Verfahren zur Herstellung von Phenoxy-alkan-carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von [4-(2-Methylenalkanoyl) -phenoxy]-alkan- carbonsäuren durch Oxydation weiter unten definierter organischer Verbindungen in ihre entsprechenden Carbonsäuren.
Die genannten Säuren sind sehr starke Diuretika, die sich durch ihre Fähigkeit auszeichnen, grosse Mengen an Elektrolyt aus dem Körper auszuscheiden. Infolgedessen sind die Verbindungen in der Therapie für die Behandlung von Bedingungen nützlich, die aus einer übermässigen hohen Retention von Elektrolyt oder Flüssigkeit im Körper herrühren, wie dies z. B. bei der Behandlung von ödematösen Bedingungen, hervorgerufen z. B. durch ein kongestives Herzversagen, vorkommt.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren ist gekennzeichnet durch Oxydation einer Verbindung, die weiter unten als Formel A benannt wird, in welcher Formel das Radikal Z ein Alkenyl oder Alkinyl ist und so die [4-(2-Methylen- alkanoyl)-phenoxy]-alkan-carbonsäure B bildet. Die folgende Gleichung veranschaulicht die genannte Oxydationsreaktion:
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<tb> <SEP> (x) <SEP> (x >
<tb> ; <SEP> -O-C <SEP> f='-O-CnH2n=Z <SEP> Oxydation <SEP> > <SEP> R-C-C¯g¯o¯(: <SEP> X2n¯z X
<tb> O-R
<tb> <SEP> R11 <SEP> R1
<tb> <SEP> A <SEP> B
<tb> in welcher R Wasserstoff, Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, usw., Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl-niederalkyl, z. B. 2,2,2-Tri fluoräthyl, 2,2,2-Trifluorisopropyl, usw., Cycloalkyl, das 36 Ringkohlenstoffatome enthält, z. B.
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw., Cycloalkylalkyl; ferner
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worin Xt Wasserstoff, Halogen Niederalkyl, Trifluormethyl, Niederalkoxy und Carboxy ist, bedeutet, R1 steht für Wasserstoff oder Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl usw., X ist Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl oder Niederalkoxy und, falls an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes substituiert, können sich zwei X-Radikale unter Bildung einer 1,3-Butadienylen-B 1,3 -Butadienylen-Bin- dung, z. B. -CH = CH-CH = CH- vereinigen, Z steht für ein Vinylradikal, d. h.
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oder ein Äthinylradikal, d. h. -CR2, worin R2 Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, d. h. ein monovalentes organisches Radikal zusammengesetzt nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff, ist, wie Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Amyl, usw., Aryl, z. B. Phenyl, p-Toluyl, Naphthyl, usw., oder Aralkyl, z. B. Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Naphthylmethyl, usw., m bedeutet eine ganze Zahl mit einem Wert von 14 und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1-5.
Ein bevorzugtes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung einer Klasse von [4-(2 Methylenalkanoyl)-phenoxy[-essigsäuren der folgenden Strukturformel:
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worin R Niederalkyl, z. B. Äthyl, Isopropyl usw., oder 2,2,2 Trifluoräthyl ist, R1 steht für Wasserstoff oder Methyl, X ist Wasserstoff, Halogen, z. B. Chlor, Brom, usw., Niederalkyl, z. B. Methyl oder es können sich zwei X-Radikale vereinigen unter Bildung einer 1,3-Butadienylen-Kette, d. h.
-CH=CH-CH=CH-, und n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1-5. Die genannten Verbindungen besitzen eine besonders gute diuretische Wirksamkeit und werden im Hinblick auf diese pharmakologische Nützlichkeit erfindungsgemäss bevorzugt hergestellt.
Dem Fachmann wird es sicherlich einleuchten, dass R, R1 und X-Radikale in oben angeführter Flächenformel keine leicht oxydierbaren Gruppen aufweisen sollen, da die Anwesenheit eines oxydierbaren Teiles, andern als im oben angeführten Reaktionsmittel A enthaltenden Z zu einer störenden und gleichzeitig verlaufenden Reaktion führt, die die Bildung der gewünschten Phenoxy-essigsäure verhindert.
Aus diesem Grunde sind die Radikale R, R1 und X Teile, die verhältnismässig unter den Reaktionsbedingungen inert sind, und keine chemische Änderung, bei der Umwandlung des Reaktionsmittels A in das entsprechende Produkt, erfahren.
Als Oxydationsmittel im erfindungsgemässen Verfahren kann im allgemeinen jedes das Oxydieren von A in die entsprechende Säure fähige Reaktionsmittel verwendet werden.
Als geeignete Reaktionsmittel können verwendet werden z. B. Kaliumpermanganat, Chromtrioxyd, d. h. Chromsäure oder Chromsäure-anhydrid, Natriumhypobromit, Salpetersäure, Wasserstoffperoxyd und wässriges Silberoxyd.
Die Reaktion kann in jedem Verdünnungsmittel, das zu den verwendeten Reaktionsmitteln inert ist, geführt werden.
Als Lösungsmittel, die sich besonders zu diesem Zwecke eignen, können erwähnt werden Chloroform, Benzol, Aceton und Dioxan, und jegliches andere inerte, organische Lösungsmittel kann mit gleichwertigen guten Ergebnissen verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur kann von 0" C bis zu 70" C gewählt werden, in Abhängigkeit von der Ausgangssubstanz und der Stärke des Oxydationsmittels.
Die erfindungsgemäss erzeugten Produkte sind Feststoffe und sie können gewünschtenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. Benzol oder ein Gemisch von Benzol mit anderen Kohlenwasserstoffen sind für diese Körper gute Lösungsmittel, aus welchen dann die Produkte auskristallisieren.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangssubstanzen können mit Hilfe einer Vielfalt von Wegen hergestellt werden. Die Olefin-Ausgangssubstanz z. B., veranschaulicht durch die Flächenformel A oben, worin Z die Gruppe
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darstellt, wird so hergestellt, dass man ein 4-Alkanoylphenol mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd in Gegenwart eines sekundären Amin-hydrohalogenids, z. B. Dimethylaminhydrohalogenid, umsetzt, wobei das entsprechende 4-(2-Dimethylaminomethylalkanoyl)-phenol erhalten wird; das so erzeugte Mannich-Amin wird dann entaminiert. wobei das entsprechende 4-(2-Methylenalkanoyl)-phenol erhalten wird und die letztere Verbindung wird dann mit einem Alkenylhalogenid, z. B. einem Allyl-halogenid, veräthert, und auf diese Weise das gewünschte 4-(2-Methylenalkanoyl)-allyloxybenzol erhalten.
Die folgenden Gleichungen. in welchen das verwendete Alkenyl-halogenid ein Allyl-halogenid ist, veranschaulicht dieses Herstellungsverfahren:
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<tb> R-CH2-s4OH <SEP> + <SEP> CH20 <SEP> + <SEP> HN/R3 <SEP> 0 <SEP> Hydroha <SEP> 2 <SEP> R3 <SEP> logenid
<tb> <SEP> t
<tb> <SEP> (X)m
<tb> <SEP> I1
<tb> <SEP> R-CH-C <SEP> OH
<tb> <SEP> 1 <SEP>
<tb> <SEP> R/3 <SEP> \R5.H. <SEP> \
<tb>
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<tb> <SEP> NaHC03
<tb> <SEP> ( <SEP> wEssri <SEP> ge <SEP> ) <SEP>
<tb> <SEP> (x)m
<tb> <SEP> O <SEP> l
<tb> <SEP> R-C-8tOH
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> Hal0gen-CH2-CH=C-R2 <SEP> 1
<tb> <SEP> (X)m <SEP> R2
<tb> R¯ll¯CtO-CH2-CH=C-R2
<tb> <SEP> CH2
<tb> worin R, R2, X und m die obige Bedeutung besitzen und
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ist ein sekundäres Amin, z. B. Dimethylamin, Morpholin, Piperidin usw. Durch Substitution eines Propargylhalogenids, z.
B. R2-CeC-CH2-Halogen, für das Allyl-halogenid in der letzten Stufe obiger Gleichung wird der entsprechende Acetylen-äther hergestellt. Andere geeignete Halogen-substituierte Olefine und Acetylene können gleichfalls in obiger Reaktion zur Verwendung kommen, wobei die gewünschten Olefinund Acetylen-äther erzeugt werden.
Beispiel 1 [3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure Stufe A: 3-Chloranisol
Ein 3-Liter, mit einem mechanischen Rührer, Rückflusskondensator, Thermometer und zwei gradierten Tropftrichtern versehener 4-Hals-Kolben wird mit 200 ml (2 Mole) 10n Natriumhydroxydlösung, 400 ml Methanol und 257 g (2 Mole) m-Chlorphenol gefüllt. Der Kolben wird in einem Dampfbad getaucht, der Rührer wird angesetzt und der Dampf so reguliert, dass ein milder Rückfluss während der Reaktionsdauer aufrechterhalten wird. Die Anfangsreaktionstemperatur beträgt 55-60" C, am Ende derselben ist sie 75-80 C.
Ein Tropftrichter wird mit 652 ml (880 g, 6,98 Mole) Methylsulfat und der andere mit 500 ml (5 Mole) 10n Natriumhydroxydlösung gefüllt. Diese zwei Lösungen werden gleichzeitig zum Reaktionsgemisch zufliessen gelassen, unter Beachtung, dass das Gemisch während der Reaktionsdauer alkalisch bleibt. Diese Zugabe erfordert etwa 21/2 Stunden.
Nach Rückflussbehandlung während einer weiteren Stunde wird das Gemisch gekühlt und in 2 Liter kaltes Wasser geschüttet. Die obere, das ist die organische Phase, wird in einem Scheidetrichter abgetrennt und die wässrige Phase 3mal mit 400-ml-Portionen Äther extrahiert. Der vereinigte Äther und die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand bei vermindertem Druck, unter Verwendung einer Destillationsapparatur mit einer 750 mm/Säule fraktioniert. Die bei 65-67" C bei 7-8 mm (78-80 C bei 15 mm oder 81-83 C bei 18-20 mm) siedende Fraktion wird gesammelt. Die Erträge variieren von 263 g (92%) bis 281 g (99%) an 3-Chloranisol.
Stufe B: 3-Chlor-4-butyrylanisol
Ein 2-Liter-Harzkolben wird mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Rückflusskondensator, der mit einem Trocknungscalciumchlorid-Rohr ausgestattet ist, und einem Erlenmeyer-Kolben, der an ein Gooch-Rohr befestigt ist, versehen. Die Apparatur wird im Ofen getrocknet und heiss zusammengestellt. Das System wird dann mit trockenem Stickstoff bespült und es werden 750 ml Petroläther, das ist ein Benzin mit Kp = 30-60" C, welches vorher über Nacht über etwas wasserfreiem Aluminiumchlorid getrocknet wurde , ion den Kolben gefüllt. Dann werden 213,9 g (1,5 Mole) m-Chloranisol und 191,8 g (1,8 Mole) Butyrylchlorid zugesetzt und es wird mit dem Rühren begonnen.
Dann werden 200 g (1,5 Mole) wasserfreies Aluminiumchlorid in den Erlenmeyer-Kolben gegeben und dieses wird protionenweise zum Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Minuten zugefügt.
Das Reaktionsgemisch ändert seine Farbe allmählich von hellgelb zu dunkel orange. Schliesslich beginnt ein rotes Öl sich abzuscheiden. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren weitere 2 Stunden fortgesetzt. Während der ganzen Reaktionsdauer findet eine starke Chlorwasserstoff-Entwicklung statt und die Temperatur ist nicht höher als 30 C.
Das Reaktionsgemisch besteht nun jetzt aus zwei Schichten. Die obere, das ist die Benzinschicht, wird dekantiert und beiseite gelegt. Die viskose untere Schicht wird in ein Gemisch von 1 kg zerkleinertem Eis und 450 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure geschüttet.
Nach Schmelzen des Eises scheidet sich das Öl von der wässrigen Phase ab und die letztere wird 3mal mit 500-ml Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten organischen und Äther-Extrakte werden gewaschen, und zwar zunächst mit 150 ml 5 %iger Chlorwasserstoffsäure, dann 2mal mit 150-ml Portionen Wasser und schliesslich werden die Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand bei vermindertem Druck unter Verwendung einer Destillationsapparatur mit einer 750 mm Säule destilliert.
Die bei 1001100 C bei 0,1 mm oder 122-138 C bei
1,5-2,9 mm siedende Fraktion wird gesammelt. Man erhält 298 g (94so). Das Produkt besteht aus einem Gemisch von 3-Chlor-4-butyrylanisol und 2-Butyryl-5-chloranisol in etwa gleichwertigen Mengen. Die Separierung in dieser Stufe ist mit Hilfe üblicher Techniken schwer zu erzielen. Dagegen sind die entsprechenden Phenole leicht abtrennbar, weshalb das Gemisch für die folgende Stufe benützt wird.
Stufe C: 2' -Chlor-4'-hydroxybutyrophenon
Ein 2-Liter-Harzkolben wird auf dieselbe Weise wie in der vorangehenden Stufe, ausgestattet und zusammengestellt.
Es werden 1500 ml n-Heptan über Nacht über wasserfreiem Aliminiumchlorid getrocknet und in das Reaktionsgefäss mit 298,6 g (1,4 Mole) des gemäss Stufe B erzeugten Gemisches von 3-Chlor-4-butyrylanisol und 2-Butyryl-5-chloranisol gegeben. Das Rühren wird angesetzt und es werden 373,4 g (2,8 Mole) Aluminiumchlorid innerhalb von 15 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur von 20 C auf 55" C ansteigt.
Das Reaktionsgemisch wird dann während 3 Stunden unter Verwendung eines Dampfbades als Wärmequelle, bei Rückfluss erhitzt. Dabei kommt es zu einer kräftigen Chlorwasserstoff- Entwicklung und es scheidet sich ein viskoses braunes Glas ab. Mit dem Fortschreiten der Reaktion wird das Rühren schwieriger und kann kaum beendet werden.
Dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur gekühlt und die obere Phase, das Heptan, wird abdekantiert.
Der Rückstand wird mit einem Gemisch von 1 kg zerkleiner ten Eis und 600 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Dabei muss ziemlich stark gerührt und gekratzt werden, um den Aluminiumkomplex zu zersetzen.
Das einen gelben Feststoff enthaltende Gemisch wird 3mal mit 500-ml-Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dann mit 2mal 250 ml-Portionen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand fraktioniert. Die erste Fraktion mit Kp = 145" C bei 0,03 mm, oder 155 C bei 0,2 mm, enthält 2'-Oxy-4'-chlorbutyrophe- non und die zweite Fraktion mit Kp = 160-178 C bei 0,03 mm, oder 155-175 C bei 0,2 mm, besteht aus ganz reinem 2'-Chlor-4'-hydroxybutyrophenon. Der Ertrag ist 138 g an 2'-Chlor-4'-hydroxybutyrophenon, das sehr schnell nach Kühlung erstarrt.
Nach Umkristallisieren dieses Materials aus etwa 2 Liter Cyclohexan ergibt sich ein weisses kristallines Produkt mit F = 82,5-84 C. Ein zweites Umkristallisieren bringt nur eine kleine Änderung im Schmelzpunkt.
Stufe D: 3 ^:.:or-4-(2-dimethylaminomethylbutyryl)-phenol
Ein 250-ml-Rundkolben wird mit 73,2 g (0,368 Mole) 2'-Chlor-4' -oxybutyrophenon, 14,4 g (0,467 Mole) Paraformaldehyd, 40 g (0,475 Mole) Dimethylamin-hydrochlorid, 70 ml absolutem Äthylalkohol und 1,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gefüllt. Die Lösung wird unter wasserfreien Bedingungen bei Rückfluss während 3 Stunden erhitzt und dann wird der Alkohol im Vakuum entfernt. Das zurückgebliebene Öl wird mit 120 ml Wasser und mit 100 ml Äther geschüttelt. Das Produkt scheidet sich aus der wässrigen Phase nach dem Stehen ab. Nach Umkristallisieren aus Wasser hat das Produkt, das 3-Chlor-4-(2-dimethylaminomethylbutyryl)-phenol, ein F = 89-92 C.
Stufe E: 3 -Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenol
Das Mannich-Salz von Stufe D wird in 120 ml wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung, durchgehen lassen während 24 Stunden bei Zimmertemperatur, gelöst, dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Äther wird über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand destilliert und liefert 16 g 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenol, der bei 1730 C bei 0,04 mm siedet und einen Schmelzpunkt bei 47-49 C aufweist.
Stufe F: 3 -Chlor-4-(2-methylenbutyryl) -allyloxy-benzol
0,92 g (0,04 Mole) Natrium werden in 50 ml absolutem Alkohol gelöst und die Lösung wird unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 8,4 g (0,04 Mole) 3-Chlor-4-(2methylenbutyryl)-phenol und 6,05 g (0,05 Mole) Allylbromid in 20 ml absolutem Äthanol, innerhalb von 21/2 Stunden, zutropfen gelassen. Das Gemisch bleibt während der Zugabe neutral. Nach Erhitzen während einer weiteren halben Stunde wird das Gemisch mit einigen Tropfen Essigsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Natriumbromid wird entfernt und die Lösungsmittel werden bei 80-90"C abgedampft. Dann wird der Rückstand in Äther gelöst.
Die Ätherlösung wird mit 1 wider Natriumhydroxydlösung, dann mit 2 %Der Essigsäure und schliesslich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers wird der Rückstand bei Kp = 115-116 C bei 0,2 mm destilliert. Man erhält 4,3 g in Form eines farblosen beweglichen Öls, bestehend aus 3-Chlor-4-(2-methylen-butyryl)allyloxybenzol.
Stufe G: [3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]- essigsäure
11,5 g (0,05 Mole) oben erhaltener Verbindung werden in einem Gemisch von 200 ml Chloroform und 200 ml Essigsäure gelöst. Das Gemisch wird auf eine innere Temperatur von 40 C erwärmt und es wird eine Lösung von 20 g Chromoxyd in einem Gemisch von 40 ml Wasser und 200 ml Essigsäure langsam unter Rühren, und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 540" C. zugesetzt. Dabei scheidet sich ein schwarzer Feststoff ab. Nach Zugabe sämtlichen Chromoxyds beginnt die Temperatur zu fallen, das Gemisch wird dann auf einem Wasserbad bei 50 C während 20 Minuten erhitzt. Die Lösungsmittel werden dann unter vermindertem Druck bei 15 mm und bei 30-35" C entfernt.
Der schwarze viskose Rückstand wird dann mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Dann wird das Gemisch mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis klar und mit Wasser bis neutral gewaschen. Dann wird die Ätherlösung mit 250 ml 10%der Natriumbicarbonatlösung in mehreren Portionen extrahiert. Der Bicarbonat-Extrakt wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der sich abgeschiedene Feststoff wird filtriert, getrocknet und aus einem Gemisch von 5 :7 Benzol/Cyclohexan kristallisiert, wobei reine [3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure mit F= 109-1110C erhalten wird.
Beispiel 2
Gemäss dem in Stufe G des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl).
allyloxybenzol die gewünschte [2,3-Dichlor-4-(2-methy lenbutyryl)-phenoxy]-essigsäure mit F = 1211220 C.
Die so erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen sind als diuretische und/oder saluretische Mittel nützlich. Wegen dieser Eigenschaft sind sie in der Therapie für die Behandlung von Bedingungen, die von einer übermässig hohen Konzentration an Elektrolyt im Körper oder einer übermässig hohen Retention an Flüssigkeit im Körper herrühren, nützlich, wie dies z. B. bei der Behandlung von ödematösen Bedingungen durch kongestives Herzversagen der Fall ist.
Es soll bemerkt werden, dass die Dosierung der neuen erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen innerhalb eines weiten Bereichs, in Abhängigkeit von Alter und Gewicht des zu behandelnden Patienten, vom besonderen zu behandelnden Leiden und von der relativen Wirkungskraft des gewählten diuretischen Mittels, variieren. Aus diesem Grunde werden Tabletten, Pillen, Kapseln und ähnl., die z. B. 25, 50, 100, 150, 250, 500 mg oder mehr an aktivem Bestandteil enthalten, für die symptomatische Dosis einstellung auf den individuellen Patienten, zur Verfügung gestellt.