AT330754B - Verfahren zur herstellung von neuen 4- (4-biphenylyl)-butandiolen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 4- (4-biphenylyl)-butandiolenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4- (4-Biphenylyl)-butandiole der allgemeinen Formel
EMI1.1
und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen Säuren, sofern R die Bedeutung einer i Aminogruppe annimmt.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten R Halogen oder die Aminogruppe und
R2 Wasserstoff oder Halogen.
Zur Herstellung von4- (4-Biphenylyl)-butandiolen der allgemeinen Formel (I) reduziert man mittels kom- plexer Hydride Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der die Reste R und R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
A eine Hydroxymethylen- oder Ketogruppe,
B'die Hydroxy-oder eine beliebige Alkoxygruppe und
Y und Z Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten.
Als komplexe Hydride kommen bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium-bis- - (2-methoxyäthoxy)-dihydroaluminat, Natriumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, letzteres in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid oder von Bortrifluorid, in Frage.
Die Reduktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Di-
EMI1.3
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (il), in der A die Hydroxymethylengruppe, X und Z zusammen eine Doppelbindung und B'die Hydroxy-oder Alkoxygruppe bedeuten, werden durch Reduktion mittelsAluminiumisopropylat in Gegenwart von Isopropanol aus solchen Verbindungen der Formel (H) erhalten, in der A die Ketongruppe, Y und Z eine Doppelbindung und B die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe darstellen. Die letzteren Verbindungen lassen sich nach literaturbekannten Verfahren, z. B. durch FriedelCrafts-Acylierung der entsprechenden Biphenyle mit Maleinsäureanhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid (vgl. H. G. Oddy, J. Amer. Chem. Soc. 45 [1923], S. 2156) herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (It), in der A die Hydroxymethylengruppe, Y und Z Wasserstoffatome und B'eine Hydroxy-, Alkoxygruppe darstellen, lassen sich durch Reduktion einer entsprechend sub- stituierten4- (4-Biphenylyl) -4-oxo-buttersäure oder deren Estern z. B. mittels Aluminiumisopropylat in Anwesenheit von Isopropanol gewinnen.
Die neuen 4- (4-Biphenylyl)-butandiole der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Die folgenden Verbindungen wurden ausgewählt und unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogisti- schen Wirksamkeit und ihrer Verträglichkeit untersucht :
A = 1- (2 r -Chlor-4-biphenylyl) -l, 4-butandiol
<Desc/Clms Page number 2>
B = 1- (2', 3'-Dichlor-4-biphenylyl)-1,4-butandiol C = 1- (3'-Chlor-4-biphenylyl)-1, 4-butandiol.
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudaüve Wirkung gegenüber dem
EMI2.1
derRattenhinterpfote[1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05ml einer 10% igen Suspension von Kaolin in 0, 85%iger NaCI-Lösung.
Die Messung der Pfotendicke wurde mitHilfedervonDoepfnerundCerletti (Int. Arch. AllergyImmunol.
12 [1958], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen.
Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische
EMI2.2
einem Gewicht zwischen 130 bis 150 g.
Die Tiere erhielten die auf eine ulcerogene Wirkung zu prüfenden Substanzen an drei aufeinanderfol- genden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt. 4h nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen- und Duodenalschleimhaut wurde auf Ulcera hin untersucht.
Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen,
EMI2.3
d) Akute Toxizität :
Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49-Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verab-
EMI2.4
rechnet.
Die bei dieser Prüfung erhobenen Befunde werden in der Tabelle mitgeteilt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das Phenylbutazon in ihrer erwünschtenantiphlogistischen Wir- kung.
Die Toxizitätund Uicerogenität dieser Substanzen ist nicht in dem Masse verstärkt, wie es nach der Stei- gerung der antiphlogistischen Wirkung zu erwarten gewesen wäre. Die hieraus resultierenden wesentlich günstigeren therapeutischen Indices lassen für die genannten Verbindungen eine deutlich günstigere therapeutische Breite erwarten, als sie für das Phenylbutazon bekannt ist.
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle 1
EMI3.1
<tb>
<tb> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Ulcerogenität <SEP> Ratte
<tb> LD¯per <SEP> os <SEP> ED <SEP> per <SEP> os
<tb> Kaolinödem <SEP> Carrageeninödem <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Substanz <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> 95 <SEP> % <SEP> Vertr.Grenzen <SEP> bei <SEP> 95%
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Wahrscheinichkeit <SEP> mg/kg <SEP> Wahrscheinlichkeit
<tb> PhenylButazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 106 <SEP> 82-138
<tb> A <SEP> 54 <SEP> 60 <SEP> 2100 <SEP> 1992-2331 <SEP> 200 <SEP> 143-280
<tb> B <SEP> 31 <SEP> 556 <SEP> 2840 <SEP> 2309 <SEP> - <SEP> 3493 <SEP> > <SEP> 400+) <SEP>
<tb> C <SEP> 50 <SEP> 46 <SEP> 1680 <SEP> 1235-2285 <SEP> 165 <SEP> 111-246
<tb>
+) nach 200 mg/kg bei 3/20 Tieren Ulcera ;
nach 400 mg/kg bei 6/20 Tieren Ulcera
<Desc/Clms Page number 4>
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1,4-butandiol
Zu einer Suspension von 5, 7 g (0, 15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gibtmanunter RUhren portionsweise 20, 4 g (0, 075 Mol) 4- (2' -Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure (Fp. : 161 bis 16200) und erhitzt anschliessend 4 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen zersetzt man überschüssiges Lithiumalumintumhydrid mit Essigester, trägt den Reaktionsansatz in Eiswasser ein, säuert mit 50%iger Schwefelsäure an und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittelbefreit.
Denverbleibenden Rückstand destilliert man im Vakuum und erhält so 15, 5 g (79, 5% der Theorie) 1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1,4-butandiol vom Kpo 1 mm : 19600. Beim Umkristallisieren aus Cyclohexan/Essigester erhält man Kristalle vom Fp. 88 bis 89 C.
EMI4.1
2 : 1- (2t-Fluor-4-biphenylyl)-1, 4-butandiolmethoxyäthan gibt man unter Rühren und Kühlen auf 150C 1, 89 g (0, 05 Mol) Natriumborhydrid und dann anteilsweise 2, 22 g (0, 016 Mol) Aluminiumchlorid und rührt 11/2 h bei 15 bis 20 C nach. Dann giesst man den Ansatz in eine Mischung aus 50 ml konz. Salzsäure und 500 ml Eiswasser ein, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser nach, löst es in Äther, trocknet über Natriumsulfat und filtriert über Kohle.
Nach dem Verjagendes Lösungsmittels wird der Rückstand aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält 9, 2 g (88, 2% der Theorie) farblose Kristalle des oben genannten Carbinols vom Fp. 87 bis 88 C.
Beispiel3 :1-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-1,4-butandiol
Hergestellt aus 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure (Fp.: 172 bis 174 C) analog Beispiel 1, wobei man jedoch nur 1 h unter Rückfluss erhitzt.
Ausbeute : 78% der Theorie, Fp. : 88 bis 89 C (Cyclohexan/Essigester).
Beispiel4 :1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-1,4-butandiol
Hergestellt aus 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure (Fp.: 188 C) analog Beispiel 1.
Ausbeute : 80% der Theorie, Fp. : 121 bis 12200 (Cyclohexan/Essigester).
Beispiel5 :1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-1,4-butandiol
Hergestellt aus 4-(4'-fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure (Fp.: 177 bis 178 C) analog Beispiel 1.
EMI4.2
2 mm Beispiel6 :1-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-1,4-butandiol
Hergestellt aus 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure (Fp.: 152 bis 153 C) analog Beispiel 1.
EMI4.3
<Desc/Clms Page number 5>
:portionsweise unter Rühren 16, 2 g (0, 05 Mol) 4- (2', 3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure (Fp. : 174 C) ein und erhitzt 1 h unter Rückfluss. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Den dabei erhaltenen öligen Rückstandlöstman in wenig Essigester und gibt in der Siedehitze Petroläther bis zur Trübung zu. Beim Abkühlen scheiden sich 13 g (84% der Theorie) des oben genannten Carbinol als farblose Kristalle vom Fp. 87 bis 89 C ab.
Beispiel11 :1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1,4-butandiol
Zu 1, 5 g (0, 04 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml wasserfreiem Äther gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise 11 g (0, 04 Mol) 4- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxybuttersäure (Fp. : 120 C) und erhitzt 2 hunter Rückfluss. Nach dem Abkühlen zersetzt man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe vonEssigester. DieReaktionsmischung wird dann in Eiswasser eingetragen, mit Schwefelsäure angesäuertundmitÄther extrahiert. Die Ätherlösung wird gewaschen und eingedampft.
Den festen Rückstand kristallisiert man aus Cyclohexan/Essigester um und erhält 8, 5 g (81, 7% der Theorie) des oben genannten Carbinols als farblose Kristalle vom Fp. 88 bis 89 C.
Beispiel12 :1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1,4-butandiol
Zu einer Lösung von 6 g (0, 02 Mol) 4- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren 15, 9 g (0, 06 Mol) Natrium-bis- (2-methoxy thoxy) - -dihydroaluminat (70%ig in Benzol) und rührt noch 2 h. Anschliessend dampft man ein, versetzt den Rückstand mit 200 ml Wasser und säuert mit 15%iger Salzsäure an. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Der nach dem Verdampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan unter Zusatz von wenig Essigester umkristallisiert.
Man erhält so 4, 9 g (94, 3% der Theorie) des oben genannten Carbinols als farblose Kristalle vom Fp. 88 C.
EMI5.1
reäthylester zu, rührt 1 h bei 40 C, dampft das Lösungsmittel zum grössten Teil im Vakuum ab und bringt den entstandenen Niederschlag durch Zugabe von 250 ml10%iger Schwefelsäure in Lösung. Anschliessend extrahiert man mit Äther, wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbo- natlösungund Wasser. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, filtriert man und engt das Filtrat im Vakuum ein.
Der hellbraune, kristallisierende Rückstand wird an insgesamt 2 kg Kieselgel mit Essigsäureäthylester/Benzol (5 : 1) chromatographiert. Die vereinigten Eluate werden eingeengt, der verbleibende Rückstand einmal aus Benzol und einmal aus Tetrachlormethan, jeweils unter Verwendung von Aktivkohle, umkristallisiert. Man erhält so 25, 0 g (74% der Theorie) farblose Kristalle vom Fp. 99, 5 bis 100, 50C.
EMI5.2
14-1- (21-Fluor-4-biphenylyl)-1, 4-butandiolAusbeute : 10, 0 g (77% der Theorie), Fp. : 88 bis 89 C.
Die neuenVerbindungender allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls inKombination mit andern Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4- (4-Biphenylyl)-butandiolender allgemeinen Formel EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> in der R Halogen oder die Aminogruppe und EMI6.1 Ester der allgemeinen Formel EMI6.2 in der EMI6.3R2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als komplexe Hydride Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-dihydroaluminat, Natriumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in Anwesenheit von wasserfreiem Aluminiumchlorid oder von Bortrifluorid verwendet werden. EMI6.4 gekennzeichnet durch dieVerwendungvonTetrahy-drofuran, Äther, Dioxan, Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther, Benzol oder Gemischen davon als Lösungsmittel.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT773974A AT330754B (de) | 1971-10-15 | 1974-09-26 | Verfahren zur herstellung von neuen 4- (4-biphenylyl)-butandiolen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712151311 DE2151311A1 (de) | 1971-10-15 | 1971-10-15 | 4-(4-biphenylyl)-butanole |
| AT852472A AT317189B (de) | 1971-10-15 | 1972-10-05 | Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-butanolen |
| AT773974A AT330754B (de) | 1971-10-15 | 1974-09-26 | Verfahren zur herstellung von neuen 4- (4-biphenylyl)-butandiolen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA773974A ATA773974A (de) | 1975-10-15 |
| AT330754B true AT330754B (de) | 1976-07-26 |
Family
ID=27150875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT773974A AT330754B (de) | 1971-10-15 | 1974-09-26 | Verfahren zur herstellung von neuen 4- (4-biphenylyl)-butandiolen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT330754B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT386428B (de) * | 1980-12-23 | 1988-08-25 | Gao Ges Automation Org | Aufzeichnungstraeger, wie sicherheitspapier, wertpapier od. dgl. und vefahren zu deren herstellung |
-
1974
- 1974-09-26 AT AT773974A patent/AT330754B/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT386428B (de) * | 1980-12-23 | 1988-08-25 | Gao Ges Automation Org | Aufzeichnungstraeger, wie sicherheitspapier, wertpapier od. dgl. und vefahren zu deren herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA773974A (de) | 1975-10-15 |
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