Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Carbonsäuren.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen For mell,
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in welcher Q ein Chlor- oder Bromatom, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe und Z1 sowie Z Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35 bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als ge eignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien.
Diese neuen Verbindungen vermögen am Hund und am Kaninchen sowohl die Harnausscheidung wie auch die Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen be trächtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der allgemei nen Formel I bedeuten R, Z1 und Zla als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert. Butylgruppe. Z1 und Z bedeuten als niedere Alkoxygruppen die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder sek. Butoxygfuppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R, Y, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der äquimolaren Menge eines Halogens in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Eisessig, Nitrobenzol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, umgesetzt.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemei nen Formel II kann man z.B. von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III,
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in welcher Y, Zj und Z; die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgehen. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z. B. die Benzofuran-2-carbonsäure [vgl. R. Fittig et al., Ann.
Chem. 216, 162 (1883)], die 6-Methyl-benzofuran2-carbonsäure [vgl. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)] und die 4,6-Dimethyl-benzofuran-2-car- bonsäure (vgl. F. M. Dean et al., J. Chem. Soc. 1953,
1250). Diese Verbindungen der allgemeinen Formel III können z. B. nach Friedel-Crafts in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel IV
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oder mit einem Carbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel V,
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in welchen R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q ein Halogen bedeutet, nach Friedel- Crafts umgesetzt werden.
Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom.
Geeignete Katalysatoren für die Umsetzung nach Frie del-Crafts sind z. B.: insbesondere Aluminiumchlorid und Zinn-(IV)-chlorid, ferner Zinkchlorid, konz. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Pyrophosphorsäure. Die genannten Säuren werden bevorzugt verwendet, wenn das Acylierungsmittel ein Carbonsäureanhydrid ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Man kann als Lösungsmittel beispielsweise aliphatische oder cyoloaliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Heptan oder Cyolo- hexan, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitrocyclohexan oder Nitrobenzol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Athylenchlorid, Methylenchlorid, o-Dichlorbenzol und ferner Schwefelkohlenstoff einsetzen.
Vorteilhafterweise können die Ausgangsvefbindun- gen der allgemeinen Formel II jedoch auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel VI, R-CH2-CO-Cl (vI) in welcher R die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, nach Friedel-Crafts mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol in der 5Stellung acyliert.
Man erhält so eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel VII,
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in welcher R, Y, Z1 und Zo die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche man nach Mannich mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem sekundären Amin zur Mannichver- bindung der allgemeinen Formel VIII umsetzt,
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in welcher R, Y, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet.
Als sekundäre organische Basen können beispielsweise
Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin,
Piperidin, Morpholin und Hexahydro- 1 H-azepin in Betracht kommen.
Eine solche Mannichverbindung der allgemeinen Formel VIII kann nun in einfacher Weise durch Erwärmen in Gegenwart einer schwachen Base in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel zur Verbindung der allgemeinen Formel II zersetzt werden. Als schwache Basen kommen z. B. Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat in Betracht, sie werden vorzugsweise in Wasser oder niederen Fettsäuren eingesetzt.
Die neuen Wirkstoffe oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erd alkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25 bis 500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20-80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) Man löst 1,0 g 5-(2-Methylen-butyryl) -6-methyl- benzofuran-2-carbonsäure in 10 ml Chloroform und gibt bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 0,65 g Brom in 1 ml Chloroform zu. Die Zugabe erfolgt in 5 Minuten, dann wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten stehengelassen. Anschliessend wird der Chloroform im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Essigester umkri stailisiert. Die so erhaltene 5 -(2-Brom-2-brommethyl-butyryl)-6- methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 193-195 unter Zersetzung.
Die als Ausgangsmaterial benötigte 5-(2-Methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-
2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt: b) 5,5 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbons äure [vgl.
K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)], in 20 mi Nitrobenzol suspendiert, werden auf 0 gekühlt.
Zu dieser Suspension gibt man 12,0 g pulverisiertes Aluminiumchlorid portionenweise so zu, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 100 steigt.
Dann fügt man auf einmal 4,0 g Butyrylchiorid zu.
Das Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, 24 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt und dann auf 100 g Eis in 20 ml konz. Salzsäure gegossen. Man extrahiert die salzsaure Suspension zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester, wäscht die Essigsäureäthylesterlösung mit 50 ml Wasser und extrahiert sie zweimal mit je 50 ml konz. Natrium hydrogencarbonatiösung. Man stellt die Natriumhydrogencarbonatlösung mit konz. Salzsäure auf pH 3 ein, rührt das Gemisch 30 Minuten, nutscht das ausgefallene Rohprodukt ab, trocknet den Niederschlag im Vakuum bei 600 und kristallisiert ihn aus Benzol um.
Man erhält 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbons äure vom Smp. 154-156 .
c) 2,3 g 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-cafbon- säure werden mit 0,5 g Paraformaldehyd und 1,0 g Dimethyiaminhydrochiorid in 20 ml Dioxan aufgeschlämmt und 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und dampft es im Vakuum zur Trockene ein. Zu dem erhaltenen, rohen 5-(2-Dimethylaminomethyl-butyryl)-6- methyl-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid fügt man 30 ml Eisessig und 3,0 g wasserfreies Natriumacetat und kocht das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 50 ml Wasser auf und säuert die wässrige Lösung mit konz.
Salzsäure auf pH 2-3 an. Man rührt die salzsaure Suspension eine halbe Stunde. Dann nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie im Vakuum bei 600 und kristallisiert sie aus Benzol-Hexan um. Die erhaltene
5 -(2-Methylen-butyryl)-6-methyl- benzoiduran-2-carbonsäure schmilzt bei 187-188 .
Analog zu diesem Beispiel sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden: 2. 5-(2-Brom-2-brommethyl-butyryl)-6-äthoxy-benzo furan-2-carbonsäure, Smp. 174-176 Zers. (aus Benzol-Heptan), ausgehend von 5 -(2-Methyien-butyryl)-6-äthoxy-benzofuran- carbonsäure, Smp. 142-144 .
3. 5 -(2-Brom-2-brommethyl-propionyl)-6-methyl- benzofuran-2-carbonsäure, Smp. 210-211 Zers. (aus Essigester), ausgehend von
5 -(2-Methylen-propionyl)-6-methyl-benzofuran-
2-carbonsäure, Smp. 185-186 .
4. 3,6-Dimethyl-5-(2-brom-2-bfommethyl-butyfyl)- benzofuran-2-carbons äure, Smp. 193-194 Zers. (aus Benzol), ausgehend von
3,6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyfyl)-benzofuran
2-carbons äure, Smp. 152-154 .
5. 4-Chior-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-benzo- furan-2-carbons äure, Smp. 193-194 Zers. (aus Benzol), ausgehend von
4-Chlor-5 -(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2 carbonsäure, Smp. 156-158 .
6. 5-(2-Brom-2-brommethylwaleroyl)-6-methyl-benzo- furan-2-carbonsäure, Smp. 205-206 Zers. (aus Essigester), ausgehend von
5 -(2-Methylen-valeroyl)-6-methyl-benzofuran
2-carbonsäure, Smp. 160-1620.
Beispiel 7 a) Man löst 1,1 g 5-(2-methylen-butyryl)-6-äthyl- benzofuran-2-carbonsäure in 20 ml Chloroform und leitet bei Raumtemperatur in die Lösung während 5 Minuten Chlorgas ein. Wenn die gelbe Farbe des Chlors in und über der Lösung bestehen bleibt, wird die Chloreinleitung gestoppt und die Lösung während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Chloroform im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Die so entstandene
5-(2- Chlor- 2- chlormethyl-butyryl)- 6-äthyl- benzofuran-2-carbons äure schmilzt bei 158-1590.
Die als Ausgangsmaterial benötigte 5 -(2-Methylen-butyryl) -6-äthyl-benzofuran-
2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt: b) 50,0 g m-Athylphenol, 55,0 g Äpfelsäure und 100 mi konz. Schwefelsäure werden unter Rühren langsam auf 1300 erwärmt und 20 Minuten bei dieser Temperatur weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 2 kg Eis gegossen und mit je 500 mi Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 200 mi Wasser und mit 200 ml konz. wässriger Natriumhy drogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsul- fat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das rohe 7-Athyl-cumarin, wird als Rohprodukt eingesetzt.
c) 30,4 g 7-Äthyl-cumarin werden in 40 ml Chlero- form gelöst und unter Rühren mit 29,0 g Brom in 20 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Man hält die Temperatur des Reaktionsgemisches durch gelegentliches Kühlen mit einem Eisbad zwischen 20 und 250.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt und im Wasser- strahlvakuum bei 500 eingedampft. Man trägt den Rückstand portionenweise in eine Lösung von 80,0 g Kaliumhydroxid in 160 ml Äthanol ein, die auf 300 erwärmt ist, und hält die Reaktionstemperatur auf 30 bis 400, indem man kühlt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 800 gerührt und auf einen Liter Eiswasser gegossen. Man wäscht die wässrige, alkalische Lösung zweimal mit je 300 ml Äther, säuert. sie mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 an und saugt das ausgefallene Rohprodukt ab.
Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert und im Vakuum bei 800 getrocknet, wonach die erhaltene 6-Äthyl-5-butyryl-benzo- furan-2-carbons äure bei 152-1540 schmilzt.
d) Ausgehend von 6-Äthyl-5 -butyryi-benzofuran-2- carbonsäure, Paraformaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid erhält man analog Beispiel lc) das rohe
6-Äthyl-5- [(2-dimethylaminomethyl)-butyryl]- benzofuran-2-carbons äure-hydrochlorid, das mit Natriumacetat in Eisessig in die 6-Athyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofufan-2- carbonsäure vom Smp. 121-1220 (aus Benzol) übergeführt wird.