AT332867B - Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihrer Ester und Amide der allgemeinen Formel
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sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (I) bedeuten :
EMI1.2
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der B eine Hydroxylgruppe bedeutet, lassen sich vorteilhaft und in sehr guter Ausbeute dadurch erhalten, dass man ein 1- (4-Biphenylyl)-1-halogenäthan der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R die oben angeführten Bedeutungen ausweist und
Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Alkalisalz oder einem Alkoxymagnesiumsalz eines Malonsäureesters der allgemeinen Formel RgOOC-CH-COOR, (III) in der R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt und den erhaltenen Malonsäureester der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der
R1 und R5 wie oben definiert sind,
zur freien Säure verseift und anschliessend unter Abspaltung von 1 Mol
Kohlendioxyd zu einer Säure der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxylgruppe bedeu- tet, decarboxyliert.
Als Alkalisalz des Malonsäureesters, vorzugsweise des Dimethyl- oder Diäthylesters, wird insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz eingesetzt, an Stelle des Alkalisalzes kann jedoch auch ein Magnesiumsalz, beispielsweise das Äthoxymagnesiumsalz, verwendet werden.
Die Umsetzung eines Halogenids der Formel (II) mit einem Salz des Malonsäureesters der Formel (III)
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erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol, insbesondere in Äthanol oder Methanol entsprechend dem eingesetzten Ester. Es lassen sich jedoch auch vorteilhaft Kohlen- säureester, beispielsweise Diäthylcarbonat, zur Vermeidung der Alkoholyse als Lösungsmittel verwenden.
Wird bei der Herstellung des Alkalisalze des Malonsäureesters ein Alkalialkoholat verwendet, so wird der gebildete Alkohol zweckmässig abdestilliert, bevor man mit dem Halogenid der Formel (II) umsetzt.
DieReaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösung- mittels und richtet sich insbesondere nach dem verwendeten Halogenid der Formel (II). Bedeutet Hal ein
Bromatom, kann die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt werden ; falls jedoch Hal ein Chloratom ist, so muss man im allgemeinen erwärmen, vorzugsweise bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Das bei der Reaktion gebildete Alkalihalogenid wird anschliessend durch Filtration abgetrennt ; der ge- bildete Malonsäureester der Formel (IV) kann ohne Isolierung verseift und decarboxyliert werden, er kann jedoch selbstverständlich auch zuvor isoliert und durch Destillation gereinigt werden. Die neuen Ester der
Formel (IV), in denen R5 niedere Alkylreste bedeuten, sowie die entsprechenden neuen, gut kristallisieren- den Malonsäuren der Formel (IV), in denen R Wasserstoff bedeutet, sind neue Verbindungen, die wichtige
Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch wertvollen Biphenylderivaten darstellen.
Die Verseifung der Malonester der Formel (IV) erfolgt vorzugsweise alkalisch. Durch Zugabe von Al- kalilauge zu einer Lösung des gereinigten Esters der Formel (IV) bzw. zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch und durch leichtes Erwärmen wird das Alkalisalz der freien Malonsäure gebildet, aus dem durch Zugabe einer stärkeren Säure, z. B. Salzsäure, die entsprechende [1- (4-Biphenylyl) -1-äthylJ-malonsäure freige- setzt wird. Die Decarboxylierung dieser Malonsäuren erfolgt dann durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 10 bis 20 C über den Schmelzpunkt, vorzugsweise auf 2000C ; sie ist nach kurzer Zeit beendet.
Die De- carboxylierung kann aber auch bei tieferen Temperaturen bzw. durch Erhitzen auf 130 bis 1400C in einem höher siedenden Lösungsmittel wie Dimethylsulfonamid, o-Dichlorbenzol, Xylol, Diäthylenglykoldimethyl- äther u. dgl. erfolgen.
Die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel, in der B die Hydroxylgruppe ist, können gewünschtenfalls nachträglich mittels bekannter Methoden in ihre Ester oder in ihre Amide übergeführt werden.
Ester der allgemeinen Formel (I), in der der Rest B eine Alkoxygruppe bedeutet, lassen sich aber auch direkt durch Decarbalkoxylieren von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in der der Rest R1 wie oben definiert ist und R5 einen Alkylrest darstellt, gewinnen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird hiebei in wasserhaltigem Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Dimethylacetamid od. ähnl. dipolaren aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Natriumchlorid auf Temperaturen zwischen 130 und 190 C erhitzt.
An Stelle von Natriumchlorid lassen sich auch andere Alkalihalogenide, z. B. Kaliumfluorid oder Natrium- bromid, sowie Natriumcyanid oder Natriumphosphat einsetzen.
Die Biphenylderivate der allgemeinen Formel (I), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt werden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin.
Erhält man Ester der allgemeinen Formel (I), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, so lassen sich diese gewünschtenfalls anschliessend durch Verseifung, z. B. mit einer Alkalilauge in die Säuren (B-Hydroxyrest) bzw. in deren Salze der allgemeinen Formel (I) überführen. Aus den gegebenenfalls so erhaltenen Salzen können die freien Säuren durch Ansäuern mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung lässt sich auch sauer katalysieren.
Erhält man nach dem oben angegebenen Verfahren eine Säure der allgemeinen Formel (I) (hierin bedeutet B die Hydroxygruppe), so lässt sich diese gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische
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in der B'eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einem primären oder sekundären Amin der Formel
EMI3.1
in der Ra und R 4 wie oben definiert sind, um. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten Lösungs- mittel, bevorzugt in einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können leicht durch Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel
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EMI3.3
<Desc/Clms Page number 4>
B.Tabelle :
EMI4.1
<tb>
<tb> Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageeninödem <SEP> Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Vertr.
<SEP> Grenzen <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> bei <SEP> 95%iger <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antiWahrscheinlichkeit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50 <SEP> /ED35
<tb> Phenybutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422 <SEP> - <SEP> 691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18,5 <SEP> 15 <SEP> 16,8 <SEP> 745 <SEP> 596 <SEP> - <SEP> 931 <SEP> 44,3
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16,5 <SEP> 18,8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiele zur Herstellung von Ausgangsstoffen :
BeispielA :
1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan
Man leitet bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 151 g (0, 7 Mol) 1- (2'-Fluor-4-bi- phenylyl)-1-äthanol, Fp.89 C (aus Petroläther), in 11 Benzol 2 h lang Chlorwasserstoff ein, wobei man den
Fortgang der Umsetzung dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach vollständiger Umsetzung des Car- binols destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält in quantitativer Ausbeute das 1- (2'-Fluor-4-biphe- nylyl)-l-ohlor-äthan.
Wird in das Carbinol Bromwasserstoff eingeleitet und in derselben Weise gearbeitet, so erhält man das 1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-bromäthan in ebenfalls quantitativer Ausbeute.
Schmelzpunkt : 420C (aus Cyclohexan).
Beispiel B: 1-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan.
Man leitet bei Raumtemperatur in eine Lösung von 23 g (0, 1 Mol) 1- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-äthanol (Kp. 0 05 121 bis 122 C) in Benzol, dem 14 g wasserfreies Natriumsulfat zugefügt wurden, 2 1/2 h lang
Chlorwasserstoff ein, wobei der Fortgang der Reaktion dünnschichtchromatographisch kontrolliert wird.
Nach vollständiger Umsetzung des Carbinols destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält in quantitativer Ausbeute das 1- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-chloräthan, das beim Abkühlen erstarrt und dann bei 43 bis 45 C schmilzt.
Beispiel C : 1- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-brom-äthan
Man leitet bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 21, 6 g (0, 1 Mol) 1- (4'-Fluor-4-biphe- nylyl) -1-äthanol (Fp. 101 bis 1020C) in 200 ml Benzol, dem 14 g wasserfreies Natriumsulfat zugefügt wurden, 3 h lang Bromwasserstoff ein, wobei man den Fortgang der Umsetzung dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach vollständiger Umsetzung des Carbinols destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält in quantitativer Ausbeute das 1- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-brom-äthan, das nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 56 bis 570C schmilzt.
Beispiel D :
1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-jod-äthan
Man tropft unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 16, 4 g (0, 11 Mol) Natriumjodid in 150 ml absolutem Aceton eine Lösung von 23, 4 g (0,1 Mol) 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chloräthan in 50 ml absolutem Aceton, erhitzt dann 2 h unter Rückfluss, kühlt und saugt das entstandene Natriumchlorid ab. Das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit und der verbleibende Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab, wobei 25 g 1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-jod-äthan verbleiben, welches ohne weitere Reinigungverarbeitetwird.
Berechnet : J 38, 9%
Gefunden : J 39, 9%.
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte :
Beispiel 1 : 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Man erwärmt 24 g (0, 093 Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure (Fp. 97 bis 99 C) mit 45 g Thionylchlorid in 150 ml Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 90 ml l, 2-DimethoxyäthangeIöstund unter Rühren und Kühlen in 200 ml mit Ammoniakgas gesättigtes 1, 2-Dimethoxyäthan getropft. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein
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(aus Methanol).
Beispiel 2 : 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-carboxymethyl-amid
Man tropft unter Rühren aus zwei verschiedenen Tropftrichtern gleichzeitig 13, 8 g (0, 05 Mol) 3- (2'- -4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und 4 g (0, 1 Mol) Natriumhydroxyd in 7 ml Wasser zu einer Lösung von 3, 75 g (0, 05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 1 h bei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um.
Man erhält 7 g (44, 6% der Theorie) des oben genannten Amids vom Fp. 153 bis 154 C.
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Es hinterbleiben 9,6 g 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid, welches ohne weitere Reinigung in 40 ml Dimethoxyäthan gelöst werden. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine Suspension von 7, 7 g
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temperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 11 Wasser ein und extrahiert mit Essigester.
Die Essigesterlösung schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschliessend mit Ammoniak zur Entfernung von unumgesetzten Ausgangsprodukten aus. Aus der Essigesterlösung dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/Diisopropyläther um. Man erhält 3,3 g 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (4-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 164 C.
Auf dieselbe Weise wurden gewonnen : Aus 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäurechlorid und o-Aminophenol das 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (2-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 129 bis 1310e (aus Cyclohexan/Essigester).
Ausbeute : 49% der Theorie.
Aus 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäurechlorid und o-Toluidin das 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (2-methylphenyl)-amid vom Fp. 117 bis 118 C (aus Petroläther/Essigester).
Ausbeute : 46% der Theorie.
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äthan tropft man unter Kühlung in 200 ml mit Methylamingas gesättigtes Dimethoxyäthan und leitet während der Zugabe weiter Methylamin ein. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min bei Raumtemperatur fort, trägt dann das Reaktionsgemisch in 1, 5 1 Wasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Petroläther/Essigester um.
Man erhält 7 g (55% der Theorie) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäuremethylamid vom Fp. 112 bis 113 C.
Beispiel 5 : 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure a) [1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure
16, 1 g Natrium löst man unter Rühren in 500 ml absolutem Äthanol. Zu dieser warmen Lösung (40 C) gibt man 123 g (0,77 Mol) Malonsäurediäthylester, rührt 30 min, fügt dann 164 g (0, 7 Mol) l- (2'-Fluor-4- biphenylyl)-l-chlor-äthan als Rohprodukt zu, erhitzt 1 h unter Rückfluss, kühlt ab und saugt das entstandene Natriumchlorid ab. Das Filtrat enthält den [1] (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure-diäthylester, den man mit 400 ml 20%iger Natronlauge 15 min lang im siedenden Wasserbad erhitzt, wobei sich das Dinatriumsalz der [1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure abscheidet.
Durch Zugabe von 21 Wasser erhält man eine Lösung, die man mit 800 ml Äther ausschüttelt. Die Ätherlösung wird verworfen. Die alkalische, wässerige Lösung säuert man durch Zugabe von verdünnter Salzsäure an, nimmt die Dicarbonsäure in Essigester auf, dampft das Lösungsmittel ab und kocht den Rückstand mit Benzol aus.
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169 bis 170 C (unter Zersetzung). Der oben erwähnte [1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malon-säuredi- äthylester kann auch auf folgende Weise hergestellt und isoliert werden :
Man fügt unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 36 g Natriummethylat (30%ig in Methanol) in 70 ml absolutem Äthanol 35,2 g (0,22 Mol) Malonsäure-diäthylester, setzt das Rühren fort, gibt nach 15 min 46,8 g (0,2 Mol) 1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan (als Rohprodukt) zu und erhitzt den Reaktionsansatz 3 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen saugt man das abgeschiedene Natriumchlorid ab und befreit das Filtrat vom Lösungsmittel. Den verbleibenden Rückstand versetzt man mit 500 ml Wasser, nimmt ihn dann in Äther auf und schüttelt die Ätherlösung nochmals mit Wasser aus.
Der nach dem Verdampfendes Lösungsmittels verbleibende ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Man erhält 50 g (70% der Theorie) Diester vom Kp. 01 164 bis 165 C. b) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Man erhitzt 147 g [1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure in einem Kolben im Ölbad von 180 bis 1900e 10 min lang. Man erhält ein flüssiges Reaktionsprodukt, das beim Erkalten erstarrt und aus Cyclohexan umkristallisiert wird.
Ausbeute : 117 g (93% der Theorie) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Schmelzpunkt 100 bis 101 C.
Beispiel 6 : 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure a) Man erhitzt unter Rühren 10 g (0,033 Mol) [1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure in 50 ml o-Dichlorbenzol 75 min im Ölbad auf 140 C (Innentemperatur) und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 7 g (82% der Theorie) der Säure vom Fp. 99 bis 100 C. b) Man erhitzt unter Rühren 10 g (0, 033 Mol) [1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure in 50 ml Xylol 2 h im Ölbad unter Rückfluss und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der verbleibende
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4c) Man erhitzt unter Rühren 5 g (0,016 Mol) [1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure in 15 ml Dimethylformamid 5 min im Ölbad auf 135 C (Innentemperatur) und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser, saugt dieausgefaIlenenKristaIleab, wäschtmitWasser nach und kristallisiert aus Cyclohexan um. Man erhält so 3,2 g (75, 2% der Theorie) Säure vom Fp. 99 bis 1000C.
Beispiel 7 : a) [l- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure
2, 3 g Natrium löst man unter Rühren in 70 ml absolutem Äthanol. Zu dieser warmen Lösung (400C) gibt man 17,6 g (0, 11 Mol) Malonsäurediäthylester, rührt 30 min, fügt dann 25, 1 g (0, 1 Mol) 1- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-chloräthan als Rohprodukt zu, erhitzt 1 hunter Rückfluss, kühlt ab und saugt das entstandene Na-
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cher durchAbdestillieren des Lösungsmittels und anschliessende Destillation (Kp. 175 bis 1770C) in einer Ausbeute von 27 g (72, 2% der Theorie) erhalten wird.
23 g dieses Diesters werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 150 ml 20%iger Natronlauge 15 min lang im siedenden Wasserbad erhitzt, wobei sich das Dinatriumsalz der [1- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-äthyl]malonsäure abscheidet. Durch Zugabe von 250 ml Wasser erhält man eine Lösung, welche man mit verdünn- ter Salzsäure ansäuert. Die abgeschiedene Dicarbonsäure wird abgesaugt und mit 100 ml Benzol ausgekocht.
Man erhält 19 g (97% der Theorie) farblose [1- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure, welche einen Zersetzungspunkt von 192 C (aus Cyclohexan/Essigester) aufweist. b) 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure
Man erhitzt 16 g [1- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure in einem Kolben im Ölbad von 2000C 10 min lang. Man erhält eine Schmelze, die beim Erkalten erstarrt und aus Cyclohexan umkristallisiert wird.
Ausbeute : 11,7 g (85% der Theorie) 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Schmelzpunkt 128 bis 129 C.
Beispiel 8 : 3- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure a) [l- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure
2, 3 g Natrium löst man unter Rühren in 70 ml absolutem Äthanol. In die etwa 400C warme Lösung gibt man 17,6 g (0, 11 Mol) Malonsäurediäthylester, rührt 30 min, fügt dann 27,9 g (0, 1 Mol) 1- (4'-Fluor-4-bi- phenylyl)-l-brom-äthan als Rohprodukt zu, erhitzt 1 hunter Rückfluss, kühlt ab und saugt das entstandene
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Dieser Diester wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit 50 ml 30%iger Kalilauge 15 min lang im siedenden Wasserbad erhitzt. Nun fügt man 400 ml Wasser zu und extrahiert die Lösung mit Äther. DieÄtherlösung wird verworfen.
Die wässerige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Nie- derschlagmit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert.
Man erhält 13 g (86% der Theorie) [1- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure vom Zersetzungs- punkt 179 bis 1800C. b) 3- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure Man erhitzt 10 g [1- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure in einem Kolben im Ölbad von 190 C 10 min lang. Man erhält eine Schmelze, die beim Erkalten erstarrt und aus Äthanol umkristallisiert wird.
Ausbeute : 7 g (81, 6% der Theorie) 3- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Schmelzpunkt 142 bis 1430C.
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:Fp. : 106 bis 1080C.
Beispiel 9 : Trennung von racemischer 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure in die optisch akti- ven Komponenten 77, 5 g (0,3 Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure werden in 1, 51 Äthanol gelöst und mit einer
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farblosen Niederschlag A der abgesaugt wird und das Filtrat B.
Der Niederschlag A wird 15mal aus Äthanol (insgesamt 30 1) umkristallisiert, wobei man die rechts-
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giesst man 24,32 g (1, 0 Mol) Magnesiumspäne mit 50 ml wasserfreiem Äthanol und fügt 5 ml trockenes Tetrachlormethan zu, das die Bildung von Magnesiumäthylat in Gang bringt. Zu der gut reagierenden Mischung tropft man ein Gemisch aus 160, 17 g (1, 0 Mol) Malonsäurediäthylester, 100 ml wasserfreiem Äthanol und 400 ml trockenem Äther unter kräftigem Rühren so zu, dass die Mischung kräftig siedet. Nach einigen Stunden ist praktisch alles Magnesium aufgelöst und farbloser Äthoxymagnesiummalonsäurediäthylester entstanden.
Unter guter Aussenkühlung mit Eiswasser tropft man nunmehr die Lösung von 326, 16 g (1, 0 Mol) 1- (2'- -Fluor-4-biphenylyl)-1-jod-äthan in 300 ml wasserfreiem Äthanol zu, rührt noch 1 hunter Kühlung, lässt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, kocht 1 h unter Rückfluss, lässt erkalten und filtriert. Das Filtrat ent-
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lauge 15 min lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, wobei sich das Dinatriumsalz der [1- (2'-Fluor-4- -biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure abscheidet. Durch Zugabe von 2 l Wasser erhält man eine Lösung, die man mit 11 Äther ausschüttelt. Die Ätherlösung wird verworfen.
Die alkalische, wässerige Lösung säuert man durch Zugabe von 15%iger Salzsäure an, nimmt die Dicarbonsäure in Äthylacetat auf, trocknet die Lösung über Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und kocht den Rückstand mit Benzol aus. Man erhält196, 5 g
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rbloser [l- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-l-äthyI]-malonsäure1700C (Zers. ).
b) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Manerhitzt195 g (0, 645 Mol) [1-(2'-Fluoro-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure in einem Rundkolben 10 min lang auf eine Aussentemperatur von 190 C. Man erhält ein flüssiges Reaktionsprodukt, das beim Er-
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirsubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis
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300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren, deren Estern und Amiden der allgemeinen Formel EMI9.1 in der Ri ein Halogenatom und EMI9.2 EMI9.3 pe substituierten Phenylrest darstellen und, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass ein l- [4-Biphenylyl)-l-halogen-äthan der allgemeinen Formel EMI9.4 in der R 1 die oben angeführten Bedeutungen aufweist und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkalisalz oder einem Alkoxymagnesiumsalz eines Malonsäureesters der allgemeinen Formel R gOOC-CH -COOR, (HI) in der R 5 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umgesetzt und der erhaltene Malonsäureester der allgemeinen Formel EMI9.5 in der R1 und R die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen,zur freien Säure verseift und anschliessend durch Erhitzen auf 10 bis 20 C über ihren Schmelzpunkt oder auf 130 bis 14000 in einem Lösung- mittel unter Abspaltung von einem Mol Kohlendioxyd zu einer Säure der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe darstellt, decarboxyliert wird bzw.ein Malonsäureester der allgemeinen Formel (IV), in der R und R5 wie oben definiert sind, in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart vonAlkalihalogeniden, Natriumcyanid oder Natriumphosphat bei Temperaturen zwischen 130 und 19000 zu Estern der allgemeinen Formel (I), in der B eine Alkoxygruppe bedeutet, direkt decarbalkoxyliert wird und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven Einzel- <Desc/Clms Page number 10> komponenten aufgetrennt und, gewünschtenfalls, erhaltene Ester der allgemeinen Formel (I), in der B die A lkoxygruppe bedeutet, zu Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe darstellt,verseift und gewünschtenfalls erhaltene Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe ist, in ihre Ester oder in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden oder, falls erwünscht, ein Biphenylderivat der allgemeinen Formel EMI10.1 in der BI eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einem primären oder sekundären Amin der Formel EMI10.2 in der R und R wie oben definiert sind, umgesetzt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT837474A AT332867B (de) | 1972-12-18 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722261912 DE2261912A1 (de) | 1972-12-18 | 1972-12-18 | Neues verfahren zur herstellung von 3-(4-biphenylyl)-buttersaeuren |
| AT711273A AT328427B (de) | 1972-08-17 | 1973-08-14 | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren ester, amide, deren optisch aktiven isomeren und salze |
| AT837474A AT332867B (de) | 1972-12-18 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA837474A ATA837474A (de) | 1976-02-15 |
| AT332867B true AT332867B (de) | 1976-10-25 |
Family
ID=27150752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT837474A AT332867B (de) | 1972-12-18 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT332867B (de) |
-
1974
- 1974-10-18 AT AT837474A patent/AT332867B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA837474A (de) | 1976-02-15 |
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