AT336593B - Verfahren zur herstellung neuer 3-(4- biphenylyl)-buttersauren, deren estern und salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   Biphenylylbuttersäureester   und der freien Säuren der allgemeinen Formel 
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 sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   In der obigen Formel (I) bedeuten :
R   1   ein Halogenatom und
B die Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe. 



   Die Ester der allgemeinen Formel   (1)   lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Durch Umlagerung eines Diazoketons der allgemeinen Formel 
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 in der   R1   wie oben definiert ist, in Gegenwart von aliphatischen Alkoholen. 



   Die Umlagerung wird durch   Silber- (I)-oxyd, Natriumthiosulfat,   Kaliumhydroxyd in Methanol/Wasser, tertiäre Amine in Benzylalkohol oder einfach durch Belichtung katalysiert. Der geeignetste homogene Katalysator ist Silberbenzoat in Triäthylamin, bevorzugt in Gegenwart von tertiärem Butanol. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin. 



     Erhält man Verbindungen der   allgemeinen Formel (I), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, so lassen sich diese gewünschtenfalls anschliessend durch Verseifung,   z. B.   mit einer Alkalilauge, in die Säuren (B = Hydroxyrest) bzw. in deren Salze der allgemeinen Formel (I)   überführen.   Aus den gegebenenfalls so erhaltenen Salzen können die freien Säuren durch Ansäuern mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung lässt sich auch sauer katalysieren. 



   Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt. 



   Die Diazoketone der allgemeinen Formel (II) werden aus Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen For- 
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 in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, und Diazomethan, vorzugsweise bei tiefen Temperaturen und in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diäthyläther, des weiteren in Gegenwart eines tertiären aliphatischen oder aromatischen Amins hergestellt. 



     DieCarbonsäurehalogenidederallgemeinenFormel (m)   erhält man aus den literaturbekannten, entsprechend substituierten   2- (4-Biphenylyl)-propionsäuren, beispielsweise   durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid, einem Phosphorhalogenid wie   Phosphor- (Ill) -bromid   oder Phosphor- (V)-chloridoder mit Oxalylchlorid. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung. 



   Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität z. B. die folgenden Substanzen untersucht : 

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3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure   = A
3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure = B 
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht : a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. Bd. 4 
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   NaCl-Losung.   Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von Döpfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy Immunol. Bd. 12 [1958], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen.

   Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 



  5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen   Abschwächung   der Schwellung führte   (EDgg).   b) Carrageeninödem der   Rattenhinterpfote :  
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von Winter et al. (Proc. Soc. exp.   Biol.   Med. 
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    544) die subplantare Injektion vonNaCl-Losung.   Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt. 



   Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach   Ödemauslösung   gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten.   c)   Akute   Toxizität :  
Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. 



   Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit   moglichnach Litchfleld   und Wilcoxon aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der   oralen LD50   an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem   Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test)   an der Ratte ermittelten ED35 berechnet. 



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung. 



   Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen des Phenylbutazons in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr. 

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  Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittel- <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index <SEP> 
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> peros <SEP> EDgg <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antisceinlichkeit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793-042 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422-691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18,5 <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 745 <SEP> 596-931 <SEP> 44,3
<tb> 
 

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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel 1 :

   Trennung von racemischer 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure in die optisch aktiven Komponenten
77,   5g (0, 3 Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure   werden in   l, 5 l Äthanol gelost und miteiner   Lösung von 97,   2 g (0, 3   Mol) Chinin (zur   Racematspaltung"Merck")   in 1, 5 1 Äthanol versetzt. Man erhält einen farblosen Niederschlag A der abgesaugt wird und das Filtrat B. 
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 hält. 



   Ausbeute : 5, 5 g. 



   Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag, der abgesaugt und aus etwa 500 ml Essigester umkristallisiert wird. 
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 destilliert man den Überschuss an Thionylchlorid auf dem Wasserbad ab, gibt zweimal je 10 ml trockenes Benzol zum Rückstand und engt jeweils im Vakuum ein.

   Das in einer Ausbeute von 24, 5 g (91% der Theorie) erhaltene rohe Produkt kann ohne weitere Reinigung verwendet werden. b) Diazomethyl- [1-   (2'-fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-keton  
Zu einer über Ätzkali getrockneten Lösung von 0, 26 Mol Diazomethan (aus N-Methyl-N-nitroso-p-toluolsulfonamid) in 490 ml Äther tropft man eine Lösung von 31,1g(0,118 Mol)2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)propionylchlorid in 100 ml absolutem Benzol, wobei die Temperatur der Mischung durch äussere Kühlung mit einem Trockeneis-Methanol-Bad auf-22 bis   20 C   gehalten wird. Anschliessend rührt man noch 30 min bei dieser Temperatur, entfernt das Kältebad und lässt die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. 



  Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert, der in einer Ausbeute von 31, 6 g (99% der Theorie) anfallende Rückstand, rohes   l-Diazo-3-   (2'-fluor-4-biphenylyl-2-butanon, ohne zusätzliche Reinigung weiterverarbeitet. c) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylester
31, 0 g (0, 115 Mol) 1-Diazo-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-butanon werden in heissem Methanol gelöst und unter Rühren in kleinen Portionen mit insgesamt 5, 0 g frisch bereitetem Silber-(I)-oxyd innerhalb von etwa 
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    0,125 bis 1270C)   und anschliessend durch Verreiben mit wenig Petroläther zum Kristallisieren gebracht. 



  Schmelzpunkt : 49 bis   500C   (n-Hexan). 



   Ausbeute : 4, 6 g (15% der Theorie). d) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
4,5g (0, 0165 Mol)3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylester werden in 150 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 30 ml n-Natronlauge 30 min auf dem Wasserbad erwärmt. Das Methanol wird zu etwa vier Fünftel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Wasser verdünnt und mit anfangs konzentrierter, dann 5%iger Salzsäure auf PH 3 gebracht. Die ausgeschiedene Carbonsäure wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 98 bis 99 C, die Ausbeute beträgt 4, 05 g (95% der Theorie). 



   In analoger Weise wurden, ausgehend von 2- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-propionylchlorid, 2-(2'-Chlor-4biphenylyl)-propionylchlorid bzw.   2-   (3'-Chlor-4-biphenylyl)-propionylchlorid noch die folgenden Verbindungen erhalten :   3-   (4'-Fluor-4-biphenylyl)=-buttersäure,
Fp. 141 bis   1430C (Äthanol) ;   
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 Fp. 128 bis   130 C   bzw.   3-   (3'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure Fp. 106 bis   108 C.   

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3 : 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylester3h bei   50oC, hernach   wird auf   Rückflusstemperatur   erwärmt.

   Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit n/10 Salzsäure neutralisiert und bei   Zimmertemperatur vom Lösungsmittel im Vakuum befreit.   Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird filtriert, getrocknet und eingedampft, der Rückstand im Feinvakuum destilliert (Kp. 0, 05 mm   Hg 125   bis   1270C).   



   Ausbeute : 0, 6 g   (20%   der Theorie). 



   Dieneuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit ändern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellungvon neuen   3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren   und deren Estern der allgemeinen Formel 
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 in der   R1   ein Halogenatom und
B die Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe darstellen und, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, von deren Salzen mit anorganischen oder organisehen Basen, dadurch gekennzeichnet,   dass Diazoketone der allgemeinen Formel   
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 in der   R1   wie oben definiert ist, in Gegenwart von aliphatischen Alkoholen zu den entsprechenden Estern der   allgemeinen Formel (I) umgelagert werden und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter Kri-    stallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven Einzelkomponenten aufgetrennt und, gewünschtenfalls,

   erhaltene Ester der allgemeinen Formel (I), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, zu Buttersäuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe darstellt, verseift und gewünschtenfalls, erhaltene Buttersäuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe ist, in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Umlagerung der Diazoketone durch Silber-(I)-oxyd, Natriumthiosulfat, Kaliumhydroxyd in Methanol/Wasser, tertiäre Amine in Benzylalkohol oder durch Belichten katalysiert wird.