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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Alkyl-5-indanessigsäuren der allgemeinen Formel
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worin R niederes Allyl bedeutet,
R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, R4 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht,
R5 Wasserstoff, Chlor oder niederes Alkyl bedeutet und
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R6 R5 Wasserstoff bedeutet, auch
R6 für Chlor oder niederes Alkyl und R1 für Chlor oder niederes Alkyl stehen, und von deren Salzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen substituierten 2-Alkyl-5-indanessigsäuren der Formel (I) und ihren Salzen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
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RCOOR-Gruppe, worin R für niederes Alkyl steht, bedeutet, hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltenen Säuren der Formel (I) in ihre Salze überführt.
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me und stellen insbesondere Methyl dar. Besonders bevorzugt sind beispielsweise Verbindungen, in denen R Methyl, Äthyl oder Isopropyl bedeutet und R für Wasserstoff oder Methyl steht und R Methyl oder Wasser- stoff bedeutet und R, R und R7 je für Wasserstoff stehen.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel (II) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Beispielsweise kann man die Verbindungen der Formel (II) mit Wasser während zirka 30 min bis zirka 24 h reagieren lassen. Die Reaktion kann z. B. in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie beispielsweise starker Mineralsäuren wie konz. Salzsäure, 20- bis 75%iger Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder starker orga-
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Überführung der CN-Gruppe in die Carboxylgruppe können die Verbindungen der Formel (II) beispielsweise mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.
B. eines Alkohols wie Äthanol, Amylalkohol oder Äthylenglykol, oder
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eines Äthers wie Dioxan oder von Essigsäure in Gegenwart saurer Katalysatoren auf Temperaturen zwischen 60 und 120 C, vorzugsweise auf Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, erhitzt werden, oder es können dieVerbindungen derFormel (II) in Gegenwart stark basischer Katalysatoren auf Temperaturen zwischen 20 und 150 C erhitzt werden.
Ester der Formel (II) können auf an sich bekannte Weise zu den entsprechenden Säuren der Formel (I) hydrolysiert werden, beispielsweise indem man sie mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, sauer, z. B. in Gegenwart eines der oben genannten sauren Katalysatoren, oder alkalisch, beispielsweise in Gegenwart eines der oben genannten basischen Katalysatoren, hydrolysiert. Die saure Hydrolyse kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 60 und 130 C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden und zirka 5 min bis zirka 5 h dauern. Die alkalische Hydrolyse kann bei Temperaturen zwischen zirka 20 und 1500C erfolgen.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsge- misch isoliert und gereinigt werden. Die Säuren der Formel (I) können gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können z. B. wie folgt erhalten werden : a) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
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worin R, R, R, R, R und R obige Bedeutung besitzen, die CN-Gruppe in die COOR -Gruppe überführt.
Zur Überführung der CN-Gruppe in eine Estergruppe können die Verbindungen der Formel (IIb) mit einem Alkohol
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welche eine vorzugsweise der eingesetzten Menge der Verbindung der Formel (IIb) äquivalente
Menge Wasser enthält, gegebenenfalls unter Zusatz eines weiteren der oben genannten Lösungsmit- tel in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren bei Temperaturen zwischen zirka 50 bis 1000C umgesetzt werden.
Gewünschtenfalls können die Verbindungen der Formel (lib) auch zunächst mit dem Alkohol in die entsprechenden Iminoäther überführt und diese anschliessend mit einer vor- zugsweise äquivalenten Menge Wasser zu den Estern bydrolysiert werden. b) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1,R2,R3,R5,R6 und R7 obige Bedeutung besitzen und
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können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R,R,R,R,R und R7 obige Bedeutung besitzen, alkyliert.
Eine Alkylierung von Verbindungen der Formel (lId) kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man die Verbindungen der Formel (lId) mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X für Halogen oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht und
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vorzugsweise mit äquivalenten Mengen von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.
B. einem aromatischen Kohlenwas- serstoff wie Toluol oder Benzol oder in einem Äther wie beispielsweise Dioxan oder Diäthyläther, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie beispielsweise Lithiumdiiso- propylamid oder Natriumamid oder-hydrid bei Temperaturen zwischen zirka-70 und +100 C wäh- rend zirka 30 min bis 24 h umsetzt. c) Verbindungen der Formel (IIb) können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
R, R, R,R, R und R obige Bedeutung besitzen, mit einem Metallcyanid umsetzt.
Vorzugsweise verwendet man Alkalimetallcyanide wie Natrium- oder Kaliumcyanid, oder Kupfer-I-cyanid. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem inerten
Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, einem niederen Alkohol oder Dimethylformamid, oder einem
Gemisch aus Wasser und einem der genannten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zu- satz eines Metalljodides wie Natrium- oder Kaliumjodid erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 10 und 1500C, vorzugsweise zwischen 50 und 120 C, betragen. d) Verbindungen der Formel (IV) können z.
B. durch Chloralkylierung von Verbindungen der allgemei- nen Formel
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einem Aldehyd der allgemeinen Formel R-CHO, (VI) worin
R4 obige Bedeutung besitzt, oder dessen Polymeren in einer sauren Lösung, beispielsweise in wässeriger Salzsäure oder in
Essigsäure unter Einleiten von Chlorwasserstoff-Gas, oder in konzentrierter Salzsäurelösung bei
Temperaturen zwischen zirka-20 und +800C, vorzugsweise -10 und +15 C, reagieren lässt.
e) Verbindungen der Formel (V) können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R,R,R, R und R7 obige Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Säurederivate cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1, R2,R5,R6und R7 obige Bedeutung besitzen, reduziert. Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (VII) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z. B. einer starken Mineralsäure wie vorzugsweise Fluorwasserstoff oder Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol oder Tetralin.
An Stelle einer Säure der Formel (VII) können beispielsweise auch reaktionsfähige Derivate dieser Säuren zur Cyclisierung eingesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate eignen sich beispielsweise die Säurehalogenide. Nach einer Verfahrensvariante können beispielsweise die Säuren der Formel (VII) zunächst mit einem anorganischen Säurechlorid wie z. B. Thionylohlorid in ihre Säurechloride überführt und diese anschliessend unter den Reaktionsbe- dingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators wie z. B.
Aluminiumchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel cy-
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B.f) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1,R5,R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise auch erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R5,R6und R7 obige Bedeutung besitzen, mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel
R1-MgBr. (X) worin
R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, den erhaltenen Komplex hydrolysiert, anschliessend Wasser abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ri, R, R und IL obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel (XI) erfolgt vorzugsweise durch katalyti- sche Hydrierung. g) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R, R und R obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten werden, indem man Aldehyde der allgemeinen Formel
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worin R,R und IL obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
Ri obige Bedeutung besitzt, unter Zusatz von einer starken Base, wie z. B. einem Alkalimetallalkoholat, kondensiert und die da- bei erhaltenen Zimtsäure-Derivate hydriert.
Die Reduktion der Doppelbindung kann entweder durch katalytische Hydrierung oder, falls R, R6 und R nicht für Chlor stehen, auch mit nascierendem
Wasserstoff, indem man die Verbindungen mit Natriummetall in Alkohol behandelt, erfolgen. h) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1,R5,R6 und R7 obige Bedeutung besitzen und
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können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
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R1 R9 niederes Alkyl bedeutet, mit Halogen-Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin
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R,Lösungsmittel, z. B. einem Äther wie Tetrahydrofuran kondensiert und die erhaltenen Ester auf an sich bekannte Weise verseift.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch
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Tierversuche zeigen lässt. So hemmen sie bei Ratten die Ödembildung im Carrageen-Pfotenödem-Test in Dosen von zirka 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht.
Auf Grund dieser Wirkungen können die Substanzen als Antiphlogistica bzw. zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen bzw. bei Ödemen Anwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 2000 mg. Für orale Applikationen können Teildosen beispielsweise etwa 50 bis 1000 mg der Verbindungen der Formel (I) neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ebenfalls eine Arthritis-hemmende Wirkung. So wirken sie z. B. im Freund-Adjuvans-Arthritis-Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von zirka 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht schwellungshemmend.
Auf Grund ihrer Arthritis-hemmendenWirkung können die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von Arthritis und rheumatischen Krankheiten angewendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 2000 mg. Für orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 50 bis 1000 mg der Verbindungen der Formel (I) betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispie 1 1 : 2-Äthyl-5-indanessigsäure.
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droxyd in 45 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 20 h unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird bis auf 50 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert und die Ätherphase verworfen. Die wässerige Phase wird dann mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die nach Einengen des Ätherextraktes erhaltene rohe 2-Äthyl-5-indanessigsäure wird durch Chromatographie an der 50fachen Menge Kieselgel unter Verwendung von Chloroform, welches 1, 5% Methanol enthält, als Elutionsmittel gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt die Titelverbindung bei 44 bis 460.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden : a) Ein Gemisch von 10, 0 g 2-Äthylindan, 7,12 ml 40%iger wässeriger Formaldehydlösung und 14,2 ml konz. Salzsäure wird bei 700 gerührt. Innerhalb 6 h werden 9,8 ml konz. Schwefelsäure zugetropft und das Gemisch 2 Tage bei 700 nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das erkaltete Reaktionsge- misch mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird zweimal mit 8%iger Na- triumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel abgedampft und das als öliges Rohprodukt erhaltene 2-Äthyl-5-chlormethylindan di- rekt weiterverarbeitet. b) 12, 0 g des vorstehenden öligen Rohproduktes werden in 350 ml Aceton gelöst, unter Rühren gekocht und eine Lösung von 17, 6 g Natriumeyanid in 35 ml Wasser eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird
20 h unter Rückfluss gekocht, bis 250 gekühlt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das rohe 2-Äthyl-S-indanacetonitril als Öl erhalten wird, welches durch Destillation gereinigt wird.
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entsprechenden analog Beispiel la und 1b aus den entsprechenden Indanen hergestellten 5-Indanacetonitrilderivaten hergestellt werden.
Beispiel 2 : 2-Isopropyl-Q !-methyl-5-indanessigsäure.
Die analog Beispiel 1 erhaltene 2-Isopropyl-a-methyl-5-indanessigsäure wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und aus Hexan umkristallisiert.
Smp. : 83 bis 86 .
Das durch Umsetzen mit 2-Amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propandiol erhaltene 2-Isopropyl-a-methyl-5- - indanessigsäure- (1, 3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl)-ammoniumsalz kristallisiert aus. Methanol ! Äther und schmilzt bei 140 bis 1410.
Das Ausgangsindan kann wie folgt erhalten werden :
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a) 36g Indan-2-carbonsäure (hergestellt aus αα'-Dibrom-o-xylol und Malonsäuredimethylester)wei- den in 500 ml Methanol gelöst und in die Lösung während 5 h Chlorwasserstoffgas unter Rühren bei
20 bis 350 eingeleitet. Die Lösung wird eingeengt und der zurückbleibende rohe Indan-2-carbonsäu-
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siumspänen) in 1, 21 Äther wird eine Lösung von 37, 3 g Indan-2-carbonsäure-methylester in 200 ml Äther zugetropft und 2 h unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml
10%iger Ammoniumchlordlösung vorsichtig versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene rohe 2- (2-Indanyl)-2-propanol wird in 11 Toluol aufgenommen und 24 h mit 1 gp-Toluosulfonsäure un- ter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wird mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in 500 ml Äthanol aufgenom- men und unter Zusatz von 1 g 10%iger Palladium-Kohle bei Raumtemperatur unter Druck hydriert.
Die Lösung wird filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende 2-Isopropylindan schmilzt bei 40 bis
410.
Beispiel 3 : 2-Äthyl-2, a'-dimethyl-5-indanessigsäure.
Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung : 165 bis 1670 (aus Äther).
Das Ausgangsindan kann wie folgt erhalten werden : a) Zu einer Suspension von 44 g Natriumhydrid in 1, 3 I Tetrahydrofuran werden 202, 7 g a-Methyl-but- tersäuremethylester zugetropft und anschliessend 16 h unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Eine
Lösung von 204ml Benzylchlorid in 500ml Tetrahydrofuran wird dann zugetropft und das Reaktions- gemisch weitere 70 h unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Tetrahydrofuran abdestil- liert, das Gemisch gekühlt, 600 ml Petroläther und 30 ml Methanol zugegeben, mit 300 ml 5%iger
Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen.
Der nach Einengen des Lösungsmittels zurückbleiben- de rohe ölige α-Äthyl-αmethyl-dihydrozimtsäuremethylester wird bei 15 mm destilliert und die bei 130 bis 140 siedende Fraktion wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe ver- wendet. b) Zu einer Lösung von 101, 5gα-Äthyl-α-methyl-dihydrozimtsäuremethylester in 1, 5 l Methanol wird eine Lösung von 100 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch 20 h am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird auf ein Volumen von zirka 300 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und die neutralen Nebenprodukte mit Äther extrahiert.
Die wässerige Phase wird dann mit
Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet und eingedampft. Die ölig zurückbleibende rohe α-Äthyl-α-methyldihydro- zimtsäure kann chromatographisch gereinigt werden. c) Zu 700 g Polyphosphorsäure werden unter Rühren bei 150 69gα-Äthyl-α-methyldihydrozimtsäure während 5 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei 1600 nachgerührt, bis 1000 ge- kühlt und 100 ml Wasser zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das nach
Einengen des Lösungsmittels erhaltene 2-Äthyl-2-methyl-1-indanon wird durch Destillation gerei- nigt.
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kocht und eine Lösung von 63 g 2-Äthyl-6-methyl-1-indanon in 525 ml Äthanol unter Rühren während
10 min zugetropft. Die Reaktions-Mischung wird anschliessend 28 h unter Rückfluss gerührt, gekühlt, filtriert und der Rückstand mit Wasser/Petroläther gewaschen. Das Filtrat wird mit Petroläther extrahiert, der Petroläther-Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Einengen des Lösungsmittels als Öl zurückbleibende rohe 2-Äthyl-2-methylindan wird druch
Chromatographie an Aluminiumoxyd/Petroläther gereinigt.
Beispiel 4 : 2-Äthyl-2, 6-dimethyl-5-indanessigsäure.
Die analog Beispiel 1 erhaltene 2-Äthyl-2, 6-dimethyl-5-indanessigsäure wird aus Petroläther bei -300 umkristallisiert und schmilzt bei 40 bis 420.
Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung : 154 bis 1560.
Das Ausgangsindan kann wie folgt erhalten werden :
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b) a-Äthyl-a, 4-dimethyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 3b, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. e) 2-Äthyl-2, 6-dimethyl-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3e,
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d) 2-Äthyl-2,5-dimethylindan, hergestellt analog Beispiel 3d, öliges Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 5: 2-Äthyl-6-chlor-5-indanessigsäure.$α-(Diäthylphosphono)-buttersärueäthylester $α-Äthyl-4-chlorzimtsäure $α-Äthyl-4-chlorzimtsärue
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Das Ausgangsindan kann wie folgt erhalten werden : a) Zu einer Lösung von Natriumäthylat (aus 27 g Natrium) in 450 ml Äthanol wird eine Lösung von
126 g α-(Diäthylphosphono)-buttersäureäthylester in 130 ml Äthanol bei 0 bis 50 unter Rühren zu- getropft. Man rührt bei 0 bis 50 1 h nach, tropft eine Lösung von 70 g 4-Chlorbenzaldehyd in 140 ml Äthanol zu und lässt 2 h bei Raumtemperatur nachrühren. Dann wird eine Lösung von 140 g Kalium- hydroxyd in 280 ml Wasser zugetropft und das Reaktionsgemisch 18 h unter Rühren unter Rückfluss erhitzt, eingeengt, mit Wasser verdünnt und neutrale Nebenprodukte mit Äther extrahiert. Die al- kalische wässerige Phase wird unter Kühlen mit konz. Salzsäure sauer gestellt, der farblose Nie- derschlag abgenutscht und mit Wasser nachgewaschen.
Die rohe α-Äthyl-4-chlorzimtsäure wird aus Methanol umkristallisiert.
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b) Eine Lösung von 44,5 g α-Äthyl-4-chlorzimtsäure in 750 ml Äthanol wird unter Zusatz von 0, 4 g
Platin-(IV)-oxyd-datalysator bei 1 at Wasserstoffdruck und 250 hydriert. Nach Aufnahme der be- rechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und die Lösung eingeengt. Die zurückbleibende a'-Äthyl- -4-chlordihydrozimtsäure wird aus Petroläther umkristallisiert und schmilzt bei 59 bis 610. c) 2-Äthyl-6-chlor-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3c,
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hergestellt analog Beispiel 3d, Kp = 122 bis 1270.
Beispiel6 :2-Äthyl-6-methyl-5-indanessigsäure.
Smp. der Titelverbindung : 103 bis 104 .
Das Ausgangsindan kann wie folgt erhalten werden :
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äthylester und 4-Methylbenzaldehyd,
Smp. 156 bis 1580 (aus Methanol). b) Zu 100 g Natrium in 250 ml Toluol wird bei 1300 unter gutem Rühren eine Suspension von 91 g α-Äthyl-4-methylzimtsäure in 1, 5 l Methylisobutylearbinol während 1 h zuge tropft. Nach einer weiteren Stunde ist kein Natrium mehr vorhanden und das Gemisch wird dann gekühlt und vorsich- tig mit 500 ml Wasser versetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und die Methylisobutylcarbi- nolphase noch zweimal mit Wasser extrahiert. Die gesamte wässerige Phase wird mit konz. Salz- säure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet und abgedampft.
Die rohe a-Äthyl-4-methyldihydrozimtsäure bleibt als Öl zurück und kann durch Chromatographie gereinigt werden. c) 2-Äthyl-6-methyl-1-indanon, hergestellt analog Beispiel 3c,
Smp. 50 bis 520 (aus Hexan). d) 2-Äthyl-5-methylindan, hergestellt analog Beispiel 3d, öliges Rohprodukt durch Chromatographie an Aluminiumoxyd/Petroläther gereinigt.
Beispiel7 :2-Methyl-5-indanessigsäure.
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Das Ausgangsindan kann wie folgt erhalten werden : a) a-Methylzimtsäure, hergestellt analog Beispiel 6a aus a- (Diäthylphosphono)-propionsäuremethylester und Benzaldehyd,
Smp. 78 bis 800. b) a-Methyldihydrozimtsäure, hergestellt analog Beispiel 7b, öliges Rohprodukt.
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dium-Kohle (10%ig) und 20 ml konz. Salzsäure während 4 h bei Raumtemperatur unter Druck hy- driert. Die Lösung wird bis zirka 100 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Petroläther ex- trahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende 2-Methylindan wird durch Chromatographie an 200 g Aluminiumoxyd mit Pe- troläther gereinigt.
Beispiel 8 : 2, 2-Diäthyl-5-indanessigsäure.
Smp. des (1, 3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl-2-propyl) -ammoniumsalzes der Titelverbindung : 116 bis 1190.
Das Ausgangsindan kann analog Beispiel 3a bis 3d erhalten werden :
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a-Diäthyldihydrozimtsäuremethylester,Kaliumhydroxyd in 300 ml Dimethylsulfoxyd und 120ml Wasser während 20 h am Rückfluss, roh wei- terverarbeitet. c) 2, 2-Diäthyl-l-indanon, durch Destillation im Kugelrohr (Luftbad 2000/13 mm) gereinigt. d) 2, 2-Diäthylindan,
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Smp. 58,5 bis 59, 50. e) 2, 2-Dimethyl-1-indanon,
Smp. 42 bis 430. d) 2, 2-Dimethylindan, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 10 : 6-Chlor-2, 2-dimethyl-5-indanessigsäure.
Smp. der Titelverbindung : 143 bis 1450.
Das Ausgangsindan kann analog Beispiel 3a bis 3d erhalten werden :
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Smp. der Titelverbindung : 87 bis 890.
Das Ausgangsindan kann analog Beispiel 3a bis 3d hergestellt werden : a) α-Äthyl-α-mothyl-4-chlor-dihydrozimtsäuremethylester, hergestellt aus α-Methylbuttersäuremethylester und 4-Chlorbenzylehlorid,
Kp = 148 bis 1680. b) α-Äthyl-4-chlor-α-methyldihydrozimtsäure,
Smp. 35 bis 36, 50. c) 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-1-indanon, ölig, roh weiterverarbeitet. d) 2-Äthyl-5-chlor-2-methylindan, Öl roh weiterverarbeitet.
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- 12-Nr. 346836
Beispiel 12 : 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5-indanessigsäure.
Zu einer Lösung von 11,5 g 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester in 250 ml Methanol wird eine Lösung von 20 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Wasser zugegeben und die Lösung 1 hunter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Lösung wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und die neutralen Bestandteile mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Salzsäure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende 2-Äthyl-6- - chlor-2-methyl-5-indanessigsäure wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 87 bis 890.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : a) 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-α-oxo-5-indancssigsäruemethylester, roh weiterverarbeitet, hergestellt analog Beispiel 15a. b) Eine Lösung von 5, 2 g 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-α-oxo-5-indanessigsäuremethylester in 100 ml
Methanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Zusatz von 1, 0g Platin- (IV)-oxyd bei 450 und 4 atü Wasserstoffdruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, die Lösung mit 5%iger Natriumbicarbonat-Lösung verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein- gedampft.
Der zurückbleibende 2-Äthyl-6-chlor-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird durch
Chromatographie gereinigt.
Dünnschichtchromatogramm : Rf-Wert 0,60 (Adsorbens : Kieselgel, Fliessmittel : Chloroform).
Beispiel13 :2-Äthyl-5-indanessigsäure.
Hergestellt analog Beispiel 21.
Smp. 44 bis 46 .
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden : a) Eine Lösung von 12,0 g gereinigtem 2-Äthyl-5-indanacetonitril in 200 ml Äthanol wird unter Eis- kühlung mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigt. Anschliessend wird 20 h unter Rückfluss gekocht, einge- dampft und erneut in 170 ml Äthanol gelöst. Dann werden 4,7 ml Wasser zugegeben und die Lösung
3 h unter Rückfluss gekocht, eingedampft und der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt.
Die Benzolphase wird mit 5% iger Natnumblearbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft. Der als öliger Rückstand verbleibende 2-Äthyl-5-indanessig-
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thanol und 16 ml Wasser analog Beispiel 12 verseift. Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung erhält man die ölige 2, 2, a'-Trimethyl-5-indanessigsäure.
Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung : 180 bis 1830 (aus Äthanol).
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten : a) 2,2-Dimethyl-5-indanessigsäuremethylester, roh weiterverarbeitet, hergestellt analog Beispiel 12a und b. b) Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus einer Lösung von 13,1 g Diisopro- pylamin in 200 ml Tetrahydrofuran und 50 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan) wird bei-700 unter Rühren eine Lösung von 19, 6 g 2,2-Dimethyl-5-indanessigsäuremethylester in 50 ml
Tetrahydrofuran während 30 min zugetropft und dann 30 min bei -700 nachgerührt. Dann wird eine
Lösung von 71 g Methyljodid in 50 ml Tetrahydrofuran während 30 min zugetropft, die Lösung 3 h bei -30 bis -400 nachgerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eingeengt. Das Produkt wird mit
Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherteile werden mit 2%iger Salzsäure-Lösung ge-
EMI11.2
Smp. 83 bis 86 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : a) In eine Suspension von 55 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylenchlorid wird bei 0 bis 5 unter
Rühren eine Lösung von 33 g 2-Isopropylindan und 27, 8 g Oxalsäuremonomethylesterchlorid in
400 ml Methylenchlorid während 60 min zugetropft. Die rote Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur nachgerührt und dann auf Eis/Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt durch Talk filtriert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge- engt. Der zurückbleibende 2-Isopropyl-α-oxo-5-indanessigsäuremethylester wird durch Destillation im Kugelrohr gereinigt.
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Kip = 2000. b) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 9, 6 g Magnesiumspänen und 25 ml Me- thyljodid) in 500 ml Äther wird eine Lösung von 41 g 2-Isopropyl-o'-oxo-5-indanessigsäuremethyl- ester in 400 ml Äther zugetropft und 2 h unter Rückfluss gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 400 ml 10%oiger Ammoniumchloridlösung tropfenweise versetzt und dann mit Äther extra- hiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge- dampft.
Der zurückbleibende rohe a-Hydroxy-2-isopropyl-o'-methyl-5-indanessigsäuremethylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. c) 2,Isopropyl-α-methyl-5-indanessigsäuremethylester. hergestellt durch Reduktion des vorstehenden Produktes, roh weiterverarbeitet.
Beispiel 16 : 2-Äthyl-2, α-dimethyl-5-indanessigsäure.
Smp. des Cyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung : 165 bis 1670.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : a) 2-Äthyl-α-oxo-2-methyl-5-indanessigsäuremethylester, hergestellt analog Beispiel 15a, roh weiterverarbeitet.
EMI12.1
bis 45 und 392 KPa Wasserstoffdruck hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird die Lösung filtriert, mit 5% iger Natriumbioarbonatlosung verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölig zurückbleibende 2-Äthyl-2, α-dimethyl-5-indanessigsäure methylester wird durch Destilla- tion gereinigt.
EMI12.2
stellt werden :
2-Isopropyl-5-indanessigsäure,
Fp. 83 bis 860.
2-Äthyl-6, α-dimethyl-5-indanessigsäure,
Fp. 106 bis 1080.
EMI12.3
Fp. 113 bis 115 .
2-Äthyl-2-metbyl-5-indanessigsäure,
Fp. des Cyclohexylammoniumsalzes : 149 bis 151 ,
Fp. des Na-Salzes : 184 bis 1880.
2-Äthyl-4,7-dimethyl-5-indanessigsäure,
Fp. 103 bis 1050.
2,2, α-Trimethyl-5-indanessigsäure,
Fp. des Cyclohexylammoniumsalzes : 180 bis 1830 (aus Äthanol).
2-Ätbyl-4, 7, α-trimethyl-5-indanessigsäure,
Fp. 98 bis 1000.
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