DE2556474C2 - Substituierte p-Benzyloxyphenylessigsäuren, ihre Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Substituierte p-Benzyloxyphenylessigsäuren, ihre Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

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DE2556474C2
DE2556474C2 DE2556474A DE2556474A DE2556474C2 DE 2556474 C2 DE2556474 C2 DE 2556474C2 DE 2556474 A DE2556474 A DE 2556474A DE 2556474 A DE2556474 A DE 2556474A DE 2556474 C2 DE2556474 C2 DE 2556474C2
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Description

in der bedeuten:
Ri ein Wassers soff atom, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit i bis 6 C-Atomen, eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Aikoxygnippe mit 1 bis 6 C-Atomen,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
X eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe -0(CH2)(JN(R')* wobei π 2,3 oder 4 und R' eine Alkyigruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten,
sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Basen. Die Erfindung betrifft ferner auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und diese enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind sehr wenig toxisch und weisen keine ulcerogene Wirksamkeit auf. Sie lassen sich zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwenden, die eine oder mehrere Verbindungen der aligemeinen Formel I neben pharmazeutisch geeigneten flüssigen oder festen, bei der Herstellung von Arzneimitteln rur oralen oder parenteralen Verabreichung üblichen Zusätzen enthalten.
Bedeutende entzündungshemmende Wirkungen wurden insbesondere bei der S-ChloM-benzyloxyphenylessigsäure (Benzofenac) und det 3-Cvior-4-(4'-isopropoxybenzyloxy)-phenylessigsäure bzw. deren Salzen mit Cyclohexylamin und N-Methylpiperazin sowie weiteren Verbindungen gefunden, die bei den nachstehenden Ergebnissen der pharmakologischen Untersuchungen aufgeführt sind.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen liegt eine Reihe sehr detaillierter Veröffentlichungen vor, die sich mit der Struktur-Wirkungs-Beziehung befassen, insbesondere hinsichtlich der antiinflammatcrischen Wirksamkeit (vgl. insbesondere Cesk. Farm. 29 (1980) 276-280, Cesk. Farm. 29 (1980) 305-308, D-.-ugs oi ihe Future 7 (1982) 179-187 sowie Collection Czechoslovak Chem. Commun. 47 (1982)2514-2524).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach üblichen Methoden zur Synthese von Arylessigsäuren und deren funktionellen Derivaten herstellen. Am besten wird so verfahren, daß
(a) ein Salz eines S-ChloM-hydroxyphenylessigsäurealkylesters der allgemeinen Formel II
MeO-<XX>— CH2COOR (H)
in der
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und
Me ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Natriumatom, bedeuten, mit einem substituierten Benzylhalogenid der allgemeinen Formel III umgesetzt wird,
in der "
Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und
Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,
und
(b) tier entstandene Ester der allgemeinen Formel IV
CH,
CH2COOR
in der R, R-, und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen, verseift wird, wonach die erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel I1 in der X eine Hydroxygruppe bedeutet, gegebenenfalls
(c) durch Neutralisieren mit einer anorganischen oder organischen Base, insbesondere mit Natrium- oder Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin oder N-Methylpiperazin, in das entsprechende Salz übergeführt oder
(d) nach Umwandlung in das entsprechende Säurechlorid oder -bromid durch Reaktion mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel V
(V) in der η und R' dieobengenannte Bedeutung besitzen, zum entsprechenden basischen Ester umgesetzt wird.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Methanol oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von 60 bis 100° C durchgeführt.
Die Verseifung des Esters dev allgemeinen Formel IV zur Säure der allgemeinen Fonv.5l I, in der X eine Hydroxygruppe bedeutet, wird am besten durch Kochen mit einer wäßrig-alkoholischen Aikaiihydroxidiösung, beispielsweise mit einer wäßrig-ethanolischen Natriumhydroxidlösung, vorgenommen.
Die Verbindungen der allgemeinen FoiTP.el I, in der X eine Hydroxygruppe bedeutet, lassen sich auch nach anderen Verfahren herstellen, beispielsweise aus einem Aldehyd der allgemeinen Formel VI
CH2O
CHO
mit Ri und R2 wie in Formel 1, der durch Reaktion mit N-Benzoy!aminoessigsäure in das entsprechende Azlacton übergeführt wird; durch Hydrolyse dieses Zwischenprodukts wird die entsprechende Λ-Ketosäure erhalten, die durch oxidative Decarbonylierung die gewünschte Säure der allgemeinen Formel 1 ergibt, in der X eine Hydroxygruppe bedeutet (Erlenmeyer-Reaktion).
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 besteht darin, einen Aldehyd der allgemeinen Formel VI mit R1 und R2 wie in Formel 1 zur entsprechenden Benzoesäure zu oxidieren, die durch Arndt-Eistert-Reaktion über das entsprechende Diazoketon in die entsprechende Säure der allgemeinen Formel I11.1 der X eine Hydroxygruppe bedeutet, umgewandelt wird.
Schließlich kann auch von einem Acetophenon der allgemeinen Formel VlI
CH2O
COCHj
(VII)
mit Ri und R2 wie in Formel 1 ausgegangen werden, das durch Reaktion mit Schwefel und Morpholin in das entsprechende Thiomorpholid der substituierten Phenylessigsäure übergeführt wird, durch dessen Hydrolyse die Säure der allgemeinen Formel 1, in der X eine Hydroxygruppe bedeutet, erhältlich ist (Kindler-Willgerodt-Reaktion).
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I hat sich allerdings das Verfahren am besten bewährt, das von den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III ausgeht. Der als Ausgangsmaterial dienende Ester der allgemeinen Formel II, in der Me ein Wasserstoffatom bedeutet, läßt sich beispielsweise aus p-Chloranisol folgendermaßen gewinnen: o-Chloranisol wird durch Einwirkung von Paraformaldehyd und gasförmigem Chlorwasserstoff in Essigsäure in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Zinkchlorid, chlormethyliert. Das erhaltene S-ChloM-methoxybenzylchlorid wird durch Reaktion mit einem Alkalicyanid bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylsulfoxid zu 3-Chlor-4-methoxyphenylacetonitril umgesetzt, das durch Kochen in 48%iger Bromwasserstoffsäure zur 3-Ch!or-4-hydroxyphenylessigsäure hydrolysiert wird. Durch Veresterung dieser Säure durch Kochen in einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure. wird der Ester der allgemeinen Formel II erhalten, in der Me ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die substituierten Benzylchloride der allgemeinen Formel III, in der Y ein Chloratom bedeutet, lassen sich vorteilhaft «rs entsprechenden substituierten Benzolderivaten durch Chlormethylierung mit einem Paraformaldehyd-Chlorwasserstoff-Gemisch in einem inerten Lösungsmittel herstellen, wobei die Reaktionsbedingungen ie nach der Art der Substituenten Ri und R2 am Benzolkern unterschiedlich sind.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
S-ChloM-P'-chloM'-methoxybenzyloxyJ-phenylessigsäure
a) 193 g o-Chlorphenol werden in einer Lösung von 60 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden in I h 190 g Dimethylsulfat unter Kühlen auf höchstens 10°C zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 3 h zum Sieden erhitzt wird. Nach dem Abkühlen und Zugabe von 300 ml Wasser trennt man das ausgeschiedene öl ab und extrahiert die wäßrige Schicht 2mal mit je 200 ml Benzol. Nach dem Vermischen mit dem abgetrennten öl wäscht man die benzolische Lösung 2mal mit je 100 ml 1 N-Natriumhydroxid, 2mal mit je 50 ml 10%iger Schwefelsäure sowie 2mal mit je 100 ml Wasser und trocknet sie mit Magnesiumsulfat. Nachdem Verdampfen des Benzols wird durch Vakuumdestillation o-Chloranisol mit einem Kp. von 59 bis 60°C/l,3 mbar (59 bis 60°C/l,0 Torr) in einer Ausbeute von 195 g (91,5%) erhalten.
b) Ein Gemisch von 179 g o-Chloranisol, 8,5 g Arsentrioxid und 78 g Paraformaldehyd in 500 ml Essigsäure wird mit einem starken Chlorwasserstoffatom bei 45 bis 50°C HCI-gesättigt. Nach 6 h wird die Einleitung des Chlorwasserstoffs eingestellt; nach 12 h bei 20°C wird das Reaktionsgemisch in 750 ml Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene öl wird dreimal mit je 250 ml Benzol extrahiert, worauf die benzolische Lösung achtmal mit je 15OmI piner gesättigten wäßrigen Calriiimi-hlnridlnsung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach dem Verdampfen des Benzols werden durch Vakuumdestillation 199 g (Ausbeute 76,4%) S-ChloM-methoxybenzylchlorid erhalten; Kp. 123bis 125°C/4 mbar(123bis 125°C/3Torr).
Auf dieselbe Weise wie nach b) erhält man:
S-ChloM-allyloxybenzylchloridaus Allyl-(2-ch!orphenyl)-ether,
Ausbeute 46.9%. Kp. 113bis 115°C/2.7 mbar(l 13bis I l5°C/2.0Torr):
3-Chlor-4-isobutoxybenzylchlorid aus lsobutyl-(2-chlorphenyl)-ether,
Ausbeute 89,1%, Kp. 106 bis 108°C/0,7 mbar(106bis 108°C/0,3 Torr) und
S-ChloM-isopropoxybenzylchlorid aus lsopropyl-(2-chlorphenyl> ;ther,
Ausbeute 78,3%. Kp. 96 bis 98°C/0,3 mbar (96 bis 98°C/0,25 Torr).
c) Zu einer Lösung von 40,6 g Natriumcyanid in 230 ml Dimethylsulfoxid werden in 40 mir 145 g 3-Chlor-4-methoxybenzylchlorid bei 40 bis 45° C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend bsi dieser Temperatur noch 6 h gerührt. Danach wird es in 800 ml Wasser eingegossen, worauf das ausgeschiedene öl dreimal mit je 200 ml Ether extrahiert wird. Die Etherlösung wird zweimal mit je 100 ml verdünnter Salzsäure (1 :1) und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers wird kristallines S-ChloM-methoxyphenylacetonitril in einer Ausbeute von 136,5 g erhalten; F. 54 bis
Das rohe Nitril wird 16 h mit 420 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf — 5°C abgekühlt; nach 2 h Stehen bei dieser Temperatur wird der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und dreimal mit je 400 ml Ether digeriert; die etherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 137 g (Ausbeute 97,7%) 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure; F. 101 bis 104" C.
d) 137 g der vorstehenden Säure werden in 950 ml Methanol gelöst; nach Zusatz von 33 g p-ToluolsuIfonsäure wird das Reaktionsgemisch 3 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdampfen des größeren Teils des Methanols verdünnt man den Rückstand mit 200 ml Wasser und extrahiert das ausgeschiedene öl zweimal mit je 250 ml Ether. Nach dem Waschen der etherischen Lösung mit 150 ml Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Ether abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Der 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester wird mit einer Ausbeute von 94,5 g (64,2%) und einem Kp. von 541 bis I43°C/0,5 mbar (141 bis 143°C/ 0,4 Torr) erhalten.
e) Durch Lösen von 1,45 g Natrium in 60 ml Methanol wird eine Natriummethylatlösung hergestellt, der allmählich 10 g 3-C.viior-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester und 11,5 g S-ChloM-methoxybenzylchlorid, hergestellt nach b), zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 16 h zum Sieden erhitzt und darauf eingedampft; der zum Teil kristalline Rückstand wird mit 50 ml Wasser und 100 ml Benzol versetzt.
Die Benzoischicht wird abgetrennt und mit 25 ml einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat und dem Verdampfen des Benzols wird der Rückstand 12 h mit einem Gemisch von 14 g Kaliumhydroxid, 14 ml Wasser und 80 ml Ethanol zum Sieden erhitzt Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemischs zur Trockne wird der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt, worauf die trübe Lesung bei 6O0C mit Aktivkohle filtriert wird. Nach dem Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Salzsäure bis zu schwach saurer Reaktion scheidet sich das Produkt aus, das nach dem Abkühlen abfiltriert wird. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 123 g (733%) 3-Chlor-4-(3'-chlor-4'-methoxybenzyloxy)-phenylessigsäure; F. 150—151° C.
Beispie! 2
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel Ie) wird 3-ChIor-4-(3'-chlor-4'-allyloxybenzyloxy)-phenylessigsäure aus S-ChloM-allyloxybenzylchlorid und S-ChloM-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 56%iger Ausbeute erhalten; F. 132- 1333°C(Ethyiacetat).
i-J ■JXJ -Tl-T
Beispiel 3
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel Ie) wird S-ChloM-p'-chloM'-isobutoxybenzyloxyJ-phenylessigsäure aus
S-ChloM-isobutoxybenzylchlorid und S-ChloM-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 52,4%iger Ausbeute
erhalten;F. i27,5-129°C(Methanol-Wasser4 :1).
Beispiel 4
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel Ie) wird 3-Chlor-4-(3'-chlor-4'-isopropoxybenzyloxy)-phenylessigsäure aus
S-ChloM-isopropoxybenzylchlorid und S-ChloM-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 55°/oiger Ausbeute
erhalten-, F. 129 -130° C (Methanol).
Beispiel 5 'j
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel Ie) wird 3-Chlor-4-benzyloxyphenylessigsäure aus Benzylbromid und ■■<
S-ChloM-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 72,2%iger Ausbeute erhalten; F. 122— 123°C (Methanol- 1
Wasser 3 :2). ;1
Beispiel 6 A
^
3-Chlor-4-(4'-methoxybenzyloxy)-phcn> !essigsäure γ!
f) Eine Lösung von 108.1 g Anisol in 450 ml Benzol wird auf 2°C abgekühlt und danach 3 h bei einer
Temperatur von höchstens 5°C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Dann werden bei 2O0C portionsweise 38,6 g
Paraformaldehyd zugegeben; nach Erwärmen auf 45"C wird das Reaktionsgemisch 1 h auf dieser Temperatur
gehalten. Anschließend kühlt man wieder auf 20"C ab und sättigt das Reaktionsgemisch mit Chlorwasserstoffgas ;.;
noch weitere 5 h. Danach wird die wäßrige Schicht abgetrennt; die benzolische Lösung wird achtmal mit je ■:;
150 ml gesättigter wäßriger Calciumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird :
das Benzol abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 102,7 g (65,7%) 4-Methoxybenzyl- .·,;
chlorid; Kp. 108-110°C/16 mbar(IO8-llO°C/12 Torr). j
Auf dieselbe Weise wie nach f) werden erhalten: ;;;
4-Allyloxybcnzylchlorid aus Allylphenylether, K',
Ausbeute44.9%.Kp.ll3-il5°C/l.3mbar(113-115°C/l Torr); i
4-lsobutoxybenzylchlorid aus Isobutylphenylether, ,· '■
Ausbeute45.3%,Kp.l02-104oC/l,3mbar(102-l04oC/l Torr); ri
4-Isopropoxybenzylchlorid aus Isopropylphenylether, $;
Ausbeute45,9%. Kp.76-77°C/Q,8 inbar(76-77°C/0.6Torr): 3
S-MethyM-methoxybenzylchiorid aus Methylanisol, ■;]
Ausbeute 57,5%. Kp. 121 - 123°C/16 mbar(l21-123I)C/12 Torr) und |
S-MethyM-isopropoxybenzylchlorid aus Isopropyl-o-tolylether, ψ.
Ausbeute48,O%,Kp.98-IOO°C/O,4 mbar(98-100°C70.3Torr). |
g) Durch Auflösen von 1,7 g Natrium in 75 ml Methanol wird eine Natriummethylatlösung hergestellt, zu der £i 10,0 g S-ChloM-hydroxyphenylessigsäuremethylester zugesetzt werden. Die Lösung wird im Vakuum zur m
Trockne eingedampft und der Rückstand in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Dieser Lösung setzt man bei 200C ;';·;
eine Lösung von 11,9 g p-Methoxybenzylchlorid in 10 ml Dimethylsulfoxid zu und erwärmt das Reaktionsge- ψ
misch 6 h auf 90—1000C. Danach gießt man das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser ein und extrahiert das <·!
ausgeschiedene öl 2mal mit je 200 ml Ether. Die etherische Lösung wird zweimal mit je 50 ml einer 5%igen ||j
Nairiumhydroxidlösung und viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsul- p
fat und Verdampfen des Ethers wird der Rückstand 7 h mit einem Gemisch von 14 g Natriumhydroxid, 14 ml #1
Wasser und 80 ml Ethanol zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft und der zum r?i
Teil kristalline Rückstand in 600 ml Wasser gelöst. Nach dem Filtrieren mit Aktivkohle wird das Filtrat auf 00C j|
abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure zu schwach saurer Reaktion angesäuert. Das ausgeschiedene Rohpro- $i
dukt wird nach dem Abkühlen abfiltriert und aus wäßrigem Methanol (3 :1) umkristallisiert. Man erhält 7,1 g ||
(46,4%) 3-Chlor-4-(4'-methoxybenzyloxy)-phenylessigsäure; F. 150,5- 152°C. 1
Beispiel 7 H
3-Chlor-4-(4'-ally!oxybenzyloxy)-phenylessigsäure
Die Säure wird nach Beispiel 6 g) aus 4-Allyloxybenzylchlorid und S-ChloM-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 49,6%iger Ausbeute erhalten; F. 106- !070C (Ethylacetat).
yJ\J TIT
Slj Beispiel 8
3-Chlor-4-(4'-isopropoxybenzyloxy)-phenylessigsäure
Die Säure wird aus 4-Isopropoxybcnzylchlorid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 5 45,8%iger Ausbeute erhalten; F. 115- 116"C(Methanol-Wasser (2 : I)).
Beispiel 9
3-Chlor-4-(4'-isobutoxybenzyloxy)-phenylessigsäure 10
Die Säure wird aus 4-Isobutoxybenzylchlorid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 49,5%iger Ausbeute erhalten; F. 106,6-1080C (Methanol-Wasser (3 : I)).
Beispiel 10 15
3-Clilor-4-(3'-methyl-4'-methoxybenzyloxy ^phenylessigsäure
Die Säure wird aus 3-Methyl-4-methoxybenzylchlorid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 63%iger Ausbeute erhalten; F. Ί42—i43"C (Methanoi). ;o
Beispiel 11
3-Chlor-4-(3'-me thy l-4'-isopropoxybenzyloxy)-pheny !essigsäure
Die Säure wird aus S-Methyl^-isopropoxybenzylchlorid und 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 35,2%iger Ausbeute erhalten; F. 104- 105°C (Methanol).
Beispiel 12
3-Chlor-4-(4'-ethylbenzyloxy)-pheny !essigsäure
h) Zu einem Gemisch von 106,2 g Ethylbenzol und 41 g Paraformaldehyd in 120 ml Essigsäure werden 190 ml js konz. Salzsäure und 97 ml 85%ige Phosphorsäure zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 h auf 100°C erhitzt; das ausgeschiedene öl wird abgetrennt und die wäßrige Schicht 2mal mit je 200 ml Ether ausgeschüttelt. Die Ethcrcxtraktc werden mit dem öligen Anteil vereinigt und die Lösung Sma! rnii je 500 m! Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des F.thers wird der Rückstand im Vakuum destilliert. In der ersten Fraktion isoliert man das nicht umgesetzte Ethylbenzol mit Kp. 35—40°C/21 mbar (35—400C/ 40 16 Torr) (48 g), in der zweiten Fraktion 52 g (Ausbeute 33,6%. Umsatz 61%) 4-Ethylbenzylchlorid, Kp. 102-104°C/21 mbar(102-l04°C/16Torr).
Auf dieselbe Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:
4-Isopropylbenzylchlorid aus Isopropylbenzol, 45
Ausbeule 23%(Umsatz57%). Kp. 108-110°C/5.3 mbar(108-l IO°C/4,OTorr).und
4-Isobutylbenzylchlorid aus Isobutylbenzol.
Ausbeute 26,2% (Umsatz 59%), Kp. 123-125°C/20 mbar(123-125°C/15 Torr).
Aus 11,7 g 4-Ethylbenzylchlorid und 10,0 g 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester erhält man in der- 50 selben Weise wie in Beispiel 6 g) 3-ChIor-4-(4'-ethylbenzyloxy)-phenylessigsäure in 48,6%iger Ausbeute: F. 103,5-!05°C(Methanol-Wasser(2 :1)).
Beispiel 13
55 3-Ch!or-4-(4'-isopropylbenzyloxy)-phenylessigsäure
Die Säure wird wie in Beispiel 6 g) aus 4-Isopropylbenzylchlorid und S-Chlor^-hydroxyphenylessigsäuremethylester in 58,9%iger Ausbeute erhalten; F. 146^-148°C(Methanol-Wasser(2 :1)).
Beispiel 14
3-Chlor-4-(4'-isobutyibenzy!oxy)-pheny!essigsäure
Die Säure wird wie in Beispiel 6 g) aus 4-IsobutylhenzylchIorid und S-Chlor^-hydroxyphenylessigsäureme- 65 thyiesier in 6!%iger Ausbeute erhalten; F.97—99°C(Methanol-Wasser (4 :I)).
Beispiel 15
Cyclohexylaminsalz der S-ChloM-benzyloxy-phenylessigsäure
Zu einer Lösung von 5,6 g S-ChloM-benzyloxyphenylessigsäure in 75 ml Aceton wird eine Lösung von 3,0 g Cyclohexylamin in 10 ml Aceton zugegeben. Nach 2 h Rühren bei 200C wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt; der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und gründlich mit gekühltem Aceto? gfiwpschen. Man erhält 6,9 g des Cyclohexylammoniumsaizes; F. 166—167'C.
ίο Beispiel 16
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 wird das Cyclohexylaminsalz der 3-Chlor-4-(4'-isobutoxybenzyloxy)-phenylessigsäure in 89.6%iger Ausbeute hergestellt. F. 148—149°C.
Beispiel 17
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 wird das Cyclohexylaminsalz der 3-Chlor-4-(3'-chlor-4'-metoxybenzyloxy)-phenylessigsäure in 93,8°/oiger Ausbeute hergestellt; F. 138° C.
Beispiel 18
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 wird das Cyclohexylaminsalz der 3-Chlor-4-(3'-chlor-4'-allyloxybenzyloxy)-phenylessigsäure in 89,6%iger Ausbeute hergestellt; F. 148— 149"C.
Beispiel 19
Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 15 wird das Cyclohexylaminsalz der 3-Chlor-4-(4'-isopropyibenzyloxy)-phenylessigsäure in 87.2%iger Ausbeute hergestellt; F. 145— 146°C.
Beispiel 20
N-Methylpiperazinsalz der S-ChloM-p'-chloM'-methoxybenzyloxyJ-phenylessigsäure
Zu einer Lösung von 6,8 g S-ChloM-ß'-chloM'-methoxybenzyloxyJ-phenylessigsäure in 75 ml Aceton wird eine Lösung von 3,0 g N-Methylpiperazin in 10 ml Aceton zugesetzt; das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 200C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C und Stehen über Nacht bei dieser Temperatur wird der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und mit gekühltem Aceton gewaschen. Man erhält 8,8 g (quantitative Ausbeute) des erwünschten Salzes; F. 142-143°C.
Beispiel 21
In gleicher Weise wie in Beispiel 20 wird das N-Methylpiperazinsalz der 3-Chlor-4-(4'-allyloxybenzyloxy)-phenylessigsäure in 82,8%iger Ausbeute hergestellt; F.99— 1000C.
Beispiel 22
In gleicher Weise wie in Beispiel 20 wird das N-Methylpiperazinsalz der S-Chlor^-benzyloxyphenylessigsäure in 92%iger Ausbeute hergestellt; F. 117 — 117,5°C.
Beispiel 23
S-Chlor^-benzyloxyphenylessigsaure-zS'-dimethyl-aminoethylester-hydrochlorid
Aus 6,15 g S-Chlor^-benzyloxyphenylessigsäure und 15 ml Thionylchlorid in 50 ml Benzol wird das entsprechende Säurechlorid hergestellt; zu der Chloridlösung wird bei 200C Sangsam eine Lösung von 1,85 g Dimethylaminoethanol in 10 ml Benzol unter mäßiger Kühlung zugesetzt, daß die Temperatur 200C nicht übersteigt. Man läßt das Gemisch bei dieser Temperatur 2 h stehen, kühlt es auf 5° C ab, saugt den ausgeschiedenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Benzol. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus einem Ethylacetat-Isopropanol-Gemisch (1:1) erhält man 5,6 g (68,4%) S-Chlor^-benzyloxyphenylessigsaure-^-dimethylaminoethylester-hydro-Chlorid; F. 138-140°C.
Beispiel 24
S-ChloM-benzyloxyphenylessigsäure-isobutylester
Zu einem gekühlten Gemisch von 10 ml lsobulanol und 20 ml Benzol wird bei 100C eine Lösung von S-Chlor^-benzyloxyphenylessigsäurechlorid (hergestellt nach Beispiel 23) in 50 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 100C und 1 h bei 200C gerührt. Nach Eingießen in 200 ml Wasser wird die
Benzolschicht abgetrennt und mit 50 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Benzol abgedampft; man erhält ein kristallines Produkt in einer Ausbeute von 5,2 g (78,1%); F. 31 —32° C.
Beispiel 25
3-Brom-4-(3'-chIor-4'-al!yloxybenuyloxy)-phenylessigsäure
Nach Beispiel 1 c) wird aus 47 g S-Bronvl-methoxybenzylchlorid und 11 g Natriumcyanid in 60 ml Dimethylsulfoxid 3-Brom-4-methoxyphenyIacetonitril (41,2 g), F. 54—56° C, hergestellt. Durch 16stündiges Kochen mit 95 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure werden aus dieser Verbindung 40,5 g 3-Brom-4-hydroxyphenylessigsäure, F. 103— 1060C, erhalten. Danach wird nach Beispiel 1 d) aus dieser Säure, 250 ml Methanol und 0,9 g p-ToluolsuI-fonsäureS-Brom^-hydroxyphenylessigsäuremethylester, Kp. 138—140°C/l,6 mbar (138— 140°C/l,2 Torr) 37 g, 71%) hergestellt Aus 12,9 g dieses Esters und 163 g S-Chlor-i-allyloxybenzylchlorid erhält man nach Beispiel 1 e) 3-Brom-4-(3'-chlor-4'-allyloxyber.zyloxy)-phenyiessigsäuire (11,8 g. 62,4%); F. 114— 116° C
Durch Einwirkung eines Äquivalents Natrium- oder Kaliumhydroxid in ethanolischer Lösung sind die Natrium- oder Kaüumsalze dieser Säure sowie der Säuren nach den vorstehenden Beispielen erhältlich, die durch Eindampfen der flüssigen Phase isoliert werden.
Pharmakologische Untersuchung
Die entzündungshemmende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 (X = OH) wurde mit dem Kaolinödem-Test nach H. Selye (Acta Inc. Canada, Montreal 1950) sowie nach dem Adjuvantödem-Test nach Z. Horakova und J. Grimova (Cs.-fysiol. 17,137,1968) untersucht. Die Verbindungen wurden Ratten per os in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht Die erhaltenen Ergebnisse sind ir. Tabelle 1 aufgeführt, ebenso die akuten Toxizitäten.
Tabelle I
Verbindung von Ri R2 Prozentuale Hemmung der Akute
Beispiel Entzündung (%) Toxizität
Kaolinödem Adjuvamödem LD50
(mg/kg)
1 CH3O Cl 25 31 >1000
2 CH2=CHCH2O Cl 28 22 >1000
3 ISO-C4H9O Cl 23 i.9 >100O
8 ISO-C3H7O H 54 800
10 CH3O CH3 17 25 >1000
15=) H H 31 48 >1000
16') ISO-C4H9O H 21 27 >1000
17") CH3O Cl 29 25 >1000
22>>) H H 30 46 >1000
a) Cyclohexylaminsalz
b) N-Methylpiperazinsalz
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäße Verbindung 3-Chlor-4-benzyloxyphenylessigsäure (Benzofenac) der Formel
-CH2O
CH1COOH
55
(vgl. Beispiel 5) wurde ferner mit der Vergleichsverbindung Ibuprofen der Formel
H3C-CH-CH1 CH3
CHCOOH
CH3
hinsichtlich der entzündungshemmenden und analgetischen Wirksamkeit sowie der akuten Toxizität verglichen. Die Versuche wurden an Ratten bzw. Mäusen vorgenommen.
Die Versuchsmethodik und experimentellen Bedingungen sind in Cesk. Farm. 29(1980)305—308 publiziert.
60 65
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen Il und ill zusammengefaßt
Tabelle II
Entzündungshemmende Wirkung bei experimentellen Entzündungen an Ratten
Verbindung Dosis Prozentuale Hemmung der Entzündung (%)
(mg/kg) Kaolinödem Carragenan- Pleuritis Adjuvant-
ödem ödem
Pellets
Benzofenac (erfindungsgemäß)
Ibuprofen (Vergleichsverbindung) l™
25 100 200
25 100
22 44 35
39 56 46
46 31
34 33 27
48 31 46
46 30
37 53 62
45
55
73
Tabelle Hl Analgetische Wirksamkeit und Toxizität Verbindung
Analgetische Wirksamkeit EDi0 (mg/kg)
Ulccrogcnitätsindcx
Akute Toxizität LD50 (mg/kg) Mäuse Ratten
Benzofenac Ibuprofen
234 262
9 180
2000 1250
Aus den Ergebnissen der pharmakologischen Vergleichsversuche geht hervor, daß Benzofenac hinsichtlich der antiinflammatorischen Wirksamkeit mit der Wirksamkeit von Ibuprofen vergleichbar oder günstiger ist; gleiches gilt für die anagetische Wirksamkeit.
Ein außerordentlich überraschender pharmakologischer Vorteil von Benzofenac gegenüber Ibuprofen besteht in der außergewöhnlich niedrigen Ulcerogenität gegenüber der Vergleichsverbindung, obgleich diese bereits zu den diesbezüglich am wenigsten uicerogenen Wirkstoffen gehört. Auch die Toxizität liegt im Fall der erfindungsgemäßen Verbindung signifikant unter der von Ibuprofen. Benzofenac stellt also in mehrfacher Hinsicht eine ausgezeichnete Alternative zu Ibuprofen dar.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Substituierte p-Benzyloxyphenylessigsäuren der allgemeinen Formel I
    in der bedeuten:
    Ri ein Wasserstoffatom, einem gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte 15 Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C- Atomen,
    R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, X eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe — O(CHz)nN(R')2, wobei π 2,3 oder 4 und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten,
    20 sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Basen.
    2. S-Chlor-i-benzyloxyphenylessigsäure und ihre Cyclohexylamin- bzw. N-Methylpiperazinsalz.
    3. 3-Chlor-4-(4'-isopropoxybenzyloxy)-phenylessigsäure und ihr Cyclohexylamin- bzw. N-Methylpipcrazinsalz.
    4.3-Chlor-4-(3'-chlor-4'-meihoxybenzyloxy)-phenyless!gsäure.
    25 5. Verfahren zur Herstellung der substituierten p-Benzyloxyphenylessigsäuren der allgemeinen Formel I
    nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende an sich bekannte Schritte:
    (a) Umsetzung eines Salzes eines S-ChloM-hydroxyphenylessigsäurealkylesters der allgemeinen Formel II 30
    MeO-<jQ/—CHJC00R
    in der
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und
    Me ein Aikalimetallatom bedeuten,
    mit einem substituierten Benzylhalogenid der allgemeinen Formel III
    CH1Y (ΠΙ)
    in der
    Ri und Rj die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, so und
    (b) Verseifung des entstandenen Esters der allgemeinen Formel IV
    _ -CH1O-(Q)-CHiCOOR (IV)
    I I
    in welcher R, Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, zur freien Säure der allgemeinen Formel I, in 60 der X eine Hydroxygruppe bedeutet,
    sowie gegebenenfalls
    (c) Neutralisation zum entsprechenden Salz mit einer anorganischen oder organischen Base oder
    (d) Umwandlung in das entsprechende Süurechlorid oder -bromid und Umsetzung mit einem Aminoalkohol 65 der allgemeinen Formel V
    HO-(CH2)„-N(R')2 (V)
    in der π und R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zum entsprechenden basischen Ester.
    6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff neben pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    Die Erfindung betrifft entzündungshemmend wirksame substituierte p-Benzyloxyphenylessigsäuren der allgemeinen Formel I
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SE (1) SE427108B (de)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8400239D0 (sv) * 1984-01-19 1984-01-19 Pharmacia Ab Nya arylettiksyraderivat
US6638977B1 (en) 1999-11-19 2003-10-28 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists
AU1624801A (en) * 1999-11-19 2001-05-30 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1601251B1 (de) 2003-02-13 2014-11-12 Wellstat Therapeutics Corporation Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
UA95613C2 (ru) 2005-11-09 2011-08-25 Уеллстат Терепьютикс Корпорейшн Соединения для лечения расстройсв метаболизма

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1459084A (en) * 1973-05-24 1976-12-22 Boots Co Ltd Preparation of arylalkanoic acid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550456B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted aryl cycloalkanoyl derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7638512B2 (en) 2004-03-30 2009-12-29 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use

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Publication number Publication date
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FI60195B (fi) 1981-08-31
DE2556474A1 (de) 1976-07-01
AT341506B (de) 1978-02-10

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