板凝集の病的変異を起す病気の療及び予防に投与
することができる。
これはまた、原因を問わず、あらゆる炎症状態の処置に
例えば、慢性炎症性リウマチ、変性リウマチ、脱臼、耳
鼻咽喉科系の炎症の処置に、また外傷及び術後の処理に
も投与することができる。
例えば、慢性炎症性リウマチ、変性リウマチ、脱臼、耳
鼻咽喉科系の炎症の処置に、また外傷及び術後の処理に
も投与することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式I及びII： ▲数式、化学式、表等があります▼ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１水素原子、低級アルキル基、Ｐ−低級アル
キルフエニル基または場合によつて芳香核がハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ 基、カルボキシル基、アルコキシカルボ ニル基、低級アルキル基または低級アル コキシ基の少くとも一つで置換されてい てもよいアラルキル基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＾
３は水素原子を表わすか、またはハロゲン原子、低級ア
ルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる少くとも一
個の置換 基を表わす。 ）で表わされるチエノ−〔２，３−ｃ〕−及び−〔３，
２−ｃ〕−ピリジン誘導体及びその調剤上受容し得る無
機及び有機酸付加塩。 ２ 次式IIIまたはIV： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、Ｐ−低級ア
ルキルフエニル基または場合によつて芳香核がハロゲン
原子、ニトロ基、カル ボキシル基、アルコキシカルボニル基、 低級アルキル基または低級アルコキシ基 の少なくとも一つで置換されていてもよ いアラルキル基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｒ
＾３は水素原子を表わすか、またはハロゲン原子、低級
アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる少くとも
一個の置換基を表わす。 ）で表わされるアミノアルコールを酸性媒体中で加熱閉
環させることを特徴とする、次式IまたはII： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１ないしＲ＾３は前記の意味を表わす。 ）で表わされるチエノ−〔２，３−ｃ〕−または−〔３
，２−ｃ〕−ピリジン誘導体の製造方法。３ 酸性媒体
がポリ燐酸または５０％硫酸である特許請求の範囲第２
項記載の方法。 ４ 次式IまたはII： （式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、Ｐ‐低級ア
ルキルフエニル基または場合によつて芳香核ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ 基、カルボキシル基、アルコキシカルボ ニル基、低級アルキル基または低級アル コキシ基の少くとも一つで置換されてい てもよいアラルキル基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ＾
３は水素原子を表わすか、またはハロゲ原子、低級アル
キル基及び低級アルコキシ基から選ばれる少くと一個の
置換基を 表わす。 ）で表わされるチエノ−〔２，３−ｃ〕−または−〔３
，２−ｃ〕−ピリジン誘導体あるいはその調剤上受容し
得る無機または有機酸付加塩を、有効成分として含有す
る、抗炎症作用を有する治療用組成物。 ５ 前記有効成分及び調剤上受容し得る担体及び／また
は賦形剤から成る特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ６ 単位投与剤形が前記有効成分を０．０２５ないし０
．５００ｇを含有する、投与剤形の特許請求の範囲第４
項または５項記載の組成物。７ 次式IまたはII： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、Ｐ−低級ア
ルキルフエニル基または場合によつては芳香核がハロゲ
ン原子、ニトロ基、シ アノ基、カルボキシル基、アルコキシル ボニル基、低級アルキル基または低級ア ルコキシ基の少くとも一つで置換されて いてもよいアルル基を表わし、 Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を表わし、 Ｒ
＾３は水素原子を表わすか、またはハロゲン原子、低級
アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる少なくと
も一個の置換基を表わす。 ）で表わされるチエノ−〔２，３−ｃ〕−または−〔３
，２−ｃ〕−ピリジン誘導体あるいはその調剤上受容し
得る無機または有機酸付加塩を、有効成分として含有す
る、血小板凝集抑制作用を有する治療用組成物。８ 前
記有効成分及び調剤上受容し得る担体及び／または賦形
剤から成る特許請求の範囲第７項記載の組成物。 ９ 単位投与剤形が前記有効成分を０．０２５ないし０
．５００ｇ含有する、投与剤形の特許請求の範囲第７項
または第８項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7621440 | 1976-07-13 | ||
| FR7621440A FR2358150A1 (fr) | 1976-07-13 | 1976-07-13 | Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS539760A JPS539760A (en) | 1978-01-28 |
| JPS6019757B2 true JPS6019757B2 (ja) | 1985-05-17 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP52083994A Expired JPS6019757B2 (ja) | 1976-07-13 | 1977-07-13 | 新規チエノ−〔２，３−ｃ〕−及び−〔３，２−ｃ〕−ピリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する治療用組成物 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4104390A (ja) |
| JP (1) | JPS6019757B2 (ja) |
| AR (1) | AR220897A1 (ja) |
| AT (1) | AT357160B (ja) |
| AU (1) | AU511878B2 (ja) |
| BE (1) | BE856732A (ja) |
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| SE (1) | SE432766B (ja) |
| SU (1) | SU668605A3 (ja) |
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-
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-
1977
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