Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-DibenzEb,f]azepins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,fgaze- pins und deren Salzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I
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in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit maxi mal 3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder Chlor bedeutet, sowie die Salze der unter die allgemeine Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe therapeutisch wertvolle Eigenschaften. Sie wirken insbesondere antiinflammatorisch und antiödematös, analgetisch und antipyretisch mit günstigem therapeutischem Index und besitzen vorteilhafterweise nur geringe gastrointestinale Nebenwirkungen. Die analgetische und antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Salze der unter diese allgemeinen Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen lässt sich in verschiedenen Standard-Tests feststellen. Als Methode zum Nachweis der analgetischen Wirksamkeit sei der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebene writhing test genannt.
Bei diesem Test wird die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl- 1 4-benzochinon an Mäusen bewirkten Syndroms notwendige Menge der Prüfsubstanzen, deren Verabreichung oral oder parenteral erfolgen kann, ermittelt. Die antiphlogistische Wirksamkeit zeigt sich z. B. in der schwellungsvermindernden Wirkung der Prüfsubstanzen nach oraler oder parenteraler Verabreichung beim Bolus-alba-Oedem der Rattenpfote, entsprechend der von G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) beschriebenen Methode. Die erfin: dungsgemäss erhältlichen neuen Stoffe können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, zur Therapie von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten angewendet werden. Überdies eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.
B. als Bestandteile von Sonnenschutzcremen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist eine niedere Alkylgruppe R1, z. B. die Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher R eine niedere Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in alkalischem oder saurem Medium hydrolysiert und gewünschtenfalls aus dem gegebenenfalls zunächst erhaltenen Salz die Carbonsäure freisetzt und/oder die freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit wässrig-organischen oder organischen Alkalihydroxidlösungen bzw. Mineralsäuren. Es sind jedoch im allgemeinen energische Reaktionsbedingungen notwendig. Deshalb wird die Hydrolyse vorzugsweise bei hohen Temperaturen entweder im geschlossenen Gefäss oder in einem höhersiedenden Medium, wie z. B. Äthy lenglykol, bei dessen Siedetemperatur durchgeführt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
10,11-Dihydro-SH-dibenz[b,flazepin-3-essigsäure
8,8 5-Acetyl- g 5-Acetyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,flazepin-3- -essigsäure werden mit 8g Kaliumhydroxid in 120ml Äthylenglykol unter Stickstoff 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit Wasser versetzt, mit 2-n. Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und die zurückbleibenden Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert, wobei die 10,1 1-Dihydro-5H-di benzLb,flazepin-3-essigsäure vom Smp. 133 bis 1350 erhalten wird.
Analog erhält man die 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,fl- azepin-3-essigsäure, Smp. 133 bis 1350, ausgehend vom 5-Butyryl-10,11-dihydro - 5H - dibenz [b,f] azepin - 3 - essigsäure (farbloses öl).
Analog erhält man 7-Chlor- 10,1 1-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin-3-essigsäure, Smp. 155 bis 1570 (aus Benzol), ausgehend von 4,5 g 7-Chlor-5-acetyl- 10,11 -dihydro-5H- -dibenztb,flazepin-3-essigsäure, Smp. 128 bis 1290.
Analog erhält man z-Methyl- 10,11 -dihydro-5H-di- benz[b,f]azepin-3-essigsäure, Smp. 129 bis 1310, ausge- hend von 2,0 g α-Methyl-5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-di- benz[b,f]azepin-3-essigsäure, Smp. 153 bis 1540.
Analog enthält man 10,11-Dihydro-SH-dibenz[b,fl- azepin-2-essigsäure, Smp. 155 bis 1580, ausgehend von 5-Acetyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin- 2 - essigsäu- re, Smp. 155 bis 158 .
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: a) 5-Scetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3- -cojhonsäitre
Man löst 83,5 g 3,5-Diacetyl-10,11-dihydro-SH-di- benz[b,3azepin [vgl. Helv. Chim. Acta 44, 753-762, besonders 761(1961)] in 750 ml Dioxan und tropft unter
Rühren bei 0 375 ml 17,8%ige wässrige Natriumhypochloritlösung innerhalb 30 Minuten zu. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 30 Minuten bei 0 und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Dioxan unter Vakuum abgedampft. Die zurückbleibende, wässrige Phase wird mit Äther gewaschen und dann mit konz. Salzsäure angesäuert.
Das ausgefallene Harz wird in Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen, die Lösung filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Die so erhaltene 5-Acetyl - 10,11 - dihydro - 5H - dibenz[b, f]azepin-3 -carbonsäure schmilzt bei 197 bis 1980.
Analog werden hergestellt:
Man erhält 5-Acetyl-7-chlor- 10,11 -dihydro-SH-dibenz [b,f]azepin-3-carbonsäure, Smp. 264 bis 2660 (aus Äther/ Petroläther), ausgehend von 62,7 g 3,5-Diacetyl-7-chlor - 10* 11 -dihydro -SH-dibenz[b,flazepin.
b) 5-A cetyl-α-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] - azepiit-3-methanol
Eine Suspension von 56,0 g 3,5-Diacetyl-10,11-di hydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 300 ml abs. Methanol wird bei 5 bis 100 innerhalb einer Stunde mit 10 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden im Eisbad und 2 Stunden bei 20 bis 250 gerührt, auf eiskalte 2-n. Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.
Man erhält 5-Acetyl-oc-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin-3-methanol als farbloses öl.
Analog wird das 5-Formyl-s.-methyl-10,11-dihydro- -5H-dibenz[b, f]azepin - 3 - methanol [3-(1-Hydroxyäthyl) 10,11 -dihydro - SH - dibenz [b, f] azepin-5-carboxaldehyd] als hygroskopische Kristalle vom Smp. 111 bis 1130 erhalten.
3-(1 -Bromäthyl)-5-acetyl- 10,11 -dihydro-SH-dibenz- [b,f]azepin
15 g des obigen Reduktionsproduktes werden in 150ml Chloroform gelöst und unter Eiskühlung bei 0 bis 50 mit 35 ml Phosphortribromid in 50 ml Chloroform innerhalb 40 Minuten versetzt. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 20 bis 250 gerührt und dann auf Eiswasser gegossen. Extraktion des Gemisches mit Chloroform und Waschen der organischen Phase mit 2-n. Natriumhydrogencarbonatlösung ergeben das 3-(1-Bromäthyl)-5 -acetyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin als farbloses öl.
5-Acetyl-sc-methyl- 10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- -3-acetonitril
10 g der obigen Bromverbindung werden unter Stickstoff mit 5 g Kaliumcyanid in 100ml Dimethylsulfoxid 4 Stunden bei 40 bis 500 gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, wobei das 5-Acetyl-jrmethyl 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b, f]azepin-3 -acetonitril als farbloses öl zurückbleibt und in bekannter Weise zu 5-Acetyl- ,-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b,flazepin-3-essigsäure hydrolysiert wird.
c) 5-Acetyl-10, 1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3- -carbonsäure-methylester 162,0 g 5-Acetyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin- -3-carbonsäure werden mit 6,0 g p-Toluolsulfonsäure in 1500 mol Methanol 14 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nah dem Abdampfen des Methanols wird der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und dreimal mit 2-n. Natriumcarbonatlösung extrahiert. Beim Eindampfen der organischen Phase erhält man den 5-Acetyl-10,1 1- -dihydro-5H-dibenz [b,fl azepin-3-carbonsäuremethylester vom Smp. 122 bis 1240.
Man erhält 5-Acetyl-7-chlor- 10,11- dihydro-5H-di- benzb,flazepin-3-carbonsäuremethylester Smp. 130 bis 1320 (aus Methanol), ausgehend von 18,5g 5-Acetyl-7 -chlor- 10,1 1-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin-3-carbonsäure, Smp. 264 bis 2660.
d) 5-A cetyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3- -methanol
40 g des obigen Methylesters werden in 400 ml frisch destilliertem abs. Tetrahydrofuran bei 700 portionenweise mit einer Suspension von 10,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei - 700 gerührt und dann bei - 50 bis - 700 mit 10 ml Äthylacetat versetzt, gefolgt von 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung. Das Gemisch wird auf 10 bis 200 erwärmt und mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird mit 2-n. Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand von rohem 5-Acetyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin-3-methanol wird aus Benzol umkristallisiert, Smp. 118 bis 1200.
Man erhält 5-Acetyl-7-chlor - 10,11 - dihydro - 5H - di- benz[b,f]azepin-3-methanol, ausgehend von 11,4 g 5-Ace tyl-7-chlor- 10,11 -dihydrn-5H-dibenz[b,f]azepin-3-carbon säuremethylester, Smp. 130 bis 1320.
e) 3-Brntnmethyl-5-acetyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz- [b,flazepn
30 g des obigen Reduktionsproduktes werden in 300ml Chloroform gelöst und unter Eiskühlung bei 0 bis 50 mit 70ml Phosphortribromid in 100ml Chloroform innerhalb 40 min versetzt. Das Gemisch wird 8 h bei 20 bis 250 gerührt und dann auf Eiswasser gegossen.
Extraktion des Gemisches mit Chloroform und Waschen der organischen Phase mit 2-n. Natriumhydrogencarbonatlösung ergeben das 3-Brommethyl-5-acetyl- 10,11 -di- hydro-5H-dibenz[b,f]azepin als weisse Kristalle, Schmelzpunkt 106 bis 1070 (aus Äther).
Analog erhält man 3-Brommethyl-5-acetyl-7-chlor -10,11-dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin, ausgehend von 5 -Acetyl-7-chlor-10, 1 1-dihydro - 5H- dibenz [b, f] azepin-3 -methanol.
f) S-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepin-3- -acetonitril
20 g der obigen Bromverbindung werden unter Stickstoff mit 10 g Kaliumcyanid in 200 ml Dimethylsulfoxid 4 h bei 40 bis 500 gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die organische Phase wird eingedampft, wobei das 5-Ace tyl-10, 1 1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin - 3 - acetonitril als weisse Kristalle, Smp. 97 bis 1000 (aus Benzol-Petrol äther), erhalten wird.
Man erhält 5-Acetyl-7-chlor- 10, Il-dihydro-SH-di- benz[b,f]azepin-3-acetonitril, Smp. 112 bis 1140 (aus Benzol/Petroläther), ausgehend von 8 g 3-Brommethyl-5 -acetyl-7-chlor- 10,11 -dihydro[b,f]azepin.
g) 5-Aceryl-IO,Il-dihydro-5H-dibenzh,flaze -essigsäure
13,8 g 5-Acetyl- 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3- -acetonitril werden in 60 ml abs. Äthanol und 300 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird bei 0 bis 100 mit Chlorwasserstoff gesättigt und bei 20 bis 250 8 Stunden gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 120 ml Dioxan und 20 ml Wasser aufgenommen und 3 Stunden bei 400 C gerührt. Die Lösung wird anschliessend eingedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und 2-n. Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der anfallende, ölige Äthylester wird mit 100 ml Äthanol und 30 ml 2-n. Natronlauge 16 Stunden bei 20 bis 250 gerührt. Nach dem Abdampfen des Äthanols wird die basische Suspension zweimal mit Äther gewaschen und mit 2-n.
Salzsäure sauer gestellt.
Die hellen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei die 5-Acetyl -10,1 1-dihydro - 5H - dibenz[b,f]azepin - 3 - essigsäure vom Smp. 163 bis 1650 erhalten wird.
Analog erhält man 5-Acetyl-7-chlor-10,1 1-dihydro- -5H-dibenz[b,f]azepin-3-essigsäure, Smp. 128 bis 1290 (aus Benzol), ausgehend von 6,9 g 5-Acetyl-7-chlor-10,11 -dihydro-5H-dibenz [b,f] azepin -3- acetonitril, Smp. 112 bis 1140.
Beispiel 2 sc-Methyl-10,11-dihydro-SH-dibenz[b,flazepin- -3-essigsäure
2,0 g 5-Acetyl-X-methyl- 10,11 -dihydro-SH-dibenz[b,f]- azepin-3-essigsäure werden mit 2,0g Kaliumhydroxid in 30 ml Äthylenglykol unter Stickstoff 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit Wasser versetzt, mit 2n. Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und die zurückbleibenden Kristalle werden aus Benzol-Petroläther umkristallisiert, wobei die os-Me- thyl- 10, 11 -dihydro-5H-dibenz[b, f]azepin-3-essigsäure erhalten wird, Smp. 129 bis 1310.