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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thianthren-, Thioxanthen- und Phenoxathiin- derivate der allgemeinen Formel
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worin
Ri COOH, COOR4, CH2OH oder CHLORS, E/'CHg oder C Hg, R H, F, Cl oder Br,
R4 Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
R5 Alkanoyl mit 2 bis 4 C-Atomen, die eine der Gruppen
Y S und die andere CH2, 0 oder S bedeuten, sowie von ihren physiologisch unbedenklichen Salzen.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) bei guter Verträglichkeit eine hervorragende antiphlogistische Wirkung besitzen und insbesondere die chronisch fortschreitenden Krankheitsprozesse an den Gelenken günstig beeinflussen. Ferner treten analgetesche und antipyretische Wirkungen auf. Die Verbindungen der Formel (I) können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Erzielung von antiphlogistischen Wirkungen in Lebewesen, und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet wer den.
Ähnliche Verbindungen sind bekannt (vgl. Chen.Abstracts Bd.44[1950],S.2559;bd.55[1961].S.23542), aber weniger wirksam.
Definitionsgemäss umschliessen die Verbindungen der Formel (I) die besonders bevorzugten Thianthrene der Formel (Ia), weiterhin die Thioxanthene der Formeln (Ib und Ic) und die Phenoxathiine der Formeln (Id und Ie) :
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Von den Thioxanthenen sind diejenigen der Formel (Ib), von den Phenoxathiinen diejenigen der Formel (Id) bevorzugt.
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"TheSecond Edition, [1960] (Nr. 3449,3607 und 3408).
Ri bedeutet vorzugsweise COOH, ferner insbesondere COOCH3,COOC2H6,CH2 OH oder CH2 OCOCHg.
R2 bedeutet vorzugsweise Chug.
Ra bedeutet vorzugsweise H. Falls dieser Rest nicht H bedeutet, steht er bevorzugt in einer der beiden
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oder 7-StellungR5 bedeutet vorzugsweise Acetyl, ferner Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
Hal Cl, Br oder J bedeutet, mit einer starken Base oder mit Wässerig-äthanolischer Silbernitratlösung behandelt und dass man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) gegebenenfalls R1 in einen andern Rest Ri umwandelt, indem man eine Säure verestert und/oder einen Ester umestert und/oder eine Säure oder einen Ester reduziert und/oder einen Alkohol acyliert und/oder dass man ein erhaltenes Produkt der Formel (I) in ein physiologisch unbedenkliches Salz umwandelt und/oder aus einem erhaltenen Salz eine Verbindung der Formel (I) in Freiheit setzt.
Halogenketone der Formel (II) sind herstellbar durch Friedel-Crafts-Acylierung von Verbindungen der Formel
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genwart einer starken Base, wie NaOH, oder durch Erhitzen in wässerig-äthanolischer Silbernitratlösung in Säuren der Formel (I) (Ri = COOH) umgelagert werden.
Gegebenenfalls kann man in einem erhaltenen Produkt der Formel (I) einen Rest Ri in einen andernRest Ri umwandeln.
Aus den Carbonsäuren (I) (Ri = COOH) bzw. den Alkoholen (I) (R1 = CH2OH) können die betreffenden Ester (I) (R1 =COOR4bzw. CH2OR6) nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden. So kann man eine Säure der Formel (I) (Ri = COOH) mit dem betreffenden Alkohol ROH oder einen Alkohol der Formel (I) (Ri = CH2OH) mit der betreffenden Carbonsäure R5 OH umsetzen, z. B. in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCI, HBr, HJ, H2SO4, H3PO4, Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen etwa 00C und vorzugsweise Siedetemperatur.
Man kann das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol oder Toluol) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform oder 1,2-Dichloräthan)zusetzt. Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von Carbodiiniden (z. B. N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, 1, 2-Dimethoxyäthan, Benzol, CHCl oder CHOC13 verwendet und Basen wie Pyridin zusetzen kann.
Die Methylester bzw. Äthylester können auch durch Umsetzen der freien Säuren mit Diazomethan bzw. Diazoäthan in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt werden. Man kann Ester der Formel (I) (Ri = COOR4) auch durch Anlagerung der Carbonsäuren (I), (Ri =COOH) an Olefine (z. B. Isobutylen) erhalten, vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren (z.B.ZnCl2, BF3,H2SO4,Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure) bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 200 C, Drucken zwischen 1 und 300 at und in inerten Lösungsmitteln wie Äther, THF, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol.
Weiterhin kann man Ester der Formel (I) (R'=coor4 bzw. CH ORS) herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der entsprechenden Carbonsäuren (I) (Ri COOH) bzw. R5 OH, vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder Silbersalze, mit Halogeniden der Formeln R4 Hal bzw. entsprechend (I), aber -CH2 Hal an Stelle von Ri gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Benzol, DMF oder Petroläther.
Man kann auch die Säuren zunächst in ihre Halogenide, Anhydride oder Nitrile überführen und diese mit dem betreffenden Alkohol umsetzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder einer Base
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wie NaOH, KOH, NaCOg, K COg oder Pyridin. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuss des Alkohols und/oder ein inertes Lösungsmittel und arbeitet bei Temperaturen zwischen OOC und Siedetemperatur.
Tert. Alkylester sind z. B. aus den Säurechloriden und Kalium-tert. alkoholaten erhältlich. Als Lösungsmittel kommen inerte organische wie Äther, THF oder Benzol in Frage. Man kann auch die überschüssigen Halogenide oder Anhydride als Lösungsmittel benutzen.
Bei einer bevorzugten Arbeitsweise gibt man den Alkohol der Formel (I) (R1 = CH20H) in Pyridinlösung mit dem Halogenid bzw. Anhydrid der zu veresternden Säure zusammen.
Weiterhin ist es möglich, Alkohole der Formel (I) (Ri = CH OH) mit Ketenen zu verestern, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Benzol oder Toluol und unter Zusatz von sauren Katalysatoren wie z. B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Weiterhin kann man Ester der Formel (I) (Ri = COOR4) durch Umesterung anderer Ester der Formel (I) (R 1 = COOR ; R = ein beliebiger organischer Rest, vorzugsweise CH3 oder C2 H5) mit einem Überschuss des betreffenden Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsäuren (I) (R1 =COOH) mit beliebigen andern Estern des betreffenden Alkohols, die vorzugsweise im Überschuss eingesetzt werden, herstellen. Analog sind Ester der Formel (I) (Ri = CH2 OR5) erhältlich durch Umesterung von Alkoholen der Formel (I) (Ri = CHg OH) mit einem Überschuss eines niederen Fettsäurealkylesters (z.
B. der Formel R5-oA). Man arbeitet nach den in der Literatur beschriebenen Umesterungsmethoden, insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, z. B. Natriumäthylat oder Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen etwa 0 C und Siedetemperatur. Vorzugsweise arbeitet man so, dass nach Einstellung des Gleichgewichtes ein Reaktionspartner dem Gleichgewicht durch Destillation entzogen wird.
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Die freien Carbonsäuren der Formel (I) (Ri = COOH) können durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner sub- stituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl-und Diäthylammonlum-, Monoäthanol-, Diäthanol-und Triäfhanolammonium-, Cyelohexylammonium-, Dicyclohexylammonium-Salze.
Umgekehrt können die Carbonsäuren aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natriumoder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden.
Falls die Verbindungen der Formel (I) ein Asymmetriezentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor.
Die Racemate können nach Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder Aromastoffe enthalten.
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
Vor-und nachstehend sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben, "Übliche Aufarbeitung" bedeutet : Man gibt, falls erforderlich, Wasser zu, extrahiert mit Äthylacetat, Äther oder Chloroform, trennt ab, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und destilliert und/oder kristallisiert den Rückstand aus dem in Klammern angegebenen Lösungsmittel. DMF=Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxyd, THF = Tetrahydrofuran.
Beispiel l : a) Ein Gemisch von 3,06 g 2-(2-Chlorpropionyl)-thianthren (erhältlich durch Reaktion
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50 ml Toluol wird unter Rühren 30 h gekocht. Man kühlt ab, gibt Wasser hinzu, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (2-Thianthrenyl)-propionsäure, Fp. 130 bis 1320C, 52%. b) Eine Lösung von 2, 88g 2-(2-Thianthrenyl)-propionsäure in 15 ml absolutem THF wird in ein Gemisch von 0, 57 g LiAlH4 in 20 ml absolutem THF eingetropft.
Man kocht 8 h, gibt 2 ml Wasser in 3 ml THF sowie
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4 ml 25%ige Natronlauge zu, dekantiert ab und wäscht den Rückstand mit Äther. Nach dem Trocknen, Filtrieren und Eindampfen der vereinten organischen Basen erhält man 2- (2-Thianthrenyl) -propanol. Kp. 212 bis 215 C/0, 05 mm, 72%.