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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihrer Ester und Amide der allgemeinen Formel
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sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hyi droxygruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (I) bedeuten :
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und RMethylgruppe substituierten Phenylrest darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen : Ester der allgemeinen Formel (I), in der B eine Alkoxygruppe darstellt, können durch Entschwefelung
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[l- (4-Biphenylyl)-l-äthyl]-l, 3-Qithian-2-carbonsäureestemren oder sekundären Amin um.
Die Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), die an sich neu sind, erhält man durch Alkylierung von 1, 3-Dithian-2-carboxylaten der allgemeinen Formel
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in der
R einen Alkylrest bedeutet, mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel
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(X = Halogen) in Gegenwart von Metallierungsmitteln. Als Metallierungsmittel kommen Metallorganyle und Metallhydride von Metallen der 1. und 2. Hauptgruppe und Alkali-dialkylamide in Betracht.
Als Lösungsmittel werden dipolare, aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid, gegebenenfalls im Gemisch mit Äthern oder Kohlenwasserstoffen, wie Pen- tan, Benzol, Xylol, verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen-50 und +100 C, bevorzugt zwischen Zimmertemperatur und +100 C, durchgeführt. Besonders bewährt hat sich die Verwendung von Natriumhydrid als Metallierungsmittel und das Arbeiten in einer Mischung von wasserfreiem Dimethylformamid und Benzol.
Die erforderlichen 1, 3-Dithian-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel (III) sind nach der Methode von E. L. Eliel et al., J. org. Chem. 37 [1972], S. 505 aus 1,3-Propandithiol und einem dialkoxyessigester leicht zugänglich.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität z. B. die folgenden Substanzen untersucht :
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<tb>
<tb> 3- <SEP> (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure <SEP> = <SEP> A
<tb> 3- <SEP> (2' <SEP> -Chlor-4-biphenylyl) <SEP> -buttersäure <SEP> = <SEP> B
<tb> und
<tb> 3- <SEP> (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid <SEP> = <SEP> C
<tb>
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht :
a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. 4, [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0, 85%iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Aller-
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vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen.
Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemm-
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werten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (ED . b) CarrageeninÏdem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von Winter et al. (Proe. 80c. exp. Biol.
Med. 111 [1962], S. 544) die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 1%igen Lösung von Carrageeninin 0, 859oiger NaC1-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität :
Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD erfolgte soweit möglich nach Litchfield a. Wilcoxon aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen des Phenylbutazons in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr.
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Tabelle
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageeninödem <SEP> Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Vertr.
<SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> toxischer
<tb> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> und <SEP> antiexsudativer <SEP> Wirkung
<tb> scheinlichkeit <SEP> LD <SEP> ED
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP>
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422-691 <SEP> 36, <SEP> 5
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 745 <SEP> 596-931 <SEP> 44, <SEP> 3 <SEP>
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16,5 <SEP> 18,8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiel l :
3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Man erwärmt 24 g (0, 093 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure (Fp. 97 bis 99 C) mit 45 g Thionylchlorid in 150 ml Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylohlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 90 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren undKühlen in 200 ml mit Ammoniakgas gesättigtes 1, 2-Dimethoxyäthan getropft. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab.
Man erhält 15 g (67, 5% der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Fp. 151 bis 1520C (aus Methanol).
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von 3, 75 g (0, 05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 1 h bei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um.
Man erhält 7 g (44, 6% der Theorie) des oben genannten Amids vom Fp. 153 bis 1540C.
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40 m1 Dimethoxyäthan gelöst wird. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine Suspension von 7, 7 g (0, 07 Mol) p-Aminophenol in 70 ml Dimethoxyäthan. Nach beendigter Zugabe rührt man noch 1 h bei Raumtemperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 11 Wasser ein und extrahiert mit Essigester.
Die Essigesterlösung schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschliessend mit Ammoniak zur Entfernung von unumgesetzten Ausgangsprodukten aus. Aus der Essigesterlösung dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/Diisopropyläther um. Man erhält 3, 3 g 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(4-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 1640C.
Auf dieselbe Weise wurden gewonnen :
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Eine Lösung von 13g (0, 047 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 50 ml Dimethoxyäthan tropft man unter Kühlung in 200 ml mit Methylamingas gesättigtes Dimethoxyäthan und leitet während der Zugabe weiter Methylamin ein. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min bei Raumtemperatur fort, trägt dann das Reaktionsgemisch in 1, 51 Wasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Petroläther/Essigester um.
Man erhält 7 g (55% der Theorie) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethylamid vom Fp. 112 bis 1130C.
Beispiel 5 : Trennung von racemischer 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure in die optisch aktiven
Komponenten
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5sung von 97, 2g (0, 3 Mol) Chinin (zur Racematspaltung"Merck") in l, 5 l Äthanol versetzt. Man erhält einen farblosen Niederschlag A der abgesaugt wird und das Filtrat B.
Der Niederschlag A wird 15 mal aus Äthanol (insgesamt 30 1) umkristallisiert, wobei man die rechtsdrehende 3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-buttersäure von Fp. 87 bis 88 C (aus Cyclohexan) [o :] : + 34, 50, erhält. ausbeute :5,5g.
Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag, der abgesaugt und aus etwa 500 ml Essigester umkristallisiert wird.
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(2'-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäure(0, 988 Mol) Bortrifluoridätherat in 100 ml trockenem Chloroform getropft, die Mischung anschliessend noch 2 h unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Erkalten wird der Ansatz in 400 ml Eiswasser eingerührt, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und abermals Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird im
Feinvakuum destilliert.
Fp. 0, 9 mm Hg 96 bis 980C. Schmelzpunkt : 350C (Petroläther).
Die Ausbeute beträgt 35, 0 g (39% der Theorie). b) 2- [1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-1,3-dithian-carbonsäuremethylester
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Druck weitestgehend ab und erwärmt nach Zugabe von weiterem 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid 1 h auf 30 C. Der Ansatz wird in 500 ml Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, das ausgefallene kristalline Produkt in Essigsäureäthylester aufgenommen. Die vereinigten Essigesterextrakte werden nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und abermals Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand lässt sich aus Essigsäureäthylester umkristallisieren und schmilzt bei 151 bis 1520C.
Die Ausbeute beträgt 33, 0 g (78% der Theorie). c) 2- [1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-1,3-dithian-2-carbonsäure
Eine Mischung aus 20, 0 g (0, 0533 Mol) 2-[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-1,3-dithian-2-carbonsäuremethylester, 8, 9 g (0, 16 Mol) Kaliumhydroxyd und 200 ml Äthanol wird 15 h unter Rückfluss gekocht. Man destilliert etwa zwei Drittel des Lösungsmittels ab, rührt die verbleibende Mischung in etwa 11 Wasser ein und extrahiert die erhaltene Lösung mehrfach mit Äther. Die Ätherextrakte werden verworfen. Die wässerigalkalische Phase wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf PH 3 gebracht und anschliessend mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert.
Die vereinigten Essigesterauszüge werden mit Wasser mehrfach gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende, gelbliche Öl kristallisiert nach Anreiben mit Petroläther. Das in einer Ausbeute von 16, 0g (83% der Theorie) erhaltene Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/Methylenchlorid (Volumverhältnis 8 : 2) bei 157 bis 158 C. d) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
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Natronlauge aufgenommen und anschliessend mehrfach ausgeäthert. Die Ätherauszüge werden verworfen. Die wässerig-alkalische Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, das ausfallende Produkt in Äther aufgenommen. Diese Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den verbleibenden Rückstand reinigt man über Cyclohexylammoniumsalz (Schmelzpunkt : 163 bis 164 C.) Die freie Säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 98 bis 990C.
Die Ausbeute beträgt 2, 95 g (58% der Theorie).
In derselben Weise wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt :
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(4'-F1-äthyl]-1,3-dithian-carbonsäure; b) 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure,Fp. 128 bis 1290C aus 2- [l- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-l-äthyl]-
1, 3-dithian-carbonsäure ;
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(3'-CBeispiel7:3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylester
Zu der Lösung von 48, Og (0, 202 Mol) Nickelchlorid-hexahydrat in 180 ml Äthanol gibt man unter Rühren und in kleinen Portionen 15, 2 g (0, 4 Mol) Natriumborhydrid. Die erhaltene schwarze Suspension wird nach
30 min bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann gibt man 7, 5 g (0, 199 Mol) 2-[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1- äthyl]-1,3-dithian-carbonsäuremethylester zu und kocht 70 min unter Rühren und Rückfluss. Die erkaltete Mischung wird filtriert, eingeengt und im Feinvakuum destilliert (Kp. 124 bis 1300), anschlie- 0,05mmHg ssend durch Verreiben mit wenig Petroläther zum Kristallisieren gebracht und aus n-Hexan umkristallisiert.
Man erhält 3, 75 g (59% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 49 bis 50 C.
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Das zurückbleibende Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. b) 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Eine Lösung des nach a) erhaltenen Säurechlorids in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rähren zu 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan, welches in der Kälte mit Ammoniakgas gesättigt wurde, zugetropft. Man leitet in die Lösung während des Zutropfens und noch weitere 30 min Ammoniakgas ein, trägt dann den Reaktionsansatz in 11 Wasser ein und saugt den entstandenen Niederschlag ab, den man aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält so 8 g (58, 5% der Theorie) 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Fp. 116 bis 1170C.
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tete Mischung wird filtriert, eingeengt und genauso aufgearbeitet, wie im Beispiel 7 angegeben.
Man erhält 2, 8 g (44% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 49 bis 500C.
Es wurde gefunden, dass an Stelle von Quecksilber (n) chlorid auch die äquivalente Menge von Silbernitrat oder Silbersulfat verwendet werden kann.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.