CH400108A - Verfahren zur Herstellung von 5-Oxydibenzocycloheptanderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   5-Oxydibenzocycloheptanderivaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen S-Oxy-dibenzocycloheptanderivaten der Formel
EMI1.1     
 in der X   eine-CH2-CH2-oder-CH=CH-Gruppe    und R, und R2 je Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, nicht aber beide Wasserstoff bedeuten.



   Die neuen Verbindungen besitzen eine biocide Wirkung. Sie sind auch wertvoll als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 in der Y eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Kohlenstoffkette mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist und Z eine Dialkylaminogruppe vorstellt, in der eine oder beide Alkylgruppen   zusammen    mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls mit der Kohlenstoffkette Y einen oder mehrere heterocyclische Ringe darstellen können, in denen ausser diesem Stickstoffatom noch ein zweites Heteroatom enthalten sein. kann.



   Die letzterwähnten Substanzen haben u. a. eine starke antihistaminische Aktivität und Antiacetylcholinwirkung.



   Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Chlor und Brom und als ALkylgruppen besonders Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert. Butyl in Betracht.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 worin Y eine OH-Gruppe oder Halogen bedeutet, zum Ringschluss bringt, und das gebildete Keton zum entsprechenden Alkohol reduziert.



   Ein analoger Ringschluss ist schon für nitrierte Diphenyläthanverbindungen von T. W. Campell c. s. in   Heim.    Chim. Acta 36, 1489 (1953) beschrieben worden. Diese Forscher verwendeten dabei Polyphosphorsäure als den Ringschluss förderndes Mittel.



   Es ist auch möglich, den Ringschluss mit hoher Ausbeute derart durchzuführen, dass zunächst aus der Carbonsäure mit Thionylchlorid das Säurechlorid hergestellt und dieses unter Einfluss von Friedel Crafts-Katalysatoren in das Keton übergeführt wird.  



   Die als Ausgangsstoffe in Betracht kommenden substituierten   I, 2-Diphenyläthane    können derart hergestellt werden, dass man eine Phenylessigsäure mit einem Phthalsäureanhydrid kondensiert, wobei eine Decarboxylierung stattfindet, das Reaktionsprodukt verseift und das dabei gebildete Enol mit Jodwasserstoff und Phosphor reduziert. Die Substituenten können in der Phenylessigsäure, dem Phthalsäureanhydrid oder beiden enthalten sein.



   Den erfindungsgemäss herstellbaren   Carbinole    entsprechende Verbindungen, in denen die Phenylkerne nicht substituiert sind, sind bereits bekannt.



  Davon wurde   Dibenzo-(a,d)- 1      ,4-cycloheptadienol-5,    vom Schmelzpunkt 900 C, von H. J. Klinkhammer, Dissertation, Universität Leipzig (1951) und von W. Treibs und H. J. Klinkhammer, Ber. 84, 671 (1951) beschrieben.   Dibenzo-(a,e)-l      ,3,5-cyclohepta-    trienol-5 wurde von Treibs und Klinkhammer, a. a. O. beschrieben, die als Schmelzpunkt 980 C angeben, und auch von G. Berti, Gazz. Chim. Ital. 87, 293 (1957) und J. Org. Chem. 22, 230 (1957), der   12aO    C als Schmelzpunkt angibt.



   Sofern die neuen Verbindungen als Heilmittel benutzt werden, können sie mit geeigneten Trägern gemischt und in die zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden.



   Beispiel 1
In einem Kolben von 500 ml werden 110   ml    eines 85 % igen   Phosphorsirnps    bei 800 C unter Rühren mit 160 g   P205    versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird noch eine Stunde auf   1000    C gehalten, worauf weiter bis auf 1700 C erhitzt wird.



  Bei dieser Temperatur werden unter sehr kräftigem Rühren 50   g 1 -(p-Toiyl) -2-(carb oxy-phenyl)-äthan    in kleinen Portionen zugesetzt, wonach noch vier Stunden bei derselben Temperatur gerührt wird.



   Nach Abkühlen wird der Inhalt des. Kolbens auf Eiswasser ausgegossen. Die Masse wird noch eine halbe Stunde gerührt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit einer 2n Sodalösung und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Es wurde die Verbindung    3-Methyl-dibenzo-(a,d)-l ,4-cycloheptadienon-(5),   
Kp.   165-1670    C/2 mm, in einer 81 % igen Ausbeute erhalten. 10 g des erhaltenen Ketons werden in 150   ml      96% dem    Alkohol gelöst und 20 Stunden unter Rückflusskühlung mit 2000 g   0,5 % igem    Natriumamalgam erhitzt. Die alkoholische Lösung wird in mit 3n Essigsäure ange  säuertes    Eiswasser ausgegossen.

   Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Petroläther oder Benzin kristallisiert. Ausbeute:   87%,    Schmelzpunkt    13P125,50    C. Die derart erhaltene Verbindung ist das   3-Methyl-dibenzo-(a,d)-1      ,4-cycloheptadien-ol-(5).   



   Beispiel 2
7,8   g 1 - (p - Chlorphenyl) - 2-    (o-carboxyphenyl) äthan werden in 10,7 g Thionylchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird 3 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Das überschüssige   Thionyl-    chlorid wird abdestilliert, wonach das Säurechlorid in 80   ml      Schwefelkohlenstoff    gelöst wird. Es werden dann 4,6 g Aluminiumchlorid zugesetzt. Wenn die Reaktion, die erst nach einigen Stunden einsetzt, beendet ist, was am Aufhören der Salzsäureentwicklung erkennbar ist, wird noch 6 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eis ausgegossen. Die Schwefelkohlenstoffschicht wird abgetrennt und die Wasserschicht mit   Äther    gewaschen.

   Die vereinigten organischen Schichten werden auf Natriumsulfat getrocknet und filtriert, wonach die Lösungsmittel durch Destillation entfernt werden. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert. Die bei 160 bis    1640C /0,01 mm mm siedende Fraktion wird aus Petrol-    äther kristallisiert. Ausbeute 4 g des   3-Chlor-dibenzo      (a,d)- 1      ,4-cycloheptadienons-5,    Schmelzpunkt 55 bis   570 C.   



   Durch wiederholtes Umkristallisieren kann der Schmelzpunkt noch bis auf   62,5-63,50C    erhöht werden.



   12,1 g der so hergestellten Verbindung werden in 190 ml 96 % igem   Äthanol    gelöst. Die Lösung wird am Rückflusskühler   201    Stunden mit 2,2 kg   0,5 % igem    Natriumamalgam gekocht. Die alkoholische Lösung wird in mit 3n Essigsäure angesäuertes Eiswasser ausgegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Benzin umkristallisiert. Es werden 9,1 g 3-Chlor-dibenzo  (a, d)-1, 4-cycloheptadienol-(5)    vom Schmelzpunkt   117-1180 C    erhalten. Ausbeute:   75%.   



   Beispiel 3
5,0 g   l-(p-Bromphenyl) -2-(o-carbo;xyphenyl)-    äthan werden in 5,7 g   Thionylchiorid    gelöst, und die erhaltene Lösung wird 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird durch Destillation entfernt und der obige Rückstand wird in 30 ml Schwefelkohlenstoff gelöst.



   Die Lösung wird zu 4,3 g Aluminiumchlorid in 50   mi    Schwefelkohlenstoff gegeben. Es entwickelt sich ein langsamer Salzsäurestrom. Das Reaktionsgemisch wird am Rückflusskühler 8 Stunden gekocht.



  Das Gemisch wird sodann gekühlt und auf Eis und Salzsäure ausgegossen. Nach Zusatz von Benzol wird das Gemisch filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt und gründlich mit 2n   Natriumhy-    droxyd und darauf mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation verbleibt ein   Ö1.   



   Wird Methanol zugegeben, so scheidet sich als    kristallinischer Stoff das 3 -Bromibenzo-(a,d)- d)-1, 4-    cycloheptadienon-(5) vom Schmelzpunkt   70-750    C aus. Ausbeute 2,5 g =   53 %.    Durch Kristallisation aus Petroläther (Siedebereich   60-800    C) kann der Schmelzpunkt bis zu   80-810    C erhöht werden.  



   Das   IRspektrnm    zeigt deutlich die Anwesenheit einer Carbonylgruppe und entspricht ausserdem völlig dem Spektrum ähnlicher Verbindungen, welche andere Substituenten enthalten.



   In einem   100-mI-Kolben    wird ein Gemisch von 8,6 g des so erhaltenen 3-Brom-dibenzo-(a,d)-1,4cycloheptadienon-(5), 5,3 g N-Bromsuccinimid und 0,1 g Benzoylperoxyd in 30   mi    Tetrachlorkohlenstoff während 2 Stunden am   Rückflhsskühler    ge  kocht    Nach Abkühlung bis auf Raumtemperatur wird das gefällte Succinimid durch Abfiltrieren entfernt, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird. Das gebildete Dibromid kann aus Petroläther umkristallisiert werden.



   9,1 g des Dibromids werden mit 30   ml    Pyridin erhitzt und das Gemisch in 300   ml    2n Salzsäure ausgegossen. Der Niederschlag wird ausfiltriert und aus Petroläther umkristallisiert. Es wird 3-Brom-dibenzo  (a,e)-1,3,5-cycloheptatrienon-(5)    in   74% Der    Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt:   111-1120    C.



   8,5 g des   3-Brom-dibenzo-(a,e)-1      ,3,5-cyclohepta-    trienon-(5) werden in 140   ml    Äthanol gelöst und mit 2 kg   Natrinmamalgam    (0,5 %) während 20 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Die alkoholische Lösung wird in mit 3n Essigsäure angesäuertes Wasser ausgegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Petroläther oder reinem Benzin umkristallisiert.



   Es werden 6,0 g   3-Brom-dibenzo-(a,e)-1,3,5-    cycloheptatrienol-(5) vom Schmelzpunkt 152 bis
1530 C in 70% iger Ausbeute erhalten.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Oxydibenzocycloheptanderivaten der Formel EMI3.1 in der X eine-CH2-CH2-oder-CH=CH-Gruppe und Rt und k2 je Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, nicht aber beide Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin Y eine OH-Gruppe oder Halogen bedeutet, zum Ringschluss bringt, und das erhaltene Keton zum entsprechenden Alkohol reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss mit Polyphosphorsäure bewirkt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, wobei Y Halogen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss mit einem Friedel-Crafts-Katalysator bewirkt.