DE2637098A1 - Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2637098A1
DE2637098A1 DE19762637098 DE2637098A DE2637098A1 DE 2637098 A1 DE2637098 A1 DE 2637098A1 DE 19762637098 DE19762637098 DE 19762637098 DE 2637098 A DE2637098 A DE 2637098A DE 2637098 A1 DE2637098 A1 DE 2637098A1
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Description

PATENTANWÄLTE
KLAUS D. KIRSCHNER DR. WOLFGANG DOST
DIPL.-PHYS1KER DIPL.-CHEMIKER
D-8OOO MÜNCHEN 2
BAVARIARINQ 38
B 797 D/Hö
Unser Zeichen: OJ) . SEC . BG Our reference: H.II529biS
cas 11-0.1112 Datum: 18. August 1976
SOCIETE DE EECHEECHES INDUSTEIELLES S.O.E.I. Paris, Frankreich
Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Erfindungsgemäß handelt es sich um Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
/y
R-Z-/ X) (I
O-C-COY
R"
in der E ein Wasserstoffatom, eine C^- bis C.q-Alkylgruppe mit geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffkette, oder eine Gruppe der Formeln Ia, Ib, Ic und Id
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-r 2 -
(la)
(Ib)
(Ic)
(Id)
(wobei X.J und X2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Hydroxylgruppe, eine C..- bis C,-Alkylgruppe oder C1- bis C,-Alkoxygruppe darstellen, oder die Bedeutung CP,, SCH,, SCF,, OCF5, CHO, CO2H, CO2CH3, CO2C2H5 oder OCOCH3 haben; X3 ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom; und X. ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom ist) ist;
R1 und E" gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom oder eine C..- bis C .-Alkylgruppe bedeuten, X ein Wasserstoffatom, eine C,- bis C.-Alkylgruppe, C..- bis C^-Alkoxygruppe, Hydroxyl-, Nitro- oder Aminogruppe, oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet; Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Cj- bis C^2" Alkoxygruppe mit geradkettigem oder verzweigtem Kohlenwasserst off rest, eine C3- bis Cg-Cycloalkoxygruppe, 0..- bis C.-Alkylthiogruppe, 2,3-Dihydroxypropyloxygruppe, 3-Pyridylmethylenoxygruppe, eine 5-(2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl)-methylenoxygruppe der Formel Ie
CH2OH
(Ie)
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oder eine Gruppe der Formeln NZ^Z2, NH(CH2)J11N-Z1Z2, 0(CHg)1nNZ1Z2 und O(CHg)mCONZ.,Z2 (wobei m den Wert 2, 3 oder 4 hat; Z.. und Z2 C..- bis C .-Alkylgruppen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine N-heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Gliedern bilden, die ein zweites Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom, enthalten kann und substituiert sein kann) ist; und
Z die Bedeutung -CO-, -C(=CH2)-, -C(CH3)OH- oder -CHR" »-hat (wobei E"1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Acetoxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist); sowie ihre Salze, vorzugsweise die Salze mit Mineralbasen oder organischen Basen wenn Y eine Hydroxylgruppe ist, oder mit Mineralsäuren oder organischen Säuren wenn Y ein basischer Rest ist.
Es sind bereits p-Carbonylphenoxyalkylcarbonsäuren, ihre Ester und Amide aus den GB-PS 1 263 321 und 1 415 259 bekannt. Diese Verbindungen dienen als Arzneimittel gegen Hyperlipämie oder Hypercholesterinämie. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die m-Carbonylphenoxyalkylcarbonsäuren, ihre entsprechenden Ester und Amide einerseits, und die Derivate dieser Verbindungen, die man bei der Umwandlung der Carbonylfunktion, CO, zur Gruppe -CH(OH)-, -CH(O-Alkyl)-, -CH(OCOCH3)-, -CH2- oder -C(=CH2)- erhält, andererseits wertvolle Stoffe für die Pharmaindustrie und Landwirtschaft darstellen.
Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung der Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I (in der R, Rf, R", X, Y und Z die vorgenannte Bedeutung haben), das die Synthese einer Carbonylverbindung (Z = CO) auf zwei Parallelwegen, sowie gegebenenfalls die Umwandlung der Carbonylgruppe zu den Gruppen C(CH3)OH und C(=0H2) einerseits und der Gruppe CHR"1 andererseits umfaßt, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonylverbindung der nachfolgend angegebenen Formel I (in der R, R1, R", 2 und Y die vorgenannte Bedeutung haben) auf einem der folgenden zwei Wege a) und b) herstellt: a) Man bringt ein m-Hydroxyketon der nachfolgend angegebenen formel IV (in der R und Z die vorgenannte Bedeutung .
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haben) mit einem Eeagenz aus einem Bromderivat der Formel BrC(R'R")COY (in der Rf, R" und Y die vorgenannte Bedeutung haben) einerseits und einem Aceton/Chloroform-G-emisch andererseits zur Umsetzung, und überführt gegebenenfalls das Reaktionsprodukt der Formel I (in der R1 = R" = CH,,und Y = OH ist) nach an sich bekannten Methoden in Verbindungen der Formel I, in der Y keine Hydroxylgruppe ist; b) man bringt eine m-Bromätherverbindung der nachfolgend angegebenen Formel YI (in der R!, R" und X die vorgenannte Bedeutung haben; und T1 und T" jeweils eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen (vorzugsweise eine Methylgruppe) bedeuten, wobei T1 und T" zusammen die G-ruppe -CHpCHp- bilden können), mit einem Lithiumalkyl der Formel TLi (in der T eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Butylgruppe, ist) unter Bildung einer lithiumorganischen Verbindung der nachfolgend angegebenen Formel V (in der X, Rf, R", T' und T" die vorgenannte Bedeutung haben) zur Umsetzung; anschließend bringt man die lithiumorganische Verbindung der Formel V mit einem Carbonsäurenatriumsalz der Formel RCOpNa (in der R die vorgenannte Bedeutung hat) unter Bildung einer Verbindung der nachfolgend angegebenen Formel VII (in der R, Rf, R", X, T' und T" die vorgenannte Bedeutung haben) zur Reaktion, wobei die Verbindung der Formel VII in Gegenwart von H Ionen in einen Aldehyd der Formel I (Y = H) überführt wird, und der Aldehyd bei der Oxydation eine Säure der Formel I (Y = OH) ergibt, die ihrerseits in einen Ester oder ein Amid der Formel I (Y ^ OH) überführt werden kann; wobei gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I einer Reduktion mittels CEJVIgJ unter Bildung eines Carbinols der nachfolgend angegebenen Formel Ha (in der R, Rf, R", X und Y die vorgenannte Bedeutung haben) unterworfen wird, und gegebenenfalls das Carbinol der Formel Ha seinerseits einer Enthydratisierung unter Bildung einer Äthylenverbindung der nachfolgend angegebenen Formel II (in der R, R1, R", X und Y die vorgenannte Bedeutung haben) unterworfen wird; wobei man gegebenenfalls die Verbindung der Formel I einer Reduktion mittels eines Alkalihydrids, vorzugsweise Kalium-"borhydrid und/oder Hatriumborhydrid, unter Bildung eines Carbinols der nachfolgend angegebenen Formel III (in der Rni
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eine Hydroxylgruppe ist und R, R', R", X und Y die vorgenannte Bedeutung haben) unterwirft, das Carbinol der Formel III (R"' = OH) anschließend gegebenenfalls einer Veresterungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R"1 die Bedeutung OCOCH^ hat,einerseits, und einer Verätherungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R"1 eine Cj- bis C,-Alkoxygruppe ist, andererseits unterwirft; sowie gegebenenfalls die Verbindung der Formel I einer Reduktion nach Wolff-Kischner zur Überführung der Carbonylgruppe in eine Methylgruppe unter Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R"1 ein Wasserstoffatom ist,.unterwirft.
Obwohl es nach diesem Verfahren möglich ist, direkt die Verbindungen der Formel I zu erhalten, in der COY einen Esteroder Aßidrest bedeutet, ist es oft praktischer, zunächst eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der Y eine Hydroxylgruppe oder eine C1- bis C,-Alkoxygruppe (vorzugsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe) ist, und dann
a) die anderen Ester und Amide der Formel I durch Veresterung bzw. Umesterung, durch Amidierung (ausgehend von dem entsprechenden Säurechlorid oder durch Transamidierung, vorzugsweise ausgehend von dem Methyl- oder Äthylester), herzustellen, oder
b) die Säuren oder Ester der Formeln Ha, II oder III, ausgehend von den genannten Säuren oder ITiederalkylestern der Formel I, herzustellen, sowie gegebenenfalls die Fiederalkylester der Formeln Ha, II und III in entsprechende Säuren zu überführen, oder gegebenenfalls die Säuren oder Niederalkylester in andere Ester oder Amide gemäß dem vorgenannten Punkt a) zu überführen,
unter Berücksichtigung der evtl. Unverträglichkeiten der Verfahren zur Reduktion der Gruppe Z = CO mit den unterschiedlichen Bedeutungen für Y.
Bevorzugte Beispiele für C^- bis CjQ-Alkylgruppen R sind Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, n-Pentyl-, n-Octyl-, n-Doäeoyl-, n-Hexadecyl-, n-Heptadecyl-, n-Octadecyl-, 2-Octadecyl- und n-Fonadecylgruppen.
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Die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen enthaltet?§Mi6iV98 geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest; von den Cj- bis G.-Kohlenwasserstoffresten der genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen werden für X1, X2, R1, R", X und R"1 Methylgruppen bevorzugt.
Bevorzugte Reste für Z1 und Z2 sind H, CH,, C2H5, CH(CH3)2 und n-C.Hq.
Bevorzugte Beispiele für C.- bis G.p-Alkoxygruppen Y sind Methoxy-, Äthoxy-, Isopropyloxy-, Isobutyloxy-, tert.-Butyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy-, 1-Cetyloxy- und 1-Dodecyloxygruppen.
Bevorzugte Beispiele für !!-heterocyclische, 5- bis 7-gliedrige, gegebenenfalls substituierte Gruppen FZ1Z2 sind Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino-, 4-Methylpiperazino-, 4-(p-Chlorphenyl)-piperazino- und Hexamethyleniminogruppen; von den Gruppen Y, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten, sind die bevorzugten Gruppen für Y = H-Z1Z2 die Gruppen N(CH,)2, N(G2H5)2, H"(n-C.Hg)2, sowie Piperidino- und Morpholinogruppen; die bevorzugten Gruppen für Y = NH-(CH2Jn-IJZ1 Z2 2-Dimethylaminoäthylamino- und 2-Diäthylaniinoäthy !aminogruppen; und die bevorzugten Gruppen für Y =O(CH2)m-NZ.jZ2 Hexamethyleniminoäthoxy-, Morpholinoäthoxy-, Piperidinoäthoxy- und 2-Diäthylaminoäthoxygruppen.
Von den Salzen der Verbindungen der Formel IQ werden die pharmakologisch verträglichen Salze, die man mit organischen Basen und Mineralbasen erhält wenn Y - OH ist, und die Säureadditionssalse mit Mineralsäuren und organischen Säuren, insbesondere die Salse mit Chlorwasserstoffsäure, Oxalsäure, Fumarsäure und Maleinsäure, wenn Y ein basischer organischer Rest ist, bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel IQ sind pharmakologisch aktiv, insbesondere als Stoffwechselregulatoren. Sie wirken gleichzeitig auf Cholesterin, Fette und Harnsäure.
Ihre antihypercholesterinäitiische Wirkung bedingt gleichzeitig eine choleretische Wirkung.
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Darüber hinaus besitzen einige Verbindungen neben dieser gemeinsamen Eigenschaft, als Stoffwechselregulatoren zu wirken, an tiinf laminator is ehe und/oder diuretische Wirkung.
Weiterhin stellen die Verbindungen I wertvolle Stoffe für die Landwirtschaft mit selektiver herbizider Wirkung, insbesondere gegenüber wild wachsenden Pflanzen, dar.
Gemäß der Bedeutung von Z betrifft die Erfindung Verbindungen der nachfolgend angegebenen Formeln I, Ha, II und III (in denen R, R1, R", E"1, Y und X die vorgenannte Bedeutung haben).
Die Verbindungen (Ha) und (II) einerseits, und (III) andererseits leiten sich direkt von den Verbindungen der Formel I ab, wie vorstehend dargelegt. Der Übergang von (I)zu (Ha)und zu (II) ist in dem nachfolgenden Diagramm A dargestellt; demgemäß läßt man (I) mit der magnesiumorganischen Verbindung CH^MgJ unter Bildung des Carbinols Ha reagieren, der seinerseits durch Enthydratisierung die Äthylenverbindung II ergibt.
Der Übergang von (I) nach (III) ist in dem nachfolgenden Diagramm B dargestellt; demgemäß reduziert man eine Verbindung I (in der Y vorzugsweise eine Methoxy- oder Äthoxygruppe ist) nach
a) Wolff-Kischner unter Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R"' ein Wasserstoffatom ist, oder
b) mit KBH^ unter Bildung des Carbinols der Formel III, in der R"1 eine Hydroxylgruppe ist, der seinerseits
b ) durch Hydrolyse in Gegenwart von OH" die Säure VIII-er-1 gibt,
b2) durch Acetylierung mit Acetylchlorid den Essigester des Carbinols der Formel HI ergibt, in der R"» = OAG ist, wobei der genannte Essigester in Gegenwart von OH" zur Säure VIII verseift wird,
b») durch Verätherung (Behandlung mit NaH und dann JCH,) den Carbinoläther der Formel III ergibt, in der R"1 eine Methoxygruppe ist, wobei der genannte Äther durch Hydrolyse in Gegenwart von OH" die Säure IX ergibt.
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Die Verbindungen der Struktur I selbst können auf folgenden zwei Wegen hergestellt werden:
- Über ein tn-Hydroxyketon der nachfolgend angegebenen Formel IV (in der R und X die vorgenannte Bedeutung haben), das einerseits nach drei verschiedenen Methoden (nachfolgend unter A, B und C angegeben) erhalten werden kann, und
- über eine Verbindung mit potentieller Carboxylfunktion der nachfolgend angegebenen Formel VI (in der X, R1, R", T1 und Tn die vorgenannte Bedeutung haben), und indem man sie mit dem Rest des Moleküls mittels der Methode C verknüpft.
I.' Weg über ein Hydroxyketon
Methode A; Diese Methode ist immer dann anwendbar, wenn der Rest R in der gewünschten Stellung durch eine Reaktion nach Friedel und Crafts (F und C) fixiert werden kann; die Reaktion erfolgt nach dem im Diagramm C dargestellten Reaktionsmechanismus. Man läßt eine Verbindung der Formel RH (in der R die vorgenannte Bedeutung hat) mit einem m-Nitrobenzoylchlorid der Formel X nach Friedel und Crafte unter Bildung eines m-Nitroketons der Formel xr reagieren, reduziert die Nitrogruppe des m-Uitroketons selektiv unter Bildung eines m-Aminoketons der Formel XII/ das dann durch Diazotierung das m-Hydroxyketon IV erg ibt ο
Bei der Durchführung dieser Methode ist folgendes zu beachten:
- Wenn ein Substituent (X, oder einer der Substituenten von R) mit der Reaktion nach Friedel und Crafts (OH5 ITHg) unverträglich ist, kann letztere Reaktion unter Bedingungen erfolgen, die den Substituent maskieren oder besser? den Substituent "post Friedel und Crafts" erzeugen; im Fall der Maskierung(mit einer Methyl- oder Acetylgruppe) erfolgt die Demaskierung in der letzten Stufe;
- die selektive Reduktion der Hitrogruppe zur Aminogruppe erfolgt entweder auf chemischem Weg (SnClg/HC'l) oder katalytisch (mit Raney-Fickel oder Palladium-auf-Holzkohle); dieser letzte Weg ist immer dann zu bevorzugen, wenn es sich bei einem der Substituenten von A um Br oder Cl handelt;
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- man könnte die Reaktion nach Friedelund Craftsmit einem m-Methoxybenzoylchlorid der nachfolgend angegebenen Formel XIII durchführen, um das m-Hydroxyketon IV auf direkterem Weg zu erhalten; in ähnlicher Weise könnte man die Reaktion nach Friedel und Craftsmit der Verbindung der nachfolgend angegebenen Formel XIV durchführen.
Methode B; Diese Methode kann gemäß dem nachfolgend angegebenen Reaktionsschema D zusammengefaßt werden; man bringt ein Bromderivat R-Br mit lithium oder einem Lithiumalkyl, wie BuLi, unter Bildung von R-Li zur Umsetzung, das man mit einem Natrium m-methoxybenzoat der nachfolgend angegebenen Formel XV unter Bildung eines m-Methoxyketons der Formel XVI zur Umsetzung bringt, das seinerseits zu (IV) entmethyliert wird.
Methode C: Man verfährt nach dem gleichen Prinzip wie bei Methode B, indem man die Rollen von Br und der Funktion COpIia vertauscht, wie in dem nachfolgenden Diagramm E angegeben; demgemäß wird das Bromderivat der Formel XVII mit BuLi unter Bildung der Organolithiumverbindung XVIII behandelt, die mit dem Carboxylat RCOpNa unter Bildung von XVI behandelt wird, das seinerseits nach der vorgenannten Methode entmethyliert wird.
Die Methoden B und C sind somit äquivalent, wobei folgendes zu beachten ist:
- wenn X = NOg, NHg, sind die beiden Methoden B und C weniger geeignet;
- wenn einer der Substituenten von R oder von X eine Hydroxylgruppe ist, geht man von einer Verbindung aus, die eine maskierte Hydroxylgruppe enthält;
- andere metallorganische Verbindungen (mit Magnesium oder Cadmium) vermögen die lithiumorganischen Verbindungen zu er setzen; die lithiumorganischen Verbindungen sind jedoch stets zu bevorzugen, da sie im allgemeinen zu reineren "Methoxyketonen" führen; die genannten lithiumorganischen Verbindungen können auch mit einem tertiären Amid gemäß
RLi + XIX « XVI zur Reaktion gebracht werden;
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- ίο -
- die Entmethylierung des Äthers erfolgt stets mittels Aluminiumchlorid, außer wenn einer der Substituenten von R CP, ist; in diesem Fall nimmt man 4-Sprozentige Bromwasserstoffsäure oder Pyridiniumhydrochlorid.
Die drei Methoden (A, B und C) sind somit zur Herstellung sämtlicher verwendeter m—Hydroxyketone IV geeignet, letztere sind darüber hinaus neu und stellen somit als Zwischenprodukte einen Teil der Erfindung dar. Die Verbindungen der Formel IV sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt, wobei gleichzeitig die zu ihrer Herstellung angewendeten Methoden (A, B oder C) angegeben, und darüber hinaus die bevorzugte(n) Methode(n) durch Unterstreichen angegeben sind.
Die m-Hydroxyketone der Formel IV werden anschließend in die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden umgewandelt, die in dem nachfolgenden Diagramm F schematisch angegeben sind.
Im allgemeinen wird die Aceton/Chloroform-Methode systematisch zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I angewendet, in der R1 = R" = CH, ist, stets unter der Voraussetzung, daß die Substituenten von R kein sehr stark alkalisches Milieu fürchten; in allen anderen Fällen erfolgt die Kondensation von BrC(R1,R")COY über (IV), und diese Methode wird insbesondere dann bevorzugt, wenn R eine CF*-Gruppe (empfindlich in Natronlauge) oder ein Fluoratom trägt: In dieser Hypothese ist es die hohe.Reinheit des so erhaltenen Endprodukts, die interessant ist.
II. Weg über eine Verbindung mit potentieller Carboxylfunktion
Es handelt sich um den zweiten vorgenannten Weg zur Herstellung der Verbindungen der Formel I über eine Verbindung mit potentieller Carboxylfunktion. Der Reaktionsmechanismus ist in dem nachfolgenden Diagramm G- zusammengestellt (in dem der Einfachheit halber Tf und T" zusammen die Gruppe -CHgCHg-bilden). Das Diagramm'G zeigt, daß im ersten Teil die angewendete Ar-
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beitsweise auf die Methode C zurückgreift. Tatsächlich läßt man ein m-Bromphenol der Formel XX mit einem ChIor-1,3-dioxolan der Formel XXI unter Bildung des Derivats VI (ein Homologes des m—Bromäthers der Formel XVII) reagieren, aas seinerseits mit BuLi unter Bildung von (V) umgesetzt wird. Dieses wiederum wird mit RCÜ2Na unter Bildung von (VII) umgesetzt, das durch saure Hydrolyse den entsprechenden Aldehyd I (Y = H) ergibt, der schließlich unter Bildung der entsprechenden Säure I (Y = OH) der Oxydation unterworfen wird.
Da die Anwesenheit des Lithiumatoms in der Verbindung V mit den Carbonyl- und Carboxylfunkt ionen unverträglich ist, werden diese in den letzten Stufen gebildet.
Sämtliche zur Durchführung der Methode C getroffenen Ausführungen treffen auch für das Verfahren II zu; darüber hinaus schließt die Oxydation des Aldehyds zur Säure (mittels KMnO, oder AgNO.,) die Möglichkeit der Herstellung von Verbindungen der Formel I aus, in der R=H ist.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Herstellung I
Herstellung von 1'/m-(2-Phenoxy-2-methyl-propionsäurel/-/pchlorphenyl7-carbinol (vgl. Formel XXII) oder (in anderer Nomenklatur) 2-Methyl-2-£5-(cL-hydroxy-4-chlorbenzyl)-phenoxy_7-propionsäure
(1) Herstellung von 4-'-Chlor-3-nitrobenzophenon Ein 250 ml fassender Kolben wird mit 30,5 g (0,27 Mol) Chlorbenzol und 36 g (0,27 Mol) Aluminiumchlorid beschickt. Anschließend versetzt man tropfenweise mit 25 "g (0,135 Mol) m-Nitrobenzoylchlorid, gelöst in 15 ml Chlorbenzol. Nachdem man 5 Stunden auf 50 bis 60 0C erhitzt hat, läßt man Abkühlen und hydrolysiert auf 500 g Eis plus 20 ml cone. HCl (d = 1,18). Mati extrahiert mit Äther und wäscht dann mit wässeriger Natronlauge (30 g/I it er) und sehließ lieh, mit Wasser. Die ätherische
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Phase wird getrocknet, entfärbt und dann im Vakuum eingedampft. Man erhält 26 g des gewünschten Ketons vom F. 97 0C.
(2) Herstellung von 4'-Chlor-3-aminobenzophenon
Ein 5CO ml fassender Kolben wird mit 77,1 g (0,342 Mol) SnCl2 und 105 ml cone. HCl (d = 1,18) beschickt. Hierauf erwärmt man leicht bis zur vollständigen. Auflösung und versetzt dann in einem Guß mit 30 g (0,114 Mol) des vorgenannten Nitroketons. Dann bringt man den Reaktionsansatz langsam auf 80 0C und, ab dieser Temperatur findet eine sehr stark exotherme Reaktion statt. Die Heizung wird deshalb durch ein Kaltwasserbad ersetzt, und zwar so, daß der Reaktionsansatz am Sieden breibt. Wenn die Temperatur abfällt, stellt man die Heizung wieder an, um den Reaktionsansatz während zwei Stunden auf 100 0C zu halten. Nach dem Abkühlen gießt man auf 1 Liter Wasser und versetzt mit Natronlauge bis zur basischen Reaktion. Hierbei scheidet sich das Amin ab. Nachdem man mit Äther extrahiert hatj erhält man nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels .21 g des gewünschten Amins vom F. 118 0C.
(3) Herstellung von 4'-Chlor-3-hydroxybenzophenon
Ein 500 ml fassender Erlenmeyer-Kolben, der mit Magnetrührer ausgerüstet ist, wird mit 25 ml cone. HCl (d = 1,18) plus 250 ml Wasser beschickt. Hierauf versetzt man mit 25 g des vorstehenden Reaktionsprodukts zur Bildung des Hydrochlorides und kühlt dann auf etwa 5 0C ab. Diese Temperatur wird auf - 2 0C konstant gehalten. Nachdem man mit 7,5 g Natriumnitrit, gelöst in 30 ml Wasser versetzt hat, läßt man 2 Stunden, immer bei + 5 0C) verstreichen, versetzt am Ende mit 50 mg Harnstoff und gießt in kleinen Portionen von etwa 20 bis 30 ml das Diazoniumsalz in ein Gemisch aus 700 ml Toluol, 250 ml Wasser und 20 ml cone. Schwefelsäure (d = 1,83) ein. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter gutem Rühren auf 100 0C erhitzt. Auf'diese Weise wird das Diazoniumsalz zersetzt; die organische Phase wird abgetrennt und kühl gestellt. Hierbei kristallisiert das reine Phenol in dem Toluol. Nach dem Filtrieren erhält man 20,5 g der gewünschten Verbindung vom F. 154 0C.
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(4) Herstellung von 2-Methyl-2-/3-(p-chlorbenzoyl)-phenoxy_7-propionsäure (vgl. Formel XXIII)
Ein 500 ml fassender Kolben wird mit 200 ml wasserfreiem Aceton, 23 g (0,576 Mol) Natriumhydroxid und 22,5 g (0,096 Mol) des vorstehenden Phenols beschickt. Nachdem man den Reaktionsansatz 30 Minuten unter Rückfluß gehalten hat, versetzt man tropfenweise mit einem Gemisch aus 34,5 g (0,233 Mol) Chloroform und 70 ml Aceton. Man hält 5 Stunden unter Rückfluß, dampft dann das Aceton im Vakuum ab und versetzt mit Wasser. Die wässerige, basische Phase wird nach dem Waschen mit Äther angesäuert und dann roch einige Male mit Äther extrahiert. Nach dem Vereinigen werden die ätherischen Phasen mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung ausgezogen. Beim Ansäuern dieser neuen basischen Phase scheidet sich die gewünschte Säure ab. Man erhält 21 g vom F. 144 0C Beim Umkristallisieren aus 125 ml Wasser/Äthanol (30:70, V/V) ist der Schmelzpunkt auf 146 0G gestiegen.
(5) Herstellung von 2-Methyl-2-/4~(p-cklorbenzoyl)-phenoxy7-propionsäureisoprppylester (vgl. Formel XXIV)
Ein 250 ml fassender Kolben mit Dean-Stark-Wasserabscheider und Kühler wird mit 100 ml Benzol, 5 ml Isopropanol, 0,9 g p-Toluolsulfonsäure und 3,5 g der vorstehenden Säure beschickt. Dann hält man 12 Stunden unter Rückfluß, versetzt nach dem Abkühlen mit Äther und wäscht dann mit wässeriger Natronlauge (30 g/Liter) und dann mit Wasser. Die organische Phase wird getrocknet, entfärbt und im Vakuum eingedampft. Hierbei bleibt ein Öl zurück, das allmählich kristallisiert. Beim Umkristallisieren des Esters aus 75 ml Hexan erhält man 6,3 g der gewünschten Verbindung νοα Ε1. 57 0C0
(6) Herstellung des entsprechenden Estercarbinols (vgl«, Formsl XXV), 2-Methyl-2-/3-(b6-hydroxy-4-chlorbenzyl)-phenox^7« propionsäureisopropylester
In einem Erlenmeyer-Kolben löst man 3,6 g des vorstehend unter (5) erhaltenen Esters in 30 ml Methanol bei 40 0O. Nachdem man mit 700 mg Kaliumborhydrid versetzt hat, läßt man 2 Stunden bei der angegebenen Temperatur magnetisch rühren. Auf dies©
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Welse wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand wird rn.it Äther und Wasser aufgenommen. Die ätherische Phase wird mit 10—prozentiger HCl und dann mit Natriumhydrogencarbonat (20 g/Liter) gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen im Yakuum erhält man 3,6 g des gewünschten Alkoholesters. Die Verbindung ist ölig und ergibt nur einen einzigen Fleck (CCM in Benzol/Äthylacetat (10:1) : Rf = 0,4), n^° = 1,543.
(7) Herstellung des Säurecarbinols der Formel XXII Durch Verseifung in wässeriger Natronlauge
(4 n) des vorstehenden Esters erhält man die gewünschte Säure, die mit quantitativer Ausbeute aus Benzol umkristallisiert wifd. F. 116 0C.
Herstellung II
Herstellung von 2-Methyl-2-/3-(p-trifluormethylbenzoyl)-phenoxy7-propionsäure (vgl. Formel XXYI)
(1) Herstellung von 4~Trifluormethyl-3-methoxybenzophenon
Man arbeitet unter Stickstoff bei -60 0C. 0,29 Mol Butyllithium, gelöst in Äther (1,48 Mol/Liter).werden tropfenweise mit 0,29 Mol (65 g) P-Brontxifluormethylbenzol in 100 ml wasserfreiem Äther versetzt. Die Reaktion wird gaschromatographisch verfolgt. Nach beendeter Zugabe des p-Bromtrifluormethylbenzols versetzt man mit 0,29 Mol (50,5 g) Natrium-5-iaethoxybenzoat. Dann läßt man auf Raumtemperatur erwärmen. Man rührt noch 64 Stunden und hydrolysiert dann in Biswasser« Fach dem Extrahieren mit Äther wird die ätherische Phase getrocknet, entfärbt und eingeengt. Hierbei erhält man 45 g kristallisiertes Produkt im Gemisch mit Iscpropyläther/Hexanj vom F. 69 0C. Ausbeute 55 Prozent.
(2) Herstellung von 4--Trifluormethyl-3-hydroxybenzophenon
0,11 Mol (31 g) des vorstehenden Reaktionsprodukte und 0,55 Mol (63,5 g) Pyridiniumhydrochlorid werden 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend nimmt man mit lOprozentiger Salzsäure auf, extrahiert mit Äther und wäscht dann mit Wasser. Nach Extraktion mit 1 η Natronlauge wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen, Entfärben und liäenger;
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der ätherischen Phase erhält man das Reaktionsprodukt in Form eines weißen Peststoffs vom F. 130 0C. Ausbeute 21 g (72 Prozent).
(3) Herstellung von 2-Methyl-2-/3-(p-trifluormethylbenzyl)-phenoxj7-propionsäureäthylester (vgl. Formel XXVII)
0,078 Mol (21 g) des vorstehenden Produkts, gelöst in 150 ml Äthanol, werden mit 0,078 Mol (3,1 g) Natriumhydroxid versetzt. Wenn das Natriumhydroxid gelöst ist, versetzt man mit 0,1 Mol (19>5 g) Bromisobuttersäureäthylester und hält dann 24 Stunden unter Rückfluß. Hierauf wird der Reaktionsansatz eingeengt und dann in Äther aufgenommen. Nachdem man mit wässeriger Natronlauge (5 g/Iiiter) und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen hat, wird die organische Phase getrocknet, entfärbt und eingeengt. Hierbei erhält man 14f5 g (4-9 Prozent) Feststoff vom F. 50 0C.
(4) Herstellung der entsprechenden Säure der Formel XXVI
9 g (0,024 Mol) des vorstehenden Esters, gelöst in 70 ml Methanol, werden mit etwa 10 ml wässeriger Natronlauge (40 g/liter) versetzt. Nachdem man 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, wird der Reaktionsansatz eingeengt, mit Wasser aufgenommen und nach dem Ansäuern mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann mit einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 g/Liter) extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Äther gewaschen und nach dem Ansäuern mit Äther extrahiert, worauf mit Wasser bis zu neutralem pH gewaschen wird. Beim !Trocknen, Entfärben und Einengen der ätherischen Phase erhält man 4»5 g weißen Feststoff, der aus Isopropyläther umkristallisiert wird. Ausbeute 54 Prozent; F. 133 0C
Herstellung III
Herstellung von 2-Methyl-2-/5-(m-chlorbenzoyl)*phenox£7-propion- säure (vgl. Formel XXVIII)
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(1) Herstellung von 3'-Chlor-3-methoxybenzophenon
Ein 500 EQl fassender Kolben wird mit 0,2 Mol Butyllithium (Suspension in Äther, titriert 1,3 Mol/Liter) beschickt. Nachdem man auf -20 0C abgekühlt hat, versetzt man tropfenweise mit 37,4 g (0,2 Mol) m-Bromanisol, verdünnt mit 50 ml wasserfreiem Äther. Mach beendeter Zugabe läßt man 10 bis 15 Minuten bei der angegebenen Temperatur rühren und versetzt dann tropfenweise mit 15,7 g (0,1 Mol) m-Chlorbenzoesäure, gelöst in möglichst wenig Tetrahydrofuran (THP). Hierauf läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt dann 2 Stunden bei dieser Temperatur. Nachdem man den Reaktionsansatz in Wasser eingegossen hat, wird der Äther dekantiert, und die wässerige Phase wi^d mit Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden vereinigt und mit Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, entfärbt und im Vakuum eingeengt. Hierbei erhält man 26 g eines Peststoffs vom P. 52 0C.
Man kann auch das Lithiumsalz oder Natriumsalz dieser Säure direkt in die Reaktion einsetzen; in diesem Pail muß man es trocken und in stöchiometrischer Menge, bezogen auf m-Bromanisol, einsetzen.
(2) Herstellung von 3'-Chlor-3-hydroxybenzophenon
Ein 250 ml fassender Einhalskolben wird beschickt mit 26 g Äther, vorstehend unter (1) erhalten, 60 ml Chlorbenzol und 35 g Aluminiumchlorid werden in kleinen Portionen zugesetzt. Nachdem man 30 Minuten unter Rückfluß gehalten hat, läßt man auf 60 0C abkühlen und gießt dann den Reaktionsansatz auf ein Gemisch aus Eis und cone. HCl (d = 1,13). Man rührt 1 Stunde, filtriert den Peststoff ab und wäscht dann mit Petroläther, um letzte Spuren von Chlorbenzol zu entfernen. Hierbei erhält man 20 g des Phenols vom P. 104 0C, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
(3) Herstellung der entsprechenden Säure der Pormel XXVIII Ein 1000 ml fassender Dreihalskolben wird mit 33 g des vorstehenden Phenols, 400 ml wasserfreiem Aceton und 32 g Natriumhydroxid beschickt. Nachdem man 15 Minuten unter Rückfluß gehalten hat stellt man die Heizung ab und versetzt tropfenweise mit
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einem Gemisch aus Chloroform in SO ml Aceton. Die Zugabe verläuft exotherm und hält den Rückfluß aufrecht solange man noch nicht 2/3 des Gemisches zugesetzt hat. Für den verbleibenden Rest ist es erforderlich, äußere Wärme zuzuführen, um den Rückfluß aufrechtzuerhalten. Nach beendeter Zugabe läßt man noch 2 Stunden sieden und zieht dann das Aceton im Vakuum ab. Nachdem man den Rückstand in Wasser aufgenommen hat, wird die wässerige, alkalische Phase zweimal mit Äther gewaschen, dann angesäuert und erneut mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase enthält die gewünschte Säure und nicht-umgesetztes Phenol. Nach dem Waschen mit Natriumhydrogencarbonat (20 g/liter) wird diese neue wässerige Phase bei 0 0C unter gründlichem Rühren angesäuert. Hierbei scheidet sich die gewünschte Säure ab, die nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 98 0C schmilzt. Ausbeute 27 g.
Herstellung TV
Herstellung von 3-66-Furoyl)-phenoxyessigsäure (vgl. Formel XXIX)
(1) Herstellung des Dimethylacetals von 3-Bromphenoxyacetaldehyd
Ein Gemisch aus 350 ml wasserfreiem Äthanol, 17,3 g (0,1 Mol) 3-Bromphenol, 5>6 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxiä und 15 g (0,12 Mol) Dimethylacetal von Ohloracetaldehyä wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird filtriert, und nach dem Abdampfen des Alkohols wird der Rückstand in ' Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird mit wässeriger Natronlauge (20 g/Liter) und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, sodann getrocknet, entfärbt mit Tierkohle und schließlich im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird der Vakuumdestillation unterworfen. Das gewünschte Produkt geht bei 98 bis 100 0C/0,1 Torr über. Ausbeute 24 g (92 Prozent).
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- 13 -
(2) Herstellung von 3-(bl-i1uroyl)-phenoxyacetaldehyd (vgl. Formel XXX)
13,1 g (0,1 Mol) des vorstehenden Derivats werden in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst. Nachdem man die Lösung auf -15 0G abgekühlt hat, versetzt man tropfenweise mit 0,105 Mol einer ätherischen lösung von Butyllithium (1,6 Mol/Liter). Fach beendeter Zugabe versetzt man, noch immer bei -15 0G, in kleinen Mengen von etwa 5 g mit 13,65 g (0,105 Mol) wasserfreiem Natrium-2-furoat. Diese Zugabe erfolgt in 10 Minuten. Anschließend läßt man die Temperatur wieder ansteigen und rührt dann noch 17 Stunden. Hierauf wird der Eeaktionsansatz mit 500 ml Wasser hydrolysiert. Man extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit 1 η Natronlauge und dann mit Wasser, worauf die ätherische Phase getrocknet, entfärbt und im Vakuum eingeengt wird. Der ölige Rückstand (15g) wird in 50 ml Alkohol plus 5 ml cone. HCl (d = 1,13) aufgenommen. Nachdem man 5 Stunden unter Rückfluß gehalten hat, wird der Alkohol abgezogen. Man nimmt in Äther auf, wäscht die ätherische Phase mit 1 η Natronlauge, worauf die ätherische Phase getrocknet und eingeengt wird. Der Rückstand wird der Vakuumdestillation unterworfen. Hierbei erhält man 11,5 g des gewünschten Aldehyds, der bei 143 bis 144 °C/0,05 Torr übergeht. Ausbeute 50 Prozent.
(3) Herstellung der entsprechenden Säure der Formel xxIX
10 g des vorstehend unter (2) erhaltenen Aldehyds werden in 50 ml Wasser suspendiert. Hierauf versetzt man unter kräftigem Rühreis mit einer Suspension aus Silberoxid, die aus 3,5 g Silbernitrat und. 30 Eil 4 η Natronleiuge hergestellt worden ist. Man läßt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren und filtriert dann mittels einer Büchner Nutsche. Die alkalische Lösung wird "bei 0 0G mit β η Salzsäure bis zum pH 1 versetzt. Hierbei scheidet sich die. gewünschte Säure ab, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 126 0G schmilzt* Ausbeute 7 g-
Eine gewisse Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen ist in den nachfolgenden Tabellen II, III und IV zusammengestellt.
In Tabelle V Bind die pharmakologischen Ergebnisse
709808/1220
stellt, die mit einigen Verbindungen wie folgt erhalten wurden:
Zum Zeitpunkt T0 und T + 15 Stunden werden den Versuchstieren (männliche Wistar-Ratten von 250 bis 300g)oral eine Dosis von 100 mg/kg (Ester) oder 50 mg/kg (Säuren) des Wirkstoffes in Suspension in 3prozentiger wässeriger Gummenlö'sung verabreicht.
Die hypolipämische und hypocholestrinämische Aktivität wird bestimmt durch Berechnung der prozentualen Verringerung des Lipidspiegels und Cholesterinspiegels (Gesamtspiegel) zwischen T und T + 39 Stunden; Prozentsatz korrigiert nach Maßgabe der Erniedrigung der Größe dieser beiden Parameter bei einem Anteil von Versuchstieren, die zwei Intubationen wässeriger Gummenlösung erhalten.
Die Ratten werden ab T o ~ ^ Stunden nüchtern gehalten und während der gesamten Versuchsdauer in diesem Zustand belassen.
Unter den besonders wertvollen Verbindungen unter dem Gesichtspunkt der hypolipämischen und hypocholesterinämischen Aktivität sind die 2~Methyl-2-/3-(4-chlorbenzoyl)-phenoxy7-propionsäure, 2-Methyl-2-/3-(3-chlorbenzoyl)-phenoxy_7~propionsäure, 2-Methyl-2-/5-(3-trifluormethylbenzoyl)-phenoxyJ7-propionsäure, 2-Methyl-2-/B~(4-niethyl~3-fluorbenzoyl)-phenoxy_7-propionsäure, 2-Me thy 1-2-/3-(4-tr if luormethylbenzoyl) -phenoxy_7-prop ionsäure, 2-Methy 1-2-/3- (cL-hydr oxy-4-br ombenzyl) -phenoxy^-prop ionsäure, 2-Methy 1-2-^/3-(öt-hydroxy-4-brombenzyl)-phenoxy^-prop ionsäure und 2-Methyl-2-/3-(4--chlorbenzyl)-phenoxy7-propionsäure, ihre Metallsalze* und Ester, insbesondere die Methyl-, Äthyl- und .Isopropylester.
Erfindungsgemäß werden Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems zur Verfügung gestellt, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff sowie gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmakologisch verträgliches
709808/1220
Salz hiervon enthalten.
Die Verabreichung der Wirkstoffe bzw. Arzneimittel kann in der Humanmedizin insbesondere oral, mittels Injektionen oder durch Implantation erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung der Ester und Amide oral, und die Verabreichung der Säuren vorzugsweise mittels Injektionen in Form von Metallsalzen (vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Zink- und Aluminiumsalze).
Die selektiven herbiziden Eigenschaften der Verbindungen der Formel IQ zeigen sich insbesondere gegenüber wildwachsenden Gräsern bzw. grasartigen Pflanzen. Zu diesem Zweck werden Körner von Kulturpflanzen (Weizen und Gerste) und von wildwachsenden Gräsern (vulpin', wilder Hafer) in Topfen gesät, die im Gewächshaus aufgestellt werden. Man gießt mit Lösungen oder wässerigen Suspensionen von Verbindungen der Formel I bis zum 3- bis 4-Blattstadium der Pflanzen, und mit einer bekannten Vergleichsverbindung, 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-propionsäure, wobei jeder Wirkstoff in einer Menge von 0,30 bis 1,20 kg/ha angewendet wird. Hierbei beobachtet man, daß die erfin— dungsgemäßen Wirkstoffe nach einigen Wochen (z.B. 4 Wochen) Behandlung nicht die Cerealien, sondern nur die wildwachsenden Gräser vernichtet haben.
In der Landwirtschaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen in den üblichen Formen, vorzugsweise als Stäubemittel, Emulsionen und/oder Granulate, angewendet werden.
7 09808/1220
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709808/1220
C -
It
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R'
C - COY
R"
(D
KBH/
R-CH
- COY
WK : Reduktion nach WOLFF-KISCHNER
(ΓΓΓ; /? r OAc)
R -CH OCH5
fix)
R' C - CO2H
709808/1220
RH + Cl -
F und C
NO,
(χι)
NO,
selektive
R-C
ν η—u
7 \\
Reduktion Q
Diazot ierung NaN02/H
rung ν
R-C Il
OH
(IV)
'f\ CrZAsn
oder
XV/
XVI —■>
709808/1220
2637088
(IV)
014
ft'
C~
Cp
a-co
-Op*) β'
0-c-coy
CU*
7098 0 8/1220
e'
an /?"
T'r"-
O-C-C NO
709 808/1220
TABELLE I
R-C-ii O
on
METHODEN
Cl
CF
-β Cl
172 170 104
A, B
A, B1 C
B, C
105 78
121 110
A, B, C
B, C
A, B, C
B, C
709808/1
TABELLE I (Forts.)
F., 0C
METHODEN
F CL
Me
120
126 140
116
B, C^
B, C
A, C
709 8 0 8/1220
TABELLE II
R-C
Verbin-1
flung Nr.
Code Nr.
R'
R"
20
Verfahren
451
467 A
467 B
467 C
514
Cl
Cl
Cl
CH,
CH,
CH,
CH,
PH,
CH,
CH-
CH,
CH
OH
0-CH'
"CH,
0 Et
0 CH,
0-CH \
CH,
149 57 50 75 59
I A
CJ) CO
TABELLE II (Forts. 1)
Verbindung Nr.
Code Nr.
R1 R" X
CH3 H H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
on
20
Verfahren
10
11
12
539
561
561 A
576
576 A
597
599
Cl
Br
Br,
Cl
Cl
OH
OH
0-CH
/CH3
CH,
OH
O-CH
/H3
Oxalat OH
140 145 82 98
1,548
138 90
ι A
I B
I C
T A
TABELLE II (Forts. 2)
Verbindung Nr.
Code
Nr.
R' R" X
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
P., 0C
20
Verfahren
13 14
ro ro ο
16 17 18 19
599 A
600
600 A
601
601 A
623
629
H3C
H3C
OCH,
OH
0-CH'
OH
0-CH
CH
OH
0-CH
CH-
60
98
102
119
1,5485
1,500
1,530
•x-x-
B
ro cn co
O CD OQ
TABELLE II (Forts. 3)
Verbindung Nr
Code Nr.
R' R" X
CH3 CH3 ■Η
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
F., 0C
Verfahren
ο
co
co
20
21
22
23
24
25
26
650
• 663
671
• 682
685
686
690
CF
nC4H9
80 48 98 95 58
110 88
I B
I A
I B
I B
I A
I C
■ TABELLE II (Forts. 4)
Verbindung Nr.
Code
Nr.
R1 R" X
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH,
3		 /**τ τ H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
H H H
20
Verfahren
O
CO
OO
CD
OO
27 28 29 30 31 32 33
691
699
704
710
712
P3C
Cl
Cl
3r Cl
Me ■
OH
OH
OCH-
OH
OH
OCH3
OH
138 114
114
70 132
I B
I C
I C
I A
II
TABELLE II (Forts. 5)
Verbindung Nr.
Code Nr.
R' R" X
H H H
CH, CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
CK3 CH3 H
CH3 CH3 H
F., °C
20
Verfahren
CO OO O OO
ro to ο
34
36
38 39 40
467 D
Cl
Cl
Cl J (
ν:
OH
.Et 'Et
-0
-0
-S-Et
103 96
• 126 73
■Me
1,529
1,5306
1,5289
TABELLE II (Forts. 6)
Verbindung Nr,
Code Nr.
R' R" X
CHj CHj H
CH3 CHj H
CHj CHj H
CHj CHj H
CH,
3		 CHj H
CHj CHj H
CHj CHj H
F.,
n.
20
Verfahren
CD CC OO O CO
41 42
44 45 46 47
CF,
CF,
561 B
561 C
561 D
Cf3-CM'
BrJdI
Br
Br
Il
CH2OH
Me
Ke
OH
, HCl
-0-(CHL)9-IT , HCl
^ ά NEt
OH
131
58
102
49
141
108
II
TABELLE II (Forts. 7)
Verbindung Nr,
Code Nr.
R» R" X
H H H
CH3 CH3 H
CH3 CH3 H
H H H
CH3: CH3 H
CH3 CH3 6 Cl
CH,
3		 CH3 4 OH
F.,
n-
20
Verfahren
OO CD OO
ro ro ο
48
49
50
51
52
54
Cl
Cl
Cl
120
124 100 126 105 139 188
II
II
II
II
II
I B
TABELLE II (Forts. 8)
Verbindung Nr.
Code
Nr.
-R"
P-,0C
20
•D . .
Verfahren
OO CD OO
ro ro ο
57
58
59
722 '
CH
3.
CH
W^
CB«
CH,
3,
CH*
CH
OH
NH-(CH2)I2-N
Et
144
110
/CH3
75
CH,
CH
106
^erhalten aus Verbindung Nr. 8 durch Austausch Br.——·* OMe mittels Natriümmethylat. 'hergestellt aus handelsüblichem 3-Hydroxyacetophenon.
erhalten direkt aus Cl-^fV-C -(V5V-OH (F. 190 0C), das wiederum nach Friedel und Crafts aus
OH
und Veratrol hergestellt worden ist.
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7 09808/1220
TAB ELLE IV
R-Z
Z=J R1
0-C-COY
1-
- 44 -
OD OO O OO
Ver
bin
dung Nr.		 .
Code
Nr.		 R R1
1 		' R" X Z Y F-, C 20
73 - F-/^C V- CH3 CH3 H -CC=CH2)- OH öl -
74 - ·-©■ CH3 CH3 H -C(CH )OH- OEt - 1,498
O CO OO
R-Z
O -
R'
C - CO2K
CH5
CXJ O 00
ro ro ο
Verbindung Nr,
Code
Nr.
R'
Erniedrigung, %
Gesamtfett
Gesamtcholesterin
12
451
539
561
576
599
Cl
-©■
Cl-/ ψ
Cl
-CO-
-CO-
-CO-
-CO-
-CO-
CH,
CH,
36,5
22
25
20
17
25
29
27
D O X)
. TABELLE V (Forts.)
Verbindung Nr,
Code Nr.
Erniedrigung, %
Gesamtfett
Gesaintchol esterin
18
20
25
26
27
60
62
69
623
650
686
690
691
560
603
657
Cl
Br
Cl
-CO-
-CO-
-CO-
-CO-
-CO-
-CHOH-
-CHOH-
CH-
CH
CH
CH,
CH
CH,
CH
-CH2-
CH,
25,5
31,5
30
29
22
40
32
30,5
32

Claims (20)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I
i-zJ! % (I0)
R' O-C-COY
R"
in der
R ein Wasserst off atom, eine C.~ "bis CjQ-Alkylgruppe mit geradkettigem oder verzweigtem Kohlenwasserstoffrest oder eine Gruppe der Formeln
Xl" ^- x4 //
(wobei X> und X^ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff-, Chlor-, B1-Om-, Fluor- oder Jodatom, eine Tri— fluormethyl-, Hydroxyl-, C..- Ms C.-Alkyl- oder C^- bis G.-Alko2cygruppe, oder die Gruppe SCH5, OGF5, SCP,, CHO, COOH, COpGH5, GO2C2H1- oder OCOCH5 bedeuten; X, ein Sauerstoff--oder Schwefelatom; und X. ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom darstellen) ist;
R1 und R" gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C,- bis C.-Alkylgruppe bedeuten; X ein Wasserstoffatom, eine Cj- bis C.-Alkylgruppe, Cj- bis C.-Alkoxygruppe, ITitro- oder Aminogruppe, oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom ist;
Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, C1- bis C12-
709808/1220
Alkoxygruppe (mit geradkettigern oder verzweigtem Kohlenwasserstoffrest), CU- bis Cp-Cycloalkoxygruppe, C1- bis C.-Alkylthiogruppe, eine 2,3-Dihydroxypropyloxy-, 3-Pyridylmethylenoxy- oder 5-(2-Kethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl)-methylenoxygruppe der Formel
die Gruppe ITZ1Z2, 1IH(CH2)JTZ^2, 0(CH2)JTZ1Z2 oder 0(CH2)m-COITZ1Zp (wobei m den Wert 2, 3 oder 4 hat; Z1 und Zp gleich oder verschieden sind und C1-C.-Alkylgruppen bedeuten, oder Z1 und Zp zusammen mit dem Stickstoffatom,mit dem sie verknüpft sind, einen 5- oder 7-gliedrigen !!-heterocyclischen Ring bilden, der auch ein zweites Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom,enthalten und substituiert sein kann) darstellt; und
Z die Gruppe -CO-, -C(=CH2)-, -C(CH3)OH- oder -CHR"'- (wobei R"' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Acetoxygruppe oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt) bedeutet; sowie ihre Salze, vorzugsweise die Salze mit Mineralbasen und organischen Basen wenn Y eine Hydroxylgruppe ist, oder die Säureadditionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren wenn Y ein basischer Rest ist;
wobei das Verfahren die Herstellung einer Carbonylverbindung (Z = CO) auf zwei Parallelwegen, sowie gegegebenenfalls die Umwandlung der genannten Carbonylgruppe in die Gruppe C(CH3)OH oder C(=CHp) einerseits, und in die Gruppe CHR"' andererseits umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonylverbindung der Formel I
R-CO
0-C-COY 1
R"
709808/1220
(in der R, R1, R", X und Y die vorgenannte Bedeutung haben) nach einem der nachfolgend angegebenen Wege a) und b) herstellt:
a) Umsetzung eines m-Hydroxyketons der Formel IV
R-co ■—ft A (IV)
(in der R und X die vorgenannte Bedeutung haben) mit einem Reagenz aus einem Bromderivat der Formel BrG(R1R")COY (in der R1, R" und Y die vorgenannte Bedeutung haben) einerseits, und einem Aceton/Chloroform-Gemisch andererseits, sowie gegebenenfalls Umwandlung der Verbindungen der Formel I (in der R« = R» = CH3 und Y = OH ist), die durch Umsetzung mit dem Aceton/Chloroform-G-emisch erhalten worden sind, nach an sich bekannten Methoden in Verbindungen der Formel I, in der Y φ OH ist;
b) Umsetzung eines m-Bromäthers der Formel VI
.=_/ R1 OT1
in der X, Rf, R", T1 und T" die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem lithiumalkyl der Formel T-Li (in der T eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Butylgruppe, ist) unter Bildung einer lithiumorganischen Verbindung der Formel V
OT1
(V)
OT"
709808/1220
(in der X, R1, R", T'. und T" die vorgenannte Bedeutung haben), anschließende Umsetzung dieser lithiumorganischen Verbindung mit einem Carbonsäurenatriumsalz der Formel RCOpHa (in der R die vorgenannte Bedeutung hat) unter Bildung einer Carbonylverbindung der Formel VII
R-CO
(VII)
OT"
(in der R, R', R", X, T' und T" die vorgenannte Bedeutung haben), Umwandlung dieser letzten Verbindung in Gegenwart von H+-Ionen in den Aldehyd der Formel I (Y = H), gegebenenfalls anschließende Umwandlung des Aldehyds in die Säure (Y = OH), sowie gegebenenfalls Umwandlung der Säure in einen Ester oder ein Amid;
gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I der Reduktion mittels CH^MgJ unter Bildung eines Carbinols der Formel Ha
OH
(Ha)
1O-C-COY
R"
(in der R, R1, R", X und Y die vorgenannte Bedeutung haben) unterwirft, das genannte Carbinol der Formel Ha gegebenenfalls der Dehydratisierung unter Bildung einer Ithylenverbindung der Formel II
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— 51 —
0-C-C0Y
ι
R"
(in der R, E', R", X und Y die vorgenannte Bedeutung haben) unterwirft;
sowie gegebenenfalls die Verbindung der Formel I der Reduktion mittels eines Alkalihydrides, vorzugsweise Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, unter Bildung eines Carbinols der Formel
(III)
(in der R"' eine Hydroxylgruppe ist, und R, R1, R", X und Y die vorgenannte Bedeutung haben) unterwirft, gegebenenfalls das Carbinol der Formel III einer Veresterung unter Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R1" die Gruppe OGOCH, ist,einerseits, oder einer Verätherung unter Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R"1 eine Cj- bis C--Alkoxy~ gruppe ist, andererseits unterwirft; sowie gegebenenfalls die Verbindung der Formel I einer Reduktion nach Wolff-Kischner unter Bildung einer Verbindung der Formel III, in der Rnt ein Wasserstoffatom ist, unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Y kein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein m-Hydroxyketon der Formel IV" (in der R und X die vorgenannte Bedeutung haben) mit einem Brom-
709808/1220
2S37098
derivat der Formel BrC(R'R")CO2Et (in der R! und R" die vorgenannte Bedeutung haben) in einem Alkohol (vorzugsweise Äthanol) in Gegenwart von Natriumhydroxid unter Bildung eines Esters der Formel I, in der T eine Äthyloxygruppe ist, umsetzt, den Ester mittels Natriumhydroxid in die Säure überführt, sowie gegebenenfalls die Säure einer Veresterung unter Bildung der anderen Ester oder einer Amidierung unter Bildung der Amide unterwirft.
3. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 2
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R'=R"=CH^ ist und R und X kein Fluoratom tragen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein m-Hydroxyketon der Formel IV mit einem Aceton/ Chloroform-Gemisch mit einem Überschuß an Aceton über Chloroform in Gegenwart von Natriumhydroxid bei Rückflußtemperatur während mindestens 30 Minuten unter Bildung einer Säure der Formel I, in der Y=OH und Rf=R"=CH, ist, umsetzt, sowie gegebenenfalls die Säure einer Veresterung unter Bildung der Ester und/oder einer Amidierung unter Bildung der Amide unterwirft.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von etwa -15 0C einen m-Bromäther der Formel VI in geringerer oder gleicher Menge, bezogen auf die stöchiometrische Menge, mit Butyllithium unter Bildung einer Verbindung der Formel V umsetzt, die Verbindung der Formel V mit einem Carbonsäurenatriumsalz der Formel unter Bildung einer Verbindung der Formel VII .zur Reaktion bringt, die Verbindung der Formel VII durch Behandlung mit H+-Ionen in einen Aldehyd der Formel I (I=H) überführt, gegebenenfalls den Aldehyd in die Säure überführt, sowie gegebenenfalls die Säure in die Ester oder Amide umwandelt.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, in der R"1 eine Hydroxylgruppe ist,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel I, in der Y eine Alkoxygruppe ist, mit
709808/1220
KBH. bei einer Temperatur von 40 0C während etwa 2 Stunden unter Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R"' eine Hydroxylgruppe und Y eine Alkoxygruppe bedeuten, umsetzt, gegebenenfalls den so erhaltenen Ester in die Säure umwandelt, sowie gegebenenfalls die Säure in die Amide oder anderen Ester überführt♦
6. Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
in der R, R', R", X, Y und Z die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben;
sowie ihre Salze mit Mineralbasen oder organischen Basen wenn Y eine Hydroxylgruppe ist, oder mit Säuren wenn Y ein basischer Rest ist.
7· Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um m-Carbony!verbindungen der Formel I
X
R-CO-/ / R, <D
\O-C-COY
R"
in der R, R1, R",. X und Y die vorgenannte Bedeutung haben, oder um m-Carbinole der Formel
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- 54 in der R, R1, R" und Y die vorgenannte Bedeutung haben, handelt,
8. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um O-substituierte m-Carbinole der Formel
R_CH
O-C-COY
R"
handelt, in der R'" eine Acetosygruppe oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, und R, Rf, R", X und Y die vorgenannte Bedeutung haben.
9. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um m-Methylenverbindungen der Formel
R-CH,
O-C-COY ι
R"
handelt, in der R, R1, R", X und Y die vorgenannte Bedeutung haben.
10. 2-Methyl-2-/B-(4-chlorbenzoyl)-phenoxy7-propionsäure und ihre Salze.
11. 2-Methyl-2-/3-(3-fluor-4-methylbenzoyl)-phenoxyJ-propionsäure und ihre Salze.
12. 2-Methyl-2-/3-(oL-furoyl)-pheno2x7-propionsäure und ihre Salze.
13. 2-Methyl-2-/3-(2-äthyl-3-benzofuranyl)-phenoxyj-propionsäure und ihre Salze.
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14. 2-Methyl-2-/>-(3-pyr idyl) ~phenoxy_7-prop ionsäure und ihre Salze.
15. 2-Methyl-2-£3-(4-trifluormethylbenzoyl)~phenox27-propionsäure und ihre Salze.
16. 2~Methyl-2-/3-(4-chlorbenzoyl)-phenox27-propionsäureisopropylester.
17. 2--Me thy 1- 2-/3- ( 4-trif Iuormethylbenzoyl)-phenox27-propionr säure isopropylester.
1G/ 2-Methyl-2-^-^l-hydroxy-4-chlorbenzyl)-phenozy7-propionsäure und ihre Salze.
19. 2-Methyl-2-/5-(d-hydroxy-4-brombenzyl)-phenoxy7-propionsäure und ihre Salze.
20. 2-Methyl-2-/^-03C-hydroxy-4-chlorbenzyl)-phenoxyI7-propionsäureisopropylester.
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