DE2740836A1 - Anellierte indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Anellierte indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft anellierte Indolderivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antiphlogistika.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in welcher bedeuten
R[tief]1 eine Carboxylgruppe, einen Phenylring, eine durch eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe oder die Gruppierung
R[tief]2 eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen mit endständiger Carboxylgruppe, welche ihrerseits wiederum mit einem niederen Alkanol verestert sein kann,
einen Phenylring, welcher durch 1-3 Halogenatome oder Methoxygruppen substituiert sein kann,
R[tief]3 einen Phenylring, welcher durch 1-3 Halogenatome oder Methoxy- gruppen, durch eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, durch einen Phenylring oder durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, einen 5 bis 6 gliedrigen Heterocyclus mit 1-2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen,
R[tief]4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen,
R[tief]5 ein Wasserstoffatom, eine niedere Dialkylaminoalkylgruppe mit je 1-3 Kohlenstoffatomen, wobei das Stickstoffatom auch ein Glied eines 5 oder 6 gliedrigen Heterocyclus sein kann, in welchem eine CH[tief]2-Gruppe durch ein weiteres Heteroatom ausgetauscht sein kann,
m die Ziffern 1 oder 2,
X eine chemische Bindung oder eine 1,2-Äthendiylgruppierung,
Z einen 5 oder 6 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Cabocyclus in 4,5-, 5,6- oder 6,7-Stellung, in welchem bis zu 3 Glieder durch Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatome ausgetauscht sein können und welcher substituiert sein kann durch 1 bis 2 niedere Alkylgruppen, Oxogruppen, eine Carboxygruppe, eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder Methoxygruppen substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe,
sowie deren gegebenenfalls mit Basen und Säuren gebildeten physiologischen verträglichen Salze, vorteilhafte entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen.
Es wurde weiterhin gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Allgemeinen Formel I, in welcher R[tief]1 bis R[tief]5, m, X, Z die obenangeführte Bedeutung haben, erhält, wenn man
A) Verbindungen der allgemeinen Formel II,
in welcher Z, X und R[tief]3 die obenangeführte Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III
in welcher R[tief]2 und R[tief]1 die obenangeführte Bedeutung haben, umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls einer an sich bekannten, hydrolytischen, thermolytischen oder hydrogenolytischen Spaltung unterwirft und gegebenenfalls in die Salze verwandelt, oder
B) Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
in welcher R[tief]1, R[tief]2 und Z die obenangeführte Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, in welcher X und R[tief]3 die angeführte Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht, umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls einer an sich hydrogenolytischen, thermolytischen oder hydrolytischen Spaltung unterwirft und die resultierenden Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in die Salze verwandelt,
oder
C) Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
in welcher Z, X, R[tief]3 und R[tief]2 die obenangeführte Bedeutung haben, über deren Alkalisalze mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
in welcher R[tief]4 und R[tief]5 die obenangeführte Bedeutung haben, n und die Ziffer 0 oder 1 bedeuten, umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls einer an sich geläufigen hydrolytischen, thermolytischen oder hydrogenolytischen Spaltung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I unterwirft und diese gegebenenfalls in die Salze verwandelt.
Verwendet man als Ausgangsverbindungen die acylierten Hydrazine der allgemeinen Formel II (Methode A), so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
II III I Hydrogenolyse/Thermolyse
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt, die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind überwiegend unbekannt, können aber in einfacher Weise nach folgendem Formelschema hergestellt werden:
Analog Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band 10/2, Seite 203
Die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III ist als Indol-Ringschluß nach Fischer bekannt (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 10/2, S. 546 ff) und kann unter einer Vielzahl von unterschiedlichen Reaktionsbedingungen erfolgen. Genügt einerseits ein einfaches Zusammenschmelzen der Reaktionspartner, können andererseits Verdünnungsmittel eingesetzt werden. Als Verdünnungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Frage, die nicht an der Reaktion teilnehmen. Beispielhaft seien genannt, Alkohole, wie Äthanol, Isopropanol, Glycole wie Äthylen- oder Propylenglycol, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder deren Halogenderivate, wie Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol oder Bromtoluol.
Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von sauren Katalysatoren. Als Saure Katalysatoren haben sich vorzugsweise saure organische und anorganische Verbindungen bewährt. Beispielhaft seien genannt: Ameisensäure, Essigsäure als organische Säuren, Polyphosphorsäure, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure als anorganische Säuren, Zinkchlorid und Bortrifluorid-Ätherat als Lewis-Säuren.
Die Reaktion kann in Gegenwart der sauren Katalysatoren mit oder auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 50 und 250°C, vorzugsweise zwischen 100 und 200°C oder in der Siedehitze des jeweiligen Verdünnungsmittels.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des Verfahrens setzt man pro Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel II wenigstens 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel III ein. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuß von bis zur 10fachen äquimolaren Menge an Verbindungen der Formel III.
Verwendet man für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V (Me- thode B), so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden: IV V Hydrogenolyse/Thermolyse
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V sind literaturbekannt, die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind überwiegend unbekannt, können aber in Analogie zu den bei der vorstehend beschriebenen Methode A verwendeten Verbindungen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: III I
Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V erfolgt ohne oder in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel kommen solche Lösungsmittel in Frage, die über 100°C sieden und bei diesen Temperaturen nicht mit den Reaktionskomponenten reagieren. Hierzu gehören aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Äthylbenzol, Isopropylbenzol, Butylbenzol, Diäthylbenzol, Xylol, 1,2,4-Trimethylbenzol, 1,3,5-Trimethylbenzol, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, 1-Methyl-4-isopropylbenzol und Dekalin. Ferner seien genannt aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Nonan, Decan, Decalin, Undecan, Dodecan und Bicyclohexyl. Besonders geeignet sind Kohlenwasserstoffgemische wie Kerosen, Paraffinöl, Isoparaffine und Benzine (Kp. 180-210°C). Für die Reaktion sehr geeignet sind auch eine Reihe von chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chlorbenzol, 1,2-Dichlor-, 1,3-Dichlorbenzol, 1,1,2,2,-Tetrachloräthan, 2-Chlor-, 2,4-Dichlor- und 3,4-Dichlortoluol. Ferner eignen sich für die Reaktion aliphatische und aromatische Äther wie Diglyme, Diäthylenglycoldiäther, Anisol, Phenetol, Diphenyläther und Veratrol.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 100 und 220°C, vorzugsweise zwischen 170 und 210°C.
Die Reaktionsdauer ist abhängig von der Art des Lösungsmittels, von seinem Siedepunkt und von der Konzentration der Lösung und beträgt in der Regel zwischen drei und vierundzwanzig Stunden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel IV wenigstens 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel V ein. Es hat sich jedoch als zweckmäßig erwiesen mit einem Überschuß an V von 1-3 Mol zu arbeiten, vorzugsweise 1 Mol.
Verwendet man für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII (Methode C), so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden: VI VII I
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI sind überwiegend unbekannt, können aber in einfacher Weise nach den vorbeschriebenen Methoden A oder B hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII sind literaturbekannt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen solche Lösungsmittel in Frage, die nicht mit den Reaktionskomponenten reagieren. Beispielhaft seien genannt Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther wie Äthylenglycoldimethyl- oder -diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ketone wie Aceton, Diäthylketon, Methyläthylketon oder Cyclohexanon. Besonders geeignet sind aprotonische Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrothiophendioxid.
Besonders bevorzugt verläuft die Reaktion in Gegenwart von Säurebindern. Als Säurebinder können alle üblichen Mittel verwendet werden, die Säuren zu binden vermögen. Hierzu gehören Alkalihydroxide, -carbonate, -bicarbonate oder organische starke Basen wie Triäthylamin oder Pyridin. Besonders geeignet ist Kaliumcarbonat.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 50 und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 100°C.
Bei der Durchführung des Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel VI 1 Mol Säurebinder und 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel VII ein, wobei es sich als zweckmäßig erwiesen hat, letztere in einem kleinen Überschuß einzusetzen.
Die Aufarbeitung erfolgt zweckmäßig durch Abdampfen des Verdünnungsmittels, Auswaschen der gebildeten Salze mit Wasser und Rekristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.
An neuen erfindungsgemäßen Verbindungen seien im einzelnen genannt:
2-Methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1-essigsäure,
2-Methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1-acetoxyessigsäure,
2-Diäthylaminoäthyl-[2-methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1]acetat,
2-Diäthylaminoäthyl-[2-methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1-acetoxy]acetat,
2-Methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure,
2-Methyl-1-(4-fluorbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure,
2-Methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure,
2-Methyl-1-(4-tert.-butylbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure,
2-Methyl-1-(4-phenylbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure,
2-Methyl-1-(2-furoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure,
2-Methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-acetoxyessigsäure,
2-Methyl-1-(4-tert.-butylbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-acetoxyessigsäure,
2-Methyl-1-(4-phenylbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-acetoxyessigsäure,
6-Methyl-5-cinamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure,
6-Methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure,
6-Methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure,
6-Methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure,
6-Methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure,
2-Diäthylaminoäthyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetathydrochlorid,
2-(1-Pipericyl)äthyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat,
2-(4-Morpholinyl)äthyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat,
2-Diäthylaminoäthyl-[6-methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat,
2-(4-Morpholinyl)äthyl-[6-methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat,
2-Diäthylaminoäthyl-[6-methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat,
2-(4-Morpholinyl)äthyl-(6-methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7)acetat,
2-Diäthylaminoäthyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy]acetat,
2-(4-Morpholinyl)äthyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy]acetat,
2-Diäthylaminoäthyl-[6-methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy]acetat,
2-(4-Morpholinyl)äthyl-[6-methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetoxy]acetat,
2-Diäthylaminoäthyl-(6-methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy)acetat,
2-(4-Morpholinyl)äthyl-(6-methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy)acetat,
8-Methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-essigsäure,
7-Methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-m-dioxino[4,5-f]indol-8-essigsäure,
8-Methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-acetoxyessigsäure,
7-Methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-m-dioxino[4,5-f]indol-8-acetoxyessigsäure,
2-Diäthylaminoäthyl-[8-methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-acetoxy]acetathydrochlorid,
2-(1-Piperidyl)äthyl-[8-methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9]acetat,
1,7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-essigsäure,
1,7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-acetoxyessigsäure,
1,7-Dimethyl-2-carboxy-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-essigsäure;
1,7-Dimethyl-2-carboxy-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-acetoxyessigsäure,
7-Methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8-essigsäure,
7-Methyl-2-phenyl-6(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8-acetoxyessigsäure,
2-Diäthylamino-[7-methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8]acetat,
2-(4-Morpholinyl)äthyl-[7-methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8]acetat,
2-(1-Piperidyl)äthyl-[7-methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8]acetat,
2-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-pyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure,
2-(4-Chlorphenyl)-7-methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-5H-pyrrolo[3,2-e]benzoxazol-8-essigsäure,
3,6-Dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxo-pyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure,
2-(4-Morpholinyl)äthyl-[3,6-dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7]acetat,
3,6-Dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-acetoxyessigsäure,
3-Methyl-6-(2-carboxyäthyl)-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure,
Äthyl-[3-methyl-6-(4-methoxyphenyl)-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7]carboxylat,
Methyl-[3-methyl-6-carbomethoxymethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7]carboxylat,
Äthyl-[3,6-dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7]carboxylat,
6-Methyl-3-benzyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure,
6-Methyl-3-benzyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-acetoxyessigsäure,
6-Methyl-2-phenyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5-essigsäure,
6-Methyl-2-(4-chlorphenyl)-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5-essigsäure,
7-Methyl-2-(4-chlorphenyl)-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-pyrrolo[2,3-g]benzoxazol-8-essigsäure,
7-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-pyrrolo[2,3-g]benzoxazol-8-essigsäure,
2,6-Dimethyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzothiazol-5-essigsäure,
2,7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-pyrrolo[3,2-g]benzothiazol-8-essigsäure,
7-Methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure,
7-Methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxyessigsäure,
4.7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxyessigsäure,
4.7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure
2-[4.7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-yl]propionsäure,
4-Methyl-7-carboxy-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure,
2.4.7-Trimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure,
2.4.7-Trimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxyessigsäure,
2,4-Dimethyl-7-carboxy-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure,
7-Methyl-8-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-1-oxo-furo[3,4-e]indol,
2-Methyl-1-(4-methoxybenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder ½, 1/3 oder ¼ einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gelees, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben üblichen Trägerstoffen enthalten, wie Füll- und Streckmittel (z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure), Bindemittel (z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon), Feucht- haltemittel (z.B. Glycerin), Sprengmittel (z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat), Lösungsverzögerer (z.B. Paraffin) und Resorptionsbeschleuniger (z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen), Netzmittel (z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat), Adsorptionsmittel (z.B. Kaolin und Bentonit) und Gleitmittel (z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole) oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln und Granulate können mit den üblichen Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid- pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Ernußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung von Erkrankungen an entzündlichen Prozessen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral appliziert werden.
Beispiel 1
2-Methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1-essigsäure
8 g (0,022 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-(6-methoxy-naphthyl-2)Hydrazidhydrochlorid werden in 30 g (0,26 Mol) Lävulinsäure gelöst und 2 h lang auf 90°C erwärmt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gekühlt und auf Wasser gegeossen. Nach Abfiltrieren und Waschen mit Wasser wird der erhaltene Niederschlag im Vakuum getrocknet und aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 7,15 g (80% der Theorie) 2-Methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1-essigsäure, die bei 221°C unter Zersetzung schmilzt.
Für C[tief]23H[tief]18ClNO[tief]4
berechnet: C 67,77%, H 4,44%, N 3,43%, Cl 8,69%;
gefunden: C 67,8 %, H 4,7 %, N 3,2 %, Cl 8,4 %.
Beispiel 2
2-Methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1-acetoxyessigsäure
8 g (0,022 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-(6-methoxy-naphthyl-2)hydrazidhydrochlorid werden mit 40 g (0,23 Mol) 4-Oxovaleryloxyessigsäure bei 100-120°C geschmolzen, auf Wasser gegossen, die erhaltenen Kristalle abfiltriert, im Vakuum getrocknet, aus Xylol und anschließend aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 7,3 g (71% der Theorie) 2-Methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1-acetoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 204-205°C.
Für C[tief]25H[tief]20ClNO[tief]6
berechnet: C 64,4 %, H 4,33 %, N 3,08 %, Cl 7,62 %;
gefunden: C 64,3 %, H 4,1 %, N 3,1 %, Cl 7,5 %.
Beispiel 3
2-Diäthylaminoäthyl-[2-methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1]acetat
4,0 g (0,01 Mol) 2-Methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1-essigsäure werden mit 1,4 g (0,011 Mol) Kaliumcarbonat in 80 ml absolutem Dimethylformamid 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Nach Zusatz von 1,4 g (0,013 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rühren auf 50°C erwärmt. Nach dem Einengen wird die erhaltene Substanz in Chloroform gelöst, neutral-gewaschen und getrocknet. Durch Einengen erhält man ein gelbes Öl, das mit Isopropyläther versetzt wird. Die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt. Man er- hält 3,8 g (76% der Theorie) 2-Diäthylaminoäthyl-[2-methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1]acetat mit einem Schmelzpunkt von 115°C.
Für C[tief]29H[tief]31ClN[tief]2O[tief]4
berechnet: C 68,7 %, H 6,16 %, N 5,52 %, Cl 7,0 %;
gefunden: C 68,4 %, H 6,3 %, N 5,2 %, Cl 6,7 %.
Analog wird hergestellt:
2-Diäthylaminoäthyl-[2-methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1-acetoxy]acetat, aus 4,66 g (0,01 Mol) 2-Methyl-3-(4-chlorbenzoyl)-7-methoxy-1H-benz[e]indol-1-acetoxyessigsäure und 1,4 g (0,013 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid.
Ausbeute: 4,0 g (73% der Theorie)
Schmelzpunkt: 102°C
Für C[tief]31H[tief]33ClN[tief]2O[tief]6
berechnet: C 65,8 %, H 5,88 %, N 4,96 %, Cl 6,28 %;
gefunden: C 66,0 %, H 5,8 %, N 5,1 %, Cl 6,4 %.
Beispiel 4
2-Methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure
3,35 g (0,0092 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-(7-methoxy-naphthyl-1)hydrazidhydrochlorid werden in 10 g Lävulinsäure langsam unter
Rühren auf 160°C erhitzt und 20 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten. Nach Gießen in Eiswasser und Reinigen über eine Kieselgelsäule (Laufmittel Chloroform/Propanol 10:0,2) erhält man 2,1 g (56% der Theorie) 2-Methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 163-164°C.
Für C[tief]23H[tief]18ClNO[tief]4
berechnet: C 67,7 %, H 4,4 %, N 3,4 %, Cl 8,7 %;
gefunden: C 67,6 %, H 4,5 %, N 3,1 %, Cl 8,6 %.
Analog werden hergestellt:
2-Methyl-1-(4-methoxybenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure
aus 3,8 g (0,010 Mol) 4-Methoxybenzoesäure-1-(7-methoxynaphthyl-1)hydrazidhydrochlorid und 19 g (0,16 Mol) Lävulinsäure.
Ausbeute: 1,5 g (37% der Theorie)
Schmelzpunkt: 153°C
Für C[tief]24H[tief]21NO[tief]5
berechnet: C 71,45%, H 5,24%, N 3,47%;
gefunden: C 70,7%, H 5,1%, N 3,3%.
2-Methyl-1-(4-fluorbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure
aus 3,5 g (0,010 Mol) 4-Fluorbenzoesäure-1-(7-methoxynaphthyl-1)hydrazidhydrochlorid und 11,6 g (0,10 Mol) Lävulinsäure.
Ausbeute: 3,5 g (91% der Theorie)
Schmelzpunkt: 106-107°C.
Für C[tief]23H[tief]18FNO[tief]4
berechnet: C 70,57%, H 4,63%, N 3,57%, F 4,85 %;
gefunden: C 69,8 %, H 4,7 %, N 3,4 %, F 4,8 %.
2-Methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure
aus 2,1 g (0,005 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-1-(7-methoxynaphthyl-1)hydrazidhydrochlorid und 5 g (0,05 Mol) Lävulinsäure.
Ausbeute: 1,0 g (43,4% der Theorie)
Schmelzpunkt: 180°C unter Zersetzung
Für C[tief]26H[tief]25NO[tief]7
berechnet: C 67,38%, H 5,44%, N 3,02%;
gefunden: C 67,16%, H 5,58%, N 3,17%.
2-Methyl-1-(4-tert.-butylbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure
aus 2,0 g (0,005 Mol) 4-tert.-butylbenzoesäure-1-(7-methoxynaphthyl-1)hydrazidhydrochlorid und 6 g (0,05 Mol) Lävulinsäure.
Ausbeute: 1,5 g (68 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 187-189°C unter Zersetzung
Für C[tief]27H[tief]27NO[tief]4
berechnet: C 75,50%, H 6,34%, N 3,26%;
gefunden: C 75,26%, H 6,19%, N 3,40%.
2-Methyl-1-(4-phenylbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure
aus 10 g (0,0247 Mol) 4-Phenylbenzoesäure-1-(7-methoxynaphthyl-1)hydrazidhydrochlorid und 23,2 g (0,2 Mol) Lävulinsäure.
Ausbeute: 5,2 g (50,5% der Theorie)
Schmelzpunkt: 115-120°C
Für C[tief]29H[tief]23NO[tief]4
berechnet: C 77,48%, H 5,16%, N 3,11%;
gefunden: C 76,37%, H 5,04%, N 3,14%.
2-Methyl-1-(2-furoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure
aus 11,2 g (0,035 Mol) 2-Furancarbonsäure-1-(7-methoxynaphthyl-1)hydrazidhydrochlorid und 11,6 g (0,10 Mol) Lävulinsäure.
Ausbeute: 3,2 g (25% der Theorie)
Schmelzpunkt: 215°C unter Zersetzung
Für C[tief]21H[tief]17NO[tief]5
berechnet: C 69,6 %, H 4,5 %, N 3,9 %;
gefunden: C 69,66 %, H 4,78 %, N 3,86 %.
Beispiel 5
2-Methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-acetoxyessigsäure
4,1 g (0,01 Mol) 2-Methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-8-methoxy-1H-benzindol-3-essigsäure werden mit 0,7 g (0,005 Mol) Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid 2 h lang bei 40°C gerührt. Dazu werden 3,2 g (0,01 Mol) benzylbromacetat gegeben und die Temperatur 2 Stunden lang gehalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels, Aufnehmen in CHCl[tief]3, Waschen mit Wasser und Einengen der Chloroformphase, wird ein gelbes Öl erhalten. Dieses wird in 300 ml Essigester gelöst und über 2 g Palladium auf Kohle bei 30°C hydriert. Das erhaltene Öl wird aus Äther / Petroäther und anschließend aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 3,2 g (69% der Theorie) 2-Methyl-1-(4-chlorbenzoyl)-8-methoxy-
1H-benz[g]indol-3-acetoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 135-136°C.
Für C[tief]25H[tief]20ClNO[tief]6
berechnet: C 64,45%, H 4,33%, N 3,01%, Cl 7,61%;
gefunden: C 64,04%, H 4,65%, N 3,07%, Cl 7,47%.
Analog werden hergestellt:
2-Methyl-1-(4-tert.-butylbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-acetoxyessigsäure
aus 8,0 g (0,0186 Mol) 2-Methyl-1-(4-tert.-butylbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure und 5,84 g (0,02 Mol) Benzylbromacetat und Abhydrieren der Benzylgruppe wie beschrieben.
Ausbeute: 5,85 g (64% der Theorie)
Schmelzpunkt: 60°C
Für C[tief]29H[tief]29NO[tief]6
berechnet: C 71,4%, H 5,99%, N 2,87%;
gefunden: C 70,4%, H 5,81%, N 2,89%.
2-Methyl-1-(4-phenylbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-acetoxyessigsäure
aus 4 g (0,0089 Mol) 2-Methyl-1-(4-phenylbenzoyl)-8-methoxy-1H-benz[g]indol-3-essigsäure und 2,6 g (0,0089 Mol) Benzylbromacetat und nachfolgende Hydrierung.
Ausbeute: 2,9 g (64% der Theorie)
Schmelzpunkt: 88°C.
Für C[tief]31H[tief]25NO[tief]6
berechnet: C 73,96%, H 4,96%, N 2,75%;
gefunden: C 72,45%, H 4,86%, N 2,84%.
Beispiel 6
6-Methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure
10 g (0,0314 Mol) Zimtsäure-1-(1,3-benzodioxolyl-5)-hydrazidhydrochlorid werden mit 26,1 g (0,15 Mol) 4-Oxovaleryloxyessigsäure unter Rühren 2 Stunden lang auf 80-100°C erhitzt, in 500 ml Eiswasser gegossen und der ausfallende kristalline Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigester und aus Aceton/Wasser (3:1) erhält man 5,8 g (46% der Theorie) 6-Methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-acetoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 172-173°C.
Für C[tief]23H[tief]19NO[tief]7
berechnet: C 65,55%, H 4,54%, N 3,32%;
gefunden: C 65,4%, H 4,7%, N 3,6%.
Beispiel 7
6-Methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure a) Benzyl-(6-methyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7)acetat.
5,65 g (0,03 Mol) 5-Hydrazino-1,3-benzodioxol werden in 70 ml Eisessig gelöst mit 6,8 g (0,033 Mol) Benzyllävulinat versetzt, und eine Stunde lang auf 80°C erhitzt. Nach Absaugen des entstandenen Ammoniumchlorids, Einengen des Filtrates im Vakuum, Gießen auf Eiswasser, Absaugen des kristallinen Niederschlags und Trocknen, wird die Substanz über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel: Chloroform). Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 5,5 g (56,7% der Theorie) Benzyl-6-methyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7)acetat mit einem Schmelzpunkt von 114-115°C.
Für C[tief]19H[tief]17NO[tief]4
berechnet: C 70,57%, H 5,30 %, N 4,33 %;
gefunden: C 70,80 %, H 5,46 %; N 4,26 %,
b) Benzyl-[6-methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat.
10,6 g (0,0328 Mol) Benzyl-(6-methyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7)acetat werden mit 24,2 g (0,131 Mol) 1,3-Benzodioxol-5-carbonsäurechlorid in 160 ml o-Dichlorbenzol versetzt und 5 Stunden lang unter Rühren und Stickstoffatmosphäre auf 182°C erhitzt. Nach Abdampfen im Vakuum, Umkristallisieren in Isopropyläther und Isopropyläther/Essigester erhält man 9,8 g (63,5% der Theorie) Benzyl-[6-methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat mit einem Schmelzpunkt von 146-147°C.
Für C[tief]27H[tief]21NO[tief]7
berechnet: C 68,78%, H 4,49%, N 2,97%;
gefunden: C 68,9 %, H 4,6 %, N 2,9 %.
c) 6-Methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure
5 g (0,0106 Mol) Benzyl-[6-methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat werden in 100 ml Dimethylformamid über 0,7 g 5%igem Palladium auf Kohle 30 Minuten lang bei 20°C hydriert. Nach Filtrieren über Kieselgel und Aktivkohle, Kühlen auf 0°C und Zusetzen von Wasser wird der angefallene Niederschlag abgesaugt und über Phosphorpentaoxid getrocknet. Die erhaltene Substanz wird 15 Minuten lang in 150 ml Essigester gekocht, gekühlt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 3,3 g (81,5% der Theorie) 6-Methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 206-207°C.
Für C[tief]20H[tief]15NO[tief]5
berechnet: C 62,99%, H 3,97%, N 3,67%;
gefunden: C 62,8 %, H 4,0 %, N 3,7 %.
Analog werden hergestellt:
Benzyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat
aus 3,5 g (0,0164 Mol) Benzyl-[6-methyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat und 5,72 g (0,0326 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid
Ausbeute: 4,5 g (59% der Theorie)
Schmelzpunkt: 120-121°C.
Für C[tief]26H[tief]20ClNO[tief]5
berechnet: C 67,62%, H 4,36%, N 3,03%, Cl 7,68%;
gefunden: C 67,95 %, H 4,48 %, N 3,28 %, Cl 7,69%.
6-Methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure
aus 33,8 g (0,073 Mol) Benzyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat durch Hydrieren an 5 % - Palladium auf Kohle.
Ausbeute: 13,4 g (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: 220-221°C (unter Zersetzung)
Für C[tief]19H[tief]14ClNO[tief]5
berechnet: C 61,39%, H 3,80%, N 3,77%, Cl 9,54%;
gefunden: C 61,14%, H 3,83%, N 3,8 %, Cl 8,57%;
Beispiel 8
6-Methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure a) Benzyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy]acetat
13 g (0,035 Mol) 6-Methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure werden in 70 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 2,41 g (0,0175 Mol) Kaliumcarbonat eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Dazu werden 8,9 g (0,0388 Mol) benzylbromacetat gegeben und 3 Stunden lang gerührt. Nach Abdampfen im Vakuum, Lösen in 200 ml Chloroform und Waschen mit Wasser, wird die Chloroformphase über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand zweimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 13,5 g (74% der
Theorie) Benzyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy]acetat mit einem Schmelzpunkt von 144-145°C.
Für C[tief]28H[tief]22ClNO[tief]7
berechnet: C 64,70%, H 4,26%, N 2,69%, Cl 6,82%;
gefunden: C 65,07%, H 4,28%, N 2,82 %, Cl 6,23%.
b) 6-Methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure
8 g (0,0154 Mol) Benzyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy]acetat werden in 150 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und über 1 g 5%igem Palladium auf Kohle bei 20°C 30 Minuten lang hydriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und zweimaligem Umkristallisieren erhält man 5,8 g (88% der Theorie) 6-Methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 206-207°C.
Für C[tief]21H[tief]16ClNO[tief]7
berechnet: C 58,70%, H 3,75%, N 3,26%, Cl 8,25%;
gefunden: C 58,80%, H 3,8%, N 3,4 %, Cl 7,6%.
Analog werden hergestellt:
Benzyl-[6-methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy]acetat, aus 26,7 g (0,07 Mol) 6-Methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure und 17,8 g (0,0777 Mol) Benzylbromacetat.
Ausbeute: 40,1 g (94,5% der Theorie)
Schmelzpunkt: 130-131°C
Für C[tief]29H[tief]23NO[tief]9
berechnet: C 65,78%, H 4,38%, N 2,65%;
gefunden: C 65,9 %, H 4,6 %, N 2,5 %.
6-Methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure
aus 35,9 g (0,068 Mol) Benzyl-[6-methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy]acetat durch
Hydrieren an 4 g 5 % Palladium/Kohle.
Ausbeute: 25,6 g (89% der Theorie)
Schmelzpunkt: 171-172°C.
Für C[tief]22H[tief]17NO[tief]9
berechnet: C 60,14%, H 3,90%, N 3,19%;
gefunden: C 59,8 %, H 3,90 %, N 3,2 %.
Beispiel 9
2-Diäthylaminoäthyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetathydrochlorid
7,43 g (0,02 Mol) 6-Methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure werden in 40 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 2,76 g (0,02 Mol) getrocknetem Kaliumcarbonat versetzt und eine Stunde lang bei 40°C gerührt. Anschließend werden 2,98 g (0,022 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid zugefügt und zwei Stunden lang gerührt. Nach abdampfen des Lösungsmittels, Aufnehmen des Rückstandes in CHCl[tief]3, Waschen mit Wasser und Trocknen des Chloroforms wird das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene gelbbraune Öl wird in absolutem Äther gelöst, mit Äther/HCl versetzt, das Lösungsmittel abgedampft und der kristalline Rückstand getrocknet. Man erhält 5 g (49% der Theorie) 2-Diäthylaminoäthyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetathydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 221-223°C.
Für C[tief]25H[tief]27ClN[tief]2O[tief]5malHCl
berechnet: C 59,20%, H 5,56%, N 5,52%, Cl 13,97%;
gefunden: C 59,40%, H 5,5 %, N 5,6 %, Cl 13,3 %.
Analog werden hergestellt:
2-(1-Piperidyl)äthyl-6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat
aus 7,34 g (0,02 Mol) 6-Methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure und 3,25 g (0,022 Mol) 2-(1-Piperidyl)äthylchlorid.
Ausbeute: 5,3 g (55% der Theorie)
Schmelzpunkt: 84-85°C
Für C[tief]26H[tief]27ClN[tief]2O[tief]5
berechnet: C 64,67%, H 5,64%, N 5,8 %, Cl 7,34%;
gefunden: C 64,9 %, H 5,9 %, N 5,9 %, Cl 7,0 %.
2-(4-Morpholinyl)äthyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat
aus 7,43 g (0,02 Mol) 6-Methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure und 3,29 g (0,022 Mol) 2-(4-Morpholinyl)äthylchlorid
Ausbeute: 5,8 g (60% der Theorie)
Schmelzpunkt: 122-123°C
Für C[tief]25H[tief]25ClN[tief]2O[tief]6
berechnet: C 61,93%, H 5,2 %, N 5,78%, Cl 7,31%;
gefunden: C 61,9 %, H 5,4 %, N 5,6 %, Cl 7,0 %.
2-Diäthylaminoäthyl-[6-methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat
aus 6,1 g (0,016 Mol) 6-Methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure und 2,39 g (0,0176 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid.
Ausbeute: 5,2 g (67,5% der Theorie)
Schmelzpunkt: 81-82°C
Für C[tief]26H[tief]28N[tief]2O[tief]7
berechnet: C 64,99%, H 5,87 %, N 5,83%;
gefunden: C 64,7 %, H 6,1 %, N 5,5 %.
2-(4-Morpholinyl)äthyl-[6-methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetat
aus 6,1 g (0,016 Mol) 6-Methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure und 2,63 g (0,0176 Mol) 2-(4-Morpholinyl)äthylchlorid.
Ausbeute: 6,25 g (79% der Theorie)
Schmelzpunkt: 122-123°C
Für C[tief]26H[tief]26N[tief]2O[tief]8
berechnet: C 63,15%, H 5,30 %, N 5,67%;
gefunden: C 63,3 %, H 5,30 %, N 5,5 %.
2-Diäthylaminoäthyl-(6-methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7)acetat
aus 8 g (0,022 Mol) 6-Methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure und 3,3 g (0,024 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid.
Ausbeute: 8 g (78% der Theorie)
Schmelzpunkt: 67-68°C
Für C[tief]27H[tief]30N[tief]2O[tief]5
berechnet: C 70,11%, H 6,54 %, N 6,06%;
gefunden: C 70,1 %, H 6,1 %, N 6,1 %.
2-(4-Morpholinyl)äthyl-(6-methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7)acetat
aus 8 g (0,022 Mol) 6-Methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-essigsäure und 3,59 g (0,024 Mol) 2-(4-Morpholinyl)äthylchlorid.
Ausbeute: 5,7 g (54% der Theorie)
Schmelzpunkt: 90-91°C.
Für C[tief]27H[tief]28N[tief]2O[tief]6
berechnet: C 68,05%, H 5,92 %, N 5,88%;
gefunden: C 68,4 %, H 6,0 %, N 5,9 %.
2-Diäthylaminoäthyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7]acetoxy]acetat
aus 8,6 g (0,02 Mol) 6-Methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure und 2,98 g (0,022 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid.
Ausbeute: 7,1 g (67% der Theorie)
Schmelzpunkt: 81-82°C
Für C[tief]27H[tief]29ClN[tief]2O[tief]7
berechnet: C 61,30%, H 5,53 %, N 5,29%, Cl 6,7%;
gefunden: C 61,1 %, H 5,5 %, N 5,3 %, Cl 6,8 %.
2-(4-Morpholinyl)äthyl-[6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy]acetat
aus 8,6 g (0,02 Mol) 6-Methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure und 3,29 g (0,022 Mol) 2-(4-Morpholinyl)äthylchlorid.
Ausbeute: 5,4 g (50% der Theorie)
Schmelzpunkt: 105-106°C
Für C[tief]27H[tief]27ClN[tief]2O[tief]8
berechnet: C 59,74%, H 5,01 %, N 5,16%, Cl 6,53%;
gefunden: C 59,2 %, H 5,2 %, N 5,0 %, Cl 6,4 %.
2-Diäthylaminoäthyl-[6-methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy]acetat
aus 8,8 g (0,02 Mol) 6-Methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure und 2,98 g (0,022 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid.
Ausbeute: 5,5 g (51% der Theorie)
Schmelzpunkt: 59-61°C
Für C[tief]28H[tief]30N[tief]2O[tief]9
berechnet: C 62,44%, H 5,62 %, N 5,20%;
gefunden: C 62,20 %, H 5,68 %, N 5,10 %.
2-(4-Morpholinyl)äthyl-[6-methyl-5-(1,3-benodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy]acetat
aus 8,8 g (0,02 Mol) 6-Methyl-5-(1,3-benzodioxol-5-carbonyl)-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure und 3,29 g (0,022 Mol) 2-(4-Morpholinyl)äthylchlorid.
Ausbeute: 8,9 g (80% der Theorie)
Schmelzpunkt: 104-105°C.
Für C[tief]28H[tief]28N[tief]2O[tief]10
berechnet: C 60,86%, H 5,11 %, N 5,07%;
gefunden: C 60,3 %, H 5,2 %, N 4,9 %.
2-Diäthylaminoäthyl-(6-methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy)acetat
aus 9,27 g (0,022 Mol) 6-Methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure und 3,3 g (0,024 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid.
Ausbeute: 6,1 g (53% der Theorie)
Schmelzpunkt: 56-57°C.
Für C[tief]29H[tief]32N[tief]2O[tief]7
berechnet: C 66,91%, H 6,20 %, N 5,38%;
gefunden: C 66,9 %, H 6,20 %, N 5,2 %.
2-(4-Morpholinyl)äthyl-(6-methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxy)acetat
aus 9,27 g (0,022 Mol) 6-Methyl-5-cinnamoyl-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]indol-7-acetoxyessigsäure und 3,59 g (0,024 Mol) 2-(4-Morpholinyl)äthylchlorid.
Ausbeute: 5,6 g (48% der Theorie)
Schmelzpunkt: 101-102°C.
Für C[tief]29H[tief]30N[tief]2O[tief]8
berechnet: C 65,16%, H 5,66 %, N 5,24%;
gefunden: C 65,5 %, H 5,6 %, N 5,1 %.
Beispiel 10
8-Methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-essigsäure a) Benzyl-[8-methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9]acetat und Benzyl-[7-methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-m-dioxino[4,5-f]indol-8]acetat.
3,06 g (0,009 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-(1,3-benzodioxinyl-5)hydrazidhydrochlorid und 2,04 g(0,0099 Mol) Benzyllävulinat werden in 24 ml Eisessig gelöst und 60 Minuten lang auf 60°C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird in Essigester gelöst, mit Wasser und natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, und der Essigester abgedampft. Zur Trennung wird der erhaltene Rückstand zweimal an r C[tief]20H[tief]16ClNO[tief]5
berechnet: C 62,30%, H 4,18%, N 3,63%, Cl 9,19%;
gefunden: C 62,1 %, H 4,4 %, N 4,0 %, Cl 9,2 %.
Analoeiner Kieselgelsäule getrennt und die erhaltenen Fraktionen aus Essigester/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält
A) 0,7 g (16,4% der Theorie) Benzyl-[8-methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9]acetat mit einem Schmelzpunkt von 130-131°C.
Für C[tief]27H[tief]22ClNO[tief]5
berechnet: C 68,17%, H 4,66%, N 2,94%, Cl 7,45%;
gefunden: C 68,0 %, H 4,6 %, N 2,8 %, Cl 7,6 %.
B) 0,4 g (9,4% der Theorie) Benzyl-[7-methyl-6-(4-chorbenzoyl)-6H-m-dioxino[4,5-f]indol-8]acetat mit einem Schmelzpunkt von 138-139°C.
Für C[tief]27H[tief]22ClNO[tief]5
berechnet: C 68,17%, H 4,66%, N 2,94%, Cl 7,45%;
gefunden: C 68,0 %, H 4,6 %, N 2,7 %, Cl 7,9 %.
b) 8-Methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-essigsäure
13,45 g Benzyl-[8-methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9]acetat werden in 10 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und über 5%igem Palladium auf Kohle bei 20°C hydriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, Verreiben mit Wasser, Umkristallisieren aus Aceton/Wasser erhält man 9,8 g (90% der Theorie) 8-Methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9]essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 236-238°C.
Füg wird hergestellt:
7-Methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-m-dioxino[4,5-f]indol-8-essigsäure
aus 5,7 g Benzyl-[7-methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-m-dioxino[4,5-f]indol-8]acetat durch Hydrieren an 5% Palladium/Kohle.
Ausbeute: 3,9 g (85% der Theorie)
Schmelzpunkt: 210-212°C.
Für C[tief]20H[tief]16ClNO[tief]5
berechnet: C 62,30%, H 4,18 %, N 3,63%, Cl 9,18%;
gefunden: C 62,4 %, H 4,3 %, N 3,4 %, Cl 9,4 %.
Beispiel 11
8-Methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-acetoxyessigsäure a) Benzyl-[8-methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-acetoxy]acetat. 3,85 g (0,01 Mol) 8-Methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-doxino[5,4-e]indol-9-essigsäure werden in 30 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 1,4 g trockenem Kaliumcarbonat 1 Stunde lang auf 50°C erhitzt. Nach Zugabe von 2,54 g (0,0111 Mol) Benzylbromacetat wird eine Stunde lang bei 50°C gerührt und der erhaltene Niederschlag abgesaugt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels, Lösen in CHCl[tief]3, Waschen mit Wasser, Trocknen der Chloroformphase, Abdampfen im Vakuum und Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 4,6 g (86,0% der Theorie) Benzyl-[8-methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-acetoxy]acetat mit einem Schmelzpunkt von 117-118°C.
b) 8-Methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-acetoxyessigsäure.
5,9 g (0,011 Mol) Benzyl-[8-methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-acetoxy]acetat werden in 300 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und an 0,8 g 5%igem Palladium auf Kohle bei 20°C hydriert. Nach Absaugen über Kieselgur, Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisieren aus Wasser/Aceton 1:1 erhält man 3,9 g (80% der Theorie) 8-Methyl-7-(4- chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-acetoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 179-180°C.
Für C[tief]22H[tief]18ClNO[tief]7
berechnet: C 59,53%, H 4,09%, N 3,16%, Cl 7,99%;
gefunden: C 59,5 %, H 4,2 %, N 3,38 %, Cl 7,6 %.
Analog werden hergestellt:
Benzyl-[7-methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-dioxino[4,5-f]indol-8-acetoxy]acetat
aus 1,92 g (0,005 Mol) 7-Methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-m-dioxino[4,5-f]indol-8-essigsäure und 1,27 g (0,0055 Mol) Benzylbromacetat.
Ausbeute: 2,2 g (82% der Theorie)
Schmelzpunkt: 138-139°C.
7-Methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-m-dioxino[4,5-f]indol-8-acetoxyessigsäure
aus 2,2 g (0,0041 Mol) Benzyl-[7-methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-m-dioxino[4,5-f]indol-8-acetoxy]acetat durch Hydrieren an 5%igem Palladium auf Kohle.
Ausbeute: 1,7 g (93% der Theorie)
Schmelzpunkt: 178-179°C.
Für C[tief]22H[tief]18ClNO[tief]7
berechnet: C 59,53%, H 4,09%, N 3,16%, Cl 7,99%;
gefunden: C 59,9%, H 4,08%, N 3,1 %, Cl 7,7 %.
Beispiel 12
2-Diäthylaminoäthyl-[8-methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-acetoxy]acetathydrochlorid.
aus 2,44 g (0,0055 Mol) 8-Methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-acetoxyessigsäure und 0,82 g (0,006 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid analog Beispiel 9.
Ausbeute: 1,5 g (47% der Theorie)
Schmelzpunkt: 132-133°C.
Für C[tief]28H[tief]31ClNO[tief]7malHCl
berechnet: C 58,08 %, H 5,57 %, N 4,83 %, Cl 12,24 %;
gefunden: C 58,03 %, H 5,63 %, N 4,7 %, Cl 11,7 %.
Analog wird hergestellt:
2-(1-Piperidyl)äthyl-[8-methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9]acetat
aus 2,6 g (0,00674 Mol) 8-Methyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-m-dioxino[5,4-e]indol-9-essigsäure und 1,095 g (0,0074 Mol) 2-(1-Piperidyl)äthylchlorid.
Ausbeute: 2,4 g (72 % der Theorie); Schmelzpunkt: 89-90°C.
Für C[tief]27H[tief]29ClN[tief]2O[tief]5
berechnet: C 65,28 %, H 5,88 %, N 5,64 %, Cl 7,13 %;
gefunden: C 65,2 %, H 5,8 %, N 5,5 %, Cl 6,9 %.
Beispiel 13
1,7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-essigsäure
5,3 g (0,015 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)hydrazidhydrochlorid werden mit 8,7 g Lävulinsäure zu einer Paste verrührt und 3 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Nach Zusatz von Wasser, absaugen des ausgefallenen Niederschlags und Aufschlämmen in Aceton erhält man 3,1 g (52% der Theorie) 1,7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 221°C.
Für C[tief]21H[tief]16ClNO[tief]3S
berechnet: C 63,4 %; H 4,05 %, N 3,5 %, Cl 8,9 %;
gefunden: C 63,3 %, H 4,3 %, N 3,1 %, Cl 9,1 %.
Beispiel 14
1,7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-acetoxyessigsäure
5,3 g (0,015 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-(3-methylbenzo[b]thiophen-5-yl)hydrazidhydrochlorid werden mit 3,5 g (0,02 Mol) 4-Oxovaleryloxyessigsäure in 130 ml Eisessig gelöst und 9 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Nach Gießen auf Eiswasser, Absaugen des Niederschlags, Waschen und Trocknen wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 3,5 g (50% der Theorie) 1,7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-acetoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 165°C.
Für C[tief]23H[tief]18ClNO[tief]5S
berechnet: C 60,6 %, H 3,98%, N 3,07%, Cl 7,8 %;
gefunden: C 60,6 %, H 3,9 %, N 3,0 %, Cl 7,6 %.
Beispiel 15
1,7-Dimethyl-2-carboxy-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-essigsäure a) Benzyl-[1,7-dimethyl-2-benzyloxycarbonyl-6H-thieno[3,2-e]indol-8]acetat
In 150 ml Eisessig und 20 ml Eisessig/HCl werden 3 g Diphosphorsäure und 8,4 g (0,041 Mol) Benzyllävulinat mit 14 g (0,041 Mol) Benzyl-3-methyl-5-hydrazinobenzo[b]thiophen-2-carboxylat 1,5 Stunden auf 90°C erwärmt. Nach Gießen auf Eiswasser, Aufnehmen in Chloroform, Waschen, Trocknen und Abdampfen in Vakuum wird über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die erhaltene Substanz wird aus Isoproanol umkristallisiert. Man erhält 10,2 g (55 % der Theorie) Benzyl-[1,7-dimethyl-2-benzyloxycarbonyl-6H-thieno[3,2-e]indol-8]acetat mit einem Schmelzpunkt von 130° C.
b) Benzyl-[1,7-dimethyl-2-benzyloxycarbonyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8]acetat
10 g (0,02 Mol) Benzyl-[1,7-dimethyl-2-benzyloxycarbonyl-6H-thieono[3,2-e]indol-ssigsäure
8]acetat werden in 100 ml 1,2-Dichlorbenzol gelöst und mit 17 g 4-Chlorbenzoylchlorid 8 Stunden lang auf 180° C erhitzt. Nach Gießen auf Eiswasser und Aufnahme in Chloroform wird über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die Lösung wird eingeengt und Äther zugesetzt. Man erhält 12,1 g (95 % der Theorie) Benzyl-[1,7-dimethyl-2-benzyloxycarbonyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8]acetat mit einem Schmelzpunkt von 121° C.
c) 1,7-Dimethyl-2-carboxy-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-essigsäure
3 g (0,005 Mol) Benzyl-[1,7-dimethyl-2-benzyloxycarbonyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8]acetat werden in 300 ml Essigester gelöst und an 2 g 5 % Palladium/Kohle 5 Stunden bei 20° C hydriert. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wird aus Äther/Petroläther kristallisiert. Man erhält 1,4 g (65 % der Theorie) 1,7-Dimethyl-2-carboxy-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 230°C.
Für C[tief]22H[tief]16ClNO[tief]5S
berechnet: C 59,8 %, H 3,65%, N 3,17%, Cl 8,0 %;
gefunden: C 59,85 %, H 4,08 %, N 3,11 %, Cl 7,95 %.
Analog werden hergestellt:
Benzyl-[1,7-dimethyl-2-benzyloxycarbonyl-6H-thieno[3,2-e]indol-8-acetoxy]acetat
aus 7 g (0,02 Mol) Benzyl-3-methyl-5-hydrazinobenzo[b]thiophen-2-carboxylathydrochlorid und 5,3 g (0,02 Mol) 4-Oxovaleryloxyessigsäurebenzylester.
Ausbeute: 5,5 g (50 % der Theorie); Schmelzpunkt: 125° C.
Benzyl-[1,7-dimethyl-2-benzyloxycarbonyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-acetoxy]acetat
aus 10,71 g (0,02 Mol) Benzyl-[1,7-dimethyl-2-benzyloxycarbonyl-6H-thieno[3,2-e]indol-8-acetoxy]acetat und 17,4 g 4-Chlorbenzoylchlorid.
Ausbeute: 10,9 g (80 % der Theorie); Schmelzpunkt: 114° C.
Für C[tief]38H[tief]30ClNO[tief]7S
berechnet: C 67,1 %, H 4,45%, N 2,06%, Cl 5,2 %, S 4,7 %;
gefunden: C 67,05 %, H 4,45 %, N 2,05 %, Cl 5,0 %, S 4,9 %.
1,7-Dimethyl-2-carboxy-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-acetoxye aus 360 mg Benzyl-[1,7-dimethyl-2-benzyloxycarbonyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-thieno[3,2-e]indol-8-acetoxy]acetat durch Hydrieren an 5 % Palladium/Kohle.
Ausbeute: 220 mg (90 % der Theorie); Schmelzpunkt: 246°C.
Für C[tief]24H[tief]18ClNO[tief]7S
berechnet: C 57,66 %, H 3,63%, N 2,8%, Cl 7,1 %, S 6,4 %;
gefunden: C 57,6 %, H 3,7 %, N 2,4 %, Cl 6,7 %, S 6,4 %.
Beispiel 16
7-Methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8-essigsäure
0,4 g (0,001 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-(2-phenyl-2H-benzotriazol-5-yl)hydrazidhydrochlorid werden mit 1,2 g (0,01 Mol) Lävulinsäure auf 160°C 15 Minuten lang erhitzt. Nach Abkühlen und Verreiben mit Wasser wird die erhaltene Sustanz abgetrennt und getrocknet. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule mit Chloroform als Laufmittel. Nach Einengen und Umkristallisieren aus Toluol und aus Essigester erhält man 300 mg (68% der Theorie) 7-Methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 231-232°C.
Für C[tief]24H[tief]17ClN[tief]4O[tief]3
berechnet: C 64,79%, H 3,85%, N 12,59 , Cl 7,97%;
gefunden: C 64,2 %, H 3,8 %, N 12,5 %, Cl 7,8 %.
Beispiel 17
7-Methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8-acetoxyessigsäure a) Benzyl-[7-methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8-acetoxy]acetat
5,4 g (0,012 Mol) 7-Methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8-essigsäure und 1,68 g (0,012 Mol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml absolutem DMF 30 Minuten lang auf 60°C erhitzt. Dazu werden 3,1 g (0,0135 Mol) Benzylbromace- tat gegeben und die Temperatur 10 Minuten lang gehalten. Nach Abfiltrieren, Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum, Aufnehmen in Chloroform, Waschen mit Wasser und Trocknen, wird das Lösungsmittel abgedampft. Die erhaltenen Kristalle werden aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (61% der Theorie) Benzyl-[7-methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8-acetoxy]acetat mit einem Schmelzpunkt von 147-148°C.
Für C[tief]33H[tief]25ClN[tief]4O[tief]5
berechnet: C 66,83%, H 4,25%, N 9,45 %, Cl 5,98%;
gefunden: C 66,9 %, H 4,2 %, N 9,4 %, Cl 6,0 %.
b) 7-Methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo-[3,2-e]benzotriazol-8-acetoxyessigsäure
5,6 g (0,0095 Mol) Benzyl-[7-methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-c]benzotriazol-8-acetoxy]acetat werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran an 1,5 g 5% Palladium/Kohle 45 Minuten bei 20°C hydriert. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wird die erhaltene Substanz 2mal aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 3,9 g (82% der Theorie) 7-Methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8-acetoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 195-196°C.
Für C[tief]26H[tief]19ClN[tief]4O[tief]5
berechnet: C 62,09%, H 3,80%, N 11,14 %, Cl 7,05%;
gefunden: C 61,9 %, H 3,7 %, N 11,1 %, Cl 6,8 %.
Beispiel 18
2-Diäthylamino-[7-methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8]acetat
7,1 g (0,016 Mol) 7-Methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8-essigsäure werden mit 2,21 g
(0,016 Mol) Kaliumcarbonat in 65 ml absolutem Dimethylformamid 1 Stunde lang auf 60°C erwärmt. Dann werden 2,4 g (0,0176 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid zugegeben und die Temperatur eine weitere Stunde lang auf 60°C gehalten. Nach Abdampfen des Lösungsmittels, Aufnehmen des Rückstandes in Chloroform und Waschen mit Wasser, wird die Chloroformphase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Isopropanol 93:3 als Laufmittel. Nach Einengen und zweimaligem Umkristallisieren aus Essigester/Isopropyläther erhält man 3,6 g (41 % der Theorie) 2-Diäthylamino-[7-methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo 3,2-e]benzotriazol-8 acetat mit einem Schmelzpunkt von 133-134°C.
Für C[tief]30H[tief]30ClN[tief]5O[tief]3
berechnet: C 66,23%, H 5,56%, N 12,87 , Cl 6,52%;
gefunden: C 66,4 %, H 5,6 %, N 13,0 %, Cl 6,3 %.
Analog wurden hergestellt:
2-(4-Morpholinyl)äthyl-[7-methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8]acetat
aus 8,8 g (0,02 Mol) 7-Methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8-essigsäure und 3 g (0,02 Mol) 2-(4-Morpholinyl)äthylchlorid.
Ausbeute: 5 g (45 % der Theorie); Schmelzpunkt: 167-168° C.
Für C[tief]30H[tief]28ClN[tief]5O[tief]4
berechnet: C 64,57%, H 5,1%, N 12,6 %, Cl 6,4 %;
gefunden: C 64,3 %, H 5,2 %, N 12,6 %, Cl 6,4 %.
2-(1-Piperidyl)äthyl-[7-methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8]acetat
aus 8,9 g(0,02 Mol) 7-Methyl-2-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-pyrrolo[3,2-e]benzotriazol-8-essigsäure und 2,9 g (0,02 Mol) 2-(1-Piperidyl)äthylchlorid.
Für C[tief]31H[tief]30ClN[tief]5O[tief]3
berechnet: C 66,96%, H 5,44%, N 12,60 , Cl 6,38%;
gefunden: C 67,0 %, H 5,4 %, N 12,6 %, Cl 6,6 %.
Beispiel 19
2-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-pyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure und
2-(4-Chlorphenyl)-7-methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-5H-pyrrolo[3,2-e]benzoxazol-8-essigsäure
6 g (0,012 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[2-(4-chlorphenyl)benzoxazol-5-yl]hydrazidhydrochlorid und 100 g (0,86 Mol) Lävulinsäure werden 2 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 40°C und Absaugen des Niederschlags wird dieser aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,9 g (25,7% der Theorie) 2-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-5-(4-chlorbenzoyl)-5H-pyrrolo[2,3-f]benzoxa- zol-7-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 313°C (Zersetzung).
Für C[tief]25H[tief]16Cl[tief]2N[tief]2O[tief]4
berechnet: C 62,64%, H 3,36%, N 5,84%, Cl 14,79%;
gefunden: C 63,31 %, H 3,43 %, N 5,77 %, Cl 14,36 %.
Das Filtrat wird 12 Stunden lang auf -8°C gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird in heißem Aceton gelöst und die ausfallenden Kristalle abgedampft. Die Acetonlösung wird mit Wasser versetzt und die ausgefallene Substanz isoliert. Man erhält 2,4 g (36% der Theorie) 2-(4-Chlorphenyl)-7-methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-5H-pyrrolo[3,2-e]benzoxazol-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 215-217°C.
Für C[tief]25H[tief]16Cl[tief]2N[tief]2O[tief]4
berechnet: C 62,64%, H 3,36%, N 5,84 , Cl 14,79%;
gefunden: C 63,11 %, H 3,58 %, N 5,72 %, Cl 14,49 %.
Beispiel 20
3,6-Dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxo-pyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure
17 g (0,005 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[3-methyl-benzoxazol-2(3H)-on-5-yl]hydrazidhydrochlorid werden mit 95 g Lävulinsäure und 2 ml konzentrierte Schwefelsäure in Wasser verrieben. Die erhaltene braune Lösung wird 30 Minuten lang auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen, Zufügen von 200 ml Dioxan und Absaugen des Nie- derschlags wird dieser in Aceton aufgeschlämmt, abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Man erhält 15,7 g (77% der Theorie) 3,6-Dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxo-pyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 275°C (Zersetzung)
Für C[tief]20H[tief]15ClN[tief]2O[tief]5
berechnet: C 60,1 %, H 3,8 %, N 7,0 %, Cl 8,9%;
gefunden: C 60,3 %, H 3,6 %, N 6,8 %, Cl 8,5 %.
Beispiel 21
2-(4-Morpholinyl)äthyl-[3,6-dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7]acetat
3,8 g (0,011 Mol) 3,6-Dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure und 1,6 g Kaliumcarbonat werden in 25 ml Dimethylformamid eine Stunde lang auf 60°C erwärmt. Nach Zugabe von 2 g (0,013 Mol) 2-(4-Morpholinyl)äthylchlorid und 2 stündigem Erwärmen auf 60°C wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Wasser verrührt, abgesaugt und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man 4 g (73% der Theorie) 3,6-Dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 181-183°C.
Für C[tief]26H[tief]26ClN[tief]3O[tief]6
berechnet: C 61,1 %, H 5,1 %, N 8,2 %, Cl 6,9%;
gefunden: C 61,8 %, H 5,2 %, N 8,0 %, Cl 6,9 %.
Beispiel 22
3,6-Dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrolo[2,3-f]benzoxazol-7-acetoxyessigsäure a) Benzyl-[3,6-dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-axetoxy]acetat.
5 g (0,012 Mol) 3,6-Dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H,2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure und 1,8 g getrocknetes Kaliumcarbonat werden in 50 ml Dimethylformamid auf 60°C erwärmt. Nach 30 Minuten werden 3,3 g (0,012 Mol) Benzylbromacetat zugefügt und weitere 30 Minuten lang erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Chloroformphase über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Man erhält 5,8 g (85% der Theorie) Benzyl-[3,6-dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-acetoxy]acetat mit dem Schmelzpunkt von 176-177° C.
Für C[tief]29H[tief]23ClN[tief]2O[tief]7
berechnet: C 63,8 %, H 4,24 %, N 5,11 %, Cl 6,48 %;
gefunden: C 63,1 %, H 4,1 %, N 5,0 %, Cl 6,8 %. b) 3,6-Dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-acetoxyessigsäure
5 g (0,009 Mol) Benzyl-[3,6-dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-acetoxy]acetat werden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst und über 1,2 g Palladium auf Kohle bei 20°C hydriert. Nach Abfiltrieren, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 3,7 g (89% der Theorie) 3,6-Dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-acetoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 233°C.
Für C[tief]22H[tief]17ClN[tief]2O[tief]7
berechnet: C 57,8 %, H 3,75 %, N 6,13 %, Cl 7,77%;
gefunden: C 58,0 %, H 3,9 %, N 5,8 %, Cl 7,2 %.
Beispiel 23
3-Methyl-6-(2-carboxyäthyl)-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure
7,1 g (0,02 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[3-methylbenzoxazol-2-(3H)-on-5-yl]hydrazinhydrochlorid und 17,4 g (0,01 Mol) 4-Oxopentandicarbonsäure werden 5 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Nach Abfiltrieren des Lösungsmittels, Kochen des Rückstands in 20 ml Wasser, wird abgesaugt und mit heißem Wasser gewaschen. Die erhaltene Substanz wird über Phosphorpentoxid getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 6,5 g (70% der Theorie) 3-Methyl-6-(2-carboxyäthyl)-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-
2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 251°C.
Für C[tief]22H[tief]17ClN[tief]2O[tief]7
berechnet: C 57,84%, H 3,75%, N 6,13%, Cl 7,76%;
gefunden: C 57,6 %, H 3,7 %, N 6,2 %, Cl 7,8 %.
Beispiel 24
Äthyl-[3-methyl-6-(4-methoxyphenyl)-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7]carboxylat
3,54 g (0,01 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[3-methylbenzoxazol-2-(3H)-on-5-yl]hydrazidhydrochlorid werden mit 27,2 g (0,1 Mol) Äthyl-(4-methoxybenzoyl)acetat und 3,5 ml Bortrifluorid-Ätherat 6 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Nach Abdampfen, Aufnehmen in Chloroform, Waschen mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser, wird das Chloroform abgedampft und der Rückstand in Äthanol verrührt. Das unlösliche Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 0,7 g (13,8% der Theorie) Äthyl [3-methyl-6-(4-methoxyphenyl)-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7]carboxylat.
Für C[tief]27H[tief]21ClN[tief]2O[tief]6
berechnet: C 64,22%, H 4,20%, N 5,55%, Cl 7,02%;
gefunden: C 64,08%, H 3,98%, N 5,73%, Cl 7,31%.
Beispiel 25
Methyl-[3-methyl-6-carbomethoxymethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7]carboxylat
3,55 g (0,01 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[3-methylbenzoxazol-2-(3H)-on-5-yl]hydrazidhydrochlorid werden mit 17,4 g (0,1 Mol) Dimethyl-3-oxopropandicarboxylat und 3,5 ml Bortrifluorid-Ätherat 3 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Nach Zufügen von 5 ml Äthanol, Absaugen der Substanz, Waschen mit Wasser und Äthanol und Trocknen, wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 3,0 g (67% der Theorie) Methyl-[3-methyl-6-carbomethoxymethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7]carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 182-184°C.
Für C[tief]22H[tief]17ClN[tief]2O[tief]7
berechnet: C 57,84%, H 3,75%, N 6,13%, Cl 7,76%;
gefunden: C 57,9 %, H 3,76%, N 6,14%, Cl 7,59%.
Analog wird hergestellt:
Äthyl-[3,6-dimethyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7]carboxylat aus 3,54 g (0,01 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[3-methylbenzoxazol-2-(3H)-on-5-yl]hydrazidhydrochlorid und 13 g (0,1 Mol) Äthylacetat.
Ausbeute: 1,8 g (40% der Theorie)
Schmelzpunkt: 207-210°C.
Für C[tief]21H[tief]17ClN[tief]2O[tief]5
berechnet: C 61,1 %, H 4,15%, N 6,79%, Cl 8,58%;
gefunden: C 61,4 %, H 4,0 %, N 6,8 %, Cl 8,32%.
Beispiel 26
6-Methyl-3-benzyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure
8 g (0,02 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[3-benzylbenzoxazol-2-(3H)-on-5-yl]hydrazidhydrochlorid werden mit 3 g Lävulinsäure und 2 ml Schwefelsäure im Mörser verrieben. Anschließend wird 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von 50 ml Aceton und 300 ml Wasser wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Essigester rekristallisiert. Man erhält 4,9 g (56% der Theorie) 6-Methyl-3-benzyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 254°C.
Für C[tief]26H[tief]19ClN[tief]2O[tief]5
berechnet: C 65,75%, H 4,03%, N 5,88%, Cl 7,47%;
gefunden: C 66,1 %, H 4,0 %, N 5,6 %, Cl 7,9%.
Beispiel 27
6-Methyl-3-benzyl-5-(4-chlorbenzoyl)-3H,5H-2-oxopyrrolo[2,3-f]benzoxazol-7-acetoxyessigsäure aus 3 g (0,007 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[3-benzylbenzoxazol-2(3H)-on-5-yl]hydrazidhydrochlorid und 10 g 4-Oxovaleryloxyessigsäure analog vorstehender Verbindung.
Für C[tief]28H[tief]21ClN[tief]2O[tief]7
berechnet: C 63,1 %, H 3,97%, N 5,25%, Cl 6,65%;
gefunden: C 63,02%, H 4,04%, N 5,36%, Cl 6,74%;
Beispiel 28
6-Methyl-2-phenyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5-essigsäure
a) Benzyl-[6-methyl-2-phenyl-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5]acetat.
23 g (0,09 Mol) 2-Phenyl-6-hydrazinobenzoxazolhydrochlorid und 23 g Benzyllävulinat werden in 460 ml Eisessig 6 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre gekocht. Nach Einengen im Vakuum wurde ein Gemisch von 300 ml Eisessig/Wasser 1:1 zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wird in CHCl[tief]3 aufgenommen und an Kieselgel gereinigt. Man erhält 15,8 g (46% der Theorie) Benzyl-[6-methyl-2-phenyl-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5]acetat mit einem Schmelzpunkt von 174-176°C.
b) Benzyl-[6-methyl-2-phenyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5]acetat.
8 g (0,02 Mol) Benzyl-[6-methyl-2-phenyl-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5]acetat werden mit 14,12 g (0,09 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid in 160 ml 1,2 Dichlorbenzol 12 Stunden lang auf 120° C unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Einengen, Zufügen von 100 ml Äther, Rühren und Absaugen erhält man 8,3 g Substanz, die über eine Kieselgelsäule mit Chloroform als Laufmittel gereinigt wird. Man isoliert 6,5 g (
<NichtLesbar>
der Theorie) Benzyl-[6-methyl-2-phenyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5]acetat mit einem Schmelzpunkt von 185-186°C.
Für C[tief]32H[tief]23ClN[tief]2O[tief]4
berechnet: C 71,84%, H 4,3 %, N 5,24%, Cl 6,63%;
gefunden: C 71,8 %, H 4,4 %, N 5,2 %, Cl 6,6 %;
c) 6-Methyl-2-phenyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5-essigsäure.
2,8 g (0,005 Mol) Benzyl-[6-methyl-2-phenyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5]acetat werden in 200 ml Dimethylformamid an 0,4 g Palladium auf Kohle 3 Stunden lang bei 20°C hydriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels, Zufügen von 100 ml Äther, Absaugen und Trocknen wird aus Essigester um kristallisiert. Man erhält 2,25 g (96,5% der Theorie) 6-Methyl-2-phenyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 265-266°C.
Für C[tief]25H[tief]17ClN[tief]2O[tief]4
berechnet: C 67,5 %, H 3,85%, N 6,3 %, Cl 7,95%;
gefunden: C 66,8 %, H 4,1 %, N 6,1 %, Cl 7,7 %.
Beispiel 29
6-Methyl-2-(4-chlorphenyl)-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5-essigsäure a) Benzyl-[6-methyl-2-(4-chlorphenyl)-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5-acetat] und Benzyl-[7-methyl-2-(4-chlorphenyl)-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-pyrrolo[2,3-g]benzoxazol-8]acetat.
15 g (0,034 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[2-(4-chlorphenyl)benzoxazol-6-yl]hydrazidhydrochlorid und 4,25 g Benzyllävulinat werden in 350 ml Eisessig 27 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Nach Gießen in 1500 ml Eiswasser und 30-minütigem Rühren wird 500 ml Chloroform zugesetzt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Trennung erfolgt über Kieselgel mit Chloroform/Cyclohexan 9:1 als Laufmittel. Nach Rekristallisation aus Toluol erhält man:
A) 0,7 g Benzyl-[6-methyl-2-(4-chlorphenyl)-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5]acetat.
Für C[tief]32H[tief]22Cl[tief]2H[tief]2O[tief]4
berechnet: C 67,49%, H 3,89%, N 4,92%, Cl 12,45%;
gefunden: C 67,5 %, H 3,8 %, N 4,9 %, Cl 12,45%.
B) 3,1 g (26,4% der Theorie) Benzyl-[7-methyl-2-(4-chlorphenyl)-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-pyrrolo[2,3-g]benzoxazol-8]acetat.
Für C[tief]32H[tief]22Cl[tief]2N[tief]2O[tief]4
berechnet: C 67,49%, H 3,89%, N 4,92%, Cl 12,45%;
gefunden: C 67,6 %, H 3,9 %, N 4,7 %, Cl 12,6 %.
b) 6-Methyl-2-(4-chlorphenyl)-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5-essigsäure.
0,6 g (0,001 Mol) Benzyl-[6-methyl-2-(4-chlorphenyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5]acetat werden in 100 ml Tetrahydrofuran an 180 ml 5% Palladium/Kohle bei 30°C 3 Stunden lang hydriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Rekristallisieren aus Isopropyläther erhält man 0,4 g (80% der Theorie) 6-Methyl-2-(4-chlorphenyl)-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzoxazol-5-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 250-252°C.
Für C[tief]25H[tief]16Cl[tief]2N[tief]2O[tief]4
berechnet: C 62,64%, H 3,36%, N 5,84%, Cl 14,79%;
gefunden: C 62,4 %, H 3,4%, N 5,6 %, Cl 14,7 %.
Analog wird hergestellt:
7-Methyl-2-(4-chlorphenyl)-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-pyrrolo[2,3-g]benzoxazol-8-essigsäure
aus 3,1 g Benzyl-[7-methyl-2-(4-chlorphenyl)-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-pyrrolo[2,3-g]benzoxazol-8]acetat durch Hydrierung an
5% Palladium/Kohle.
Ausbeute: 2,3 g (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 250-252°C.
Für C[tief]25H[tief]16Cl[tief]2N[tief]2O[tief]4
berechnet: C 62,64%, H 3,36%, N 5,84%, Cl 14,79%;
gefunden: C 62,3 %, H 3,2 %, N 5,6 %, Cl 14,64%.
Beispiel 30
7-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-pyrrolo[2,3-g]benzoxazol-8-essigsäure
0,43 g (0,001 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[2-(4-methoxyphenyl)benzoxazol-6-yl]hydrazidhydrochlorid werden mit 0,58 g (0,005 Mol) Lävulinsäure im Mörser gemischt und anschließend 5 Minuten lang auf 90-100°C erwärmt. Nach Abkühlen Versetzen mit 30 ml Äther, Absaugen und Waschen mit Äther wird die Substanz über eine Kieselgelsäule mit Tetrahydrofuran/Äthylenchlorid 1:3 als Laufmittel abgetrennt. Man erhält nach Umkristallisieren aus Aceton/Wasser 0,10 g (21% der Theorie) 7-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-pyrrolo[2,3-g]benzoxazol-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 261-263°C.
Für C[tief]26H[tief]19ClN[tief]2O[tief]5
berechnet: C 65,75%, H 4,02%, N 5,89%, Cl 7,46%;
gefunden: C 65,8 %, H 4,44%, N 6,01%, Cl 7,16%.
Beispiel 31
2,7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-pyrrolo[3,2-g]benzothiazol-8-essigsäure
17,5 g (0,049 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[2-methylbenzothiazol-6-yl]hydrazidhydrochlorid und 100 g (0,86 Mol) Lävulinsäure werden bei 100°C 1 Stunde lang erhitzt. Nach Abkühlen, Gießen auf Eiswasser und Absaugen wird an der Luft getrocknet. Anschließend wird in 400 ml Eisessig gekocht und 12 Stunden lang im Kühlschrank gekühlt. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 8,7 g 2,7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-6H-pyrrolo[3,2-g]benzothiazol-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 285-287°C.
Für C[tief]20H[tief]15ClNO[tief]3S
berechnet: C 60,22%, H 3,79%, N 7,02%, Cl 8,89%, S 8,04%;
gefunden: C 60,05%, H 3,82%, N 7,20%, Cl 8,71%, S 8,10%.
2,6-Dimethyl-7-(4-chlorbenzoyl)-7H-pyrrolo[3,2-f]benzothiazol-5-essigsäure aus der Mutterlauge vorstehender Verbindung durch Einengen und Rekristallisation des ausgefallenen Niederschlags aus wenig Eisessig
Ausbeute: 1,2 g (6,1% der Theorie)
Schmelzpunkt: 264-266°C.
Für C[tief]20H[tief]15ClNO[tief]3S
berechnet: C 60,22%, H 3,79%, N 7,02%, Cl 8,89%, S 8,04;
gefunden: C 60,52%, H 3,82%, N 6,72 %, Cl 8,71%, S 8,10%.
Beispiel 32
7-Methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure
3,54 g (0,01 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[2H-3-oxo-1.4-benzoxazin-6-yl] hydrazidhydrochlorid und 17 g (0,146 Mol) Lävulinsäure werden mit 5 Tropfen Schwefelsäure eine Stunde lang auf 80°C, dann auf 110°C erwärmt. Nach Abkühlen, Abfiltrieren und Aufkochen des Rückstands in Aceton und dann in Wasser, erhält man 2,3 g (59% der Theorie) 7-Methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 271°C (Zersetzung).
Für C[tief]20H[tief]15ClN[tief]2O[tief]5
berechnet: C 60,23%, H 3,79%, N 7,02%, Cl 8,89%;
gefunden: C 59,9 %, H 3,85%, N 7,18%, Cl 8,85%.
Beispiel 33
7-Methyl-6-(4-chorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxyessigsäure a) Bezyl-[7-methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxy]acetat.
2,2 g (0,0055 Mol) 7-Methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure werden mit 0,76 g (0,0055 Mol) Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid 90 Minuten lang auf 60-70° C erwärmt. Anschließend werden 1,2 g (0,0055 Mol) Benzylbromacetat zugesetzt und 60 Minuten lang auf 70° C gehalten. Nach Abkühlen, Zufügen von Chloroform,
Waschen der Chloroformphase und Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform abgedampft. Man erhält 2,6 g (86,7% der Theorie) Benzyl-[7-methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxy]acetat.
b) 7-Methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxo-pyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxyessigsäure.
2,6 g (0,00475 Mol) Benzyl-[7-methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxy]acetat werden in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und an 300 mg Palladium auf Kohle 20 Minuten lang hydriert. Nach Absaugen über Kieselgel, Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,0 g (92,2% der Theorie) 7-Methyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 254°C.
Für C[tief]22H[tief]17ClN[tief]2O[tief]7
berechnet: C 57,84%, H 3,75%, N 6,13%, Cl 7,76%;
gefunden: C 58,05%, H 4,01%, N 6,27%, Cl 7,07%.
Analog werden hergestellt:
Benzyl-[4.7-dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxy]acetat
aus 1,35 g (0,0032 Mol) 4,7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure und 0,75 g (0,0037 Mol) Benzylbromacetat.
Ausbeute: 1,7 g.
4,7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxyessigsäure
aus 1,7 g Benzyl-[4.7-dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxy]acetat durch Hydrierung an 200 mg 5% Palladium/Kohle.
Ausbeute: 1,1 g (70% der Theorie)
Schmelzpunkt: 254°C.
Für C[tief]23H[tief]19ClN[tief]2O[tief]7
berechnet: C 58,67%, H 4,07%, N 5,95%, Cl 7,52%;
gefunden: C 58,42%, H 4,12%, N 5,96%, Cl 7,57%.
Beispiel 34
4,7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure
6 g (0,0168 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[2H,6H-3-oxo-4-methyl-1.4-benzoxazin-6-yl]2-äthylidenhydrazid werden in 30 ml Chloroform gelöst und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid verwandelt und dieses mit 15 g (0,129 Mol) Lävulinsäure eine Stunde lang auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen, Versetzen mit wenig Äther und Abfiltrieren wird die Substanz in Aceton aufgekocht. Man erhält 4,2 g (59% der Theorie) 4.7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 282°C.
Für C[tief]21H[tief]17ClN[tief]2O[tief]5
berechnet: C 61,10%, H 4,15%, N 6,79%, Cl 8,58%;
gefunden: C 61,26%, H 4,09%, N 6,94%, Cl 8,39%.
Beispiel 35
2-[4.7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-yl]propionsäure
3,5 g (0,01 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[2H,6H-3-oxo-4-methyl-1.4-benzoxazin-6-yl]-2-äthylidenhydrazid werden mit 5 g 2-Oxopentan-2-carbonsäure und Eisessig/Salzsäure 20 Minuten lang bei 110°C gerührt. Nach Zufügen von Chloroform und Absaugen des Niederschlags, wird die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule mit Chloroform als Laufmittel.
Man erhält 0,5 g 2-[4.7-Dimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-yl]propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 235-237°C.
Für C[tief]22H[tief]19ClN[tief]2O[tief]5
berechnet: C 61,90%, H 4,49%, N 6,56%, Cl 8,31%;
gefunden: C 61,76%, H 4,60%, N 6,70%, Cl 8,49%.
Beispiel 36
4-Methyl-7-carboxy-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure
10 g (0,048 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[2H,6H-3-oxo-methyl-1.4-benzoxazin-6-yl]-2-äthylidenhydrazid
und 7,0 g (0,048 Mol) 2-Oxopropandicarbonsäure werden im Mörser vermischt und anschließend auf 140°C erhitzt. Nach Zugabe von 120 ml Eisessig wird aufgekocht, abgesaugt und der erhaltene Rückstand mit wenig Eisessig und dann mit Wasser gewaschen. Man erhält 4,5 g (36,6% der Theorie) 4-Methyl-7-carboxy-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 242°C.
Für C[tief]21H[tief]15ClN[tief]2O[tief]7
berechnet: C 56,96%, H 3,41%, N 6,33%, Cl 8,08%;
gefunden: C 56,78%, H 3,26%, N 6,30%, Cl 8,03%.
Beispiel 37
2.4.7-Trimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure
7,5 g (0,0196 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[2H,6H-3-oxo-2.4-dimethyl-1.4-benzoxazin-6-yl]hydrazidhydrochlorid und 7,5 g (0,25 Mol) Lävulinsäure werden auf 95°C erwärmt. Nach 30 Minuten werden 50 ml Aceton zugefügt und anschließend langsam Wasser zugesetzt. Nach Absaugen, Trocknen des ausgefallenen Niederschlags und Waschen mit Äther erhält man 4,6 g (50% der Theorie) 2.4.7-Trimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo [2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 247°C.
Für C[tief]22H[tief]19ClN[tief]2O[tief]5
berechnet: C 61,90%, H 4,49%, N 6,56%, Cl 8,31%;
gefunden: C 61,68%, H 4,45%, N 6,42%, Cl 8,28%.
Beispiel 38
2.4.7-Trimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxyessigsäure
6,0 g (0,0157 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[2H,6H-3-oxo-2.4-dimethyl-1.4-benzoxazin-6-yl]hydrazidhydrochlorid werden mit 4 g (0,023 Mol) 4-Oxovaleryloxyessigsäure eine Stunde lang auf 90°C erhitzt. Nach Zufügen von Eisessig wird der Rückstand abfiltriert und mit Aceton und anschließend mit Wasser verrührt.
Man erhält 3,7 g (49% der Theorie) 2.4.7-Trimethyl-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-acetoxyessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 227°C.
Für C[tief]24H[tief]21ClN[tief]2O[tief]7
berechnet: C 59,45%, H 4,37%, N 5,78%, Cl 7,30%;
gefunden: C 59,74%, H 4,52%, N 6,02%, Cl 7,09%.
Beispiel 39
2,4-Dimethyl-7-carboxy-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure
20,0 g (0,052 Mol) 4-Chlorbenzoesäure-1-[2H,6H-3-oxo-2.4-dimethyl-1.4-benzoxazin-6-yl]hydrazidhydrochlorid werden in 20 ml Eisessig/Salzsäure heiß gelöst und bei 90°C mit 20 g (0,068 Mol) 2-Oxopropandicarbonsäure versetzt. Nach 20 Minuten wird der beim Abkühlen gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Man erhält 6,8 g (29% der Theorie) 2.4-Dimethyl-7-carboxy-6-(4-chlorbenzoyl)-2H,6H-3-oxopyrrolo[2,3-g][1.4]benzoxazin-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 241°C.
Für C[tief]22H[tief]17ClN[tief]2O[tief]7
berechnet: C 57,84%, H 3,75%, N 6,13%, Cl 7,76%;
gefunden: C 57,77%, H 4,01%, N 6,13%, Cl 7,69%.
Beispiel 40
7-Methyl-8-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-1-oxo-furo[3,4-e]indol a) 4-Chlorbenzoesäure-1-[1-oxobenzo[c]furan-5-yl]-2-(1-methyl-2-phenäthyliden)hydrazid.
10,2 g (0,03 Mol) 4-Chorbenzoesäure-1-[1-oxobenzo[c]furan-5-yl]hydrazid und 8,04 g (0,06 Mol) Phenylaceton werden in 300 ml Toluol 6 Stunden lang gekocht. Nach Absaugen des Niederschlags und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Methanol versetzt und abfiltriert. Nach Trocknen erhält man 4,5 g (43% der Theorie) 4-Chlorbenzoesäure-1-[1-oxobenzo[c]furan-5-yl]-2-(1-methyl-2-phenäthyliden)hydrazid mit einem Schmelzpunkt von 167°C.
Für C[tief]24H[tief]19ClN[tief]2O[tief]3
berechnet: C 68,82%, H 4,57%, N 6,69%, Cl 8,47%;
gefunden: C 69,0 %, H 4,47%, N 7,06%, Cl 9,06%.
b) 7-Methyl-8-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-1H-1-oxofuro-[3,4-e]indol 2,92 g (0,007 Mol) 4-(Chlorbenzoesäure-1-[1-oxobenzo[c]furan-5-yl] 2-2-(1-methyl-2-phenäthyliden)hydrazid werden mit 70 ml Eisessig/Salzsäure 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat mit Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert und in einer Chloroformlösung über eine Kieselgelsäule filtriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,0 g (71 % der Theorie) 7-Methyl-8-phenyl-6-(4-chlorbenzoyl)-1-oxofuro[3,4-e]indol mit einem Schmelzpunkt von 202°C.
Für C[tief]24H[tief]16ClNO[tief]3
berechnet: C 71,73%, H 4,01%, N 3,48%, Cl 8,82%;
gefunden: C 71,16%, H 4,75%, N 3,55%, Cl 9,21%.
Darstellung der zumeist unbekannten Ausgangsverbindungen
A) Allgemeine Vorschrift für die Herstellung nachstehender Hydrazine aus den entsprechenden Aminen.
0,2 Mol des Amins werden mit überschüssiger halbkonzentrierter Salz- bzw. Schwefelsäure in die entsprechenden Salze verwandelt, die Lösung wird auf -10° bis -15°C gekühlt und bei dieser Temperatur durch Eintropfen einer wässrigen Lösung von 0,21 Mol Natriumnitrit unter Rühren diazotiert. Die Temperatur darf hierbei nicht über 0°C steigen. Nach etwa ½ Stunde tropft man die erhaltene Diazoniumsalz-Suspension in eine auf -15 bis -20°C gekühlte Lösung von 0,4 Mol Zinn(II)-chlorridhydrat in überschüssiger konzentrierter Salzsäure ein, rührt noch etwa 1 Stunde bei gleicher Temperatur, filtriert bzw. zentrifugiert den erhaltenen Kristallbrei ab, löst ihn noch feucht in heißem Äthanol oder einem entsprechenden anderen Alkohol wie z.B. Isopropanol, filtriert in der Hitze und bewahrt das Filtrat im Kühlschrank auf. Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Soweit bei der Reduktion ein stabiler Zinnkomplex mit dem Hydrazin entsteht, wird dieser zunächst mit verdünnter wässriger oder alkoholischer Natronlauge zersetzt.
Nach dieser Vorschrift wurden die folgenden Hydrazine hergestellt:
1.3-Benzodioxin-6-ylhydrazinhydrochlorid
aus 6-Amino-1.3-benzodioxin.
Fp. 180-185°C (Zersetzung)
Ausbeute: 50% der Theorie.
C[tief]8H[tief]10N[tief]2O[tief]2malHCl (202,649)
berechnet: C 47,41%, H 5,47%, Cl 17,49%, N 13,82%;
gefunden: C 45,5 %, H 5,3 %, Cl 17,7 %, N 13,7 %.
2-Phenylbenzotriazol-5-ylhydrazin,
aus 5-Amino-2-phenylbenzotriazol.
Fp. 157-158°C
Ausbeute: 62% der Theorie.
C[tief]12H[tief]15N[tief]5 (225,260)
berechnet: C 63,98%, H 4,97%, N 31,09%;
gefunden: C 64,0 %, H 5,0 %, N 31,1 %.
2-Methoxy-8-naphthylhydrazinhydrochlorid,
aus 8-Amino-2-methoxynaphthalin.
Fp. 136°C.
Ausbeute: 96,5% der Theorie.
C[tief]11H[tief]12N[tief]2OmalHCl (224,7)
berechnet: C 58,79%, H 5,83%, N 12,46%, Cl 15,77%;
gefunden: C 59,0 %, H 6,0 %, N 11,8 %, Cl 16,3 %.
2-Methoxy-6-naphthylhydrazin,
Fp. 162°C. (Zersetzung)
Hydrochlorid, Fp. 209°C (Zersetzung)
Ausbeute: 49% der Theorie.
C[tief]11H[tief]12N[tief]2OmalHCl (224,7)
berechnet: C 58,8 %, H 5,83%, N 12,46%;
gefunden: C 58,8 %, H 5,85%, N 12,05%.
3-Methylbenzo[b]thiophen-5-ylhydrazinhydrochlorid,
aus 5-Amino-3-methylbenzo[b]thiophen.
Fp. 177°C
Ausbeute: 95% der Theorie.
5-Hydrazino-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäurebenzylesterhydrochlorid.
Fp. 192°C (Zersetzung).
Ausbeute: 90% der Theorie.
6-Hydrazino-2H-3(4H)-oxo-1,4-benzoxazinhydrochlorid,
aus 6-Amino-2H-3(4H)-oxo-1,4-benzoxazin.
Fp.>360°C.
Ausbeute: 50% der Theorie.
C[tief]8H[tief]9N[tief]3O[tief]2malHCl
berechnet: C 44,58%, H 4,68%, Cl 16,45%, N19,50;
gefunden: C 44,0 %, H 4,5 %, Cl 16,4 %; N 19,2 %.
2-(4-Chlorphenyl)benzoxazol-6-ylhydrazin,
Fp. 213-215°C.
Ausbeute: 70% der Theorie.
C[tief]13H[tief]10ClN[tief]3O (259,704)
berechnet: C 60,12%, H 3,88%, Cl 13,65%, N 16,18%;
gefunden: C 59,0 %, H 3,75%, Cl 13,42%, N 15,6 %.
2-(4-Chlorphenyl)benzoxazol-5-ylhydrazin,
Fp. 189-191°C.
Ausbeute: 95% der Theorie.
C[tief]13H[tief]10ClN[tief]3O (259,704)
berechnet: C 60,12%, H 3,88%, Cl 13,65%, N 16,18%;
gefunden: C 59,2 %, H 3,85%, Cl 13,6 %, N 14,8 %.
2-Methylbenzothiazol-6-ylhydrazin,
Fp. 146-148°C.
C[tief]8H[tief]9N[tief]2S (179,25)
berechnet: C 53,60%, H 5,06%, N 23,44%, S 17,88%;
gefunden: C 53,6 %, H 5,05%, N 23,40%, S 17,50%.
4-Methyl-2H-3(4H)-oxobenzoxazin-7-ylhydrazinhydrochlorid, Fp.>300°C. Substanz instabil; wurde als Rohprodukt weiterverarbeitet.
4-Methyl-2H-3(4H)-oxobenzoxazin-6-ylhydrazinhydrochlorid, Fp. 194-195°C.
Ausbeute: 80% der Theorie.
C[tief]9H[tief]11N[tief]3O[tief]2malHCl (229,68)
berechnet: C 47,07%, H 5,27%, Cl 15,43%, N 18,30%;
gefunden: C 46,88 %, H 5,17 %, Cl 15,76 %; N 18,14 %.
2H-3(4H)-Oxobenzoxazin-7-ylhydrazinhydrochlorid,
Substanz ist instabil; wurde als Rohprodukt weiterverarbeitet.
3-Benzyl-2-oxobenzoxazol-5-ylhydrazinhyrochlorid,
aus 3-Benzyl-5-amino-2-benzoxazolon. Substanz konnte nicht rein erhalten werden und wurde als Rohrprodukt weiterverarbeitet.
Natrium-2,4-dimethyl-2H-3(4H)-oxo-1.4-benzoxazin-6-ylhydrazinsulfonat.
0,01 Mol 2,4-Dimethyl-6-amino-2H-3(4H)-oxo-1.4-benzoxazin wird in ca. 20%iger Salzsäure aufgerührt, bei 20°C mit 0,011 Mol einer wäßrigen Lösung von NaNO[tief]2 versetzt, nach 20 Minuten zu einer auf 5°C gekühlten Lösung von Natriumsulfit in 25 ml Wasser hinzugegeben und 1 Stunde gerührt. Nach Erwärmen auf 60°C wird solange festes Na[tief]2S[tief]2O[tief]4 hinzugefügt, bis die Gelbfärbung verschwindet. Nach weiterem 2 stündigem Erwärmen auf 70°C fällt die Verbindung beim Abkühlen aus. Fp. 180-185°C.
Ausbeute: 80% der Theorie.
B) Allgemeine Vorschriften für die Darstellung nachstehender Hydrazone
1. Bei Verwendung von Hydrazinsalzen werden die entsprechenden vorstehenden Hydrazinsalze in heißem Wasser gelöst, auf 0 - 5°C abgekühlt und unter einer Stickstoffatomosphäre tropfenweise mit 1 nNaOH und etwas mehr als der äquimolaren Menge des Aldehydes so beschickt, daß ein pH zwischen 3 und 4 erhalten bleibt. Nach beendeter Reaktion wird der pH mit NaOH auf 7 eingestellt, wobei das Hydrazon ausfällt oder es wird mit Chloroform extrahiert und anschließend aus Isopropyläther oder Petroläther oder Gemischen aus beiden rekristallisiert bzw. destilliert.
2. Bei Verwendung von Hydrazinbasen werden diese in Äther aufgenommen und bei Raumtemperatur wird ein Übeschuß des entsprechenden Aldehydes eingetropft. Nach 1-2-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand wie vorstehend beschrieben aus einem geeigneten Lösungsmittel rekristallisiert bzw. destilliert.
Acetaldehyd-1,3-benzodioxin-6-ylhydrazon,
aus 1.3-Benzodioxin-6-ylhydrazinhydrochlorid und Acetaldehyd in wäßriger Phase und Reinigen durch Destillation.
Kpmal[tief]0,001 100-110°C.
Ausbeute: 72% der Theorie.
Acetaldehyd-2-phenylbenzotriazol-5-ylhydrazon,
aus 2-Phenylbenzotriazol-5-ylhydrazin und Acetaldehyd in ätherischer Phase.
Fp. 127-128°C. (Äthanol)
Ausbeute: 94% der Theorie.
C[tief]14H[tief]13N[tief]5 (251,298)
berechnet: C 66,91%, H 5,21%, N 27,87%;
gefunden: C 67,2 %, H 5,3%, N 27,9%.
Acetaldehyd-(6-methoxy-2-naphthyl)hydrazon,
aus 6-Methoxy-2-naphthylhydrazinhydrochlorid und Acetaldehyd in wäßriger Phase.
Fp. 108°C (Zersetzung; Isopropyläther/Petroläther)
Ausbeute: 81,5% der Theorie.
Acetaldehyd-3-methylbenzo[b]thiophen-5-ylhydrazin,
aus 3-Methylbenzo[b]thiophen-5-ylhydrazinhydrochlorid und Acetaldehyd in wäßriger Phase.
Fp. 128°C.
Ausbeute: 90% der Theorie.
C[tief]11H[tief]12N[tief]2S
berechnet: C 64,7 %, H 5,9%, N 13,7%;
gefunden: C 64,6 %, H 6,0 %, N 13,6 %.
5-Äthylidenhydrazino-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäurebenzylester,
aus 5-Hydrazino-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäurebenzylesterhydrochlorid und Acetaldehyd in wäßriger Phase. Die Verbindung läßt sich nicht reinigen und wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.
Acetyldehyd-2H-3(4H)-oxo-1,4-benzoxazin-6-ylhydrazon,
aus dem entsprechenden Hydrazinhydrochlorid und Acetaldehyd in wäßriger Phase.
Fp. 213-215°C.
Ausbeute: 75% der Theorie.
C[tief]10H[tief]11N[tief]3O[tief]2
berechnet: C 58,53%, H 5,40%, N 20,48%;
gefunden: C 58,1 %, H 5,1 %, N 20,3 %.
Acetaldehyd-2-(4-chlorphenyl)benzoxazol-6-ylhydrazon,
aus den entsprechenden Hydrazin und Acetaldehyd in ätherischer Phase.
Fp. 198-200°C (Isopropyläther)
Ausbeute: 85% der Theorie.
C[tief]15H[tief]12ClN[tief]3O (285,692)
berechnet: C 63,10%, H 4,20%, Cl 12,41%, N 14,70%;
gefunden: C 61,5 %, H 4,20%, Cl 12,0 %, N 14,4 %.
Acetaldehyd-2-(4-chlorphenyl)benzoxazol-5-ylhydrazon,
aus dem entsprechenden Hydrazin und Acetaldehyd in ätherischer Phase.
Fp. 180°C (Zersetzung; Isopropyläther).
Ausbeute: 80% der Theorie.
C[tief]15H[tief]12ClN[tief]3O (285,692)
berechnet: C 63,10%, H 4,20%, Cl 12,41%, N 14,70%;
gefunden: C 61,5 %, H 4,2 %, Cl 11,8 %, N 14,1 %.
Acetaldehyd-2-methylbenz-thiazol-6-ylhydrazon,
aus dem entsprechenden Hydrazinhydrochlorid und Acetaldehyd in wäßriger Phase.
Fp. 140-142°C (Isopropyläther).
Ausbeute: 65% der Theorie.
C[tief]10H[tief]11N[tief]3 (205,3)
berechnet: C 58,58%, H 5,36%, N 20,49%, S 15,62%;
gefunden: C 58,1 %, H 5,3 %, N 20,1 %, S 14,7 %.
Acetaldehyd-3-benzyl-2(3H)-oxobenzoxazol-5-ylhydrazon,
aus dem entsprechenden Hydrazinhydrochlorid und Acetaldehyd in wäßriger Phase.
Fp. 144°C (Zersetzung).
Ausbeute: 42,2% der Theorie.
C[tief]16H[tief]15N[tief]3O (281,324)
berechnet: C 68,3 %, H 5,37%, N 14,94%;
gefunden: C 68,7 %, H 5,6 %, N 14,4 %.
Acetaldehyd-3-methyl-2(3H)-oxobenzoxazol-5-ylhydrazon,
aus dem entsprechenden Hydrazinhydrochlorid und Acetaldehyd in wäßriger Phase.
Fp. 168-170°C (Methanol/Isopropyläther).
Ausbeute: 80% der Theorie.
C[tief]10H[tief]11N[tief]3O[tief]2 (205,21)
berechnet: C 58,5 %, H 5,4 %, N 20,5 %;
gefunden: C 58,5 %, H 5,3 %, N 20,2 %.
Acetaldehyd-4-methyl-2H-3(4H)-oxobenzoxazin-6-ylhydrazon,
aus dem entsprechenden Hydrazinhydrochlorid und Acetaldehyd in wäßriger Phase.
Ausbeute: 70% (Rohproduktion) der Theorie.
Acetaldehyd-2H-3(4H)-oxobenzoxazin-7-ylhydrazon,
aus dem entsprechenden Hydrazinhydrochlorid und Acetaldehyd in wäßriger Phase.
Fp. 181-184°C.
Ausbeute: 60 % der Theorie.
Ameisensäure-2-[7-methoxy-1-naphthyl]hydrazid,
aus 7-Methoxy-1-naphthylhydrazin, Ameisensäure und Natriumacetat in Dimethylformamid/Toluol bei 95°C in 2 Stunden und Eindampfen.
Fp. 164°C (Isopropyläther).
Ausbeute: 51% der Theorie.
C[tief]12H[tief]12N[tief]2O[tief]2 (216,24)
berechnet: C 66,6 %, H 5,6 %, N 12,9 %;
gefunden: C 66,3 %, H 5,6 %, N 13,1 %.
C) Allgemeine Vorschrift zur Herstellung nachstehender Hydrazide aus vorstehenden Hydrazonen.
Das Hydrazon wird je nach Löslichkeit in Äther, Chloroform, Dichlormethan oder Pyridin oder auch Gemischen hiervon gelöst. Unter einer Atmosphäre von Stickstoff wird in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent Pyridin, eine äquivalente Menge des Säurechlorids (überwiegend wurde p-chlorbenzoylchlorid verwendet) zugetropft, wobei sich die Reaktionstemperaturen nach der Beständigkeit und Reaktionsfähigkeit des Hydrazins richtet. Bei empfindlichen Hydrazonen wird bei bis zu
-30°C eingetropft, normalerweise bei 0 bis 5°C, bei reaktionsträgen Hydrazonen auch bei Raumtemperatur oder höherer Temperatur. Nach beendetem Eintropfen wird noch etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt entweder durch Eindampfen und Rekristallisation oder durch Gießen auf Eis und Rekristallisation. Ist zuvor eine Reinigung erforderlich, so erfolgt diese an einer Säule mit Kieselgel und Chloroform allein oder im Gemisch mit wenigen Prozent eines Alkohols als Laufmittel.
Nach dieser Vorschrift wurden die folgenden Hydrazide hergestellt:
4-Chlorbenzoesäure-1-(1,3-benzodioxin-6-yl)-2-äthylidenhydrazid,
aus Acetaldehyd-1,3-benzodioxin-6-ylhydrazon und p-chlorbenzoylchlorid in Äther bei 0 - 5 °C und Reinigen an Kieselgel.
Fp. 146-147°C.
Ausbeute: 58% der Theorie.
C[tief]17H[tief]15ClN[tief]2O[tief]3 (330,780)
berechnet: C 61,72%, H 4,57%, Cl 10,72%, N 8,47%;
gefunden: C 61,6 %, H 4,6 %, Cl 10,5 %, N 8,4 %.
4-Chlorbenzoesäure-1-(2-phenylbenzotriazol-5-yl)-2-äthylidenhydrazid,
aus Acetaldehyd-2-phenylbenzotriazol-5-ylhydrazon und 4-Chlorbenzoylchlorid in Pyridin bei Raumtemperatur und Reinigen an Kieselgel.
Fp. 186-187°C (Isopropyläther).
Ausbeute: 26% der Theorie.
C[tief]21H[tief]16ClN[tief]5O (389,956)
berechnet: C 64,70%, H 4,14%, Cl 9,09%, N 17,97%;
gefunden: C 64,7 %, H 4,5 %, Cl 9,3 %, N 18,0 %.
4-Chlorbenzoesäure-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-äthylidenhydrazid, aus Acetaldehyd-6-methoxy-2-naphthylhydrazon und 4-Chlorbenzoyl in Pyridin bei 0°C und Reinigen an Kieselgel.
Fp. 160-161°C (Methanol)
Ausbeute: 57% der Theorie.
4-Chlorbenzoesäure-1-(3-methyl-5-benzothiophenyl)-2-äthylidenhydrazid,
aus dem entsprechenden Hydrazon und 4-Chlorbenzoylchlorid in Pyridin bei 0°C und Reinigen an Kieselgel.
Fp. 110°C (Isopropyläther).
Ausbeute: 60% der Theorie.
C[tief]18H[tief]15ClN[tief]2OS (342,8)
berechnet: C 63,06%, H 4,4 %, N 8,17%;
gefunden: C 63,0 %, H 4,6 %, N 8,1%.
5-[1-(4-Chlorbenzoyl)-hydrazino]-3-methylbenzothiophen-2-carbonsäurebenzylester,
analog vorstehender Verbindung; wurde als Rohprodukt weiterverarbeitet.
4-Chlorbenzoesäure-1-(2H-3(4H)-oxo-1,4-oxazin-6-yl)2-äthylidenhydrazin,
aus entsprechendem Hydrazon und 4-Chlorbenzoylchlorid in Pyridin bei 0°C.
Fp. 184-186°C.
Ausbeute: 40% der Theorie.
4-Chlorbenzoesäure-1-[2-(4-chlorphenyl)benzoxazol-6-yl]-2-äthylidenhydrazid,
aus entsprechendem Hydrazon und 4-Chlorbenzoylchlorid in Pyridin/Äther bei Raumtemperatur.
Fp. 203-205°C. (Äthylacetat).
Ausbeute: 50% der Theorie.
4-Chlorbenzoesäure-1-[2-(4-chlorphenyl)benzoxazol-5-yl]-2-äthylidenhydrazid,
analog vorstehender Verbindung und Reinigen an Kieselgel.
Fp. 176-178°C (Äthylacetat).
4-Chlorbenzoesäure-1-(2-methylbenzothiazol-6-yl)-2-äthylidenhydrazid,
aus entsprechendem Hydrazon und 4-Chorbenzoylchlorid in Pyridin bei Raumtemperatur und Reinigen an Kieselgel.
Ausbeute: 63,5% der Theorie.
C[tief]17H[tief]14ClN[tief]3OS
berechnet: C 59,38%, H 4,10%, Cl 10,31%, N 12,22%, S 9,33%;
gefunden: C 59,2 %, H 4,3 %, Cl 10,14%, N 12,35%, S 9,21%.
4-Chlorbenzoesäure-1-(2-oxo-3-benzyl-5-benzoxazol)-2-äthylidenhydrazid,
aus dem entsprechenden Hydrazon und 4-Chlorbenzoylchlorid in Pyridin/Dichlormethan bei Raumtemperatur und Reinigen über Kieselgel. Wurde als Rohprodukt weiter verarbeitet.
4-Chlorbenzoesäure-1-(2-oxo-3-methylbenzoxazol-5-yl)-2-äthylidenhydrazid,
aus dem entsprechenden Hydrazon und 4-Chlorbnezoylchlorid in Pyridin bei 0°C und Reinigen an Kieselgel.
Ausbeute: 73% der Theorie. Wurde als Rohprodukt weiterverarbeitet.
4-Chlorbenzoesäure-1-(2H-3(4H-3(4H)-oxo-4-methyl-1,4-benzoxazin-6-yl)-äthylidenhydrazid,
aus dem entsprechenden Hydrazon und 4-Chlorbenzoylchlorid in Pyridin/Dichlormethan bei Raumtemperatur.
Fp. 186-188°C. (Methanol).
Ausbeute: 50% der Theorie.
C[tief]18H[tief]16ClN[tief]3O[tief]3 (357,81)
berechnet: C 60,42%, H 4,51%, Cl 9,91%, N 11,74%;
gefunden: C 59,91%, H 4,72%, Cl 9,94%, N 12,09%.
4-Chlorbenzoesäure-1-(2H-3(4H)-oxo-1,4-benzoxazin-7-yl)-2-äthylidenhydrazid,
aus dem entsprechenden Hydrazon und 4-Chlorbenzoylchlorid in Pyridin bei 5-7°C und Reinigen an Kieselgel.
Fp. 238°C.
Ausbeute: 40% der Theorie.
C[tief]17H[tief]14ClN[tief]3O[tief]3 (343,78)
berechnet: C 59,39%, H 4,10%, Cl 10,31%, N 12,22%;
gefunden: C 59,34%, H 3,84%, Cl 10,40%, N 12,19%.
4-Chlorbenzoesäure-1-(7-methoxy-1-naphthyl)-2-formylhydrazid,
aus Ameisensäure-2-(7-methoxy-1-naphthyl)hydrazid und 4-Chlorbenzoylchlorid in Pyridin bei -30°C.
Fp. 136-137°C.
Ausbeute: 56% der Theorie.
C[tief]19H[tief]15ClN[tief]2O[tief]3 (354,8)
berechnet: C 64,3 %, H 4,3 %, Cl 9,9 %, N 7,9 %;
gefunden: C 64,4 %, H 4,35%, Cl 9,85%, N 7,8 %.
D) Die nachstehenden Hydrazide sind Ausgangsverbindungen für die Fischersche Indolsynthese und werden aus den vorstehenden Verbindungen durch Abspaltung der Äthylidengruppierung erhalten.
Allgemeine Arbeitsvorschrift:
Das entsprechende unter Abschnitt C beschriebene Hydrazid wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Als Lösungsmittel haben sich Toluol, Dichlormethan, Chloroform, Äthanol und Isopropanol oder Gemische untereinander oder mit Äther als geeignet erwiesen.
Anschließend wird entweder die Lösung mit HCl-Gas gesättigt, oder es wird HCl-gesättigter Äther hinzugefügt bei Temperaturen, die im allgemeinen bei 0-5°C liegen. Die Reaktionslösung wird dann abgedampft und der erhaltene Rückstand mit Äthylacetat oder Äther gewaschen. Gegebenenfalls kann er auch aus Äthylacetat rekristallisiert werden.
4-Chlorbenzoesäure-1-(1,3-benzodioxan-6-yl)hydrazidhydrochlorid, aus 0,181 Mol 4-Chlorbenzoesäure-1-(1,3-benzodioxan-6-yl)2-äthylidenhydrazid in 500 ml absolutem Toluol und 25 ml absolutem Äthanol durch Einleiten von HCl bis zur Sättigung und 2stündiges Rühren.
Fp. 170-175°C.
Ausbeute: 90% der Theorie.
C[tief]15H[tief]13ClN[tief]2O[tief]3malHCl (341,207)
berechnet: C 52,80%, H 4,14%, Cl 20,78%, N 8,21%;
gefunden: C 52,5 %, H 4,3 %, Cl 21,0 %, N 8,0 %.
4-Chlorbenzoesäure-1-(2-phenylbenzotriazol-5-yl)hydrazid-hydrochlorid,
analog vorstehender Verbindungen in Toluol/Äthanol mit HCL-Gas.
Fp. 220-230°C. (Zersetzung)
Ausbeute: 98% der Theorie.
C[tief]15H[tief]14ClN[tief]5OmalHCl (400,283)
berechnet: C 57,01%, H 3,78%, Cl 17,72%, N 17,50%;
gefunden: C 57,0 %, H 3,9 %, Cl 17,7 %, N 17,4 %.
4-Chlorbenzoesäure-1-(7-methoxy-1-naphthyl)hydrazidhydrochlorid,
aus 4-Chorbenzoesäure-1-(7-methoxy-1-naphthyl)-2-formylhydrazid in Isopropanol/HCl in 5 Stunden bei Raumtemperatur, Eindampfen und Waschen mit Äther.
Fp. 189-190°C (Zersetzung).
Ausbeute: 96% der Theorie.
C[tief]18H[tief]15ClN[tief]2O[tief]2malHCl (363,26)
berechnet: C 59,5 %, H 4,4 %, Cl 19,5 %, N 7,7 %;
gefunden: C 59,3 %, H 4,5 %, Cl 19,4 %, N 7,9 %.
Unter gleichen Bedingungen wie vorstehende Verbindung werden hergestellt:
4-Methoxybenzoesäure-1-(7-methoxy-1-naphthyl)hydrazidhydrochlorid,
Fp. 195°C.
Ausbeute: 86% der Theorie.
C[tief]19H[tief]18N[tief]2O[tief]3malHCl (358,85)
berechnet: C 63,6 %, H 5,3 %, Cl 9,9 %, N 7,8 %;
gefunden: C 63,6 %, H 5,4 %, Cl 9,6 %, N 7,4 %.
4-Fluorbenzoesäure-1-(7-methoxy-1-naphthyl)hydrazidhydrochlorid,
Fp. 185°C (Zersetzung).
Ausbeute: 59% der Theorie.
C[tief]18H[tief]15FN[tief]2O[tief]2malHCl (346,78)
berechnet: C 62,3 %, H 4,56 %, Cl 10,22%, F 5,48%, N 8,0 %;
gefunden: C 61,55%, H 4,88%, Cl 10,49%, F 5,28%, N 7,57 %.
3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-1-(7-methoxy-1-naphthyl)hydrazidhydrochlorid,
Fp. 184-185°C.
Ausbeute: 80% der Theorie.
C[tief]21H[tief]22N[tief]2O[tief]5malHCl (418,89)
berechnet: C 60,2 %, H 5,5 %, Cl 8,5 %, N 6,7 %;
gefunden: C 60,0 %, H 5,8 %, Cl 8,7 %, N 6,4 %.
4-tert.-Butylbenzoesäure-1-(7-methoxy-1-naphthyl)hydrazidhydrochlorid,
Fp. 175°C (Zersetzung)
Ausbeute: 80% der Theorie.
C[tief]22H[tief]24N[tief]2O[tief]2malHCl (384,9)
berechnet: C 68,6 %, H 6,5 %, Cl 9,2 %, N 7,3 %;
gefunden: C 68,3 %, H 6,4 %, Cl 8,9 %, N 7,1 %.
4-Biphenylcarbonsäure-1-(7-methoxy-1-naphthyl)hydrazidhydrochlorid,
Fp. 208°C.
Ausbeute: 84,5% der Theorie.
C[tief]24H[tief]20N[tief]2O[tief]2malHCl (404,9)
berechnet: C 71,19%, H 5,22%, Cl 8,75%, N 6,91%;
gefunden: C 71,26%, H 5,58%, Cl 8,30%, N 6,73%.
2-Furancarbonsäure-1-(7-methoxy-1-naphtyhl)hydrazidhydrochlorid,
Fp. 190°C(Zersetzung)
Ausbeute: 75% der Theorie.
4-Chlorbenzoesäure-1-(6-methoxy-2-naphthyl)hydrazidhydrochlorid,
aus 4-Chlorbenzoesäure-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-äthylidenhydrazid in absolutem Äthanol durch Sättigen mit HCl-Gas bei -20°C.
Fp. 177-178°C.
Ausbeute: 49% der Theorie.
C[tief]18H[tief]15ClN[tief]2O[tief]2malHCl (363,26)
berechnet: C 59,6 %, H 4,43 %, Cl 19,5 %, N 7,71%;
gefunden: C 59,8 %, H 4,4 %, Cl 19,7 %, N 8,1 %.
4-Chlorbenzoesäure-1-(3-methylbenzothiophen-5-yl)hydrazidhydrochlorid,
Fp. 179°C.
C[tief]16H[tief]14ClN[tief]2OSmalHCl (553,3)
berechnet: C 54,4 %, H 4,0 %, N 7,9 %;
gefunden: C 55,9 %, H 4,6 %, N 7,5 %.
5-[1-(4-Chlorbenzoyl)hydrazino]-3-methylbenzothiophen-2-ylcarbonsäurebenzylester,
Fp. 180°C (Zersetzung).
C[tief]24H[tief]20N[tief]2ClO[tief]3SmalHCl (487,42)
berechnet: C 59,14%, H 4,14%, N 5,75%;
gefunden: C 59,2 %, H 4,6 %, N 5,5 %.
4-Chlorbenzoesäure-1-(2H-3(4H)-oxo-1,4-benzoxazin-6yl)hydrazidhydrochlorid,
aus dem entsprechenden vorstehenden 2-Äthylidenhydrazid mit HCl-Gas in Dichlormethan und Fällen durch Zugabe von Äther.
Fp. 219°C (Zersetzung).
Ausbeute: 95% der Theorie.
C[tief]15H[tief]12ClN[tief]3O[tief]3malHCl (354,21)
berechnet: C 50,86%, H 3,71%, Cl 20,2 %, N 11,86%;
gefunden: C 50,85%, H 3,67%, Cl 19,19%, N 11,43%.
4-Chlorbenzoesäure-1-[2-(4-chlorphenyl)benzoxazol-6-yl]hydrazidhydrochlorid,
aus den entsprechenden unter Abschnitt C beschriebenen 2-Äthylidenhydrazid in Äthanol/Äther durch Zugabe von HCl-gesättigtem Äther.
Fp. 253-256°C.
Ausbeute: 95% der Theorie.
C[tief]20H[tief]13Cl[tief]2N[tief]3O[tief]2malHCl (434,75)
berechnet: C 55,6 %, H 3,25%, Cl 24,4 %, N 9,66%;
gefunden: C 55,1 %, H 3,3 %, Cl 24,3 %, N 9,3 %.
4-Chlorbenzoesäure-1-(2-methylbenzothiazol-6-yl)hydrazidhydrochlorid,
aus dem entsprechenden unter Abschnitt C beschriebenen 2-Äthylidenhydrazid in Äther durch Zersetzen von HCl-gesättigtem Äther.
Fp. 230-232°C (Zersetzung).
Ausbeute: 85% der Theorie.
C[tief]15H[tief]12ClN[tief]3OSmalHCl (354,273)
berechnet: C 50,85%, H 3,69%, Cl 20,02%, N 11,86%;
gefunden: C 49,19%, H 3,91%, Cl 21,92%, N 11,46%.
4-Chlorbenzoesäure-1-(3-benzyl-2(3H)-oxobenzoxazol-5-yl)hydrazidhydrochlorid,
aus dem entsprechenden 2-Äthylidenhydrazid in alkoholisch-ätherischer Lösung durch Zutropfen von HCl-gesättigtem Äther bei -20°C.
Fp. >300°C.
Ausbeute: 75% der Theorie.
C[tief]21H[tief]14ClN[tief]3O[tief]3malHCl (428)
berechnet: C 58,8 %, H 3,5 %, Cl 16,7 %, N 9,8 %;
gefunden: C 58,0 %, H 4,1 %, Cl 17,5 %, N 9,8 %.
4-Chlorbenzoesäure-1-(3-methyl-2(3H)-oxobenzoxazol-5-yl)hydrazidhydrochlorid,
entsteht aus dem entsprechenden 2-Äthylidenhydrazid in Äthanol/Toluol durch Sättigen mit HCl-Gas.
Fp.>300°C.
Ausbeute: 90% der Theorie.
C[tief]15H[tief]12ClN[tief]3O[tief]3malHCl (354,212)
berechnet: C 50,8 %, H 3,7 %, Cl 20,3 %, N 11,86%;
gefunden: C 50,7 %, H 4,0 %, Cl 20,06%, N 11,9 %.
4-Chlorbenzoesäure-1-(2H-3(4H)-oxo-1,4-benzoxazin-7-yl)hydrazidhydrochlorid,
aus dem entsprechenden 2-Äthylidenhydrazid in Chloroform/Äther durch Zersetzen mit HCl-Gas gesättigtem Äther.
Fp. 199-200°C.
Ausbeute: 95% der Theorie.
C[tief]15H[tief]12ClN[tief]3O[tief]3malHCl (354,21)
berechnet: C 50,86%, H 3,70%, Cl 20,02%, N 11,86%;
gefunden: C 50,48%, H 3,75%, Cl 20,20%, N 11,94%.
4-Chlorbenzoesäure-1-(2,4-dimethyl-2H-3(4H)-oxo-1,4-benzoxazin-6-yl)hydrazidhydrochlorid,
aus Natrium-2-(2,4-dimethyl-2H-3(4H)-oxo-1,4-benzoxazin-6-ylhydrazidsulfonat in 50% wäßrigem Isopropanol durch 2 stündiges Rühren mit der 2,5 fachen äquimolaren Menge 4-Chlorbenzoylchlorid, Abdampfen des Isopropanols aus dem Filtrat, Aufkochen nach Zusatz von 2n HCL, Extrahieren mit Chloroform, Abdampfen der organischen Phase und Fällen mit HCl-Gas gesättigtem Äther. Der abfiltrierte Niederschlag wird in Chloroform gelöst und durch Zusatz von Äther wieder gefällt.
Fp. 179-180°C.
Ausbeute: 50% der Theorie.
C[tief]17H[tief]16ClN[tief]3O[tief]3malHCl (382,26)
berechnet: C 53,42%, H 4,48%, Cl 18,55%, N 10,93%;
gefunden: C 51,41%, H 4,46%, Cl 20,19%, N 10,34%.

Claims (3)

1. Anellierte Indolderivate der allgemeinen Formel I,
in welcher bedeuten
R[tief]1 eine Carboxylgruppe, einen Phenylring, eine durch eine niedere Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe oder die Gruppierung
R[tief]2 eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen mit endständiger Carboxylgruppe, welche ihrerseits wiederum mit einem niederen Alkanol verestert sein kann,
einen Phenylring, welcher durch 1-3 Hologenatome oder Methoxygruppen substituiert sein kann,
R[tief]3 einen Phenylring, welcher durch 1-3 Halogenatome oder Methoxygruppen, durch eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, durch einen Phenylring oder durch eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, einen 5 bis 6 gliedrigen Heterocyclus mit 1-2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen,
R[tief]4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-2
Kohlenstoffatomen,
R[tief]5 ein Wasserstoffatom, eine niedere Dialkylaminoalkylgruppe mit je 1-3 Kohlenstoffatomen, wobei das Stickstoffatom auch ein Glied eines 5 oder 6 gliedrigen Heterocyclus sein kann, in welchem eine CH[tief]2-Gruppe durch ein weiteres Heteroatom ausgetauscht sein kann,
m die Ziffern 1 oder 2,
x eine chemische Bindung oder eine 1,2-Äthendiylgruppierung,
Z einen 5 oder 6 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus in 4,5-, 5,6- oder 6,5-Stellung, in welchem bis zu 3 Glieder durcch Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatome ausgetauscht sein können und welcher substituiert sein kann durch 1 bis 2 niedere Alkylgruppen, Oxogruppen, eine Carboxygruppe, eine gegebenenfalls durch Halogenatome oder Methoxygruppen substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe,
sowie deren gegebenenfalls mit Basen und Säuren gebildeten physiologisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung anellierter Indolderivate der allgemeinen Formel I, in welcher R[tief]1 - R[tief]5, m, X und Z die obenangeführte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher Z, X und R[tief]3 die obenangeführte Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
in welcher R[tief]2 und R[tief]1 die obenangeführte Bedeutung haben, umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls einer an sich bekannten, hydrolytischen, thermolytischen oder hydrogenolytischen Spaltung unterwirft und gegebenenfalls in die Salze verwandelt,
oder
B) Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
in welcher R[tief]1, R[tief]2 und Z die obenangeführte Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V,
in welcher X und R[tief]3 die obenangeführte Bedeutung haben und Hal für ein Halogenatom steht, umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls einer an sich bekannten hydrogenolytischen, thermolytischen oder hydrogenolytischen Spaltung unterwirft und die resultierenden Verbindungen der allgemei- nen Formel I gegebenenfalls in die Salze verwandelt,
oder
C) Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
in welcher Z, X, R[tief]3 und R[tief]2 die obenangeführte Bedeutung haben, über deren Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
in welcher R[tief]4 und R[tief]5 die obenangeführte Bedeutung haben, und n die Ziffer 0 oder 1 bedeutet, umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls einer an sich geläufigen hydrolytischen, thermolytischen oder hydrogenolytischen Spaltung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I unterwirft und diese gegebenenfalls in die Salze verwandelt.
3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem anellierten Indolderivat gemäß Anspruch 1.
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