AT336590B

AT336590B - Verfahren zur herstellung neuer 3-(4- biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen

Info

Publication number: AT336590B
Application number: AT448475A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-08-16
Filing date: 1975-06-12
Publication date: 1977-05-10
Also published as: ATA448475A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren,   deren Estern oder Amiden der allgemeinen Formel 
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 sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (t)   besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   In der obigen Formel (I) bedeuten : Ri ein Chlor- oder Fluoratom und B die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder die Aminogruppe. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, durch Reduktion mit aktiviertem Wasserstoff von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der   R1   und B wie oben definiert sind. 



   Die Reduktion lässt sich beispielsweise mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchführen. Als Kata- lysatoren dienen   z. B. Edelmetalloxydewie   Platinoxyd, Palladium auf Bariumsulfat oder Tierkohle, aber auch   Metallkatalysatoren wie Raney-Nickeloder Raney-Kobalt. Die Reduktion erfolgt   in einem Lösungsmittel, bei-   spielsweiseineinemCarbinolwieMethanoloder   Äthanol, bei Temperaturen zwischen 00 und   IOOOC,   vorzugsweise 20 bis   80 C,   und bei   einem Wasserstoffdruck zwischen l   und 100 atm, vorzugsweise 2 bis 10 atm. Besonders bewährt hat sich die Reduktion mittels Palladium auf Bariumsulfat oder Tierkohle in Gegenwart von Eisessig und einer katalytischen Menge einer Mineralsäure wie Perchlorsäure oder Schwefelsäure.

   Die Reduktion erfolgt auch mit Wasserstoff in statu nascendi. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I),   soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin. 



   Erhält man nach dem aufgeführten Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, so lassen sich diese   gewünschtenfalls   anschliessend durch Verseifung, z. B. mit einer Alkalilauge, in die Säuren   (B=Hydroxygruppe) bzw. in deren Salze der allgemeinen   Formel (I) überführen. Aus den gegebenenfalls so erhaltenen Salzen können die freien Säuren durch Ansäuern mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung lässt sich auch sauer katalysieren. 



   Erhält man nach dem oben angegebenen Verfahren eine Säure der allgemeinen Formel   (t)   (hierin bedeutet B die Hydroxygruppe), so lässt sich diese gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen. 



   Die Säuren der allgemeinen Formel   (E),   in der B die Hydroxy-Gruppe bedeutet, können   gewünschtenfalls   in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Basen haben sich Insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt. 



   Will man Verbindungen der allgemeinen Formel (1) erhalten, in der B die Aminogruppe bedeutet, so setzt man einen Ester der allgemeinen Formel   (t),   in der   B eine   Alkoxygruppe darstellt, mit Ammoniak um. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen. Man kann die Säureamide der allgemeinen Formel   (1)   jedoch auch dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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 in der   B'ein Halogenatom   darstellt, also ein Säurehalogenid, mit Ammoniak zur Reaktion bringt. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man beispielsweise dadurch, dass man zunächst ein Keton der allgemeinen Formel 
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 mit der Zinkverbindung eines entsprechenden Halogenessigsäureesters umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Äther wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Di- äthoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder in Gemischen dieser Lösungsmittel oder auch in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol oder Toluol, bei Temperaturen von 15 bis   120 C,   vorzugsweise zwischen 20 und 600C. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung. 



     Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischenWirksamkeit   und ihrer Verträglichkeit z. B. die folgenden Substanzen untersucht : 
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 und
3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-butyramid = C. 



   Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem 
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 zität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Kaolinödem der   Rattenhinterpfote :  
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch. 



  Bd. 4   [1954],   S. 607, durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in   0, 85% iger NaCl-Lösung.   Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI   (Int.   Arch. Allergy Immunol. Bd. 12   [1958],   S. 89), angegebenen Technik vorgenommen. 



   Männliche FW   49-Rattenineinem Gewichtvon   120 bis 150g erhielten die zu prüfenden Substanzen   30min   vor Auslösung des Ödemes per Schlundsonde. 5h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungwerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. 



  Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (ED   g g).   b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proe. Soc. exp. Biol. 



  Med. Bd. 111   [1962].   S. 544), die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer   l% igen Losung   von Carrageenin in   0, 85%iger NaCl-Lösung.   Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt. 



   Für die Bewertung der   odemhemmendenwirkung   wurde der 3h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert 
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 Gewicht zwischen 130 und 150 g. Die Tiere erhielten die auf eine ulcerogene Wirkung zu prüfenden Substanzen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt. 4 h nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen-und Duodenalschleimhaut wurde auf Uleera hin untersucht. Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen, wurden nach LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Therap.

   Bd. 96   [1949],   S. 99), die   ED50 berechnet.    d) Akute Toxizität :
Die LD   5 0   wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. 

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   Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD und WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. e) Die therapeutischen Indices als Mass für die therapeutische Breite wurden durch Bildung des Quotienten aus ED50 für die   Ulcerogenität   bzw. der oralen   LD50   an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten   Edgy   berechnet. 



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnissen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistisehen Wirkung. 



   Die Toxizität und   Uleerogenität   dieser Substanzen ist nicht in dem Masse verstärkt, wie es nach der Steigerung der   antiphlogistischen   Wirkung zu erwarten gewesen wäre. Die hieraus resultierenden wesentlich 
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<tb> 
<tb> genanSubstanz <SEP> Kaolinökem <SEP> Carrageenin- <SEP> MittelEd35per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> mg/kg <SEP> EDggperos <SEP> EDgg <SEP> mg/kg <SEP> Vert.

   <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> toximg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> scher <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> scheinlichkeit <SEP> Wirkung
<tb> Iso/EDgs
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 11 <SEP> 9,3 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 970 <SEP> 740-1270 <SEP> 96
<tb> B <SEP> 10,5 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 9,95 <SEP> 980 <SEP> 649-1480 <SEP> 98,5
<tb> C <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Substanz <SEP> Mittelwert <SEP> Uleerogene <SEP> Wirkung <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> EDso <SEP> (U) <SEP> Vertrauensbereich <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> uleerogener
<tb> mg/kg <SEP> 95 <SEP> proz.

   <SEP> Wahrscheinlichkeit <SEP> und <SEP> antiexsudaüver <SEP> Wirkung
<tb> mg/kg <SEP> ED5 <SEP> (U)/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 63,5 <SEP> 106 <SEP> 1,67
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 28,0 <SEP> 15, <SEP> 38 <SEP> - <SEP> 50, <SEP> 96 <SEP> 2, <SEP> 77
<tb> B <SEP> 9,95 <SEP> 27,0 <SEP> 15, <SEP> 88-45, <SEP> 90 <SEP> 2,71
<tb> C <SEP> 26 <SEP> 81, <SEP> 0 <SEP> 64, <SEP> 80 <SEP> - <SEP> 101, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 12 <SEP> 
<tb> 
 Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : 
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    s pie 1 1 : 3- (2- Fluor-4-biphenylyl) -buttersäureRückfluss.   Danach trägt man den Reaktionsansatz in 11 Wasser, ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an, trennt die organische Phase ab, schüttelt sie nochmals mit Wasser aus und trocknet sie über Natriumsulfat. 



  Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rohester wird mittels alkoholischer Natronlauge unter leichtem Erwärmen verseift. Die beim Ansäuern   der alkalischen Lösung mit verdünnter   Salzsäure ausfallende rohe Säure wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknetund eingedampft. 



   Die so erhaltene rohe 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure wird ohne weitere Reinigung in 600ml Toluol mit 4g p-Toluolsuflonsäure und unter Zwischenschaltung eines Wasserabscheiders eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 400 ml Essigester zu, wäscht die organische Lösung mitWasser und dampft die Lösungsmittelab.

   Der verbleibende Rückstand, aus roher   3- (2-Fluor-4-biphenyl-   yl)-2-butensäure bestehend, wird in 2 1 Methanol gelöst, unter Rühren auf etwa   30 C   erwärmt und portions- 

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 mitinsgesamt 48, 6g (2, OMol)Man erwärmt ein Gemisch aus 6, 5g (0, 023 Mol) 3-(2-Fluor-4-bipheylyl)-buttersäureäthylester, 100 ml Methanol und 100 ml 30% igem wässerigen Ammoniak in einem Autoklaven 2 h   auflOO C, dampftdannzur   Trockne ein, gibt 50 ml Wasser zu und schüttelt mit Essigsäureäthylester aus. Die Essigesterlösung wird eingedampft und der verbleibende Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.

   Man erhält so 4, 72 g (80% der 
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 (2-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäureamid1, 96 g (0, 02 Mol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 5 h unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss gekocht. Danach wird die Hauptmenge des überschüssigen Alkohols unter vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand in die fünffache Menge Eiswasser gegeben. Man trennt die organische Schicht ab und äthert noch dreimal aus. Die vereinigten organischen Schichten werden mit konzentrierter, wässeriger 
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 ser mehr abscheidet. 



   Nach Beendigung der Reaktion lässt man erkalten, wäscht die Katalysatorsäure mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und nochmals mit Wasser aus, destilliert das Schleppmittel ab, wobei 
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 :erhitzt, Nach dem Abkühlen trennt man die untere organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonat - Lösung und wieder mit Wasser, destilliert das Extraktionsmittel ab 
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 destilliert den Rückstand im Feinvakuum. Kp.. nunHg. 150 bis 170 C, Schmp. : 44 bis 45 C0, 5g (0, 011 Mol) Äthanol in 3 ml Pyridin werden mit 2, 00 g (0, 0072 Mol) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-but-   tersäurechloridvorsichtigunter Eiskiihlung   versetzt. Anschliessend wird 10min auf   dem Wasserbad erwärmt.   



  Man giesst in Eiswasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig an. Der   ölig abgeschiedene   Ester wird in Äther aufgenommen, mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man im Feinva-   kuum, Kpo mmHg 145 bis 170 C, und kristallisiert man abschliessend aus Petroläther um. 1, 45 g (71% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmp. : 44 bis 450C.   



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I) in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 3-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, deren Estern oder Amiden der allgemeinen Formel EMI5.5 in der 1\ ein Chlor- oder Fluoratom und B die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder die Aminogruppe darstellen und, falls B die Hydroxygruppe EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in der Rl und B wie oben definiert sind, mit aktiviertem Wasserstoff in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 00und 1000C und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 atm reduziert wird, und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven Einzelkomponenten aufgetrennt und, gewünschtenfalls, erhaltene Ester der allge- meinen Formel (l) (B = Alkoxygruppe),

zu Säuren der allgemeinen Formel (I) (B= Hydroxygruppe), ver- seift und, gewünschtenfalls, erhaltene Säuren der allgemeinen Formel (1) (B = Hydroxygruppe) in ihre Ester oder in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden oder, falls erwünscht, ein Ester oder ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel EMI6.2 in der B'eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit Ammoniak unter Bildung eines Amids der allge- meinen Formel (I) umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysatoren Platinoxyd und/ /oder Palladium/Bariumsulfat und/oder Palladium/Tierkohle in Gegenwartvon Eisessig und Perchlorsäure verwendet werden.