AT376969B

AT376969B - Verfahren zur herstellung von neuen auronderivaten und deren salzen und estern

Info

Publication number: AT376969B
Application number: AT0208583A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1978-09-13
Filing date: 1983-06-07
Publication date: 1985-01-25
Also published as: ATA208583A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Auronderivaten, die eine wertvolle pharmakologische Aktivität aufweisen. 



   In den letzten Jahren wurden umfangreiche Anstrengungen unternommen, neue Verbindungen zu finden, die sich für die Linderung bzw. Heilung von Allergieerkrankungen eignen, denn es besteht insbesondere ein Bedarf nach therapeutischen Mitteln, die sich für die Behandlung von akuten Hypersensibilitätszuständen, insbesondere Asthma, eignen. 



   Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Auronderivate mit dem nachfolgend angegebenen Grundgerüst eine solche wertvolle Aktivität aufweisen : 
 EMI1.1 
 
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Auronderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 Massgabe, dass mindestens einer der Reste R', R2, R', R4, R5 und R6 Carboxyl, Tetrazol-5-yl oder-CH=CHCOOH darstellt, sowie deren Salzen und Estern, insbesondere deren pharmazeutisch verträglichen Salzen und Estern. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können in der   (E)-oder (Z)-Form   vorliegen, wobei die (Z)-Form bevorzugt ist. 
 EMI1.4 
 substituiert ist, und eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind daher solche der Formel (I), worin mindestens einer der Reste R', R2 und R'von Wasserstoff verschieden ist   (d. h.   nicht Wasserstoff bedeutet). 



   Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche der Formel (I), in der 
 EMI1.5 
 und   R   Halogen, C3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, C1-6-Halogenalkyl, Amido, Cyano, Nitro, Carboxyl, Tetrazol-5-yl oder-CH=CHCOOH darstellt. Häufig ist es bevorzugt, dass mindestens einer der Substituenten an dem freien Benzolring ein derartiger Substituent ist, und eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind daher solche der Formel (I), in der mindestens 
 EMI1.6 
 



   Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche der Formel (I), in der mindestens einer der Reste R, R und R nicht Wasserstoff bedeutet (von Wasserstoff verschieden ist) und mindestens einer der Reste   R", R    und R6 Halogen, C-Cycloalkyl, gegebenenfalls 

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 EMI2.1 
 

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 EMI3.1 
 worin R4    bis R6 die   obige Bedeutung haben, mit einem -substituierten Acetophenon der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 

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   Die Verbindungen der Formel (I) können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden und sie können zu diesem Zweck in den verschiedensten pharmazeutischen Mitteln bzw. Präparaten vorliegen, obgleich es ein spezielles Merkmal der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist, dass sie wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden.

   Die erfindungsgemäss erhältlichen Ver- bindungen können daher auf oralem und rektalem Wege, topisch, parenteral, beispielsweise durch
Injektion, beispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen, Sublingualtabletten, Sachets, Cachets,
Elixieren, Suspensionen, Aerosolen, Salben, die beispielsweise bis zu 10%-Masse der aktiven Ver- bindung in einer geeigneten Basis enthalten, in Form von weichen und harten Gelatinekapseln,
Suppositorien, Injektionslösungen und Suspensionen in physiologisch verträglichen Medien und in Form von steril abgepackten Pulvern, die zur Herstellung von Injektionslösungen an ein Trägermaterial adsorbiert sind, verabreicht werden. Die Art der verschiedenen Hilfsstoffe und Zusätze, die für die Herstellung solcher Arzneimittel bzw. Präparate erforderlich sind, ist dem Fachmann an sich bekannt. 



   Einige Beispiele für Hilfsstoffe, die in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weisses weiches Paraffin, Kaolin, abgerauchtes Siliziumdioxyd, mikrokristalline Cellulose, Calciumsilikat, Siliziumdioxyd, Polyvinylpyrrolidon, Cetostearylalkohol, Stärke, modifizierte Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Kakaobutter, äthoxylierte Ester, Theobromaöl, Arachisöl, Alginate, Traganth, Gelatine,   B. P. Sirup,   Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Äthyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat und Oleylalkohol, sowie Treibmittel, wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan. Im Falle von Tabletten kann ein Gleitmittel bzw.

   Schmiermittel eingearbeitet werden, um das Kleben und Haften der pulverförmigen Komponenten in den Formen und an der Stanze der Tablettiervorrichtung zu verhindern. Zu diesem Zweck können beispielsweise Aluminium-,   Magnesium- und Calciumstearate,   Talk und Mineralöl verwendet werden. 



   Mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hergestellte pharmazeutische Präparate enthalten somit mindestens eine Verbindung der Formel   (I)   und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Ester hievon als aktiven Bestandteil, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem hiefür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger. 



   Die pharmazeutischen Mittel können in einer Dosierungseinheitsform vorliegen, wobei jede Dosierungseinheit vorzugsweise 5 bis 500 mg (5, 0 bis 50 mg im Falle der parenteralen Verabreichung,   5, 0   bis 50 mg im Falle der Inhalation und 25 bis 500 mg im Falle der oralen oder rektalen Verabreichung) einer Verbindung der Formel (I) enthält. Der hier verwendete Ausdruck "Ein-   heitsdosierungsform"bezieht   sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit einen vorgegebenen Anteil des aktiven Bestandteils enthält, der so berechnet ist, dass er in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Hilfsstoff den gewünschten therapeutischen Effekt ergibt. 



   Es können Dosen von 0, 5 bis 200, vorzugsweise von 1 bis 20 mg/kg des aktiven Bestandteils/Tag verabreicht werden, obgleich natürlich der tatsächlich verabreichte Anteil des Aurons der Formel   (I)   unter Berücksichtigung der relevanten Umstände einschliesslich des zu behandelnden Krankheitszustandes, der jeweils verabreichten Verbindung und des gewählten Verabreichungsweges von einem Arzt bestimmt wird. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 
 EMI4.1 
    (Z)-4'-Carboxyl-2-benzyliden-5-methylbenzofuran-3(2H)-on60 C   erhitzt. Dann wurden langsam 4 g (0, 1 Mol) Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser zu der gerührten Mischung zugegeben, die tiefrot wurde. Nach 1 h bei   60 C   bildete sich ein blassgelber Niederschlag, der dann 1 weitere Stunde am Rückfluss erhitzt wurde. Die dabei erhaltene Suspension wurde dann auf   0 C   abgekühlt und mit 5 n Salzsäure angesäuert. Der dabei erhaltene blassgelbe 

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 Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und aus Dioxan umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form von blassgelben Nadeln erhielt, 
 EMI5.1 
 



   Beispiele 2 bis 5 : Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung des geeigneten Benzaldehyds und Chloracetophenons hergestellt. 



   (Z)-2'-Carboxyl-2-benzyliden-5-methylbenzofuran-3(2H)-on, Fp.187 bis   189 C   ; (Z)-2'-Carboxyl-2-benzyliden-6-methylbenzofuran-3(2H)-on, Fp.196 bis   198 C   (Zersetzung) ; (Z)-2'-Carboxyl-2-benzylidennaphtho(2,1-b)furan-3(2H)-on, Fp.207 bis   208 C   ; (Z)-4'-Carboxyl-2-benzyliden-5-isopropylbenzofuran-3(2H)-on, Fp.262 bis   263 C.   

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Auronderivaten der allgemeinen Formel EMI5.2 EMI5.3 Rgabe, dass mindestens einer der Reste R', R, R*, R", R und R6 Carboxyl, Tetrazol-5-yl oder - CH=CHCOOH darstellt, sowie deren Salzen und Estern, insbesondere deren pharmazeutisch verträglichen Salzen und Estern, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel EMI5.4 worin R 4 bis R 6 die obige Bedeutung haben, mit einem w-substituierten Acetophenon der allgemeinen Formel EMI5.5 worin R1 bis R3 die obige Bedeutung haben und X eine'abspaltbare Gruppe, beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, oder Tosyl bedeutet, umsetzt, worauf man, wenn einer oder mehrere der Reste R1, R2, R3, R4,

R5 und R6 Cyano bedeutet (bedeuten), gegebenenfalls mit einem Azid zur Herstellung der entsprechenden Tetrazol-5-Verbindung umsetzt und eine gewonnene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in deren Salz oder Ester überführt. <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 R' einehat.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin mindestens einer der Reste R4, R5 und "Halogen, C3 8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Cl-6-Halogenalkyl, Amido, Cyano, Nitro, Carboxyl, Tetrazol-5-yl oder-CH=CHCOOH bedeutet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin mindestens einer der Reste R', R2 und R'eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und mindestens einer der Reste R4, R5 und R6 Halogen, C3 8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Cl-6 -Halogenalkyl, Amido, Cyano, Nitro, Carboxyl, Tetrazol-5-yl oder-CH=CHCOOH bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R C -Alkyl, Carboxyl oder Halogen, R2 und R'Wasserstoff, R"Carb- oxyl oder-CH=CHCOOH und R5 und R6 Wasserstoff bedeuten.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R'Cl-4-Alkyl oder Carboxyl, R2 und H'Wasserstoff, R4 Carboxyl oder-CH=CHCOOH und R5 und R 6 Wasserstoff bedeuten.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangs- EMI6.2

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R C -Alkoxy bedeutet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R'Carboxyl bedeutet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R2 und R'Wasserstoff bedeuten.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R4 Carboxyl bedeutet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R4 Tetrazol-5-yl bedeutet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R4 -CH=CHCOOH bedeutet.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R5 und R6 Wasserstoff bedeuten.