DE913178C

DE913178C - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer basischer Ester

Info

Publication number: DE913178C
Application number: DEA13845A
Authority: DE
Inventors: Arthur Walter Weston
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1950-08-14
Filing date: 1951-08-10
Publication date: 1954-06-10
Also published as: GB700391A; BE505276A; FR1061662A

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Oberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 10. JUNI 1954

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12q GRUPPE 3201

A 1384s IVc 112 q

Arthur Walter Weston, Waukegan, 111. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

Abbott Laboratories, North Chicago, 111. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer basischer Ester

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 10. August 1951 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 5. November 1953

Patenterteilung bekanntgemacht am 29. April 1954

Die Priorität der Anmeldungen in den V. St. v. Amerika vom 14. August 1950 und 30. März 1951

ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
neuer, pharmakologisch wirksamer Ester mit insbesondere spasmolytischen Eigenschaften. Die neuen
Verbindungen haben folgende allgemeine Formel:

R₃- C—COOYN.

C-OH

/ \
R₁ R₂

(I)

hierin bedeuten R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest, R₂ einen Alkylrest, wobei die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in R₁ + R₂ nicht größer als 10 ist; R₁ und R₂ können auch zusammen mit dem mit ihnen verbundenen tertiären Kohlenstoffatom einen Ring von maximal sechs Gliedern bilden. R₃ bedeutet eine Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, R₄ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R₅ und R₆ je einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen; R₆ und R₆ können an ihren Enden untereinander verbunden sein, und zwar auch unter Bildung eines heterocyclischen Ringes. Y bedeutet eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.

Erfindungsgemäß werden eine R₃-R₄-Essigsäure oder ihre Alkali- oder Erdalkalisalze mit Alkylmagnesiumhalogenid, dessen Alkylgruppe eine verzweigte Kette hat, z. B. also mit Isopropyl-, Mesityl- oder tert.-Butylmagnesiumhalogenid umgesetzt, wobei sich Verbindungen folgender allgemeiner Formeln

R₄

,— C-COOMgX oder R₃-G-GOOMe

MgX
(IIa)

MgX
(Hb)

bilden. In diesen Formeln bedeuten X Halogen und Me das Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls. Die Verbindungen gemäß der Formel (II a) oder (Hb) werden mit einem Keton oder Aldehyd der Formel R₁—CO—R₂ behandelt, wobei sich die Verbindung der allgemeinen Formel

R₃-	C	— COOMe
	C	— OH
/ Ri		R₂

(III)

bildet. Beim Ansäuern erhält man die freie Säure, die dann mit einem tert.-Amin den pharmakologisch wirksamen Ester der Formel (I) bildet. Das Reaktionsbild ist folgendes:

R*.

R₃-C-COOH + xyn;

R,

Ri	(IV)	R₂
	R₄
	-C- [
**-	I C- / \	-COi
		-OH
		\
	(I)

(V)

HX

wobei X wiederum Halogen bedeutet. Da in diesem Ester das Stickstoffatom basisch ist, können diese Verbindungen mit Säuren Säuresalze oder mit Alkylhalogeniden, -sulfaten oder Arylsulfonaten quartäre Ammoniumsalze bilden. Die Säuresalze können entweder während der Synthese der freien Basen oder nach der Synthese durch Zufügen von Säure zu einer ätherischen Lösung der Base gebildet werden.
Die Erfindung wird in Beispielen erläutert.

Beispieli

a-(i-Oxycyclohexyl) -phenylessigsäure-(3-diäthylaminoäthyl-ester
O

CH- C — OCH₂CH₂N (C₂H₅)₂
¹ OH

Eine Lösung von a-(i-Oxycyclohexyl)-phenylessigsäure (23,4 g 0,1 Mol) und /J-Diäthylaminoäthylchlorid (13,5 g 0,1 Mol) wird in Isopropanol (300 ecm) während 5 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand, a-(i-Oxycyclohexyl)-phenylessigsäure-/3-diäthylaminoäth,yl-ester-hy_drochlorid, der bei der Behandlung mit trockenem Äther kristallisiert, wird aus Isopropanol umkristallisiert. Er schmilzt bei 137 bis 139°. Die freie Base kann mit Alkali in Freiheit gesetzt werden, z. B. durch Zugabe von Natriumcarbonat zu einer wäßrigen Lösung des Salzes. Die freie Base kann dann mit Äther extrahiert werden. Nach der Verdunstung des Äthers bleibt die freie Base zurück.

Beispiel 2
ot-(i-Oxycyclopentyl)-phenylessigsäure

CH-COOH
OH

Zu einer gekühlten und gerührten Suspension von Isopropylmagnesiumchlorid, die aus 384 g (3,1 Mol) Isopropylchlorid und 73g (3 Mol) Magnesiumspänen in 900 ecm trockenem Äther hergestellt wurde, wird eine Lösung von 136 g (1 Mol) Phenylessigsäure in trockenem Toluol zugegeben. Die Mischung wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der größte Teil des Äthers entfernt ist, wird nach und nach eine Lösung von 144 g (1,2 Mol) Cyclopentanon in 11 trockenem Toluol zugegeben und die Mischung mit Rückflußkühler 5 Stunden lang erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit kalter, verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mehrfach mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Durch Ansäuern der wäßrigen basischen Lösung mit verdünnter Schwefelsäure wird die Säure freigesetzt. Diese wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumofen getrocknet. Die Säure schmilzt bei 96 bis 97⁰ nach der Kristallisation aus Cyclohexan.

913

a-(i-Oxycyclopentyl)-phenyIessigsäure-/?-diäthylaminoäthyl-ester

-CH-C-OCH₂CH₂N(C₂H₅),
! OH

Analog Beispiel ι erhält man aus a-(i-Oxycyclopentyl)-phenylessigsäure (ii.i g 0,05 Mol) und /J-Diäthylaminoäthylchlorid (6,8 g 0,05 Mol) das Hydrochlorid des a-ii-OxycyclopentylJ-phenylessigsäure-/?-diäthylaminoäthyl-esters, das bei 135 bis 136⁰ nach der Kristallisation aus einer Äther-Isopropanol-Mischung schmilzt.

Beispiel 3

a-Phenyl-jS-Oxycapronsäure-zS-diäthylaminoäthyl-ester

CH-C-OCH₂CH₂N(C₂Hg)₂

C₃H₇-CHOH

Analog Beispiel ι erhält man aus a-Phenyl-/5-oxycapronsäure (10,4 g 0,05 Mol) und /3-Diäthylaminoäthylchlorid (6,8 g 0,05 Mol) das Hydrochlorid des Phenyl-/? -oxycapronsäure-^-diäthylaminoäthyl-esters (15,4 g 9°%)· Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 117 bis ii8° nach der Kristallisation aus Äthylacetat.

Beispiel 4

a-Phenyl-/9-oxyisovaleriansäure

In entsprechender Weise erhält man aus 253 g (2,04 Mol) Isopropylbromid, 48 g (2 Mol) Magnesiumspänen, 102 g (0,75 Mol) Phenylessigsäure und 116 g (2 Mol) Aceton a-Phenyl'/S-oxyisovaleriansaure. Sie

4-5 schmilzt nach der Kristallisation aus Benzol bei 93 bis 94°.

a-Phenyl-^-oxyisovaleriansaure-^-diathylaminoäthyl-ester

O

,·■'"%— CH- C-OCH₂CH₂N(C₂Hg)₂

^ C-OH

/ \
CH₃ CH₃

Analog Beispiel 1 erhält man aus a-Phenyl-/?-oxyisovaleriansäure (0,9 g 0,05 Mol) und /J-Diäthylaminoäthylchlorid (6,8 g 0,05 Mol) das Hydrochlorid des a-Phenyl -ß -oxyisovaleriansäure -ß -diäthylaminoäthylesters, das bei 125 bis 126,5° nach der Kristallisation aus Äthylacetat schmilzt.

Beispiel 5

a-Phenyl-/?-äthyl-/?-oxyvaleriansäure

In entsprechender Weise erhält man aus 384 g (3,1 Mol) Isopropylbromid, 72 g (3 Mol) Magnesiumspänen, 136 g (1 Mol) Phenylessigsäure und 100 g (1,17 Mol) Diäthylketon a-Phenyl-^-äthyl-^-oxyvaleriansäure, deren Schmelzpunkt nach der Kristallisation aus verdünntem Alkohol bei 154 bis 155⁰ liegt. Da diese Säure in Toluol eine beschränkte Löslichkeit hat, kann sie während des Ansäuerns der ursprünglichen Reaktionsmischung abgetrennt werden und dann unmittelbar durch Filtration gesammelt werden. Die Behandlung der Toluolschicht, wie vorher beschrieben, ergibt eine größere Ausbeute der gewünschten Verbindung.

a-Phenyl-^-äthyl-^-oxyvaleriansäure-/3-diäthylaminoäthyl-ester

CHCOOCH₂CH₂H(C₂Hg)₂

Eine Lösung von a-Phenyl-_j8-äthyl-/?-oxyvaleriansäure (11,1 g 0,05 Mol) und /9-Diäthylaminoäthylchlorid go (6,8 g 0,05 Mol) in Isopropanol wird während 5 Stunden gekocht, anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit trockenem Äther verrieben. Man erhält das Hydrochlorid des a-Phenyl-jS-äthyl-^-oxyvaleriansäure-jS-diäthylaminoäthyl-esters, das bei 119 bis 120° nach der Kristallisation aus Äthylacetat schmilzt.

Beispiel 6

a-Phenyl-/?-oxybuttersäure

In entsprechender Weise erhält man aus 384 g (3,1 Mol) Isopropylbromid, 72 g (3 Mol) Magnesiumspänen, 136 g (1 Mol) Phenylessigsäure und 66 g (1,5 Mol) Acetaldehyd a-Phenyl-ß-oxybuttersäure. Sie schmilzt nach der Kristallisation aus Wasser bei 133 bis 134°.

a-Phenyl-jS-oxybuttersäure-^-diäthylaminoäthyl-ester

CHCOOCH₂CH₂N:

C-OH

C₂H₅

CH₃ H

Eine Lösung von a-Phenyl-/?-oxybuttersäure (18 g 0,1 Mol) und /J-Diäthylaminoäthylchlorid (13,5 0,1 Mol) wird in Isopropanol während 5 Stunden gekocht, anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad entfernt und der Rückstand nach dem Waschen mit trockenem Äther mit einem Überschuß einer io%igen Natriumcarbonatlösung behandelt. Das dabei erhaltene Öl wird mit Äther extrahiert und die Ätherschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete ätherische Lösung wird mit Aktivkohle behandelt,

filtriert und das Filtrat vom Äther unter vermindertem Druck befreit. Der Rückstand schmilzt nach der Kristallisation aus Cyclohexan bei 6g bis 70⁰.

Beispiel 7

a-Phenyl-ZJ-oxy-jS-n-propylcapronsaure-^-diathylaminoäthyl-ester

WCH-GOOCH₂CH₂X (C₂H₅),

C- OH

C₃H₇

Eine Lösung von a-Phenyl-jS-oxy-^-n-propylcapronsäure (25 g 0,1 Mol) und ß-Diäthylaminoäthylchlorid (i3»5 S °>^τ Mol) in Isopropanol wird über Nacht gekocht, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben. Die so erhaltene Verbindung, nämlich das Hydrochlorid des a-Phenyl- £>-oxy - β - η - propylcapronsäure -β- diäthyl amiroäthylesters, schmilzt nach der Kristallisation aus Äthylacetat bei 128 bis 129Λ

Beispiel 8

a-Methyl-a-(i-oxycyclohexyl)-phenylessigsäure In entsprechender Weise erhält man aus 180 g

(1,45 Mol) Isopropylbromid, 34 g (1,4 Mol) Magnesium-

3D spänen, 70 g (0,47 Mol) cc-Methylphenylessigsäure und 55 S (°<56 Mol) Cyclohexanon die a-Methyl-a-(i-oxycyclohexyl)-phenylessigsäure.

a-Methyl-a-(i-oxycyclohexyl)-phenylessigsäureß-diäthylaminoäthyl-ester

CH₃

";;— C-COOCH₂CH₂N(C₂Hg)₂

i! ! oh

Eine Lösung von a-Methyl-a-(i-oxycyclohexyl)-phenylessigsäure (10 g 0,0403 Mol) und jS-Diäthylaminoäthylchlorid (5,46 g 0,0403 Mol) wird während 5 Stunden in Isopropanol gekocht. Das Reaktionsprodukt wird in der vorbeschriebenen Weise behandelt, und man erhält das Hydrochlorid des a-Methyl-a-(i-oxycyclohexyl)-phenylessigsäure -ß- diäthylamino äthyl-esters, das nach der Kristallisation aus Äthylacetat bei 154 bis 155⁰ schmilzt.

Beispiel 9

a-Äthyl-a-(i-oxycycIohexyl)-phenylessigsäure In entsprechender Weise erhält man aus 298 g (2,4 Mol) Isopropylbromid, 54 g (2,25 Mol) Magnesiumspänen, 123 g (0,75 Mol) a-Äthylphenylessigsäure und 88 g (0,9 Mol) Cyclohexanon diea-Äthyl-a-(i-oxycyclohexyl)-phenylessigsäure. Sie schmilzt nach der Kristallisation aus Benzol und Petroläther bei 133 bis 134⁰.

a-Äthyl-a-(i-oxycyclohexyl)-phenylessigsäure-/3-diäthylaminoäthyI-ester

C₂H₅

— C-COOCH₂CH₂N (C₂H₅),, OH

Eine Lösung von a-Äthyl-a-(i-oxycyclohexyl)-phenylessigsäure (io g 0,038 Mol) und /3-Diäthylaminoäthylchlorid (5,16 g 0,038 Mol) wird während 5 Stunden in Isopropanol gekocht; man erhält das Hydrochlorid des a-Äthyl-a-ii-oxycyclohexy^-phenylessigsäure-jS-diäthylaminoäthyl-esters.

Beispiel 10 a-(i-Oxycyclohexyl)-thienylessigsäure

In entsprechender Weise erhält man aus 87,4 g (0,704 Mol) Isopropylbromid, 16 g (0,66 Mol) Magnesiumspänen, 31,2 g (0,22 Mol) Thienylessigsäure und 25,4 g (0,204MoI) Cyclohexanon die a-(i-Oxycyclohexyl)-thienylessigsäure. Sie schmilzt nach der Kristallisation aus Benzol und Petroläther bei 109 bis in⁰.

«-(i-Oxycyclohexy^-thienylessigsäure-ß-diäthylaminoäthyl-ester

S '

CHCOOCH₂CH₂N (C₂H₅), OH

Eine Lösung von a-(i-Oxycyclohexyl)-thienylessigsäure (12 g 0,05 Mol) und jS-Diäthylarninoäthylchlorid (6,77 g 0,05 Mol) wird während 4 Stunden in Isopropanol gekocht. Man erhält das Hydrochlorid des α - (1 - Oxycyclohexyl) - thienyl essigsäure - β - diäthyl aminoäthyl-esters, das bei 123 bis 124⁰ nach der Kristallisation aus Isopropanol schmilzt.

Beispiel 11

a-ii-Oxycyclohexy^-p-chlorphenylessigsäure In entsprechender Weise erhält man aus 21,6 g (0,174 Mol) Isopropylbromid, 4,03 g (0,168 Mol) Magnesiumspänen, 9,5 g (0,056 MoI) p-Chlorphenylessigsäure und 8,25 g (0,084 Mol) Cyclohexanon die ct-(i-Oxycyclohexyl) -p-chlorphenylessigsäure.

a-ii-OxycyclohexylJ-p-chlorphenylessigsäure- ^-diäthylaminoäthyl-ester

Cl-< /— CH- COOCH₂CH₂N(C₂H₅)₂

■-.==/ j _0H

Eine Lösung von «-(i-Oxycyclohexylj-p-chlorphenylessigsäure (26,9 go, 1 Mol) und /3-Diäthylaminoäthylchlorid (13,5 go,i Mol) wird während 4 Stunden in Isopropanol gekocht. Man erhält das Hydrochlorid des α - (1 - Oxycyclohexyl) - ρ - chlorphenylessigsäure /9-diäthylaminoäthyl-esters, das bei 165 bis 166° nach der Kristallisation aus einer Äther-Isopropanol-Mischung schmilzt.

Beispiel 12

a- (i-Oxycyclohexyl) -phenylessigsäure-ß-dimeth y 1 ■ aminoäthyl-ester

— CHCOOCH₂CH₂N(CH₃)₂

j oh

Eine Lösung von a-(i-Oxycyclohexyl)-phenylessigsäure (11,7 g 0,05 Mol) und ^-Dimethylaminoäthylchlorid (5,4 g 0,05 Mol) wird während 5 Stunden in Isopropanol gekocht, und man erhält das Hydrochlorid des a-(i-Oxycyclohexyl)-phenylessigsäure-jS-dimethylaminoäthyl-esters, der nach der Kristallisation aus Äthylacetat bei 134 bis 135⁰ schmilzt.

Beispiel 13

«-(i-Oxycyclohexyl)-phenylessigsäure-/S-morpholinoäthyl-ester

CH₂-CH₂

-CHCOOCH₂CH₂N
I OH

C lift—C Ho

Eine Lösung von «-(i-Oxycyclohexyl)-phenylessigsäure (11,7 g 0,05 Mol) und ß-Morpholinoäthylchlorid (7,47 g 0,05 Mol) wird während 4 Stunden im Isopropanol gekocht und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand wird nach dem Waschen mit trockenem Äther langsam fest. Er schmilzt nach der Kristallisation aus einer Methanol-Äther-Mischung bei 140 bis 141⁰.

Beispiel 14

α- (i-Oxycyclohexyl) -phenylessigsäure-y-diäthylaminopropyl-ester

\— CHCOOCH₂CH₂CH₂N(C₂H₅)₂
OH

Eine Lösung von a-(i-Oxycyclohexyl)-phenylessigsäure (11,7 g 0,05 Mol) und y-Diäthylaminopropylchlorid (7,47 g 0,05 Mol) wird während 5 Stunden gekocht. Man erhält das Hydrochlorid des a-(0xycyclohexyl) - phenylessigsäure -γ- diäthylaminopropyl esters, der nach der Kristallisation aus einer Mischung von Äthylalkohol und Äther bei 135° schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer basischer Ester der allgemeinen Formel:

— COOYN. 8ο

C-OH ⁶

worin R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest und R₂ einen Alkylrest bedeuten, wobei die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in R₁ + R₂ nicht größer als io ist und wobei R₁ und R₂ zusammen mit dem mit ihnen verbundenen Kohlenstoffatom auch einen go Ring von höchstens sechs Gliedern bilden können, worin R₃ eine Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, R₄ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R₆ und R₆ je einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R₅ und R₆ an ihren Enden untereinander, und zwar auch unter Bildung eines heterocyclischen Ringes, verbunden sein können, und Y eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine R₃-R₄-Essigsäure oder deren Alkalioder Erdalkalisalze mit einem Alkylmagnesiumhalogenid, dessen Alkylgruppe eine verzweigte Kette hat, vorzugsweise mit Isopropyl-, Mesityl- oder tert.-Butylmagnesiumhalogenid, zu Verbindüngen der allgemeinen Formel

R₃-C-COOMgX oder R₃- C — COOMe

MgX

MgX

in der X Halogen und Me das Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls bedeuten, umsetzt, diese Verbindungen mit einem Keton oder Aldehyd der allgemeinen Formel R₁ — CO — R₂ in eine Verbindung der allgemeinen Formel

R, —C-COOMe

R₁

,C-OH
R,

überführt, aus der man dann durch Ansäuern die freie Säure der allgememen Formel

R₃-C-CGOH

R₁

C-OH R₂

gewinnt und diese mit einem tert.-Amin der allgemeinen Formel

worin X wiederum Halogen bedeutet, zu einem ao basischen Ester der allgemeinen Formel

R₃-C-COOYN;

C-OH

R₁ R₂

umsetzt.

@ 9508 5.54